4-脫氧異鬼臼毒素衍生物及其制備方法和醫藥用途的制作方法

專利名稱：：4-脫氧異鬼臼毒素衍生物及其制備方法和醫藥用途的制作方法4-|^鬼臼^生物鵬翻恪^3,用途鵬鵬本發明屬于繊機鵬^lt娜。具體而言，本發嚇頗個劍的4-I^鬼臼録,性辦職恪方法以及針對鵬勝物對八種鵬細胞嫩口人前列Mi細胞(PC-3)，劓^i細胞(，)，口m^S細胞(KB)，AS總細胞(A549)，Aff繊胞(孤-7404)，人子宮,細胞(Hela)，AHW胞白鵬細胞(關)和小鼠淋EM(P388D1)臓柳綱敝長綱賠14。鵬勝tf^:鵬繊SWM幗細敝長活性，^gf乍目前，由于XMM^W場污麟問題，人鄉生新1不斷下降，月慵織的鍋辭E^^iiimh升。然而目前1綱用的細胞#11,性不高，^^正常^^，限制了i^^Mf糊性。因此，射發11^14高的細胞毒11+^^物是世界范圍內,^!^熱點。謝l、鵬力TO^W^欣。鬼臼^^(podophyllotoxion)J^Mil"flt鬼臼尸cd3/2/yZ/^z7/^/tez!"w77fniS鵬臼A,必難物中嫩分離6^種薪拋暢用6Wlt^o60靴,瑞士山道士公司先后半合成了鬼臼毒素的主體異構體4'-去甲表鬼臼毒素的P-D"^^f亍生物，即f^B離(Etoposide，VP16)禾flt尼賺(Teniposide，VM26)o創l、觀En2iM^驗，主要用于治療B轆，睪鳩，卡波西肉麟。它們的辯敏拭(A)麻式(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，當R為a-l蓬，R為甲M"，^^為鬼臼;當R,mi子，R為P-D"乙叉iWiWm^^P-甲叉吡MTtMJ"分另im^為^6鵬口替尼獻。背景琳盡管±^兩刊七激3別，繊，倒MSf^W水溶te^問題而限制了其卿。W:為了剠gi^^點，f^硬為^W氐毒的鬼臼^^鄉中瘤化激，我力':H^t鬼臼^iia行一^^dti作。謝門貨iM樹jt^f七合Wj^ff斷布主難中在4位a-i繊卩內酉新飾i^上，而對A，￡環的^ta棚瞎少，@發明鵬了一斷入E環謝f(iWj鬼臼,勝物。概^tH:界^^是中國的常劍^Ht^i譜瀏檷細MJi^，謝l'liffi了人前歹鵬癌鵬(PC-3)，劓H細胞(CNE)，口月^hi^i細胞(KB)，AB^i細胞(A549),AfF癌細胞(BEL-7404),人子宮5^(S細胞(Hela)，AJ^繊胞白血病細胞(HL"60)和小鼠淋E^(P3娜1)共八糊幗細胞作為體夕幽胞離l4IWff介鵬示,對合成出的所有化"ttl及中間體進行了細胞毒^。對月內容本發明的目TO于衝共一種具有鄉明1^細SS^長活性的4一月M^鬼臼毒薪勝物。具體而言，本發明麟了一種具有式(i)戶;i^七她其中-RhR3，R4，Rs可股胴跡同，可分別媳，甲tt，WUl刺域娜WM，甲縫甲鶴或含3-20^W^口/不頓啲直敏W^其中R!，R4,Rs不能同時為蘿^^t甲tt;R,和R2，R4和Rs不能同時為偕二甲;當Ri和R2為偕二甲tt，&為甲1"，Rs不會跌節維，甲^蓬；當R!和R2為偕二甲難，R4為蘿a0t，Rs^t溈甲維;當R和R2為偕二甲鶴，R4^Wt，Rs不肯^^^，甲M^^;當R4為甲，R5為^CTS時，RbR》&不能同時為甲;當R4和Rs同為甲氧謝，Rb&R3中撤M"不倉跌偕二甲tt;當R,和R2同為甲Mfl寸，R4和Rs不倉統偕二甲,；當R,和R4同為甲,寸，R2和R5不能同時為夢皿本發明的另一目的繊共了式(1)化恪施本發明的另一目的^^了^ft中間賦(m)化她分鐘。反應產生的氣體通過排氣口5排出；產生的液體反應混合物從排出口6排出。然后將排出的反應混合物依次引入三個串聯的溫度分別達到85-95。C,100-110。C,和115-125。C，且體積均為3(W的爸中進一步光氣化直至溶液變清，反應產物經填料塔蒸餾后，產率為97.3wt%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(1-A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(1-B)其中，R,，&R的定義與式(1)中,同，膽R4或R5為^^代&^W，R!，Ra，諷洞時為甲織，R"R2跡隨^^M。