專利名稱：復方鼻炎噴霧劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及中藥制劑，尤其是用于治療鼻炎的一種復方鼻炎噴霧劑，本發明還涉及該復方鼻炎噴霧劑的制備方法。
背景技術：
鼻腔位于呼吸道的最前端，對吸入空氣有濕潤、加溫、過濾的作用，是呼吸系統的第一道防線，也是最易被感染的器官之一，更是炎癥進入人體，向下呼吸道及相鄰器官蔓延的必由之路。近年來，由于大氣污染、全球氣候變暖、氣溫驟變、細菌病毒的感染、接觸過敏原、機體抵抗力下降等原因，各種鼻腔炎癥的發病率呈上升趨勢。據統計，各種鼻炎的患病率在西方約為10％至40％，據專家估計，我國也接近10％。
鼻炎指的是鼻腔粘膜和粘膜下組織的炎癥，其表現多種多樣。從鼻腔粘膜的病理學改變來說，有慢性單純性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎等；從發病的急緩及病程的長短來說，可分為急性鼻炎和慢性鼻炎。此外，有一些鼻炎，雖發病緩慢，病程持續較長，但有特定的致病原因，因而便有特定的名稱，如變態反應性鼻炎(亦即過敏性鼻炎)等。由于鼻腔和鼻竇粘膜相毗鄰和相延續，鼻炎患者常繼發鼻竇炎。以鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退為主要表現的各種鼻炎、鼻竇炎不僅影響人們的呼吸功能，而且使人產生易倦、乏力、頭昏、失眠、記憶力減退及鼻部各種不適感，如果治療不當，病情會時輕時重，久治不愈。同時由于炎癥進入人體，向下呼吸道及相鄰器官蔓延，鼻腔炎癥易與其他呼吸道疾病合并，嚴重時導致肺炎、哮喘等疾病，遷延反復，難以向愈，故危害較大，嚴重影響著患者的工作、學習和生活質量。因而，研究開發有效的鼻炎類藥物有著巨大的市場空間。
由于鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎的病因較為復雜，醫藥生產企業研制生產了品種繁多的治療藥物。目前市場上銷售的鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎治療藥物有口服及局部H1-抗組胺藥、口服/肌注及鼻用糖皮質激素、口服及局部減充血劑、局部抗白三烯藥等，多為西藥制劑，雖然起效快，但長期使用易產生副作用，導致人體陰陽失調，發生內分泌障礙，造成機體免疫力下降，使病情反復難愈。而中藥中治療鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎的藥物則以清熱解毒的方劑為主，標本兼治，提高人體抗病能力，具有療效好，副作用小等優點，但起效較慢。所以中、西藥共用治療鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎藥物具有很多的優勢和市場潛力。
復方鼻炎膏為中西藥復方制劑，收載于部頒標準第十三冊，標準號為WA3-B-2581-97。其功效清熱解毒抗炎，用于治療過敏性鼻炎，急、慢性鼻炎及鼻竇炎。處方中穿心蓮、鵝不食草清熱解毒抗炎；鹽酸麻黃堿為腎上腺素受體激動劑，具有收縮血管的作用；鹽酸苯海拉明為H1受體拮抗劑，抗炎、抗過敏；薄荷素油、桉油有透提作用，配伍使用，通過多年臨床實踐證明具有很好的療效。但由于是軟膏劑，在劑型上具有很多不足之處，比如起效慢、難于定量、攜帶易污染衣物及不易保存等，均使其使用受到限制。所以市場反應平淡，目前僅有廣州何濟公制藥有限公司生產。另外，該品種在工藝及質量控制方面也有很多缺點首先，處方中的穿心蓮濃縮液是穿心蓮藥材的水提濃縮液，而據文獻報道，穿心蓮抗菌消炎的有效成分穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯均難溶于水，顯然，水提工藝有效成分損失大，并不可取；其次，該品種處方中含有腎上腺素受體激動劑鹽酸麻黃堿和抗組胺藥鹽酸苯海拉明，應嚴格控制其用量，但該品種的質量標準并沒有對二者的含量進行控制，導致產品安全性較差。
發明內容
本發明的目的在于提供一種使用方便、吸收快、生物利用率高、存放穩定性的一種復方鼻炎噴霧劑。
本發明的另一目的是提供一種工藝合理、藥材利用率高、產品質量穩定的上述復方鼻炎噴霧劑的制備方法。
