專利名稱：一種硫普羅寧組合藥物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種硫普羅寧組合藥物及其制備方法。
背景技術：
硫普羅寧(tiopronin)，化學名稱為N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸，分子式C5H9NO3S，作為改善肝功能藥物，已經應用臨床。該藥能全面、明顯改善病毒性肝炎、酒精性肝損傷的肝功能指標及有關癥狀，具有療效確切等特點。
用于治療病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、重金屬中毒性肝炎、脂肪肝及肝硬化早期；可以降低放療、化療的毒副作用，升高白細胞并加速肝細胞的恢復，降低骨髓染色體畸變率和皮膚潰瘍的發生，并能預防放療所致二次腫瘤的發生；對老年性早期白內障和玻璃體混濁有顯著治療作用；預防和治療泌尿系統胱氨酸結石；有抗炎抗過敏作用，對皮炎、濕疹、痤瘡及蕁麻疹有較好療效。
現有的硫普羅寧藥物，由于沒有加入有效的抗氧化劑，硫普羅寧的2-巰基丙酰基結構易于被氧化，從而導致藥效的降低，更進一步產生毒副作用。
發明內容
為了克服現有硫普羅寧藥物存在的上述容易發生氧化的缺陷，本發明提供一種硫普羅寧組合藥物，有效提高了硫普羅寧的穩定性。
本發明的技術方案如下本發明提供一種硫普羅寧組合藥物，由如下重量份數的原料制備而成硫普羅寧100-300；抗氧化劑2-10；脂質體 100-400；維生素C 100-300；谷氨酸鈉400-1000。
作為優化方案，所述硫普羅寧組合藥物，由如下重量份數的原料制備而成
硫普羅寧120-260；抗氧化劑4-8；脂質體 160-300；維生素C 120-240；谷氨酸鈉500-800。
所述的脂質體是指卵磷脂或大豆磷脂中的一種或其任意組合制備的，直徑小于150nm的脂質體。
所述的抗氧化劑是指胱氨酸。
上述硫普羅寧組合藥物中，脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總量的20-30％。
本發明還提供所述硫普羅寧組合藥物的制備方法，步驟如下1)取所述量脂質體，溶解于磷酸鹽緩沖液；2)將所述量硫普羅寧和所述量抗氧化劑加入到脂質體溶液中，溶解；3)在步驟2)所得溶液中加入所述量維生素C和所述量谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間；3)超聲波處理，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％；4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
本發明所實現的技術效果如下使用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物，克服了單一硫普羅寧藥物容易發生氧化的缺陷，并且由于脂質體的存在，有效藥物成分更容易進入組織細胞內，藥物在肝臟細胞內的分布量明顯增加，有效提高了藥物的療效。由于脂質體藥物存在，減少了游離藥物經腎臟的排泄，減少了藥物對腎臟的毒害引起的蛋白尿的發生，同時由于脂質體藥物的存在，減少了游離藥物在腸胃道的分布量，降低了藥物引起的腹瀉的發生率。本發明所提供的硫普羅寧組合藥物，磷脂與谷氨酸鈉兩者分子中的氧、氮、氫原子間形成氫鍵以及分子間力，行成谷氨酸根，代替常用膽固醇類，對脂質體的“封堵”，形成谷氨酸根修飾的特殊脂質體。由于谷氨酸根羧基帶負電荷，使得脂質體的表面帶負電荷，由于同種電荷的排斥作用，形成的脂質體不會凝集。
具體實施例方式
制備脂質體備用1)取大豆磷脂或卵磷脂分散于水中，超聲波處理(處理溫度20-30℃，處理時間少于30分鐘，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，得到空白脂質體溶液。
2)將步驟1)所得的空白脂質體溶液用孔徑150nm濾膜過濾，得到直徑在150nm以下的空白脂質體溶液。
實施例1本實施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實驗動物，分別用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進行對比實驗，對比分組，每組100只，體重18-20g。本實施例及以下各實施例，硫普羅寧單體藥物的用法用量參照對比實驗所采用硫普羅寧組合藥物的用法用量。
本實施例所采用的原料和各原料的重量份數如下硫普羅寧120；胱氨酸 8；脂質體 160；維生素C 240；谷氨酸鈉500。
制備方法如下1)取含160g脂質體的上述脂質體溶液。
2)將120g硫普羅寧和8g胱氨酸加入到脂質體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入240g維生素C和500g谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對實驗小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實施例2本實施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實驗動物，分別用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進行對比實驗，對比分組，每組100只，體重18-20g。
本實施例所采用的原料和各原料的重量份數如下硫普羅寧 260；胱氨酸 4；脂質體 300；維生素C120；谷氨酸鈉 800。
制備方法如下1)取含300g脂質體的上述脂質體溶液。
2)將260g硫普羅寧和4g胱氨酸加入到脂質體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入120g維生素C和800g谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對實驗小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實施例3本實施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實驗動物，分別用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進行對比實驗，對比分組，每組100只，體重18-20g。
