專利名稱：(3－氰基－1h－吲哚－7－基)－[4－(4－氟苯乙基)－哌嗪－1－基]－甲酮鹽酸鹽的新 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及迄今未知的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽晶體形式B(參考以下的EMD281014)，涉及其制備方法，還涉及其制備藥物的應用。
背景技術：
化合物BMD281014是從歐洲專利EP1,198,453B1中得知的，具有以下的結構 BMD281014特別表現出對中樞神經系統的影響，具有良好的耐受性，并且同時具有有價值的藥理學性質。因此，此物質對5-HT2A受體具有強的親和力，同時具有5-HT2A受體-拮抗性。
EP1,198,453 B1公開了BMD281014的大量醫療應用，例如治療精神分裂癥和睡眠障礙。進一步的醫療應用是WO03/45392和WO04/32932的主題。
制備EMD281014的方法描述在歐洲專利1,198,453 B1和1,353,906 B1中。
作為每種情況中的最終方法步驟，加入鹽酸水溶液，鹽酸鹽從游離堿的溶液中沉淀，并從反應混合物中分離。
這種已知的方法總是得到晶體形式A，其特征在于表1中指出的由X-射線粉末衍射測得的晶格間距。
令人吃驚地，本專利申請的發明人已經發現，在機械壓力下，通過壓制EMD281014形成了第二種晶體形式B，得到片劑，并且除了晶體形式A之外其以顯著的量存在于制得的片劑中。形成的晶體形式B的量取決于使用的壓制壓力。
對于包含活性成分彼此并列的多種晶體形式的醫藥片劑而言，如果這些晶體形式具有不同的生物利用度，例如如果它們在生理學條件下以不同的速率溶解，是極其不利的。甚至生產條件下的微小改變將給生物利用度的重現性帶來不確定性(cast doubt)。
因此，本發明的目的是提供某種形式的EMD281014，該形式在壓片條件下不改變其性質，并因此適于限定的和恒定量的片劑生產。
發明概述令人驚奇地，已經發現作為固體EMD281014可以多種晶體變形存在。此外，已經發現結晶方法并因此通過適當地選擇方法參數可以控制優先形成晶體形式A或B其中之一。從晶體形式A轉化成晶體形式B以及從晶體形式B轉化成晶體形式A也是可能的，為此目的無需使EMD281014成為溶液。在片劑生產的條件下應當認為晶體形式B是穩定的。在由晶體形式B制得的片劑的X-射線衍射圖樣中，無法清楚地鑒別EMD281014晶體形式A或其它多晶型形式部分。
兩種晶體形式均唯一地含有EMD281014，即既不含水也不含其它溶劑分子。
如已經提及的，晶體形式A是通過現有技術已知的制備方法獲得的。形式A由如表1所示的X-射線數據表征。
表IEMD281014晶體形式A的反射位置(Reflection position)
測量條件發射模式，發生器動力(generator power)40kV/30mA，Cu-Kα1輻射(λ＝1.54056)，位置靈敏檢測器(3.3kV)，測量范圍3-65°2θ，步長0.05°2θ，時間/步1.4s。
評價衍射模式是背景校正的、遍及3-65°2θ的記錄范圍，并且反射強度是測定每種情況下20個最強的反射。對于使用的Cu-Kα1輻射而言，角位公差(Angle position tolerance)是±0.1°2θ。
為了以高收率和基本上純形式制得晶體形式B，采用以下程序首先，以本領域已知的方式制得MD281014的游離堿，隨后加熱干燥，以便除去附著的溶劑。采用使HCI氣體透過游離堿的溶液代替加入鹽酸水溶液沉淀鹽酸鹽。這樣同樣獲得沉淀，然而，其令人驚奇地其不由晶體形式A而由晶體形式B組成。
這里，術語“晶體形式B，基本上純的”或“基本上由晶體形式B組成”的意思是晶體形式B含有少于5％、優選少于2％且非常優選少于1％的晶體形式A。
晶體形式B由表II所示的X-射線數據表征。
表IIEMD281014晶體形式B的反射位置
測量條件和評價根據為表I所述進行。
在優選的實施方案中，晶體形式B由如表IIa所示的X-射線數據表征。表IIa所示的數據包含來自表II的反射和另外10個較低強度的反射。
表IIaEMD281014晶體形式B的反射位置
測量條件和評價根據為表I所述進行。
因此本發明涉及EMD281014的多晶型晶體形式B，其特征在于表II所述的特征性的晶格面間距(interlattice plane distance)。
特別地，本發明涉及EMD281014的多晶型的晶體形式B，其特征在于表IIa所述的特征性的晶格面間距。
此外，本發明涉及從EMD281014的游離堿的溶液中制備EMD281014晶體形式B的方法，其特征在于使HCl氣體通過此溶液，并分離形成的沉淀。
