專利名稱：癌癥治療的制作方法
相關申請本申請是遞交于2002年5月16日的美國申請序列號10/147,445的部分繼續申請并要求其優先權。它要求遞交于2002年3月29日的美國申請序列號10/147,445和美國臨時申請號60/368,892兩者的優先權。
背景血管發生，新血管的形成，在健康身體中發生以在損傷后愈合傷口并恢復血流到組織中。血管發生過程被各種正調節因子和負調節因子緊密控制。在許多疾病狀態中，身體喪失了對血管發生的控制。
過多的血管生長可以由某些病理狀況諸如癌癥、與年齡相關的黃斑變性、類風濕性關節炎和銀屑病所引發。作為過多血管發生的結果，新血管給疾病組織提供養料并破壞正常組織。在癌癥中，新血管允許腫瘤細胞逃入循環系統中并定位在其它器官中。
血管發生通過一系列連續步驟發生，包括形成血管壁的內皮細胞的分裂和遷移。已知大約15種蛋白質激活內皮細胞生長和移動。因此，血管發生可以被這些激活蛋白，例如，血管生成素，表皮生長因子，雌激素，成纖維細胞生長因子，白介素8，前列腺素E1和E2，腫瘤壞死因子，血管內皮生長因子，或粒細胞集落刺激因子的抑制劑所抑制。
與過多血管發生相關的病癥包括癌癥(實體瘤和血液學腫瘤)，心血管疾病(例如，動脈粥樣硬化)，慢性炎癥(例如，類風濕性關節炎或局限性回腸炎)，糖尿病(例如，糖尿病性視網膜病)，銀屑病，子宮內膜異位癥和肥胖癥。見，例如，Pharmacological Reviews 52237-268，2001。有效抑制血管發生的化合物是治療或預防這些病癥的候選藥物。
概述本發明是基于令人驚奇的發現，即許多稠合吡唑基化合物具有抗血管生成的作用并且抑制某些癌細胞系的生長。
因而，本發明的特征是一種治療癌癥的方法，該方法包括向需要其的受試者施用有效量的下式的化合物 其中A是H或 Ar1，Ar2和Ar3中的每一個獨立地為苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，R4，R5，和R6中的每一個獨立地為R，硝基，鹵素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，(CH2)mC(O)N(OR)R’，N(OR)R’，或R1和R2一起，R3和R4一起，或R5和R6一起為O(CH2)mO，其中R和R’中的每一個獨立地為H或C1～C6烷基，m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3。(CH2)m可以是支鏈或直鏈的。注意到在任何上述取代的基團中所示的左面的原子與稠合吡唑環最接近。還注意到當在稠合吡唑基化合物中有一個或多個R或(CH2)m部分時，所述R或(CH2)m部分可以是相同或不同的。
上述化合物的一個子集是那些其中A是 的化合物；R1，R2，R3，R4，R5，和R6中的每一個獨立地為R，硝基，鹵素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，R3和R4一起，或R5和R6一起為O(CH2)mO。在一些實施方案中，Ar1，Ar2和Ar3中的每一個為苯基或呋喃基，而R1，R2，R5，和R6中的每一個為H，鹵素(halo)，或C1～C6烷基，n為1。
上述化合物的另一個子集是那些其中A是 的化合物；R1，R2，R3，R5，和R6中的每一個獨立地為R，硝基，鹵素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，或R5和R6一起為O(CH2)mO；R4為(CH2)mC(O)N(OR)R’或N(OR)R’。在一些實施方案中，Ar1，Ar2和Ar3中的每一個為苯基或呋喃基；而R1，R2，R5，和R6中的每一個為H，鹵素，或C1～C6烷基；n為1。
上述化合物還有另一個子集是那些其中A是H的化合物。在一些實施方案中，Ar1和Ar2中的每一個為苯基或呋喃基；而R1，R2，和R3中的每一個為H，且R4為CH2(OH)或CO2CH3。
可以通過上述方法治療的癌癥的實例包括白血病、結腸直腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和腎癌。
下面顯示的是用在本發明中的示例性化合物 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5化合物6
