專利名稱：新型環己烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型式(I)的六氟異丙醇取代的環己烷衍生物， 其中R1為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷基-羰基，氟代-低級-烷基-羰基，芳基-低級-烷基，環烷基-低級-烷基，環烷基-羰基或者環烷基-低級-烷基-羰基；R2為氫或者低級-烷基；R3為低級-烷基，芳基-低級-烷基，雜環基-低級-烷基或者低級-烷氧基-羰基，或者，如果X不為單鍵，或者，如果X為單鍵且m不為0，R3也可以為羥基；R4為芳基或者雜環基；R5為氫，低級-烷基，芳基，雜環基，芳基-低級-烷基或者雜環基-低級-烷基；X為單鍵，SO2，CO，C(O)O或者C(O)N(R5)；m為0，1，2或者3；n為0或者1；
及其藥用鹽和酯。
此外，本發明涉及制備上述化合物的方法，含有這種化合物的藥物制劑，以及這些化合物用于制備藥物制劑的用途。
肝臟-X-受體(LXRs)是核激素受體超家族的成員。LXRs由內源氧甾醇類激活并且調節控制多條代謝途徑的基因的轉錄。已經描述了兩種亞型，LXRα和LXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，9110809-13)。LXRβ被遍在表達，而LXRα主要在膽甾醇代謝組織如肝臟、脂肪、腸和巨噬細胞中表達。LXRs調節多種多樣的生理反應，包括調節膽甾醇吸收、膽甾醇消除(膽汁酸合成)和膽甾醇從外周組織通過血漿脂蛋白向肝臟的轉運。LXRs還參與葡萄糖代謝，腦內的膽甾醇代謝，細胞分化，和炎癥。
目前，所有患有冠心病的患者中接近半數具有低濃度的血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。HDL的防動脈粥樣硬化功能(atheroprotective function)是大約在25年前被首次強調的，并且刺激了影響HDL-C水平的遺傳和環境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13914-9)。HDL的保護作用來自其在稱作反向膽甾醇轉運過程中所起的作用。HDL介導了從外周組織細胞，包括動脈壁的動脈粥樣硬化病灶中的巨噬細胞泡沫細胞，清除膽甾醇。HDL然后將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉化成膽汁并在糞便中排出。研究已經顯示HDL-C水平是獨立于低密度脂蛋白膽甾醇(LDL-C)水平的冠狀動脈病風險的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62707-14)。
目前，在HDL-C小于35mg/dl的20歲及20歲以上美國人中經過年齡調整過的估計發病率為16％(男性)和5.7％(女性)。目前通過各種制劑形式的煙酸治療實現了HDL-C相當大的提高。但是，其相當大的不利副作用限制了該方法的治療潛力。
已經觀察到，在美國的一千四百萬確診的2型糖尿病患者中，多達90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白濃度異常。研究已經表明，總膽固醇＞240mg/dl的發病率在男性糖尿病患者中為37％，女性為44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分別為31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分別為28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因為對胰島素作用的響應被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發達國家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰島持續產生胰島素。但是，胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對胰島素刺激表現出深度抗性。機體通過產生非生理性的高水平胰島素持續進行補償，但是由于胰腺胰島素生產能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種并發癥(co-morbidities)相關的心血管-代謝綜合征，所述并發癥包括胰島素抗性、異常脂肪血癥(dyslipidermia)、高血壓、內皮功能障礙和炎性動脈粥樣硬化。
目前，一線的異常脂肪血癥和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛煉和減輕體重。但是，順應性可能是溫和的，并且隨著疾病的進展，多種代謝缺陷的治療變得必需起來，所用藥物為例如用于異常脂肪血癥的脂類調節劑，如statins和fibrate，以及降血糖藥，例如磺酰脲類，二甲雙胍，或用于胰島素抗性的PPARγ-激動劑噻唑烷二酮(TZD)類的胰島素敏化劑。最近研究提供證據表明，LXRs的調節劑將導致具有增強治療潛力的化合物，因此，LXRs的調節劑將改善血漿脂質分布，和提高HDL-C水平(Lund等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，231169-77)。還已知LXRs控制膽甾醇從動脈粥樣硬化病灶中的巨噬細胞泡沫細胞的流出，并且LXRs的激動劑已經顯示是防動脈粥樣硬化的(Joseph和Tontonoz，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3192-7)。因此，LXRs的調節劑是動脈粥樣硬化病的有效治療，動脈粥樣硬化病構成心血管發病和中風以及心臟病發病的基礎。最近的研究還提示，除了它在防動脈粥樣硬化中的作用以外，還存在獨立的LXR介導的對胰島素-敏化的作用(Cao等，J Biol Chem.2003，2781131-6)。因此，與現有治療相比，除了對糖尿病的另外效果以外，LXR調節劑還能夠顯示對HDL-升高的優越的治療功效和防動脈粥樣硬化作用。
已經發現本發明的新型化合物結合并且選擇性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，減少了膽固醇吸收，增加了HDL膽固醇，減少了炎性動脈粥樣硬化。由于聯合的異常脂肪血癥和膽固醇體內平衡的多方面受LXR調節劑調節，與本領域已知的化合物相比，本發明的新型化合物具有增強的治療潛力。它們因此可以用于治療和預防受LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病。這些疾病包括升高的脂質和膽固醇水平，特別是低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和炎性疾病，如結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積/肝臟纖維變性，銀屑病，和其它皮膚炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認知功能。此外，本發明的新型化合物可以用于治療和預防年齡相關的和遺傳(例如，施塔加特病)形式的黃斑變性。
先前已經提出了結合并且激活LXRα和LXRβ的其它化合物(例如WO 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本發明提供結合LXRα和/或LXRβ的新型的式(I)的化合物。本發明的化合物與本領域已知的化合物相比，出人意料地表現出改善的藥理學性能，涉及例如代謝穩定性、生物利用度和活性。
除非另外指出，如下所述的定義是用于說明和限定此處用于描述本發明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，術語″低級″用于表示由1至7、優選1至4個碳原子構成的基團。
術語″鹵素″指氟、氯、溴和碘，其中優選氟、氯和溴。
術語“烷基”，單獨或與其它基團組合地，是指具有1至20個碳原子、優選1至16個碳原子、更優選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂肪族烴基。如下所述的低級-烷基也是優選的烷基。
術語“低級-烷基”，單獨或與其它基團組合地，是指1到7個碳原子、優選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基團。
術語“氟代-低級-烷基”是指被氟單-或多取代的低級-烷基。氟代-低級-烷基的實例有，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
術語“氨基”，單獨或組合地，表示通過氮原子結合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環烷基取代基，并且叔氨基帶有兩個同樣或不同的烷基或環烷基取代基，或者兩個氮取代基一起形成環，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等。
術語“環烷基”是指3到10個碳原子、優選3到6個碳原子的一價碳環基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語“烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是烷基。術語“低級-烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是低級-烷基。
術語“氟代-低級-烷氧基”是指基團R”-O-，其中R”是氟代-低級-烷基。氟代-低級-烷氧基的實例有例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
術語“亞烷基”表示1至20個碳原子的，優選1至16個碳原子的，更優選最多10個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。如下面所述的低級-亞烷基也是優選的亞烷基。術語“低級-亞烷基”表示1至7個，優選1至6個或3至6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。優選直鏈亞烷基或低級-亞烷基。
術語“芳基”，單獨或組合地，表示苯基或萘基，優選苯基，其可以任選地被1至5個，優選1至3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自低級-烷基，低級-烷氧基、鹵素、羥基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、NO2、二氧代-低級-亞烷基(形成例如苯并二氧基)、低級-烷基磺酰基、氨基磺酰基、低級-烷基羰基、低級-烷基羰氧基、低級-烷基羰基-NH、低級-烷氧基羰基、氟代-低級-烷基、氟代-低級-烷氧基、環烷基和苯基氧基。優選的取代基是鹵素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、CN和低級-烷基羰基。