通常，這里使用50∶1至200∶1、優選100∶1至150∶1的摩爾過量的溶劑來溶解物質。優選的溶劑是四氫呋喃(THF)。
還已經發現，通過攪拌A晶體形式的叔丁基甲醚(MTBE)的混懸液也可以獲得晶體形式B。本發明因此同樣地涉及相應的制備方法。
如果該過程在室溫下進行14天，除晶體形式A之外可獲得約30％的晶體形式B，通過比較混合物的X-射線粉末衍射圖樣和純物質的衍射圖樣評估B/A的比例。更短或更長反應時間的選擇可以任何期望的組合制備得到B和A的混合物。本發明因此涉及含有晶體形式B的EMD281014。
本發明優選的混合物在各種情況下含有超過10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的晶體形式B。而且本發明進一步涉及基本上由晶體形式B組成的EMD281014。
通過攪拌晶體形式B結晶的混懸液制得晶體形式A同樣是可能的。在這種情況下，可以使用極性溶劑例如丙酮、水或這兩種溶劑的混合物。此處優選的混合物是55∶45％重量比的丙酮/水。如果用水作為唯一的極性溶劑，該方法優選在酸性Ph(特別是1)下進行。
本發明因此同樣涉及相應的制備方法。
如已經提及的，在壓力作用下由晶體形式A形成了晶體形式B。因此，本發明還涉及制備EMD28101晶體形式B的方法，其特征在于將機械壓力施加在晶體形式A上。
如果使用介于約2和16kN、特別是介于6-16kN之間的沖壓力作為最大壓制力，此處的壓力優選是在片劑生產中通常采用的那些。已經觀察到，晶體形式B的比例隨壓力增加而增加。在凸輪(cam)壓制的壓片操作中，在310ms的持續時間(接觸時間)和16kN的最大壓制力下，獲得約25％的晶體形式B和75％的晶體形式A的混合物。在凸輪壓制的壓片操作中，在250ms的接觸時間和6kN的最大壓制力下，該比例是約20％的B。
而且，已經發現了由晶體形式B制得晶體形式A的非常簡單的方法。為此目的，只需要將晶體形式B儲藏在約75至約225℃之間、優選90-160℃、特別優選110-140℃之間的升高的溫度下。根據溫度和儲藏持續時間，可以獲得不同程度的轉化。根據目標轉化程度，在給定溫度下的儲藏持續時間可以介于數分鐘和數天之間。為了獲得高的轉化程度，優選將晶體形式A儲藏數小時至數天。適宜的儲藏時間是例如4、8、12、16、20、24、36或48小時。在105℃下，可以獲得B完全轉化為A，例如通過儲藏24小時。
本發明同樣涉及由B制得A的相應的生產方法。
最后，本發明涉及晶體形式B作為醫藥的應用或在制備藥物組合物和藥物中的應用，并涉及這些組合物和藥物。
如EP1198453B1、WO03/45392和WO04/32932中所描述的，所述應用類似地發生于已知的晶體形式A。
實施例1、由游離堿的溶液制備EMD281014的晶體形式B將50g的堿(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮溶解于2升圓底燒瓶內的1400ml的THF中，EMD281014基于此堿。隨后將混合物冷卻至5℃。然后，在冰/乙醇浴冷卻下，在4分鐘內使20g的HCl氣體(基于使用的堿計，相當于4.1摩爾過量)通過。形成白色沉淀。當反應完成后，在25-27℃下進一步攪拌此批次物質60分鐘。在此溫度下通過布氏漏斗濾出沉淀，在23℃的真空干燥箱內干燥18小時，得到53.3g的白色固體晶體(收率理論值的97％)，其相應于晶體形式B(通過X-射線粉末衍射圖樣測定)。
以這樣的方式獲得的結晶具有特征性的晶格間的平面距離，如表II和/或IIa中指出。就進-步的表征而言，記錄了拉曼光譜，其顯示了表III列出的典型帶。
表IIIEMD281014晶體形式B的拉曼帶
測量條件FT拉曼光譜學，Bruker RFS 100，1064nm激發，750mW，1cm-1光譜解析，250掃描。
評價獲得的拉曼光譜是在3600-250cm-1的光譜范圍內矢量-標準化的。基于其強度對譜帶進行分類如下S ＝強、M＝中等和W＝弱。
S I＞0.075M 0.01＜I＜0.075W I＜0.012.比較實施例由游離堿制備EMD281014的晶體形式A，如EP1,353,906 B1所述將2.1g的EMD281014的游離堿在50ml的丙酮中加熱，加入水直至形成澄清的溶液。攪拌0.6ml鹽酸(w＝37％)和1.2ml丙酮的混合物。隨后，混合物在旋轉蒸發器中蒸發至一半體積。抽吸濾出沉淀的鹽酸鹽，用丙酮和二乙醚洗滌并干燥，得到1.6g 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]-哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-腈鹽酸鹽(理論值的69％)，分解范圍314-319℃。