化合物7化合物8 化合物9 化合物10化合物11 化合物12 化合物13 化合物14 化合物15 化合物16本文所用的術語“Ar”指芳基和雜芳基基團。芳基，例如，苯基，是具有至少一個芳環的烴環系統。雜芳基是具有至少一個芳環的烴環系統，所述芳環包含至少一個雜原子諸如O，N，或S。雜芳基的實例包括，但不限于，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基和嘧啶基。“Ar”在其環上可以包含一個，兩個，三個，或更多取代基。除了指定給R1，R2，R3，R4，R5，和R6的那些(見上面)以外，所述取代基還可以是硝基，C2～C6鏈烯基，C2～C6炔基，芳基，雜芳基，環基(cyclyl)，或雜環基。任選地用C1～C6烷基，鹵素，氨基，羥基，巰基，氰基，或硝基來取代本文所用的烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基，芳基，雜芳基，環基，和雜環基。注意術語“烷基”既指直鏈烷基，又指支鏈烷基。
上述稠合吡唑基化合物包括化合物其自身，以及它們的鹽和它們的前藥，如果適當的話。這些鹽，例如，可以通過稠合吡唑基化合物上的帶負電的取代基(例如，羧酸鹽)和陽離子之間的相互作用而形成。適合的陽離子包括，但不限于，鈉離子，鉀離子，鎂離子，鈣離子，和銨陽離子諸如四甲基銨離子。同樣地，帶正電的取代基(例如，氨基)可以與帶負電的相反離子形成鹽。適合的相反離子包括，但不限于，氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，或乙酸鹽。前藥的實例包括酯類和其它藥用衍生物，其在向受試者給藥后，能夠提供上述稠合吡唑基化合物。
還屬于本發明范圍內的是一種用于治療癌癥組合物，其包含一種或多種上述稠合吡唑基化合物，以及這種組合物在生產用于癌癥的藥物中的應用。
通過說明書和權利要求，本發明的其它特征、目的和優點將是顯而易見的。
詳細描述用來實施本發明方法的稠合吡唑基化合物可以通過本領域技術人員公知的方法進行制備(見，例如，美國專利號5,574,168)。它們包括下列合成途徑首先通過將芳基碳酰氯與另一種芳基化合物偶聯來制備芳基芳基酮。任一芳基化合物任選地是單取代的或多取代的。所述酮隨后與芳基烷基肼反應，所述芳基烷基肼的芳基也任選地為單取代的或多取代的，以形成含有三個芳基基團的腙。將所述腙基團通過亞烷基接頭轉化成稠合吡唑基核心，另一個芳基基團稠合于吡唑基核心的4-C和5-C上，第三個芳基基團直接連接到吡唑基核心的3-C上。通過已知的轉化來修飾芳基基團上的取代基，可以獲得稠合吡唑基化合物的衍生物。例如，通過適合的還原劑將甲氧羰基基團(-CO2Me)轉化成羥甲基基團(-CH2OH)。作為另一個實例，將甲氧羰基基團水解成羧酸(-COOH)，其隨后被轉換成更具反應性的基團，酰氯(-C(O)X)。所述酰氯可以與銨或羥胺反應以形成酰胺基團(-C(O)NH2)或異羥肟酸基團(-C(O)NHOH)。
用于上述合成途徑的化學品可以包括，例如，溶劑，試劑，催化劑，保護基和去保護基試劑。上述方法還可以在本文具體描述的步驟之前或之后另外包括步驟，以添加或去除適合的保護基以便最終允許合成稠合吡唑基化合物。此外，各種合成步驟可以以交替的順序或次序實施以給出所需的化合物。用于合成可應用的稠合吡唑基化合物的合成化學轉化和保護基方法學(保護和去保護)是本領域公知的并且包括，例如，在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版商(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，JohnWiley & Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley & Sons(1994)；和L.Paquette，編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley & Sons(1995)及其后來的版本中所述的那些。
如此合成的稠合吡唑基化合物可以通過諸如柱色譜法，高壓液相色譜法，或重結晶來進一步純化。
本發明的特征是一種治療癌癥的方法，包括向需要其的受試者施用有效量的一種或多種稠合吡唑基化合物和藥用載體。術語“治療”指應用或施用包括一種或多種稠合吡唑基化合物的組合物給受試者，所述受試者具有癌癥、癌癥癥狀，或癌癥傾向，應用或施用的目的是治療、治愈、緩和、減輕、改變、補救、改善、改進或影響所述癌癥、癌癥癥狀，或癌癥傾向。“有效量”指稠合吡唑基化合物在施用于需要其的受試者之后，賦予受試者治療效果所必需的量。如本領域那些技術人員所認識的，有效量可以根據給藥途徑、賦形劑用法，和與其它試劑共同使用的可能性而變化。
如本文所用的，“癌癥”指細胞性腫瘤。癌細胞具有自主生長的能力，即，一種異常狀態或狀況，其特征是快速增殖性細胞生長。該術語意在包括全部類型的癌性生長或致癌過程，轉移的組織或惡性轉化的細胞、組織或器官，而與組織病理學類型、或侵入的階段無關。癌癥的實例包括，但不限于，癌和肉瘤諸如白血病、肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、皮膚癌、睪丸癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌、腦癌、食道癌、膀胱癌、腎上腺皮質癌、肺癌、支氣管癌、子宮內膜癌、鼻咽癌、宮頸癌或肝癌，或未知原發位點的癌。
