專利名稱：鹽酸曲馬多緩釋滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于鎮痛的藥物制劑，特別涉及以鹽酸曲馬多為原料制備而成的一種口服緩釋藥物制劑。
背景技術：
曲馬多(tramadol)是新型阿片受體弱激動藥，非麻醉性中樞鎮痛藥，它具有鎮痛作用強、藥物依賴性低、濫用潛力小的特點，極具推廣應用價值。目前臨床上多用于腎絞痛、急性心肌梗死(AMI)中的心絞痛、糖尿病性神經痛、骨關節炎所致肌肉骨骼突破性疼痛、丘腦性疼痛、頑固性三叉神經痛、帶狀皰疹后遺神經痛(PHN)等(黃俊何.曲馬多的臨床應用.醫藥導報2002年5月第21卷增刊第45頁)。
鹽酸曲馬多緩釋片是一種有利于保持平穩血藥濃度，保持有效的鎮痛效果的緩釋口服劑型，可減少服用中的副作用，減少服藥次數，對提高患者的依從性具有實際意義。其制備工藝為先將鋪料和藥物混合，加粘合劑，制成軟材，制粒，干燥，壓片得半成品(俗稱素片)，最后包衣得緩釋片成品。該工藝存在的缺點是工藝復雜，對設備的要求高。由于存在粉碎、制粒、干燥等過程，還會帶來一定的污染，從而給環境和生產工人的健康造成影響。
固體分散體(solid dispersion，SD)是由藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系，通常采用速釋性固體分散體載體材料如水溶性高分子載體獲得的SD，能大幅度減小難溶性藥物的粒度，增大其擴散面積，顯著增加其溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。SD可進一步制成滴丸劑、片劑等。近年來，為滿足長效目的，出現了采用緩釋性固體分散體載體材料即難溶性載體制得的SD，能延緩或控制藥物釋放，從而使SD的研究應用進入了新的發展階段，同時為制備緩釋制劑開辟了一條新途徑(唐春發.水飛薊素緩釋滴丸的研制及其體外釋放特性.中國藥師2005年第8卷第4期第273頁)。
利用固體分散體技術，采用易溶性和/或難溶性材料為載體，以熔融法或溶劑熔融法等技術制備的固體分散體，即緩釋滴丸，實為一種固態的液體制劑。與目前市場上使用的緩釋片劑或緩釋膠囊等比較緩釋滴丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，緩釋滴丸的工藝更簡單，工序更少，由于滴丸是在液體的狀態下制備的，所以在生產中無污染、無粉塵，成本也明顯低于片劑和膠囊劑。
采用現有技術制備而成的緩釋滴丸制劑，雖然具有釋藥充分，生物利用度高，成本低的優點，但經實際驗證，在長期儲存中常出現不穩定現象，分析可能是受環境溫度等因素的影響，使藥物內部結構由不定型轉變成為結晶型，使藥物溶出速率降低，釋藥時間失控，生物利用度下降，因此在一定程度上抵消了緩釋滴丸所特有的優越性。
發明內容
本發明的目的在于補充現有技術的不足，提供一種鹽酸曲馬多緩釋滴丸制劑。本發明所涉及的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，在現有技術所采用的組分中，加入了吐溫80，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。
采用下述制備方法即可制得本發明所涉及的鹽酸曲馬多緩釋滴丸。
1.原料鹽酸曲馬多化學名(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇鹽酸鹽英文名TRAMADOL HYDROCHLORIDE分子式C16H25NO2·HCl分子量299.84結構式 C16H25NO2·HCl 299.842.組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的鹽酸曲馬多緩釋滴丸由10％～30％鹽酸曲馬多和50％～70％的親水骨架和10％～30％的疏水骨架和2％～5％的聚山梨酯80(吐溫80)組成。
3.上述組分中，所述的親水骨架由PEG4000或PEG6000或它們的混合物組成。
4.上述組分中，所述的疏水骨架由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。
5.制備方法先稱取所述的親水骨架和疏水骨架，置于加熱容器內加熱并攪拌使熔融，再加入相應比例的聚山梨酯80和鹽酸曲馬多，充分攪拌，使之混勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6.上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為80℃～95℃。
7.上述制備方法中，所述冷凝液是大于200#的二甲基硅油。
8.上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30℃～50℃，底部的溫度為0℃～10℃。有益效果曲馬多是新型阿片受體弱激動藥，非麻醉性中樞鎮痛藥，它具有鎮痛作用強、藥物依賴性低、濫用潛力小的特點，極具推廣應用價值。目前臨床上多用于腎絞痛、急性心肌梗死(AMI)中的心絞痛、糖尿病性神經痛、骨關節炎所致肌肉骨骼突破性疼痛、丘腦性疼痛、頑固性三叉神經痛、帶狀皰疹后遺神經痛(PHN)等。
鹽酸曲馬多緩釋片是一種有利于保持平穩血藥濃度，保持有效的鎮痛效果的緩釋口服劑型，可減少服用中的副作用，減少服藥次數，對提高患者的依從性具有實際意義。但緩釋片的制備工藝復雜，對設備的要求高。由于存在粉碎、制粒、干燥等過程，還會帶來一定的污染，從而給環境和生產工人的健康造成影響。
采用現有技術制備而成的緩釋滴丸制劑，雖然具有釋藥充分，生物利用度高，成本低的優點，但經實際驗證，在長期儲存中常出現不穩定現象，分析可能是受環境溫度等因素的影響，使藥物內部結構由不定型轉變成為結晶型，使藥物溶出速率降低，釋藥時間失控，生物利用度下降，因此在一定程度上抵消了緩釋滴丸所特有的優越性。
本發明所涉及的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，在現有技術所采用的組分中，加入了吐溫80，有效的克服了藥物在儲存中出現的結晶現象，保證了藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥充分，生物利用度高的優點。