本發明的前一目的是這樣實現的一種復方鼻炎噴霧劑，每1000ml水劑中含有300g穿心蓮的乙醇提取物、100g鵝不食草的水提取物、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化鈉和2g山梨酸鉀。
本發明的后一目的是這樣實現的一種復方鼻炎噴霧劑的制備方法，包括下述步驟(1)穿心蓮加85％的乙醇回流提取兩次，合并藥液，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至2倍生藥量，加入生藥量4％的活性炭回流30分鐘，濾過，濾渣用50～65％乙醇洗滌，濾過，合并以上濾液，回收乙醇，減壓濃縮成相對密度為1.15～1.25/60℃的稠膏，備用；(2)鵝不食草加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10/60℃的清膏，加乙醇至含醇量為60％，攪勻，靜置過夜，取上清液回收乙醇至無醇味，備用；(3)以上穿心蓮稠膏和聚維酮K30分別加85％乙醇溶解，混合均勻，加入聚山梨酯-80混勻，揮去乙醇，放冷，加入薄荷素油和桉油，混勻，加入鵝不食草濃縮液及水，攪勻；另取鹽酸麻黃堿和鹽酸苯海拉明加水溶解，加入上述藥液中，攪勻，加氯化鈉調等滲，加入山梨酸鉀，調節pH值為6.0，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，即得。
上述復方鼻炎噴霧劑的制備方法中步驟(1)中原藥穿心蓮切成小于5cm的小段，提取時第一次加9倍量乙醇，第二次加8倍量乙醇，每次回流提取1.5小時。
上述復方鼻炎噴霧劑的制備方法中步驟(1)中所述的純化條件是提取液減壓濃縮至2倍生藥量，加入生藥量4％的活性炭回流30分鐘。
上述復方鼻炎噴霧劑的制備方法中步驟(2)中每次加10倍水，煎煮1.5小時。
本發明針對穿心蓮其有效成分穿心蓮內酯易溶于甲醇、乙醇，難溶于水的特點，為了更好地發揮穿心蓮的藥用功效，將穿心蓮由水提改為醇提，以乙醇濃度、乙醇用量、提取時間及藥材粒度確定最佳工藝，并采用活性炭回流純化提取液。
本發明針對鵝不食草水提液中存在大量樹脂、黏液質等大分子成分，影響液體制劑的澄明度和穩定性，采用加醇沉淀法純化，以總黃酮的量為考察指標，確定最佳醇沉工藝。
本發明與現有技術相比，具有下述優點(1)本發明的噴霧劑具有噴出的霧滴較細，在鼻腔內分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高，易于被患者接受。
(2)本發明的噴霧劑經藥效學相關實驗證明，有明顯的抗炎、增強免疫功能，并有定的止癢、鎮痛和抗菌作用。
(3)本發明的噴霧劑經六個月的加速試驗和一年的恒溫恒濕存放實驗表明，其性狀、鑒別、檢查、含量等均無明顯變化，證明其存放穩定性好。
下面結合附圖和實施例對本發明作進一步地詳細說明，但不構成對本發明的任何限制。
圖1是本發明的工藝流程示意圖。
具體實施例方式
本發明的復方鼻炎噴霧劑，其組方為300g穿心蓮、100g鵝不食草、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化鈉、2g山梨酸鉀。
實施例1復方鼻炎噴霧劑具體的工藝流程示意圖參閱1所示，制備方法是(1)稱取3000g穿心蓮原藥并切成小于5cm的小段，加85％的乙醇回流提取兩次，第一次加9倍乙醇，第二次加8倍乙醇，每次回流1.5小時，合并藥液，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至2倍生藥量，加入生藥量4％的活性炭回流30分鐘，濾過，濾渣用適量50～65％乙醇洗滌，濾過，合并以上濾液，回收乙醇，減壓濃縮成相對密度為1.15～1.25(60℃)的稠膏，備用；(2)稱取1000g鵝不食草加水煎煮兩次，每次加10倍水，煎煮1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10(60℃)的清膏，加乙醇至含醇量為60％，攪勻，靜置過夜，取上清液回收乙醇至無醇味，備用；(3)將以上穿心蓮稠膏和300g聚維酮K30分別加適量85％乙醇溶解，混合均勻，加入400g聚山梨酯-80混勻，揮去乙醇，放冷，加入100ml薄荷素油和100ml桉油，混勻，加入鵝不食草濃縮液及適量水，攪勻；另取50g鹽酸麻黃堿和15g鹽酸苯海拉明加適量水溶解，加入上述藥液中，攪勻，加57g氯化鈉調等滲，加入20g山梨酸鉀，調節pH值為6.0，加水至10000ml，攪勻，靜置，濾過，灌裝，即得。