為了實施本發明的方法，可以通過口服，腸胃外，通過吸入噴霧劑或通過植入的貯器施用稠合吡唑基化合物。用于本文時，術語“腸胃外”包括皮下，皮內，靜脈內，肌內，關節內，動脈內，滑膜內，胸骨內，鞘內，損害內，和顱內注射或輸注技術。
口服給藥的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括，但不限于，片劑，膠囊，乳劑和水性混懸液，分散體和溶液。片劑的常用載體包括乳糖和玉米淀粉。還典型地將潤滑劑，諸如硬脂酸鎂加入片劑。對于膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當水性混懸液或乳劑以口服施用時，可以將活性成分與乳化劑或懸浮劑組合懸浮或溶解在油相中。如果需要，可以加入某些甜味劑，增香劑或著色劑。
可以使用適合的分散劑或濕潤劑(諸如，例如吐溫80)和懸浮劑，按照本領域已知的技術配制無菌可注射的組合物(例如，水性或油性混懸液)。無菌可注射的制劑還可以是在非毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸液，例如，作為1，3-丁二醇的溶液。在可以使用的可接受的賦形劑和溶劑中，有甘露糖醇，水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，可以將無菌的固定油方便地用作溶劑或懸浮介質(例如，合成的單酸甘油酯或甘油二酯)。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物有效用在注射劑的制備中，天然藥用油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是以它們的聚氧乙烯化形式，也可以有效用在注射劑的制備中。這些油溶液或混懸液還可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑。
可以按照藥學制劑領域中眾所周知的技術來制備吸入組合物并且可以將其制備為鹽水中的溶液，使用苯甲醇或其它適合的防腐劑，增加生物利用度的吸收促進劑，碳氟化合物，和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑。
藥物組合物中的載體必須在與所述制劑的活性成分相容(并且優選地，能夠使其穩定)并且不會有害于待治療的受試者的意義上是“可接受的”。例如，可以將增溶劑，諸如環糊精(其與稠合吡唑基化合物形成特異的，更可溶的復合物)用作藥物賦形劑以用于遞送稠合吡唑基化合物。其它載體的實例包括膠態二氧化硅，硬脂酸鎂，纖維素，十二烷基硫酸鈉，和D&CYellow#10。
可以將適合的體外測定用于初步評價稠合吡唑基化合物在抑制成纖維細胞生長因子(FGF)或血管內皮生長因子(VEGF)的活性中的功效。還可以按照本領域眾所周知的方法來進行體內測定以篩選有效的稠合吡唑基化合物。見，下面具體的實施例。
類似地，可以將適合的體外測定用于初步評估稠合吡唑基化合物在抑制癌細胞生長中的功效。還可以通過體內測定進一步研究所述稠合吡唑基化合物治療癌癥的功效。例如，可以將化合物應用于患有癌癥的動物(例如，小鼠模型)并接著評價其治療效果。基于所述結果，還可以確定吡唑基化合物的適合的劑量范圍和給藥途徑。
不需另外的詳盡的描述，認為上述描述已經足以使本發明能夠實施。因此，隨后的具體實施方案應當被視為僅僅是舉例說明，而絕非以任何方式限制本公開內容的其余部分。將所有出版物，包括本文引用的專利全部并入本文作為參考。
1-苯甲基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑(化合物1)的合成首先通過在無水THF(20mL)中攪拌無水氯化鈣(88.8mg，0.8mmol)和硼氫化鈉(60mg，1.6mmol)4小時來制備硼氫化鈣。接著將包含88.0mg 1-苯甲基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃基)吲唑(0.27mmol)的30mL THF溶液于30±2℃逐滴加入硼氫化鈣溶液。在回流下將所述混合物加熱6小時，將其冷卻，驟冷到碎冰中，在減壓下放置從而去除THF，并將其過濾得到固體產物。用二氯甲烷提取所述固體。將提取物濃縮到50mL并在加入石油醚后固體沉淀。收集所述沉淀物并通過柱色譜法(硅膠-苯)進行純化以獲得70.0mg的1-苯甲基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑，產率為87％。
mp108-109℃.