術語“雜環基”，單獨或組合地，表示含有選自氮、氧和硫中的一個或多個雜原子的飽和、部分不飽和或芳族5元至10元單-或雙環雜環。如果需要，其可以被取代，在一個或多個碳原子上被例如鹵素、低級-烷基、低級-烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被低級-烷基、環烷基、苯基-低級-烷氧羰基、低級-烷基羰基、苯基或苯基-低級-烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，其中優選被鹵素和低級-烷基取代。這種雜環基的實例有吡咯烷基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基，三唑基，四唑基，異噻唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-芐氧基羰基-咪唑-4-基)，苯并咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，六氫-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，吲唑基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，異喹啉基(例如1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基)，四氫吡喃基，喹喔啉基，氧代吡咯烷基和苯并[b]噻吩基。優選噻唑基，咪唑基和吡唑基。雜環基還可以像先前與術語“芳基”相關的描述中一樣被取代。優選芳族雜環基。
術語“離去基團”是指可以被親核體(例如，仲胺)取代的基團。典型的離去基團有例如Cl、Br、I、O-SO2-低級-烷基(其中O-SO2-CH3＝OMs)、O-SO2-氟代-低級-烷基(其中O-SO2-CF3＝OTf)、O-SO2-芳基(其中O-SO2-對甲苯基＝OTs)、O-(對-硝基苯基)。
術語“保護基”是指用來臨時保護官能團特別是羥基的基團。保護基的實例有芐基、對-甲氧基芐基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基。
式(I)化合物可以形成可藥用的酸加成鹽。這種藥用鹽的實例有式(I)化合物與生理相容的無機酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸的鹽；或者與有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術語″藥用鹽″是指這種鹽。式(I)化合物還可以與堿形成鹽。這種鹽的實例有堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如Na-、K-、Ca-和三甲基銨鹽。術語″藥用鹽″也指這樣的鹽。優選通過堿的加成獲得的鹽。
術語“藥用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已經將羧基轉化成酯。低級-烷基、羥基-低級-烷基、低級-烷氧基-低級-烷基、氨基-低級-烷基、單-或二-低級-烷基-氨基-低級-烷基、嗎啉代-低級-烷基、吡咯烷子基-低級-烷基、哌啶子基-低級-烷基、哌嗪子基-低級-烷基，低級-烷基-哌嗪子基-低級-烷基和芳烷基酯是合適的酯的實例。甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯是優選的酯。術語“藥用酯”還包括這樣的式(I)化合物，其中已經用無機或有機酸，如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等，將羥基轉化成相應的酯，其對活體是非毒性的。
詳細地，本發明涉及式(I)的化合物 其中R1為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷基-羰基，氟代-低級-烷基-羰基，芳基-低級-烷基，環烷基-低級-烷基，環烷基-羰基或者環烷基-低級-烷基-羰基；R2為氫或者低級-烷基；R3為低級-烷基，芳基-低級-烷基，雜環基-低級-烷基或者低級-烷氧基-羰基，或者，如果X不為單鍵，或者，如果X為單鍵且m不為0，R3也可以為羥基；R4為芳基或者雜環基；R5為氫，低級-烷基，芳基，雜環基，芳基-低級-烷基或者雜環基-低級-烷基；X為單鍵，SO2，CO，C(O)O或者C(O)N(R5)；m為0，1，2或者3；n為0或者1；及其藥用鹽和酯。
式(I)化合物是單獨優選的，其生理上可接受的鹽是單獨優選的，并且其藥用酯也是單獨優選的，其中式(I)化合物是特別優選的。
式(I)化合物可以含有兩個或多個不對稱C原子，并且其存在形式可以是對映異構體的混合物、立體異構體混合物或旋光純的化合物。
本發明優選的化合物是反式-化合物。優選的如上所述的式(I)化合物是由式(IA)表征的那些化合物， 其中R1，R2，R3，R4，X，m和n如上所定義，及其藥用鹽和酯。
優選的如上所述的式(I)化合物是以下那些化合物，其中R1為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷基-羰基，氟代-低級-烷基-羰基，芳基-低級-烷基，環烷基-低級-烷基或者環烷基-羰基。優選地，R1為氟代-低級-烷基，芳基-低級-烷基或者環烷基-低級-烷基。更優選地，R1為2，2，2-三氟乙基，芐基或者環丙基甲基。
其它優選的如上所述的式(I)化合物是以下那些化合物，其中n為1，R2為氫或者低級-烷基，并且R3為低級-烷基，芳基-低級-烷基或者低級-烷氧基-羰基，或者，如果X不為單鍵，或者，如果X為單鍵且m不為0，R3也可以為羥基。優選地，R2為低級-烷基。更優選地，R2為甲基。其它優選的化合物是其中R3為低級-烷基，特別是其中R3為甲基的那些化合物。
本發明的另一個優選實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R4為芳基或者選自噻唑基、咪唑基和吡唑基的雜環基，所述的噻唑基、咪唑基或吡唑基任選被獨立地選自低級-烷基和鹵素的1至3個取代基所取代。特別優選其中R4為芳基的化合物，尤其是其中R4為苯基的那些化合物。
其它優選的如上所述的式(I)化合物是其中m為0或者1的那些化合物。其中m為0的化合物和其中m為1的化合物單獨地構成本發明的優選實施方案。優選地，m為0。本發明的另一個優選實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中n為0。
本發明的另一個優選實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中X為單鍵，SO2，CO或者C(O)O。優選地，X為SO2。
具體地，優選的化合物是在實施例中作為單獨化合物描述的式(I)的化合物，以及其藥用鹽和藥用酯。
優選的式(I)化合物是那些化合物，其選自反式N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-芐基-2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，反式苯基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基氨基]-乙酸乙酯，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式4-甲基-2-丙基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，
反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2-[4-(芐基-乙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式2-[4-(芐基-丙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式2-[4-(芐基-環丙基甲基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-丙酰胺，反式環丙烷甲酸芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯甲酰胺，反式N-環丙基甲基-2-苯基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸苯酯，反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸芐酯，(外消旋)反式2-{4-[環丙基甲基-(2-羥基-2-苯基-乙基)-氨基]-環己基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，(外消旋)反式1-苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2-苯基-丙烷-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，(外消旋)反式1，2-二苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，(外消旋)反式3-(2-苯基-2-{(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨磺酰基}-乙基)-苯甲酸甲酯，以及順式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，及其藥用鹽和酯。
特別優選的式(I)的化合物是那些化合物，其選自反式N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，以及反式2-苯基-丙烷-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，及其藥用鹽和酯。
應當理解，可以將本發明通式(I)化合物在官能團處衍生，得到能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。
本發明還涉及一種制備如上所定義的式(I)的化合物的方法，該方法包括a)將式(II)的化合物 與化合物LG-R1反應，其中R1，R2，R3，R4，X，m和n如上所定義，A為氫或者保護基，并且LG為離去基團(例如，I，Br，Cl，三氟甲磺酸根，甲磺酸根，甲苯磺酸根)，或者b)將式(III)的化合物 與化合物LG-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4反應其中R1，R2，R3，R4，X，m和n如上所定義，A為氫或者保護基，LG為離去基團(例如I，Br，Cl，或者，如果X為單鍵，LG也可以為例如三氟甲磺酸根，甲磺酸根，甲苯磺酸根)，并且除去所述的保護基A。
式(II)化合物與LG-R1反應并且如果需要除去保護基可以在本領域技術人員公知的反應條件下進行。式(II)化合物的這種反應可以便利地在在用強堿如雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰處理之后進行，或者在某些情況下，在堿如DBU存在下，在溶劑如THF或者DMF中，在適宜的溫度下進行。式(III)化合物與化合物LG-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4的反應并且如果需要除去保護基可以在本領域技術人員公知的反應條件下進行。式(III)化合物的這種反應可以便利地在以下條件下進行在堿如NEt3存在下，在溶劑例如二氯甲烷或者THF中，在合適的溫度下。使用例如本領域中公知的標準脫保護方法，如使用TBAF的脫甲硅烷基化除去保護基。
本發明還涉及在由如上所述的方法制備的如上所述的式(I)的化合物。
可以由本領域中已知的或如下所述的方法制備式(I)的化合物。除非另外指出，取代基R1，R2，R3，R4，R5，X，m和n如上所述。
如下面的方案1中所述，進行其中R1為氫的衍生物的制備。
方案1 通過在適宜的堿(例如，DBU，咪唑)存在下用甲硅烷基化試劑(例如，分別地，三乙基甲硅烷基氯或者叔丁基二甲基甲硅烷基氯)，苯胺1a可以被O-保護為具有適宜保護基“PG”如三乙基甲硅烷基或者叔丁基二甲基甲硅烷基的1b(步驟a)。通過在催化劑如炭載Pt或者在酸性條件下的PtO2存在下，在適宜的溶劑如AcOH，甲醇或者乙醇中氫化，可以將未保護的苯胺1a或者保護的苯胺1b分別轉化為環己烷類2a和2b的約1∶1-順式/反式-混合物(步驟b)。過濾和蒸發溶劑得到銨鹽形式的2a或者2b，其中脫質子化酸為抗衡陰離子。由基本的后處理(例如，在NaOH水溶液和AcOEt之間的分配)，可以得到游離胺。由色譜法可以分離反式和順式異構體反式-2b和順式-2b的游離胺類。
