專利名稱：淫羊藿總黃酮注射劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域。
背景技術：
朝鮮淫羊藿Epimedium koreanum Nakai為《中華人民共和國藥典》收載的常用中藥淫羊藿品種之一。本品以地上部分入藥，具有補腎壯陽，強筋骨，祛風濕的功效，藥理實驗顯示具有補腎壯陽、擴張血管、抗氧化、抗菌抗病毒作用，提高機體免疫功能和預防骨質疏松的作用。淫羊藿屬植物的化學成分，主要為黃酮、木酯素、生物堿和多糖，此外有揮發油、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻酸等。隨著新的分離技術在天然藥物分離方面的不斷應用，從淫羊藿中分離獲得活性更高的化合物，為新藥的開發和研制提供更多的先導化合物。
藥理學研究結果表明不同種淫羊藿在化學成分和藥理作用方面雖相似，但主成分黃酮類化合物的含量有很大差異，即使為同一種亦會因產地、采收季節不同而影響含量。淫羊藿植株各部位中，葉和根莖所含的黃酮類成分量較高，而莖中非常少。根莖中除黃酮類成分外，尚含較多量生物堿，故地上部分和根莖應分開使用。淫羊藿具一定的免疫抑制作用。從成分來看，起免疫抑制作用的主要是黃酮部位，起免疫增強作用的可能為多糖部位，故淫羊藿常顯示雙相調節作用。
技術內容本發明的目的是提供通過一種以丙二醇為溶媒以提高其溶解性的淫羊藿總黃酮注射劑。
本發明取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調節pH，經0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射液。
本發明取淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調節pH，加注射用水，經0.22μm微孔濾膜濾過，凍干，即得注射用淫羊藿總黃酮。
本發明利用淫羊霍的豐富資源及其心血管的作用，運用現代科學手段和方法，開發了淫羊霍總黃酮注射液和注射用淫羊霍總黃酮，主要原因一是為達到安全、有效、可控、穩定。二是淫羊霍總黃酮的水溶性較差，口服吸收差，我們采用了注射劑劑型以提高其生物利用度，充分發揮淫羊霍總黃酮在心腦血管疾病方面的療效。三是靜脈給藥能迅速發揮藥效，且劑量準確、作用可靠。因此采用注射劑是作用最迅速、也是最有效的給藥途徑。
具體實施例方式本發明取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調節pH，經0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射液。
實施例1
本發明取處方量淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入總體積60％～70％丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調節pH，加丙二醇至全量，經0.22μm微孔濾膜濾過，檢驗，灌封，于100℃滅菌30分鐘，包裝，成品入庫。
本發明取淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調節pH，加注射用水，經0.22μm微孔濾膜濾過，凍干，即得注射用淫羊藿總黃酮。
實施例2本發明取一個處方量淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入處方總量1/4丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調節pH，加注射用水至全量，經0.22μm微孔濾膜濾過，檢驗，灌裝，凍干，壓蓋，包裝，制成500支。
實施例3本發明取一個處方量淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入處方總量1/2丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調節pH，加注射用水至全量，經0.22μm微孔濾膜濾過，檢驗，灌裝，凍干，壓蓋，包裝，制成500支。
具體實驗試驗A組溶媒注射用水方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加水100ml，超聲使其溶解，將此溶液平均分成兩份。依次過0.22μm濾膜，密封。標為1、2號。
將1號置室溫條件考察，2號置-4℃冰箱中考察。
表1 試驗A組考察結果
結果以水為溶媒，在室溫條件可放置2日，在-4℃條件可放置2日，所以不能以水做注射液的溶媒。
試驗B組由于A組試驗中水其溶解性微弱，所以根據相關文獻篩選以下幾種助溶劑來提高溶解性。
溶媒水—甘油方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入甘油20ml，加熱(50-60℃)攪拌使溶解，加入注射用水至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標為3、4號。
將3號置室溫條件考察，4號置-4℃冰箱中考察。
表2 試驗B組考察結果
結果，水—甘油為溶媒，溶解性較差。
試驗C組溶媒水—甘油—聚出梨酯80(吐溫80)方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入甘油20ml，吐溫802ml，加熱(50-60℃)攪拌使溶解，加入注射用水至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標為5、6號。
將5號置室溫條件考察，6號置-4℃冰箱中考察。
表3 試驗C組考察結果
結果，以水—甘油—吐溫80為溶媒，溶解性較差。
試驗D組溶媒水—丙二醇方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入丙二醇20ml，加熱(70℃)攪拌使溶解，加入注射用水至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標為7、8號。