MS(％)，m/z304(M+)IR(KBr)vmax3350cm-1(-OH).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，s，＝NCH2-)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz，H-4’)，6.97(1H，d，J＝3.4Hz，H-3’)，7.21-7.31(6H，m，H-5，苯基)，7.45(1H，t，J＝8.2Hz，H-6)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-7)，8.12(1H.dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H)。
DNA合成的抑制在缺少化合物1(基底(basal)和對照)或存在化合物1(濃度為0.1μM，0.03μM，0.1μM，0.3μM，或1μM)情況下溫育人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)。加入血管內皮生長因子(VEGF)或堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)(除了基底以外)以誘導DNA合成，其基于[3H]胸腺嘧啶核苷的摻入來檢測。所述結果顯示化合物1以濃度依賴型方式抑制VEGF-和bFGF-誘導的HUVECs的細胞增殖。意外地，化合物1對于VEGF和bFGF分別具有9.0×10-8M和1.4×10-7M的IC50值。
還測試了另外的23種稠合吡唑基化合物。它們都抑制VEGF誘導的HUVECs的細胞增殖，一些和化合物1的效力相同。
管形成的抑制將HUVECs培養在腔式載玻片上，用基質膠(Matrigel)(10mg/mL)將腔式載玻片進行預涂布。不用化合物1(對照)或用化合物1(10μM)來處理細胞。加入VEGF(10ng/mL)或bFGF(10ng/mL)來誘導管形成。所有的照片以100倍放大率拍攝。所述結果顯示化合物1抑制VEGF-和bFGF-誘導的細長的內皮細胞的網絡形成。
生血管作用的抑制用包含150ng/mL VEGF或bFGF的基質膠栓塞(plug)來皮下注射裸鼠。將賦形劑或化合物1口服施用于小鼠7天(1mg/kg/天，3mg/kg/天，10mg/kg/天，30mg/kg/天，或100mg/kg/天)。通過透明皮膚視覺監視生血管反應。基質膠本身沒有激發生血管反應。7天后，將小鼠處死并且在原位觀察基質膠栓塞以量化血管的向內生長。將栓塞移去，固定在4％的甲醛中，包埋在石蠟中并切成5-μm厚的切片進行組織學分析，并通過蘇木精-伊紅染色量化血管的生長。所有的照片以40倍放大率拍攝。所述結果顯示化合物1口服給藥7天以劑量依賴型方式有效抑制了VEGF或bFGF誘導的生血管作用。
在生血管作用的定量分析中，如上處理裸鼠，并將所述栓塞取出并溶解。使用血紅蛋白檢測試劑盒(Sigma Chem.Co.)測量血紅蛋白濃度作為血管生成的指數。所述結果闡明化合物1有效抑制VEGF或bFGF誘導的生血管作用。
對癌癥生長的抑制作用用A549肺腫瘤細胞(107個細胞/小鼠)皮下注射BALB/c-nu小鼠。在接種29天后，每個腫瘤生長到30-50mm3的大小。將小鼠分成2組。將多種吡唑基化合物各自都溶解在0.5％羧甲基纖維素中從而提供樣品溶液(1mg/ml)。從第29天起，將每種溶液每天口服施用給小鼠(對于吡唑基化合物，10mg/kg/天)，并且每3-4天測量腫瘤的大小。在第53天，用戊巴比妥腹膜內給藥來對小鼠進行安樂死。將所述腫瘤摘除并進行稱重。
結果顯示，出人意料地，與用賦形劑處理的小鼠比較，用化合物1，12，和14處理的小鼠具有更小的腫瘤。
還按照與上述類似的方法檢測了多種吡唑基化合物對其它癌細胞的生長的抑制作用，所述癌細胞，即NCI-H226(肺癌細胞)，A 498(腎癌細胞)，ACHN(腎癌細胞)，UO-31(腎癌細胞)，HA22T(肝細胞瘤細胞)，HT-29(結腸直腸癌細胞)，HCT-116(結腸直腸癌細胞)，PC-3(前列腺癌細胞)，MDA-MB-468(乳腺癌細胞)，和CCRF-CEM(白血病細胞)。
所述結果顯示化合物1，10，11，15，和16有效抑制NCI-H226細胞的生長，化合物1，3，5-7，11，和13-16有效抑制A 498細胞的生長，化合物2有效抑制ACHN細胞的生長，化合物1，2，4，和6有效抑制UO-31細胞的生長，化合物7有效抑制HT-29細胞的生長，化合物1，2，和5有效抑制HCT-116細胞的生長，并且化合物1，4，和6-8有效抑制PC-3細胞的生長，化合物1有效抑制MDA-MB-468細胞的生長，并且化合物1，3，4，6，8，和9有效抑制CCRF-CEM細胞的生長。意外的是，化合物1對A498細胞，NCI-H226細胞，和MCF-7細胞生長的抑制比對HA22T細胞生長的抑制作用更有效。
其它實施方案在本說明書中公開的所有的特征可以以任何組合進行組合。在本說明書中公開的每個特征可以由用于相同的、等價的或相似目的的備選特征所替換。因此，除非另外清楚地指出，公開的每個特征僅是等價或相似特征的一般系列的實例。