通過下面所述的方法之一，可以進行“X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4”-部分的引入(步驟d)，從而得到衍生物3a，3b或者反式-3b或者順式-3b。為了獲得其中X＝單鍵的化合物3a，3b，反式-3b或者順式-3b，可以在還原劑如NaBCNH3存在下，在適宜的溶劑如乙醇或者甲醇中，用醛CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4(其中m＝1-3)處理2a，2b，反式-2b或者順式-2b。使用酮R3-CO-R4代替CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4得到其中X＝單鍵，m＝0，n＝1和R2＝H的衍生物。備選地，可以用烷基化試劑LG-(CH2)m-(CR2R3)n-R4，其中LG為離去基團如Cl，Br，I，OSO2芳基，OSO2CH3，OSO2CF3，來處理2a，但是優選處理2b，反式-2b，或者順式-2b。這種烷基化優選在堿(如K2CO3)存在下，適宜的溶劑如乙腈，DMF，DMA或者THF中進行。為了得到其中X＝CO，COO，CONR5或者SO2的化合物3a，3b，反式-3b或者順式-3b，可以在適宜的堿如DIPEA，NEt3或者N-甲基嗎啉存在下，用氯化物Cl-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4處理2a，2b，反式-2b或者順式-2b。對于X＝CO和SO2，通過在典型的肽偶合劑如EDCI或者DCC(如果需要，組合1-羥基苯并三唑)存在下，在適宜的溶劑(例如，二氯甲烷，THF或者DMF)中，用羧酸HOCO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4或者磺酸HOSO2-(CH2)m-(CR2R3)n-R4處理，也可以得到3a，3b，反式-3b或者順式-3b。通過用異氰酸酯O＝C＝N-(CH2)m-(CR2R3)n-R4處理2a，2b，反式-2b或者順式-2b，也可以得到其中X＝CONH的化合物3a，3b反式-3b或者順式-3b。通過用環氧乙烷4處理2a，2b，反式-2b或者順式-2b，可以制備其中R3＝羥基，X＝單鍵且m＝1的衍生物。
由色譜，可以由3a和3b，無論什么時候需要的或要求的，分別得到反式-3a，反式-3b和相應的順式同類物(步驟e)。根據如在“Protective groupsin organic chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第2版，1991，N.Y.(例如，使用氟化四丁銨的脫甲硅烷基化)所述的共同已知的標準程序，進行保護基的去除(步驟f)。
由下面方案2中所述的方法之一，進行其中R1為低級烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷基-羰基，氟代-低級-烷基-羰基，芳基-低級-烷基，環烷基-低級-烷基，環烷基-羰基，環烷基-低級-烷基-羰基的衍生物的制備。
方案2 在堿如DIPEA，NEt3或者N-甲基嗎啉存在下，在溶劑如二氯甲烷，THF或者DMF中，用酰化劑其中R1＝低級-烷基-羰基，氟代-低級-烷基-羰基，環烷基-羰基，環烷基-低級-烷基-羰基的酰氯R1-Cl或者酸酐(R1)2O處理2a，2b，反式-2a，反式-2b，順式-2a或者順式-2b，得到衍生物5a，5b，反式-5a，反式-5b順式-5a或者順式-5b(步驟g)。備選地，可以在典型的肽偶合劑如EDCI或者DCC(如果需要，組合1-羥基苯并三唑)存在下，在適宜的溶劑(例如，二氯甲烷，THF或者DMF)中，用羧酸進行這些酰化。
任選地，隨后，通過在溶劑如THF中，用還原劑如BH3處理，可以除去羰基，從而得到其中R1＝低級烷基，氟代-低級-烷基，環烷基-低級-烷基的衍生物5a，5b，反式-5a，反式-5b，順式-5a或者順式-5b(步驟h)。通過在還原劑如NaBCNH3存在下，用適宜的醛或酮處理2a，2b，反式-2a，反式-2b順式-2a或者順式-2b(步驟i)，或者通過用烷基化試劑如其中LG為離去基團如Cl，Br，I，OSO2芳基，OSO2CH3，OSO2CF3的低級-烷基-LG，氟代-低級-烷基-LG，芳基-低級-烷基-LG，環烷基-低級-烷基-LG處理，也可以得到這些后面的衍生物(步驟j)。優選在堿(例如，DBU，K2CO3)存在下或者在用強堿(例如，雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰或者二異丙基氨基鋰)對2a，2b，反式-2a，反式-2b，順式-2a，順式-2b脫質子化之后，進行用烷基化試劑的處理。可以將相同的方法g-j用來分別將3a，3b，反式-3a，反式-3b，順式-3a，順式-3b轉化為6a，6b，反式-6a，反式-6b，順式-6a，順式-6b。對于其中R1被限制為R1＝低級烷基，氟代-低級-烷基，芳基-低級-烷基，環烷基-低級-烷基的衍生物5a，5b，反式-5a，反式-5b，順式-5a或者順式-5b，可以通過在方案1的步驟d中所述的方法之一，引入“X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4-部分(步驟k)。
用強堿(例如，雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰或者二異丙基氨基鋰)對其中X＝SO2，CO，m＝1且n＝0的衍生物6b，反式-6b或者順式-6b脫質子化，隨后用O2，低級-烷基-LG，芳基-低級-烷基-LG，雜環基-低級-烷基-LG(其中LG為離去基團如Cl，Br，I，OSO2芳基，OSO2CH3，OSO2CF3)處理，得到衍生物6b，反式-6b或者順式-6b，其中分別地，R3＝羥基，低級-烷基，芳基-低級-烷基，雜環基-低級-烷基，并且X＝SO2，CO，m＝0，且n＝1。
用強堿(例如，雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰或者二異丙基氨基鋰)也可以將X＝SO2，CO，m＝0且n＝1的衍生物6或反式-6b或者順式-6b脫質子化，隨后用烷基化劑“低級烷基-LG”(其中LG是離去基如例如Cl，Br，I，OSO2芳基，OSO2CH3，OSO2CF3)處理，得到衍生物6，反式-6b或者順式-6b，其中X＝SO2，CO，m＝0，n＝1且R2＝低級烷基。
由色譜，可以由3a和3b，無論什么時候需要的或要求的，分別得到反式-5a，反式-5b，反式-6a，反式-6b和相應的順式同類物(步驟1)。根據如在“Protective groups in organic chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第2版，1991，N.Y.(例如，使用氟化四丁銨的脫甲硅烷基化)所述的共同已知的標準程序，進行保護基的去除(步驟m)。
大量的化合物Cl-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4，CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4，LG-(CH2)m-(CR2R3)n-R4是可商購的。如果不能，它們可以由相關可商購的原料如酯烷基OCO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4，羧酸HOCO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4，醇HO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4或者對于X＝SO2，如磺酸HOSO2-(CH2)m-(CR2R3)n-R4，根據本領域技術人員所共同已知的標準文獻程序來制備。這些轉化的三個典型實例的選擇在于如1)通過在適宜的溶劑如二氯甲烷中用如SOCl2或者POCl3處理，將羧酸HOCO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4轉變成相應的羧酰氯Cl-CO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4，2)將醇HO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4n轉化為醛CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4(例如，通過Swern-氧化)；3)將醇HO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4轉化為衍生物LG-(CH2)m-(CR2R3)n-R4，使用如PBr3得到其中LG＝Br的衍生物，或者使用甲磺酰氯(在堿NEt3存在下)得到其中LG＝OSO2CH3的衍生物。
環氧衍生物4-如果不能商購-可以通過在適宜的溶劑如二氯甲烷中，用環氧化試劑如間氯過苯甲酸環氧化烯烴CH2＝CR3R4而得到。
如果3a，3b，6a，6b，反式-3a，反式-3b，反式-6a，反式-6b，順式-3a，順式-3b，順式-6a或者順式-6b含有與上面轉化之一不相容的官能團，可以在一次或多次轉化之前適宜地保護該官能團，并且再在后面的階段脫保護。這樣的保護和脫保護是根據如在“Protective groups in organicchemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第2版，1991，N.Y.”所述的標準文獻程序進行的，并且對于本領域的技術人員而言是共同已知的。
將式(I)的化合物轉化為藥用鹽可以通過將這樣的化合物用無機酸如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸，或其它無機酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有機酸，如例如乙酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或對甲苯磺酸處理來進行。形成這樣的鹽的一種方法為將1/n當量的酸(其中n＝酸上的酸性質子數)加入至化合物在適宜的溶劑(例如，乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通過蒸發或凍干除去溶劑。式(I)化合物還可以與生理上相容的堿形成鹽。這種鹽的實例有堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如Na-、K-、Ca-和三甲基銨鹽。形成這樣的鹽的一種方法為將1/n當量的堿鹽如，M(OH)n(其中M＝金屬或者銨陽離子并且n＝氫氧根陰離子數)加入至化合物在適宜的溶劑(例如，乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通過蒸發或凍干除去溶劑。
式(I)的化合物轉化為藥用酯可以通過用羧酸如乙酸，用縮合劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)，N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(TPTU)處理在分子中存在的適宜氨基或羥基來進行，以制備羧酸酯或羧酸酰胺。也可以通過用適宜的醇，使用如上面所述的縮合試劑之一，處理在分子中存在的適宜羧基，來制備藥用酯。
如果它們的制備在實施例中沒有描述，式(I)的化合物以及所有中間產物都可以根據類似的方法或者根據上述方法制備。原料是可商購的或者是本領域已知的。