實驗例1穿心蓮的提取驗證試驗實驗方法穿心蓮藥材100g，切段，加85％乙醇回流二次，第一次加9倍，第二次加8倍，每次回流1.5小時，合并藥液，濾過，稱重，測定穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯含量，計算總轉移率，結果見表1。
表1穿心蓮有效成分提取驗證試驗結果
驗證試驗結果基本一致，三次試驗RSD＝1.75％，說明提取方法穩定性好。
實驗例2穿心蓮的提取液的純化工藝驗證實驗實驗方法按工藝條件進行三批驗證，每批取穿心蓮藥材1kg，切成＜5cm小段，加85％乙醇回流提取2次，第一次加9倍，第二次加8倍，每次回流提取1.5小時，合并煎液，濾過，濾液回收乙醇至2倍生藥量，加入生藥量4％的活性炭回流30分鐘，趁熱濾過，用適量稀乙醇洗滌濾渣，濾過，合并濾液，回收乙醇，測定藥液中穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯總量，計算轉移率。結果見表2表2穿心蓮的提取液純化驗證實驗結果
結果顯示本發明的提取純化工藝穩定，穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯總轉移率基本一致，RSD＝2.92％。
實驗例3鵝不食草提取液的純化工藝驗證實驗實驗方法按工藝條件進行三批驗證，每批取鵝不食草1kg，照原工藝提取，濾過，濾液濃縮至相對密度約1.10(60℃)，用95％乙醇調使含醇量達60％，攪勻，放置過夜，取上清液，測定總黃酮含量，結果見表3表3鵝不食草提取液純化驗證實驗結果表
驗證實驗結果基本一致，RSD＝2.38％，說明提取純化工藝穩定。
試驗例4急性毒性試驗1.實驗方法以昆明種小鼠為研究系統，用灌胃給藥(i.g.)途徑觀察給予本發明的復方鼻炎噴霧劑后小鼠的毒性反應和死亡情況。復方鼻炎噴霧劑5個組的劑量分別為17.06、13.65、10.92、8.73、6.99g/kg。一次i.g.給藥，連續觀察7天，記錄動物毒性反應情況及死亡動物數。
2.實驗結果小鼠在第1次給藥后30min均出現跳躍、燥動、四肢和唇呈淺粉紅色；1h后上述現象更明顯；2h后，17.06g/kg組和13.65g/kg組各有1只小鼠死亡；3h后17.06g/kg組和13.65g/kg組各增加2只小鼠死亡；24h后17.06g/kg組小鼠全部死亡，13.65g/kg組又增加4只死亡，10.92g/kg組死5只，8.73g/kg組死2只；36h后6.99g/kg死1只。上述死亡小鼠，解剖肉眼觀察均未見心、肝、肺、腎、脾等重要器官出血、壞死等異常表現。至藥后72h存活小鼠的精神、活動、大小便、食欲均無異常。我們用Bliss法測定了LD50，其值為10.88g/kg，95％可信限為9.47～12.45g/kg。
實驗例5動物長期毒性試驗1.實驗方法取Wistar大鼠為試驗對象，按高劑量組、中劑量組、低劑量組給藥劑量分別為0.616g(1.44ml)/kg、0.308g(0.72ml)/kg、0.154g(0.36ml)/kg，分別相當于人臨床日擬用量0.0077g(0.018ml)/kg的80、40、20倍。連續經鼻腔滴入給藥3個月，停藥后繼續觀察21天。
2.觀察項目(1)動物的外觀體征、行為活動、食欲、大小便等一般狀況；(2)紅細胞、白細胞、血小板及骨髓有核細胞等血液學指標；(3)谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酐、尿素氮、血清總蛋白、白蛋白、血糖、總膽固醇、球蛋白、甘油三脂和膽紅素等血液生化指標；(4)心、肝、腎、脾、肺、腦、胸腺、膀胱、腎上腺、子宮、卵巢、睪丸、附睪、前列腺、精囊腺等臟體系數等；(5)心、肝、腎、脾、肺、腦、胸腺、脾臟、腎上腺、胃、大腸、小腸、膀胱、子宮、卵巢、睪丸、附睪、胰腺、前列腺、精囊腺、骨髓、腦垂體、主動脈、氣管、甲狀腺、甲狀旁腺、視神經、坐骨神經、淋巴結、脊髓、鼻粘膜等器官組織病理學。
3.結果顯示各組大鼠的一般狀況良好，體重、攝食量、臟體系數無異常，血液學、血液生化學指標未見明顯異常，組織病理學未發現有異常改變。提示本發明的復方鼻炎噴霧劑無明顯的毒副作用，同時表明在本試驗條件下，復方鼻炎噴霧劑的無毒作用劑量＞0.616g/kg。因而認為按擬定的臨床劑量、給藥途徑和療程應用復方鼻炎噴霧劑應是安全的。