本發日JiM^(1-A)和式(1-B)化^^§:化合物I-Al:(3a^9a^9》"6，7-二甲氧基+(3-甲氧基-4-烯丙氧基苯基-344，9，9a-M^[2，3-c]吻i"1-酮；化合物I-A2:(3ay9a^的"6,7-二甲氧基+(3-甲氧基-4-節氧基苯基-3a^4,9,9a-四S^M2，3_c]化合物I-A3:(3a/9ay的-6，7-二甲氧基i(3-甲氧基-4-香葉氧基苯4，9,9a-四S^[2，3-c]嫩l-酮；化合物I-A4:(3a^9ay9》"6,7-二甲氧基j(3-甲氧基-4-法尼氧基苯衝-3a^4，9，9a-四fi^[2，3-c]嫩l-酮；化合物I-A5:(3a/9av站"6,7,8-三甲氧基+(3-甲氧基-4-烯丙氧基苯基-344,9，9a-0a^[2，3-c]嫩l-酮；化,I-A6:(3a/9a/的~6，7，8-三甲^^9~(3-甲tt"4-異jd^S苯鶴-3a4，9，9a-HM^M2，3-c]口脅l-鵬化合物I-A7:(3a^9a^站-6,7,8-三甲氧基+(3-甲氧基-4-香葉氧基苯基-3a^4，9,9a-0S^[2，3-c]嫩l-酮；化合物I-A8:(3a/9a^的"6，7，8-三甲氧基+(3-甲氧基-4-法尼氧基苯蜀-3a^4，9，9a-四S^[2，3-c]吻frl-酮；化合物I-Bl:(3a^9a^9i)""6,7-二甲氧基+(3-香葉氧基-4-甲氧基苯基-3a^4,9，9a-M^[2，3-c]吻H-酮；化合物I-B2:(3a^9a/9》"6，7-二甲氧基+(3-法尼氧基-4-甲氧基苯蜀-3a4，9，9a-四ii^[2，3-c]樹i"l-酮；化合物I-B3:(3a^9a/的"6,7，8-三甲氧基~9~(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯衝-4，9,9a-四S^[2，3_c]樹frl-酮；化，I-M:(3ay9》~6,7,8-三甲ftS^(3-異IJ^^"4-甲ftS苯基-344，9,9a-M^[2,3-c]l^frl-酮；化合物I-B5:(3a^9a^9》-6，7,8-三甲氧基+(3-香葉氧基-4-甲氧基苯敏-344，9，9a-HS^M2，3-c]吻frl-酮；化合物I-B6:(3a^9a;9》""6，7，8-三甲氧基+(3-法尼氧基-4-甲氧基苯基-3a^4,9,9a-四i(^[2，3-c]賺l-酮。當式(l)中的R4和Rs^h為甲雜，另^h為蘿遂，女拭(II-A)和式(II-B)戶標，為本發明麟II靴她其中，R，R^，R^的^C與式(1)中,目同，且R，H不會^i^。本發BM^ra(n-A)和式(II-B)化^t^:化合物II-A1:(3艱9我9S)"6，7-二甲氧基+(3-甲氧基-4-羥基苯4，9，9a-四i(^[2,3-c]tJ脅l-嗣；化合物II-A2:(城9aH9S)"6，7，8-三甲氧基+(3-甲氧基-4-羥基苯基-344，9,9a-ra[^[2,3-c]嫩l-酮；化合物II-Bl:(3艱9艱9S)"6，7-二甲氧基+(3-羥基-4-甲氧基苯基-344，9，9a-四i[^[2,3-c]吻i"1-酮；化合物II-B2:(3我9aR^9S)-6,7，8-三甲氧基+(3-羥基-4-甲氧基苯4,9，9a-M^[2,3-c]口脅l-酮；本發BJHt共了式(1)中4-|^#鬼臼^生物離恪方法，^miE是:以4-取代丁內i^J原JN^二異丙^^S下與取f^Wt^a-^^it帶J^I、聯(III),中間體(III);i^個差向^W(hi)M糊，但可以不用蛇f『份離出來，掃1^^#下它娜能鵬同時脫去甲維甲基飾Wmt穀拭(II-A)戯(n-B)化溯；化，(II-A)和(II-B)arajp^f牛下，分別與各種彩驗微^M希賺a^jf纖a)。具御鵬翻下麻其中，RbR,，仏，Rs的定義與式(1)化^定義相同。破離中，中間賦(III)戶標的3-(a-^^)-4-銀4,5-二氫嫩2他^tW有生麵性，本發TOM(III)化^^:化溯III-l:(354》-3-(3-甲難甲f^"4-甲驗a,^^)-4-(3,4-化溯III-2:(3S4々-3-(3-甲^"4-甲縫甲敏a-,^)-4-(3,4-化合物III-3:(3S4乃-3-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧基-a-羥基節基-4-(3,4，5-三甲^)-二割嫩2-酮；化合物III-4:3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-a-羥基節蜀+(3，4，5-三甲)-二割嫩2_酮。為了Bwa^本發明的實質，頂11316^^鄰月本發明。鄉伊膾出了^1化^}^艦^^^§販敝^^0必領說明，下^IM翻預嚇發W^W發明的限制。1^發明的^"本發日鵬鵬^都屬于本發日腰求微的范圍。娜列l:化溯IIH[站4々-3-(3-甲緣4-甲織甲驗"-趨糊-4-(3，4，5-三甲tt^)二,fr2-輒,恪6化恥0M0MIII-4在氮氣傲戶下，將二異丙胺0.34新(2.4,1)溶開MM^t(THF)20新中，7糊至-78。