具體實施方法下面提供一組具體的實施例，對曲馬多緩釋滴丸的制備方法做進一步說明例1以總重量100g計，PEG400040％，PEG600025％，硬脂酸11％，單硬脂酸甘油酯12％％，吐溫-802％，鹽酸曲馬多10％，將基質于水浴加熱熔融后，加入鹽酸曲馬多，充分攪拌，使之混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40℃，底部溫度為0℃，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。
所得產品，2小時累積釋放百分率為35～55％，6小時累積釋放百分率為62～82％，10小時累積釋放百分率為75～95％，圓整度較好。
例2以總重量100g計，PEG400050％，PEG600012％，硬脂酸5％，單硬脂酸甘油酯8％，吐溫-805％，鹽酸曲馬多20％，將基質于水浴加熱熔融后，加入鹽酸曲馬多，充分攪拌，使之混勻，在85℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為50℃，底部溫度為0℃，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。
所得產品，2小時累積釋放百分率為48％～68％，6小時累積釋放百分率為75～95％，10小時累積釋放百分率為80～100％，圓整度較好。
例3以總重量100g計，PEG400010％，PEG600040％，硬脂酸11％，單硬脂酸甘油酯15％，吐溫-804％，鹽酸曲馬多20％，將基質于水浴加熱熔融后，加入鹽酸曲馬多，充分攪拌，使之混勻，在90℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為50℃，底部溫度為0℃，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。
所得產品，2小時累積釋放百分率為35％～55％，6小時累積釋放百分率為60～80％，10小時累積釋放百分率為70～90％，圓整度較好。
例4以總重量100g計，PEG400045％，PEG600011％，硬脂酸6％，單硬脂酸甘油酯16％，吐溫-802％，鹽酸曲馬多20％，將基質于水浴加熱熔融后，加入鹽酸曲馬多，充分攪拌，使之混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為30℃，底部溫度為0℃，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。
所得產品，2h累積釋放百分率為39％～59％，6h累積釋放百分率為64～84％，10h累積釋放百分率為76～96％，圓整度不好。
例5以總重量100g計，PEG400035％，PEG600020％，硬脂酸11％，單硬脂酸甘油酯11％，吐溫-803％，鹽酸曲馬多20％，將基質于水浴加熱熔融后，加入鹽酸曲馬多，充分攪拌，使之混勻，在85℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為50℃，底部溫度為0℃，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。
所得產品，2h累積釋放百分率為42％～62％，6h累積釋放百分率為69～89％，10h累積釋放百分率為76～96％，圓整度較好。
權利要求
1.一種用于鎮痛的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，按照重量百分比計算，由10％～30％的鹽酸曲馬多和50％～70％的親水骨架和10％～30％的疏水骨架構成，其特征在于所述構成組分中還含有2％～5％的聚山梨酯80。
2.如權利要求1所述的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，其特征在于所述的親水骨架是PEG4000或PEG6000或它們的混合物。
3.如權利要求1所述的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，其特征在于所述的疏水骨架是單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物。
4.如權利要求1所述的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，其特征在于制備方法如下先稱取所述的親水骨架和疏水骨架，置于加熱容器內加熱并攪拌使熔融，再加入相應比例的聚山梨酯80和鹽酸曲馬多，充分攪拌，使之混勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
5.如權利要求2所述鹽酸曲馬多緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述加熱時的溫度為80℃～95℃。
6.如權利要求2所述鹽酸曲馬多緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于200#的二甲基硅油；
7.如權利要求2所述鹽酸曲馬多緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為30℃～50℃，底部的溫度為0℃～10℃。
全文摘要
本發明公開了一種用于鎮痛的藥物制劑，特別涉及以鹽酸曲馬多為原料制備而成的一種口服緩釋制劑。本發明的目的在于補充現有技術的不足，提供一種鹽酸曲馬多緩釋滴丸。本發明所涉及的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋藥充分，生物利用度高的優點。
文檔編號A61P29/00GK1820738SQ20061006623
公開日2006年8月23日 申請日期2006年3月30日 優先權日2006年3月30日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司