從上述描述中，本領域技術人員可以容易地確定本發明的必要特征，并且在不背離本發明的實質和范圍的前提下，可以對本發明作出各種改變和改進從而使其適應于各種用法和情況。例如，還可以將在結構上類似于稠合吡唑基化合物的化合物用于實施本發明。因此，其它的實施方案也屬于權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種治療癌癥的方法，該方法包括將有效量的下式的化合物施用于需要其的受試者 其中Ar1，Ar2和Ar3中的每一個獨立地為苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，R4，R5，和R6中的每一個獨立地為R，硝基，鹵素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，R3和R4一起，或R5和R6一起為O(CH2)mO，其中R和R’中的每一個獨立地為H或C1～C6烷基，m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3；所述癌癥是白血病，結腸直腸癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，或腎癌。
2.權利要求1的方法，其中Ar1是苯基。
3.權利要求2的方法，其中Ar2是5’-呋喃基。
4.權利要求3的方法，其中Ar3是苯基。
5.權利要求4的方法，其中R1，R2，R5，和R6中的每一個是H。
6.權利要求5的方法，其中n是1。
7.權利要求6的方法，其中R3和R4其中之一在呋喃基的2位上被取代。
8.權利要求7的方法，其中R3和R4其中之一是H，并且另一個是CH2OH。
9.權利要求1的方法，其中Ar2是5’-呋喃基。
10.權利要求9的方法，其中R3和R4其中之一在呋喃基的2位上被取代。
11.權利要求10的方法，其中Ar3是苯基。
12.權利要求1的方法，其中所述癌癥是白血病。
13.權利要求1的方法，其中所述癌癥是結腸直腸癌。
14.權利要求1的方法，其中所述癌癥是前列腺癌。
15.權利要求1的方法，其中所述癌癥是肺癌。
16.權利要求1的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。
17.權利要求1的方法，其中所述癌癥是腎癌。
18.權利要求8的方法，其中所述癌癥是腎癌。
19.權利要求8的方法，其中所述癌癥是肺癌。
20.權利要求8的方法，其中所述癌癥是肺癌。
21.一種治療癌癥的方法，該方法包括將有效量的下式的化合物施用于需要其的受試者 其中Ar1，Ar2和Ar3中的每一個獨立地為苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，R5，和R6中的每一個獨立地為R，硝基，鹵素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，或R5和R6一起為O(CH2)mO，且R4是(CH2)mC(O)N(OR)R’或N(OR)R’；其中R和R’中的每一個獨立地為H或C1～C6烷基，并且m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3。
22.權利要求21的方法，其中所述癌癥是白血病，結腸直腸癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，或腎癌。
23.權利要求22的方法，其中Ar1是苯基。
24.權利要求23的方法，其中n是1并且Ar3是苯基。
25.權利要求24的方法，其中Ar2是苯基。
26.權利要求25的方法，其中R4是C(O)N(OR)R’。
27.權利要求21的方法，其中所述癌癥是肺癌或腎癌。
28.一種治療癌癥的方法，該方法包括將有效量的下式的化合物施用于需要其的受試者 其中Ar1和Ar2中的每一個獨立地為苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，和R4中的每一個獨立地為R，硝基，鹵素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，(CH2)mC(O)N(OR)R’，或N(OR)R’，或R1和R2一起或R3和R4一起為O(CH2)mO，其中R和R’中的每一個獨立地為H或C1～C6烷基，并且m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3。
29.權利要求28的方法，其中所述癌癥是白血病，結腸直腸癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，或腎癌。
30.權利要求28的方法，其中Ar1是苯基。
31.權利要求30的方法，其中Ar2是5’呋喃基。
32.權利要求31的方法，其中R1，R2，和R4中的每一個是H，并且R3是CH2(OH)或CO2CH3。
33.權利要求32的方法，其中所述癌癥是白血病，腎癌，肝細胞瘤，或結腸直腸癌。
全文摘要
本發明涉及一種治療癌癥的方法，該方法包括向需要其的受試者施用有效量的右式的化合物如式Ⅰ其中，A是H或式ⅡAr
文檔編號A61K31/4745GK1879619SQ20061008199
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月17日 優先權日2005年5月18日
發明者鄧哲明, 郭盛助, 李芳裕, 潘秀玲, 顧記華 申請人:永信藥品工業股份有限公司