如上所述，已經發現本發明的新型化合物結合并且選擇性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，減少了膽固醇吸收，增加了HDL膽固醇，并且減少了炎性動脈粥樣硬化。它們因此可以用于治療和預防受LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病。這些疾病包括升高的脂質和膽固醇水平，特別是低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和炎性疾病，如結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積/肝臟纖維變性，銀屑病，和其它皮膚炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認知功能。此外，本發明的新型化合物可以用于治療和預防年齡相關的和遺傳(例如，施塔加特病)形式的黃斑變性。
因此，本發明還涉及包含如上定義的化合物和可藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
同樣，本發明包括用作治療活性物質，特別是用作用于治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病的治療活性物質的如上所述化合物，尤其是用于治療和/或預防升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆的治療活性物質。
在另一個優選實施方案中，本發明涉及治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病的方法，特別是用于治療和/或預防升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆的方法，該方法包括將如上定義的化合物向人或動物給藥。
本發明還包括如上定義的化合物用于治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病的用途，特別是用于治療和/或預防治療升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆的用途。
本發明還涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病，特別是用于治療和/或預防治療升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆。這樣的藥物包含如上所述的化合物。
預防和/或治療升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，動脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥或糖尿病是優選的適應癥，特別是預防和/或治療升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，動脈粥樣硬化病或異常脂肪血癥，尤其是預防和/或治療動脈粥樣硬化病或異常脂肪血癥。
進行如下測試是為了確定本發明化合物的活性。在以下文獻中可以找到所進行的試驗的背景信息Nichols JS等，″Development of ascintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain″，Anal.Biochem.1998，257112-119。
構建哺乳動物表達載體來表達全長人類LXRα和LXRβ。構建細菌表達載體來生產與人LXRα(aa 164到447)和人LXRβ(aa 155到460)的配體結合結構域(LBD)融合的谷胱甘肽-s-轉移酶(GST)。為了實現此目的，通過PCR從全長克隆中擴增編碼LBDs的序列的部分，然后亞克隆到質粒載體中。通過DNA序列分析證實最終的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，9110809-13)。
通過標準方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細胞中進行GST-LBD融合蛋白的誘導、表達和純化(參考Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等編輯)。
放射性配體結合測定在緩沖液中測定LXRα和LXRβ受體結合，所述緩沖液由50mMHEPES，pH7.4，10mM NaCl，5mM mgCl2組成。對于每個96-孔反應，通過振蕩將500ng GST-LXRα-LBD或700 ng GST-LXRβ-LBD融合蛋白分別與80μg或40μg SPA珠粒(Pharmacia Amersham)結合，終體積為50μl。獲得的淤漿在RT下溫育1小時并且在1300Xg離心2分鐘。去除含有未結合的蛋白的上清液，將含有受體-包被的珠粒的半干沉淀重新懸浮在50μl緩沖液中。加入放射性配體(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反應在RT下在測試化合物存在下溫育1小時，然后進行閃爍近似計數。所有的結合測定在96-孔平板中進行，結合的配體的量在Packard TopCount上使用OptiPlates (Packard)測量。在10-10M至10-4M的濃度范圍內測量劑量反應曲線。
熒光素酶轉錄報道基因測定在37℃下在95％O2∶5％CO2氣氛中在含有10％FBS的DMEM培養基中培養幼倉鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)。以105細胞/孔的密度將細胞接種在6-孔平板中，然后用全長LXRα或全長LXRβ表達質粒加上報道質粒批-轉染，所述報道質粒表達在LXR應答元件的控制下的熒光素酶。使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)按照推薦方案完成轉染。轉染后6小時，通過胰蛋白酶化收獲細胞并且以104細胞/孔的密度接種在96-孔平板中。在24小時使細胞附著后，去除培養基并用100μl不含酚紅的、含有試驗物質或對照配體的培養基替換(DMSO終濃度0.1％)。在細胞與物質溫育24小時之后，丟棄50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細胞和引發熒光素酶反應。作為熒光素酶活性的量度，在Packard TopCount中檢測發光。在測試物質存在下的轉錄激活被表示為與在缺少所述物質下溫育的細胞的發光相比，發光的倍數變化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計算EC50值。
按照式(I)的化合物在上述測定(EC50或IC50)中的至少一個中具有1nM至100μM，優選1nM至10μM，更優選1nM至1μM的活性。
例如，下列化合物在結合測定中顯示下列IC50值實施例LXRα結合 LXRβ結合IC50[μmol/l] IC50[μmol/l]1 0.020.07171.5 1.4這些結果已經通過使用上述試驗獲得。
可以將式I的化合物和/或它們的藥用鹽用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或懸浮液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。優選口服給藥。
藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將任選與其它有治療價值的物質組合的所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽和合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖制劑給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下可以不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態蠟、液體石蠟、液態脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到2000mg，特別是約1mg到500mg。根據疾病的嚴重程度和精確的藥代動力學曲線，可以將化合物以一個或幾個日劑量單位例如以1至3個劑量單位給藥。
藥物制劑通常包含約1-500mg、優選1-200mg的式I化合物。
如下實施例用于更詳細地舉例說明本發明。它們不是以任何方式限制其范圍。
實施例簡寫AcOH＝乙酸，nBuLi＝正丁基鋰，CH2Cl2＝二氯甲烷，DBU＝1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，DIPEA＝N-乙基二異丙胺，DMF＝二甲基甲酰胺，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，庚烷＝正庚烷，i.v.＝內部真空，MeOH＝甲醇，TBAF＝氟化四丁銨，TESCl＝三乙基氯硅烷，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃，RT＝室溫。
總備注所有反應在氬氣下進行。
實施例1反式N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺1.1將10g(38.6mmol)of 2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在100mL的DMF中的溶液用6.3mL(42.4mmol)的DBU處理，然后滴加6.5mL(38.6mmol)的TESCl。在RT攪拌混合物過夜之后，將溶劑在i.v.下部分地蒸發。將粗混合物在稀NaOH的水溶液和Et2O之間分配，并且用Na2SO4干燥合并的有機相，得到13g(90％)的4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基胺，為無色油，MS374(M+H)+。
1.2在大氣壓下，在劇烈攪拌下，將5g(13.4mmol)的4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基胺在150mL的AcOH中的溶液用2.5g的Pt/C(10％)處理并且和氫化72hrs。過濾并且蒸發溶劑得到黃色半固體，將其在1M NaOH水溶液和EtOAc之間分配。將合并的有機相用Na2SO4干燥，并且蒸發，得到4g的粗產物。通過用EtOAc，然后用EtOAc/MeOH 10∶1的硅膠色譜，得到約1.9g(37％)的順式-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺和約1.9g(37％)反式-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺，為淡黃色油，MS380(M+H)+。
1.3將0.71g(1.87mmol)的反式4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺在5mL的CH2Cl2中的溶液用0.64mL(3.74mmol)的DIPEA和0.24mL(1.87mmol)的苯磺酰氯處理，并且于RT攪拌3hrs。粗混合物在稀HCl水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，并且經過用EtOAc/庚烷1∶1的硅膠色譜，得到0.9g(93％)的反式-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為淡黃色半固體，MS518(M-H)-。