本實施例所采用的原料和各原料的重量份數如下硫普羅寧120；胱氨酸 4；脂質體 300；維生素C 240；谷氨酸鈉500。
制備方法如下1)取含300g脂質體的上述脂質體溶液。
2)將120g硫普羅寧和4g胱氨酸加入到脂質體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入240g維生素C和500g谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對實驗小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實施例4本實施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實驗動物，分別用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進行對比實驗，對比分組，每組100只，體重18-20g。
本實施例所采用的原料和各原料的重量份數如下硫普羅寧 100；胱氨酸 10；脂質體 100；維生素C300；谷氨酸鈉 400。
制備方法如下1)取含100g脂質體的上述脂質體溶液。
2)將100g硫普羅寧和10g胱氨酸加入到脂質體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入300g維生素C和400g谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對實驗小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實施例5本實施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實驗動物，分別用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進行對比實驗，對比分組，每組100只，體重18-20g。
本實施例所采用的原料和各原料的重量份數如下硫普羅寧300；胱氨酸 2；脂質體 400；維生素C 100；谷氨酸鈉1000。
制備方法如下1)取含400g脂質體的上述脂質體溶液。
2)將300g硫普羅寧和2g胱氨酸加入到脂質體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入100g維生素C和1000g谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對實驗小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實施例6本實施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實驗動物，分別用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進行對比實驗，對比分組，每組100只，體重18-20g。
本實施例所采用的原料和各原料的重量份數如下硫普羅寧200；胱氨酸 2；脂質體 400；維生素C 300；谷氨酸鈉400。
制備方法如下1)取含400g脂質體的上述脂質體溶液。
2)將200g硫普羅寧和2g胱氨酸加入到脂質體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入300g維生素C和400g谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對實驗小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下
權利要求
1.一種硫普羅寧組合藥物，其特征在于，由如下重量份數的原料制備而成硫普羅寧 100-300；抗氧化劑 2-10；脂質體100-400；維生素C 100-300；谷氨酸鈉 400-1000。
2.根據權利要求1所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，由如下重量份數的原料制備而成硫普羅寧 120-260；抗氧化劑 4-8；脂質體160-300；維生素C 120-240；谷氨酸鈉 500-800。
3.根據權利要求1或2任意一項所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，所述的脂質體是指卵磷脂或大豆磷脂中的一種或其任意組合制備的，直徑小于150nm的脂質體。
4.根據權利要求1或2任意一項所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，所述的抗氧化劑是指胱氨酸。
5.根據權利要求1或2任意一項所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，所述硫普羅寧組合藥物中，脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總量的20-30％。
6.權利要求1或2任意一項所述硫普羅寧組合藥物的制備方法，其特征在于，步驟如下1)取所述量脂質體，溶解于磷酸鹽緩沖液；2)將所述量硫普羅寧和所述量抗氧化劑加入到脂質體溶液中，溶解；3)在步驟2)所得溶液中加入所述量維生素C和所述量谷氨酸鈉，溶解，調節pH值在2.5-7.0之間；3)超聲波處理，使脂質體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％；4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
全文摘要
本發明涉及一種硫普羅寧組合藥物及其制備方法。本發明提供一種硫普羅寧組合藥物，由如下重量份數的原料制備而成硫普羅寧100－300；抗氧化劑2－10；脂質體100－400；維生素C100－300；谷氨酸鈉400－1000。本發明還提供所述硫普羅寧組合藥物的制備方法。使用本發明所提供的硫普羅寧組合藥物，克服了單一硫普羅寧藥物容易發生氧化的缺陷，并且由于脂質體的存在，有效藥物成分更容易進入組織細胞內，藥物在肝臟細胞內的分布量明顯增加，有效提高了藥物的療效。
文檔編號A61P1/16GK101062024SQ200610075960
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月25日 優先權日2006年4月25日
發明者蔡海德 申請人:劉祥華, 蔡海德