實驗例6藥效學試驗1.試驗方法用巴豆油致小鼠耳廓炎癥、角叉菜膠致大鼠足腫脹和大鼠棉球肉芽腫模型研究本發明復方鼻炎噴霧劑的抗炎作用；用組胺所致小鼠皮膚瘙癢觀察其抗組胺止癢作用；用小鼠熱板法觀察其鎮痛作用；用綿羊紅細胞致小鼠溶血素抗體生成和小鼠廓清試驗觀察其對免疫功能的影響；用體外抗菌實驗的方法觀察其抗菌作用。
2.實驗結果表明，本發明的復方鼻炎噴霧劑有明顯的抗炎作用，能顯著減輕致炎劑巴豆油所致的耳廓腫脹和角叉菜膠所致的大鼠足腫脹；抑制大鼠棉球肉芽腫的形成；促進抗SRBC抗體的產生和提高碳粒廓清指數，表明有增強免疫功能作用；并有一定的止癢、鎮痛作用。在體外對白色念珠菌也有一定的抑菌作用。以上結果提示，本發明的復方鼻炎噴霧劑有明顯的抗炎、增強免疫功能，并有一定的止癢、鎮痛和抗菌作用。
實驗例7動物安全性試驗通過對復方鼻炎噴霧劑進行了兔鼻腔粘膜刺激試驗及豚鼠皮膚過敏試驗，結果表明復方鼻炎噴霧劑對家兔鼻腔粘膜未見明顯的刺激性反應，也未見皮膚過敏反應。
權利要求
1.一種復方鼻炎噴霧劑，其特征是每1000ml水劑中含有300g穿心蓮的乙醇提取物、100g鵝不食草的水提取物、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化鈉和2g山梨酸鉀。
2.權利要求1所述復方鼻炎噴霧劑的制備方法，其特征是包括下述步驟(1)穿心蓮加85％的乙醇回流提取兩次，合并藥液，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮后加入活性炭回流純化，濾過，濾渣用50～65％乙醇洗滌，濾過，合并以上濾液，回收乙醇，減壓濃縮成相對密度為1.15～1.25/60℃的稠膏，備用；(2)鵝不食草加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10/60℃的清膏，加乙醇至含醇量為60％，攪勻，靜置過夜，取上清液回收乙醇至無醇味，備用；(3)將穿心蓮稠膏和聚維酮K30分別加85％乙醇溶解，混合均勻，加入聚山梨酯-80混勻，揮去乙醇，放冷，加入薄荷素油和桉油，混勻，加入鵝不食草濃縮液及水，攪勻；另取鹽酸麻黃堿和鹽酸苯海拉明加水溶解，加入上述藥液中，攪勻，加氯化鈉調等滲，加入山梨酸鉀，調節pH值為6.0，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，即得。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征是步驟(1)中原藥穿心蓮切成小于5cm的小段，提取時第一次加9倍量乙醇，第二次加8倍量乙醇，每次回流提取1.5小時。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征是步驟(1)中所述的純化條件是提取液減壓濃縮至2倍生藥量，加入生藥量4％的活性炭回流30分鐘。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征是步驟(2)中每次加10倍水，煎煮1.5小時。
全文摘要
本發明公開了一種復方鼻炎噴霧劑及其制備方法，屬中藥制劑技術領域，每1000ml水劑含有300g穿心蓮的乙醇提取物、100g鵝不食草的水提取物、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯－80、5.7g氯化鈉和2g山梨酸鉀。制備方法(1)穿心蓮用85％乙醇回流提取兩次，濾液濃縮純化后成稠膏；(2)鵝不食草加水煎煮兩次，濾液濃縮后醇沉處理；(3)穿心蓮稠膏、聚維酮K30分別用乙醇溶解后混合，加聚山梨酯－80后去乙醇，加薄荷素油、桉油、鵝不食草濃縮液及水，再加鹽酸麻黃堿和鹽酸苯海拉明的水溶液，加氯化鈉、山梨酸鉀后調節pH值為6.0，加水至1000ml即得。本發明的噴霧劑具有使用方便、吸收快、生物利用率高、存放穩定的優點。
文檔編號A61P11/00GK1879676SQ20061003545
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月12日 優先權日2006年5月12日
發明者彭桂華, 黃軒清 申請人:廣西嘉進藥業有限公司