1.4將0.45g(0.87mmol)的反式N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺在5mL的無水THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用0.7mL(1.13mmol)nBuLi在己烷中的1.6M溶液滴加處理。將溶液溫熱至-40℃，用1.0g(4.33mmol)的三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯處理，然后使其達到RT。將混合物于RT攪拌30min，然后回流2hrs。蒸發溶劑，將剩余物再溶解于2mL的THF中，并且用過量的TBAF處理。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，干燥合并的有機相，并且經過用庚烷/EtOAc 2∶1的硅膠色譜，得到0.17g(40％)的反式N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為淡黃色油，MS486(M-H)-。
實施例2反式N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺2.1在大氣壓下，在劇烈攪拌下，將350mg(0.135mmol)的2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在10mL的AcOH中的溶液用100mg的Pt/C(10％)處理并且氫化24hrs。過濾并且蒸發溶劑，得到400mg(91％)的2-(4-氨基-環己基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇乙酸鹽，為淡褐色固體，MS266(M+H)+。
2.2
將100mg(0.37mmol)的2-(4-氨基-環己基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇乙酸鹽在5mL的DMF中的溶液用0.2mL(1.16mmol)的DIPEA和0.144mL(1.1mmol)的苯磺酰氯處理。將混合物攪拌1hr，并且在稀HCl水溶液和Et2O之間分配。將合并的有機相用Na2SO4干燥，并且蒸發溶劑。通過用EtOAc/庚烷1∶1的硅膠柱色譜，得到90mg(72％)的N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為粉紅色固體，MS404(M-H)-。
2.3將50mg(0.12mmol)的N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺經過用EtOAc/庚烷2∶1的硅膠色譜，得到約19mg(38％)的順式-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺和約20mg(40％)的反式-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為無色半固體，MS404(M-H)-。
實施例3反式N-芐基-2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺3.1將17g(78.23mmol)的2-(4-氨基-環己基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇乙酸鹽(實施例2.1)在250mL的乙醇中的溶液用27.2mL(196mmol)的NEt3和8.75mL(86.1mmol)的苯甲醛處理。將混合物于RT攪拌過夜，并且在i.v.下蒸發溶劑。將所得到的褐色油溶解于120mL的DMF中，并且用8.76mL(58.7mmol)的DBU處理，然后滴加9.85mL(58.7mmol)的TESCl。將混合物于RT攪拌4hrs，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。將通過Na2SO4干燥合并的有機相并且蒸發溶劑后得到的粗材料溶解于250mL的乙醇中，并且分份地用2.2g(58.7mmol)的NaBH4處理，于RT攪拌2hrs。蒸發溶劑，在Et2O和NaOH水溶液之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，并且經過用庚烷/EtOAc(6∶1至2∶1的梯度)的硅膠色譜，得到3.3g(14％)的順式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺和4.7g(20％)反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺，為黃色油，MS470(M+H)+。
3.2將100mg(0.28mmol)的反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例2)在2mL的CH2Cl2中的溶液用0.1mL(1.24mmol)的吡啶和0.1mL(0.72mmol)的三氟乙酸醛處理，并且于RT攪拌過夜。用過量的TBAF處理，攪拌30min，并且混合物在HCl稀水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發，得到約100mg(79％)的反式N-芐基-2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，為黃色油，MS452(M+H)+。
實施例4反式苯基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基氨基]-乙酸乙酯將300mg(1.0mmol)的2-(4-氨基-環己基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇乙酸鹽(實施例2.1)在5mL的EtOH中的溶液用227mg(1.0mmol)的氧代-苯基-乙酸乙酯處理，并且用87mg(1.0mmol)的氰基氫硼化鈉處理。將混合物于RT攪拌過夜，并且在NaHCO3飽和水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機相，并且經過用庚烷/EtOAc 4∶1的硅膠色譜，得到約100mg(25％)的順式苯基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基氨基]-乙酸乙酯和約100mg(25％)的反式苯基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基氨基]-乙酸乙酯，為無色油，MS428(M+H)+。
實施例5反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺將50mg(0.11mmol)的反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)在1mL的CH2Cl2中的溶液用0.1mL的NEt3處理，冷卻至0℃，并且用0.14mL(1.97mmol)的乙酰氯處理。將混合物攪拌30min，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。將通過用Na2SO4干燥合并的有機相并且蒸發溶劑后得到的粗材料再溶解于1mL的THF中，用過量的TBAF處理，并且將其攪拌1hr。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，蒸發溶劑，并且通過用EtOAc/庚烷1∶1的硅膠色譜，得到50mg(95％)的反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，為無色粘性油，MS398(M+H)+。
實施例6反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺類似于實施例5，由反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)和苯磺酰氯，制備反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為無色油，MS494(M-H)-。
實施例7反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺類似于實施例5，由反式-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺(實施例1.2)和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-磺酰氯，制備反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為黃色油，MS441(M+H)+。
實施例8反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺類似于實施例5，由反式4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺(實施例1.2)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，制備反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為灰白色固體，MS424(M+H)+。
實施例9
反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺9.1類似于實施例1.3，由反式-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，制備反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為白色固體，MS538(M+H)+。
9.2類似于實施例1.4，由反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺和三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯，制備反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為淡褐色固體，MS506(M+H)+。
實施例10反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺10.1將150mg(0.28mmol)的反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺(實施例9.1)在1mL的DMF中的溶液用0.66mL(0.44mmol)的DBU處理，攪拌15min，并且用0.9mL(0.58mmol)的乙基碘處理。將混合物于60℃攪拌4hrs，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發溶劑，得到150mg(95％)的反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為淡黃色液體，MS566(M+H)+。
10.2將130mg(0.23mmol)的反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺在2mL的THF中的溶液用過量的的TBAF處理，并且于RT攪拌2hrs。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，干燥合并的有機相，蒸發溶劑，并且經過用EtOAc/庚烷1∶1的硅膠色譜，得到42mg(25％)的反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為黃色粘性油，MS452(M+H)+。
實施例11反式4-甲基-2-丙基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺11.1類似于實施例1.3，由反式-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺(實施例1.2)和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-磺酰氯，制備反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為白色固體，MS555(M+H)+。