將5號置室溫條件考察，6號置-4℃冰箱中考察。
表4 試驗D組考察結果
結果，以水—丙二醇為溶媒，溶解性較差。
試驗E組鑒于以上四種以注射用水為主要溶媒的體系均在3日之內有析出物，所以改進溶媒進行以下篩選丙二醇為注射液中良好的助溶劑，所以我們欲采用丙二醇為本品的主要溶媒。
溶媒丙二醇方法精密稱取淫羊藿總黃酮提取物1/25份，置100ml錐形瓶中，加入丙二醇60ml，加熱(70℃)攪拌使溶解，加丙二醇至100ml，攪拌使其溶解，過0.22μm濾膜，將此溶液平均分成兩份。標為9、10號。
將9號置室溫條件考察，10號置-4℃冰箱中考察。
表5 試驗E組考察結果
結果，以丙二醇為溶媒，樣品在7日內(室溫與-4℃)溶解度良好，7日內無析出物，所以我們選定以丙二醇為主要溶媒。
按本發明方法所得淫羊藿總黃酮注射液以淫羊藿苷計，其中總黃酮含量為標示量的90％～110％，淫羊藿苷含量為標示量的90％～110％。
按本發明方法所得注射用淫羊藿總黃酮質量穩定，便于運輸。
功能與主治溫陽通脈，擴張冠狀血管，增加冠脈流量，用于冠心病心絞痛引起的胸痹陽氣虛衰證，癥見胸悶氣短；胸痛徹背；心悸汗出；畏寒；肢冷等。
藥理作用通過對淫羊藿總黃酮進行主要藥效學、一般藥理學、急性毒性、長期毒性及過敏性、溶血性和局部刺激性的全身給藥相關的特殊安全性試驗，證明本品療效確切，無毒無刺激性，是可供臨床使用的安全制劑。
1、淫羊藿總黃酮對大鼠血液流變學的影響試驗表明淫羊藿總黃酮能明顯降低全血粘度，紅細胞壓積，纖維蛋白原含量，與模型組比較有顯著性差異。
2、淫羊藿總黃酮對垂體后葉素所致大鼠心肌缺血的影響試驗表明淫羊藿總黃酮模型組及溶媒組大鼠注射垂體后葉素后，T波發生明顯變化。S點明顯抬高模型組靜注垂體后葉素后，可使大鼠心電圖P-P間期延長，心率減慢，淫羊藿總黃酮注射液各劑量組對之影響不明顯。
3、淫羊藿總黃酮對犬血流動力學的影響試驗表明淫羊藿總黃酮對麻醉犬的血壓(收縮壓SAP，舒張壓DAP，平均動脈壓MAP)以及心率(HR)與偽手術比較無顯著性差異(P＞0.05)。能明顯增加冠脈流量(CBF)、心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)、心指數(CI)、心搏指數(SI)、左室內峰壓(LVSP)、心室收縮參數(+dp/dtmax)和心室舒張參數(-dp/dtmax)，明顯降低血管總外周阻力(TPVR)和左室舒張末期壓(LVEDP)(P＜0.05，P＜0.01)；但對心肌耗氧量和每搏功指數(SWI)影響不明顯(P＞0.05)。
4、淫羊藿總黃酮對麻醉犬心肌缺血的影響試驗表明淫羊藿總黃酮與模型組、溶媒對照組、偽手術組以及自身給藥前比較對心率、收縮壓、舒張壓均無顯著性影響(P＞0.05)；并能明顯縮小心肌梗塞范圍，與模型組及溶媒組比較有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。對犬冠狀動脈結扎所致心肌梗塞的Δ∑-ST和ΔN-ST與模型組及溶媒對照組比均有明顯下降(P＜0.05，P＜0.01)；能明顯降低血清中LD、LDH、MDA、CK含量，增加SOD活性，與模型組及溶媒對照組比較有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。
5、通過對淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮的安全性試驗血管刺激性試驗、過敏反應試驗、溶血與凝集試驗表明，淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮對血管無刺激性，淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮無過敏反應，淫羊藿總黃酮注射液及注射用淫羊藿總黃酮無溶血與凝集現象。臨床可供安全使用。
本發明開發的淫羊藿總黃酮注射液、注射用淫羊藿總黃酮的藥效學以擴張冠狀動脈血管、降低血壓等動物模型為對象，進行了藥效學實驗。結果表明本品的擴張冠狀動脈血管的作用比較顯著，很有開發研究的價值。我們將以淫羊藿總黃酮提取物為主要成分，研制成靜脈注射劑供臨床使用。嚴格按照國家新藥審評辦法的有關要求，對本品的藥學研究、藥理毒理、臨床研究等內容進行了科學、系統的研究和開發，研究結果表明其制劑安全可靠，無毒無刺激性。
權利要求
1.一種淫羊藿總黃酮注射劑，其特征在于取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調節pH，經0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射液。
2.根據權利要求1所述的淫羊藿總黃酮注射劑，其特征在于取淫羊藿總黃酮提取物和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，加50～60％注射用水，用0.1mol/L鹽酸調節pH，加注射用水，經0.22μm微孔濾膜濾過，凍干，即得注射用淫羊藿總黃酮。
全文摘要
一種淫羊藿總黃酮注射劑，屬于醫藥領域。本發明的目的是提供通過一種以丙二醇為溶媒以提高其溶解性的淫羊藿總黃酮注射劑。本發明取淫羊藿總黃酮和葡甲胺，加入丙二醇，70℃水浴加熱，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調節pH，經0.22μm微孔濾膜濾過即得淫羊藿總黃酮注射劑。本發明利用淫羊霍的豐富資源及其心血管的作用，運用現代科學手段和方法，開發了淫羊霍總黃酮注射液和注射用淫羊霍總黃酮，作用最迅速、也是最有效的給藥途徑。
文檔編號A61P19/10GK101049335SQ20061001675
公開日2007年10月10日 申請日期2006年4月7日 優先權日2006年4月7日
發明者潘宇, 孫淑娜, 李欣 申請人:長春至寶藥業科技開發有限責任公司