以此方式得到的晶體具有特征性的晶格間的平面距離，如表II和/或IIa中指出。就進一步的表征而言，記錄了拉曼光譜，其顯示了表IV中列出的典型帶。
表IVEMID281014晶體形式A的拉曼帶
測量條件和評價如表III中所述。
3.通過攪拌晶體形式A的MTBE混懸液，從EMD281014晶體形式A制備晶體形式B在密閉的棕色玻璃容器中，將250mg的EMD281014晶體形式A分散于5ml的MTBE中并在室溫下攪拌14天。通過圓形的紙過濾器濾出殘余物，并在室內空氣中干燥。X射線衍射測量的結果存在EMD281014的晶體形式A和晶體形式B的混合物。與純的晶體形式的X-射線粉末衍射圖樣相比，估計晶體形式B的比例為約30％重量。
4.通過施加壓力從晶體形式A制備晶體形式B在來自Korsch(Berlin，Germany)的2002年組裝的EK0凸輪壓力下，以50單位/分鐘的速率生成片劑，使用7mm圓形帶斜面的平沖壓。
片劑含有50mg EMD281014的晶體形式A，93.2mg乳糖一水合物，4.5mg的交聯羧甲纖維素和2.3mg硬脂酸鎂。干燥混合成分并直接壓制。
通過比較混合物的X-射線粉末衍射圖樣(圖3和4)和純形式的X-射線粉末衍射圖樣(
圖1和2)，估計晶體形式B的比例。
獲得以下的結果
權利要求
1.(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽的晶體形式B，其特征在于以下特征性的以計的晶格面間距13.083±0.20，6.688±0.10，5.669±0.05，5.292±0.05，4.786±0.05，4.040±0.02，3.881±0.02，3.514±0.02，3.239±0.02，3.200±0.02。
2.根據權利要求1的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽晶體形式B，其特征在于以下特征性的以計的晶格面間距13.083±0.20，8.706±0.10，6.688±0.10，6.499±0.05，5.669±0.05，5.292±0.05，4.786±0.05，4.322±0.05，4.040±0.02，3.881±0.02，3.595±0.02，3.514±0.02，3.435±0.02，3.337±0.02，3.289±0.02，3.239±0.02，3.200±0.02，3.143±0.02，3.073±0.02，2.867±0.01。
3.含有權利要求1或2的晶體形式B的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。
4.基本上由權利要求1或2的晶體形式B組成的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。
5.從已知的晶體形式A制備權利要求1或2的晶體形式B的方法，其特征在于機械壓力的運用。
6.制備權利要求1或2的晶體形式B的方法，其特征在于將HCl氣體通過(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的溶液，并從反應混合物中分離形成的沉淀并干燥。
7.制備權利要求1或2的晶體形式B的方法，其特征在于攪拌已知晶體形式A的晶體的叔丁基甲醚混懸液，并從反應混合物中分離出殘余物并干燥。
8.根據權利要求5、6或7的方法獲得的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽的晶體形式B。
9.根據權利要求1、2、3、4或8的晶體形式，用作藥物。
10.藥物組合物，包含權利要求1、2、3、4或8的晶體形式和任選的另外的活性成分和/或輔劑。
11.權利要求1、2、3、4或8的晶體形式在制備藥物中的用途。
12.從權利要求1或2的晶體形式B制備已知的晶體形式A的方法，其特征在于晶體形式B在約75-約225℃的升高的溫度下儲存。
13.從權利要求1或2的晶體形式B制備已知的晶體形式A的方法，其特征在于攪拌晶體形式B的晶體的極性溶劑或溶劑混合物的混懸液，并從反應混合物中分離出殘余物并干燥。
全文摘要
本發明涉及迄今為至未知的(3－氰基－1H－吲哚－7－基)－[4－(4－氟苯乙基)－哌嗪－1－基]－甲酮鹽酸鹽的晶體形式B，制備該晶體形式的方法，還涉及其制備藥物的用途。
文檔編號A61K31/496GK101027284SQ200580032651
公開日2007年8月29日 申請日期2005年9月8日 優先權日2004年9月28日
發明者A·巴特, B·黑爾弗特, R·克尼里梅, C·扎爾, R·凱納 申請人:默克專利股份有限公司