11.2將200mg(0.36mmol)的反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺在5mL的THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用0.25mL的nBuLi在己烷中的1.6M溶液滴加處理。將溶液溫熱至-30℃，用1mL(1.2mmol)的乙基碘處理，使其達到RT，然后回流2hrs。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發溶劑，得到剩余物，將其再溶解于THF中，并且用過量的TBAF處理。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4合并的有機相，蒸發溶劑，并且經過用庚烷/EtOAc 2∶1的硅膠色譜，得到20mg(11％)的反式4-甲基-2-丙基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為黃色油，MS497(M+H)+。
實施例12反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺類似于實施例1.4，由反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺(實施例11.1)和三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯，制備反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為黃色粘性油，MS523(M+H)+。
實施例13反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺類似于實施例10，由反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺(實施例11.1)和溴甲基環丙烷，制備反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為黃色膠，MS495(M+H)+。
實施例14反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺類似于實施例10，由反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺(實施例11.1)和乙基碘，制備反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為黃色油，MS469(M+H)+。
實施例15反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺將500mg(0.89mmol)的反式N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺(實施例1.3)在10mL的THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用0.72mL 1.6M BuLi己烷溶液滴加處理。將溶液在30min內溫熱至-40℃，用0.43mL(4.45mmol)的溴甲基環丙烷處理，使其達到RT，然后回流過夜。加入過量的TBAF，并且將混合物攪拌另外1小時。粗混合物在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，蒸發，并且通過用CH2Cl2的硅膠色譜，得到200mg(49％)的反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為無色粘性油，MS460(M+H)+。
實施例16反式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺類似于實施例10，由反式N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺(實施例1.3)和乙基碘，制備反式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為無色油，MS434(M+H)+。
實施例17反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺17.1類似于實施例1.3，由反式-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺和5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰氯，制備反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為灰白色無定形固體，MS528(M+H)+。
17.2類似于實施例10，由反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺和三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯，制備反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為淡黃色油，MS540((M+H)+，1 Cl)。
實施例18反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺類似于實施例10.2，由反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺(實施例17.1)，制備反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為灰白色半固體，MS458((M+H)+，1Cl)實施例19反式2-[4-(芐基-乙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇將200mg(0.43mmol)的反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)在2 mL的吡啶中的溶液和0.05mL的乙酸醛(0.51mmol)處理，于RT攪拌過夜，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。在用Na2SO4干燥合并的有機相并且蒸發溶劑之后，將剩余物溶解于3.5mL的THF中，并且用0.86mL的1M BH3在THF中的溶液處理。將混合物于RT攪拌2hrs，并且蒸發溶劑。將剩余物再溶解于THF中，用過量的TBAF處理，并且將溶液攪拌2hrs。蒸發溶劑，并且經過用己烷/EtOAc 4∶1的硅膠色譜，得到64 mg(39％)的反式2-[4-(芐基-乙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為淡黃色油，MS384(M+H)+。
實施例20反式2-[4-(芐基-丙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實施例19，由反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)和丙酰氯，制備反式2-[4-(芐基-丙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為無色油，MS398(M+H)+。
實施例21反式2-[4-(芐基-環丙基甲基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實施例19，由反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)和環丙基羰基氯，制備反式2-[4-(芐基-環丙基甲基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為無色油，MS310(M+H)+。
實施例22反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-丙酰胺類似于實施例5，由反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)和丙酰氯，制備反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-丙酰胺，為淡黃色油，MS412(M+H)+。
實施例23反式環丙烷甲酸芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺類似于實施例5，由反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)和環丙基羰基氯，制備反式環丙烷甲酸芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為淡黃色油，MS424(M+H)+。
實施例24反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯甲酰胺24.1將930mg(1.73mmol)的反式芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例3.1)在2mL的CH2Cl2中的溶液用0.6mL(3.5mmol)的DIPEA和0.23mL(2.56mmol)的環丙基羰基氯處理。將混合物于RT攪拌過夜，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。將合并的有機相用Na2SO4干燥，并且蒸發溶劑。將得到的粗材料溶解于10mL的THF中，用3.46mL的1M BH3在THF中的溶液處理，并且回流6hrs。在NaOH稀水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發溶劑，得到粗的反式芐基-環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺，為黃色油，MS524(M+H)+。
24.2
將1g(約2.0mmol)的粗的反式芐基-環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺溶解于50mL的乙酸中，并且在大氣壓下，在劇烈攪拌下，用300mg的Pd/C(10％)處理并且氫化過夜。過濾并且蒸發溶劑，得到775mg(約82％)的粗的反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺，為黃色油，MS434(M+H)+。
24.3將50mg(0.12mmol)的反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺在3mL THF和1，2-二氯乙烷的1∶2-混合物中的溶液用0.03mL(0.23mmol)的NEt3和0.02mL(0.14mmol)的苯甲酰氯處理。將混合物于RT攪拌2hrs，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。在用Na2SO4干燥合并的有機相并且蒸發溶劑之后，將剩余物再溶解于2mL的THF中，用過量的TBAF處理，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機相，并且經過用庚烷/EtOAc2∶1的硅膠柱色譜，得到35mg(72％)的反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯甲酰胺，為白色固體，MS424，(M+H)+。
實施例25反式N-環丙基甲基-2-苯基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺類似于實施例24.3，由反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例24.2)和苯基乙酰氯，制備反式N-環丙基甲基-2-苯基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，為淡褐色油，MS438(M+H)+。
實施例26反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸苯酯類似于實施例24.3，由反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例24.2)和氯甲酸苯酯，制備反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸苯酯，為淡褐色油，MS440(M+H)+。
實施例27反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸芐酯類似于實施例24.3，由反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例24.2)和氯甲酸芐酯，制備反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸芐酯，為淡褐色油，MS454(M+H)+。
實施例28(外消旋)反式2-{4-[環丙基甲基-(2-羥基-2-苯基-乙基)-氨基]-環己基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇28.1將100mg(0.23mmol)的反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-胺(實施例24.2)在0.5mL的乙腈中的溶液用41mg(0.38mmol)的高氯酸鋰和46mg(0.38mmol)的(外消旋)苯基環氧乙烷處理。將混合物于密封管中于80℃攪拌6hrs，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機相，蒸發溶劑，并且經過用庚烷/EtOAc 1∶1的硅膠柱色譜，得到52mg(49％)的(外消旋)反式2-{環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基}-1-苯基-乙醇，為無色油，MS554(M+H)+。
28.2類似于實施例10.2，由(外消旋)反式2-{環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基}-1-苯基-乙醇，制備(外消旋)反式2-{4-[環丙基甲基-(2-羥基-2-苯基-乙基)-氨基]-環己基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，淡黃色半固體，MS440(M+H)+。
實施例29反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺29.1類似于實施例1.3，由反式-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺和苯基甲磺酰氯，制備反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，為黃色固體，MS534(M+H)+。
29.2類似于實施例10.2，由反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，制備反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，為淡褐色膠，MS420(M+H)+。
實施例30反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺30.1將200mg(0.37mmol)的反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺(實施例29.1)在2mL的THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用0.4mL的1M雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰在THF中的溶液滴加處理。將混合物溫熱至-40℃，用609mg(2.6mmol)的三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯處理，并且使其達到RT。在4小時回流之后，將混合物冷卻至RT，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發溶劑。經過用庚烷/EtOAc 9∶1的硅膠色譜，得到140mg(61％)的反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，為淡黃色油，MS614(M-H)-。
30.2類似于實施例10.2，由反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，制備反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，為灰白色泡沫，MS502(M+H)+。
實施例31(外消旋)反式1-苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺31.1將128mg(0.21mmol)的反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺(實施例30.1)在2mL的THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用0.42mL的1M雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰在THF中的溶液滴加處理，并且使其達到-40°。在加入0.13mL(2.1mmol)的碘甲烷之后，在4小時期間，將混合物于RT攪拌，并且在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發溶劑，得到130mg(98％)的粗的(外消旋)反式1-苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為淡黃色油，MS648(M+NH4)+。
31.2將30mg的(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺在甲醇中的溶液用0.12mL的2 M NaOMe-在MeOH中的溶液處理。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，并且經過用庚烷/EtOAc 2∶1的硅膠柱色譜，得到18mg(73％)的(外消旋)反式1-苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，無色油，MS514(M-H)-。
實施例32反式2-苯基-丙烷-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺將100mg(0.16mmol)的1-苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺(實施例31.1)在THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用0.17mL的1M雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰在THF中的溶液滴加處理。將混合物溫熱至0℃，并且用0.22mL(0.35mmol)的碘甲烷處理，使其達到RT，然后回流4hrs。混合物在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發溶劑，得到剩余物，將其溶解于2mL的MeOH中，并且用0.5mL的2MNaOMe溶液處理。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，蒸發，并且經過用CH2Cl2/庚烷1∶2的硅膠柱色譜，得到6mg(7％)的反式2-苯基-丙烷-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為白色膠，MS528(M-H)-。
實施例33(外消旋)反式1，2-二苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺將50mg(0.08mmol)的反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺(實施例30.1)在0.5mL的THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用0.11mL的雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰在THF中的1M溶液處理。使混合物在30min內達到約-5℃，并且用0.11mL(0.1mmol)的芐基溴處理。將混合物攪拌過夜，并且在HCl稀水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機相，并且蒸發溶劑。將剩余物再溶解于MeOH中，并且用0.5mL的NaOMe在MeOH中的2M溶液處理。在NH4Cl飽和水溶液和Et2O之間分配，用Na2SO4干燥合并的有機相，蒸發，并且經過用庚烷/EtOAc 4∶1的硅膠柱色譜，得到50mg(76％)的(外消旋)反式1，2-二苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，為無色泡沫，MS590(M-H)-。
實施例34(外消旋)反式3-(2-苯基-2-{(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨磺酰基}-乙基)-苯甲酸甲酯類似于實施例33，由芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺(實施例30.1)和代替芐基溴的甲基-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制備(外消旋)反式3-(2-苯基-2-{(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨磺酰基}-乙基)-苯甲酸甲酯，無色油，MS648(M-H)-。
實施例35順式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺35.1類似于實施例1.3，由順式4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己胺(實施例1.2)，制備順式N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為無色油，MS518(M-H)-35.2類似于實施例10，由順式N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺和乙基碘，制備順式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，為淡黃色粘性油，MS434(M+H)+。
實施例A可以按照常規方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K3012.5 mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 0.8mg1.6mg二氧化鈦 0.8mg1.6mg將活性成分過篩并與微晶纖維素混合，并且該混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。將所述顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實施例B可以按照常規方式制造含有如下成分的膠囊劑成分每個膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸 適量使pH為5.0注射液用水 補足1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和物中。用乙酸將pH調節到5.0。通過加入剩余量的水將體積調節到1.0ml。過濾溶液，將其適當過量地裝入小瓶中并且滅菌。
實施例D可以按照常規方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)的化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質)二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，并將該混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E可以按照常規方式制造含有如下成分的小藥囊式(I)的化合物50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg香味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合物將其造粒。將所述顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。
權利要求
1.下式(I)的化合物， 其中R1為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷基-羰基，氟代-低級-烷基-羰基，芳基-低級-烷基，環烷基-低級-烷基，環烷基-羰基或者環烷基-低級-烷基-羰基；R2為氫或者低級-烷基；R3為低級-烷基，芳基-低級-烷基，雜環基-低級-烷基或者低級-烷氧基-羰基，或者，如果X不為單鍵，或者，如果X為單鍵且m不為0，R3也可以為羥基；R4為芳基或者雜環基；R5為氫，低級-烷基，芳基，雜環基，芳基-低級-烷基或者雜環基-低級-烷基；X為單鍵，SO2，CO，C(O)O或者C(O)N(R5)；m為0，1，2或者3；n為0或者1；及其藥用鹽和酯。
2.根據權利要求1的化合物，其通過式(IA)表征， 其中R1，R2，R3，R4，X，m和n如權利要求1中所定義，及其藥用鹽和酯。
3.根據權利要求1-2中任何一項的化合物，其中R1為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷基-羰基，氟代-低級-烷基-羰基，芳基-低級-烷基，環烷基-低級-烷基或者環烷基-羰基。
4.根據權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1為氟代-低級-烷基，芳基-低級-烷基或者環烷基-低級-烷基。
5.根據權利要求1-4中任何一項的化合物，其中R1為2，2，2-三氟乙基，芐基或者環丙基甲基。
6.根據權利要求1-5中任何一項的化合物，其中n為1，R2為氫或者低級-烷基，并且R3為低級-烷基，芳基-低級-烷基或者低級-烷氧基-羰基，或者，如果X不為單鍵，或者，如果X為單鍵且m不為0，R3也可以為羥基。
7.根據權利要求6的化合物，其中R2為低級-烷基。
8.根據權利要求7的化合物，其中R2為甲基。
9.根據權利要求6的化合物，其中R3為低級-烷基。
10.根據權利要求9的化合物，其中R3為甲基。
11.根據權利要求1-10中任何一項的化合物，其中R4為芳基或者選自噻唑基、咪唑基和吡唑基的雜環基，所述的噻唑基、咪唑基或吡唑基任選被獨立地選自低級-烷基和鹵素的1至3個取代基所取代。
12.根據權利要求1-11中任何一項的化合物，其中R4為芳基。
13.根據權利要求1-12中任何一項的化合物，其中R4為苯基。
14.根據權利要求1-13中任何一項的化合物，其中m為0或者1。
15.根據權利要求1-14中任何一項的化合物，其中m為0。
16.根據權利要求15的化合物，其中n為0。
17.根據權利要求1-16中任何一項的化合物，其中X為單鍵，SO2，CO或者C(O)O。
18.根據權利要求1-16中任何一項的化合物，其中X為SO2。
19.根據權利要求1-18中任何一項的化合物，其選自反式N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-芐基-2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，反式苯基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基氨基]-乙酸乙酯，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式4-甲基-2-丙基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式5-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-磺酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2-[4-(芐基-乙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式2-[4-(芐基-丙基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式2-[4-(芐基-環丙基甲基-氨基)-環己基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-丙酰胺，反式環丙烷甲酸芐基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯甲酰胺，反式N-環丙基甲基-2-苯基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-乙酰胺，反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸苯酯，反式環丙基甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨基甲酸芐酯，(外消旋)反式2-{4-[環丙基甲基-(2-羥基-2-苯基-乙基)-氨基]-環己基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，反式芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，(外消旋)反式1-苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，反式2-苯基-丙烷-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，(外消旋)反式1，2-二苯基-乙磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，(外消旋)反式3-(2-苯基-2-{(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-氨磺酰基}-乙基)-苯甲酸甲酯，以及順式N-乙基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，及其藥用鹽和酯。
20.根據權利要求1-1 9中任何一項的化合物，其選自反式N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-芐基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式N-環丙基甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-苯磺酰胺，反式芐基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-磺酰胺，以及反式2-苯基-丙烷-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-環己基]-酰胺，及其藥用鹽和酯。
21.一種用于制備如權利要求1-20中任何一項所定義的式(I)的化合物的方法，該方法包括a)將式(II)的化合物 與化合物LG-R1反應，其中R1，R2，R3，R4，X，m和n如權利要求1-20中任何一項所定義，A為氫或者保護基，并且LG為離去基團，或者b)將式(III)的化合物 與化合物LG-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4反應，其中R1，R2，R3，R4，X，m和n如權利要求1-20中任何一項所定義，A為氫或者保護基，LG為離去基團，并且除去所述的保護基A。
22.由權利要求21的方法制備的根據權利要求1-20中任何一項的化合物。
23.藥物組合物，其包含根據權利要求1-20中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔劑。
24.根據權利要求1-20中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。
25.根據權利要求1-20中任何一項的化合物，其用作用于治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病的治療活性物質。
26.一種用于治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病的方法，特別是用于治療和/或預防升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆的方法，該方法包括將據權利要求1-20中任何一項的化合物向人或動物給藥。
27.根據權利要求1-20中任何一項的化合物在治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病中的用途。
28.根據權利要求1-20中任何一項的化合物在治療和/或預防以下疾病中的用途升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆。
29.根據權利要求1-20中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防由LXRα和/或LXRβ激動劑調節的疾病的藥物中的用途。
30.根據權利要求1-20中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防以下疾病的藥物中的用途升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆。
31.以上定義的本發明。
全文摘要
本發明涉及新型式(I)的六氟異丙醇取代的環己烷衍生物，其中R
文檔編號A61K31/18GK101087754SQ200580044366
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月14日 優先權日2004年12月22日
發明者亨麗埃塔·德姆洛, 伯德·庫恩, 拉法埃洛·馬夏德里, 納倫達·潘戴, 哈薩內·拉特尼, 馬修·布拉克·賴特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司