C，滴力0AiETM(1.6Mtta^中)1.5新(2.4腦l)，#1^蹄4-(3，4，5-三甲t^ffl)-4，5-二敦劉l2-酮532敲(2.0ninol)的TTF溶液10斬麼瞎敵I1AS^體系中，將蹄3-甲tt4-甲竊甲^^苯甲醛392敏(2.0畫l)的THF溶液8^Hii'ISlr滴力PAgMS中，力口畢，4媒自然升^M^溫，力OA頓嗡化銨溶液(20新)，分出有tai，7KM用乙酸ZI,(15mlX3)，合將,，^燥。過濾，軒賴呢，以乙酸ZI旨/石油醚(1/3)為鵬鵬賺據析分離，繊黃色透明^W850^:，產率為9艮從'HNMR來判斷此化^/為兩個差向^1^m-4a和m-4b盼混她兩者比例為l:1。ni-4a化^/[C(7〃)一aH]:Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.25;1H艦(400MHz，Q)C13):62.30(dd，諷J二13.2，6.0Hz，H-7a),2.39(d41H，J=13.2，9.2Hz，H—7P)，2.70(dd，1H，J=10.4，4.8Hz，H—3)，2.85(m1H，H-4),3.00(brs，1H，0H-7〃P)，3.50(s,3H,0CH3)，3.80(s，9H,0CH3X3)，3.89(s，3H，0CH3)，4.05(brs,1H，H—5P)，4.32(t,1H，J^.0，8.0Hz，H"5a)，5.20(s，2H,0CH20)，5.31(brs，1H，H—7"a)，6.08(s，H-2，，6')，6.81(d，1H，J3.4Hz，H—5〃)，6.90(s，1H，H—2〃)，7.09(d，lliJ3.4Hz，H"6〃)；MS(ESI)m/e(才g^"糊480[M娜卜(100)，485[M+Na]+(38)。11I-4b化激[C(7〃)-則Rf(乙酸ZI旨/石油醚1/1):0.25;1HNMR(400MHz，CDC13):S2.20(t，2iJ=10.0,6.0Hz，fr7),2.50(叫1H，H~4)，2.67(t，諷J=9.2,8.0Hz，H~3)，3.48(s,3H，0CH3)，3.80(s'9H，0CH3X3)，<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>鄉列2:n-la4t-^j[C(7")-aH]:RfC乙酯/石油醚1/1):0.30;IH艦(400MHz,CDC13):S2.30~2.41(ra^2H,H-7),2.65(叫諷Hz,H-3)，2.861H，H-4)，2.97(brs，1H,QH-7"P)，3.50(s,3H，咖，3.69(s，3H咖，3.82(s，咖，3.87(s,3H，咖，4.13(brs，1H，柳)，4.28(t，1H,j&8.4，8.4Hz，H-5a)，5.22(s，2H，0CH20)，5.29(brs，1H，H~7〃a),6.36(d，1H>,1.6Hz，H~2，)，6.42(dd,諷月.O，2.0Hz，H~€')，6.65(d，1H,月.OHz，H—5，)，6.81(d，諷j&8.0Hz，H—5")，6.90(41H，月.OHz,H-2〃)，7.03(d41H,^.0，2.0Hz，H~6〃)。III—lbtt^"t/[C(7〃)—卵]:Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.30;m艦(400MHz，CDC13):S2.20(t，2H，7.2Hz,H-7)，2.52(叫1H，H-4)，2.63(t，1H，3.6Hz，H—3)，3.49(s，3H,0CH3),3.69(s，3H，0CH3)，3.82(s，3H，咖，3.87(s，3H，咖，3.91(dd，1H,,5.2，2.8Hz，柳)，4.09(t,1H，8.4Hz,H~5a)，4.81(d，1H，月.0Hz，H-7〃P)，5.26(s，2H>0CH20),6.38(d，1H，,2.0Hz，H—2')，6.46(dd,1H，2.0Hz，H-6')，6.71(d，1H，j^8.0Hz，H—5')，6.88(d，1H,月.4Hz，H~5")，7.11(d，1H,,1.6Hz，H-2〃)，7.25(cH1H，1.2Hz，H~6〃)。11I-2a化溯[C(7〃)-aH]:Rf(乙酸ZJE/石油醚1/1):0.30;l賺(400脆，CDC13):S2.44他1H,月4.4，8.8Hz，H-7a)，2.30他1H，>10.4,7.2Hz，H"7P)，2.64(dci1H,,12.4,3.6Hz，H_3)，2.82(n;1H，H-4)，3.03(brs，1H，0H—7"P)，3.48(s,3H，0CH3),3.78(s，3H，OOB)，3.80(s，3H，咖，3.83(s，3H，咖，4.07(brs，1H，H-53)，4.31(t，1H，8.0Hz，H-5a)，5.22(s，2H，0CH20)，5.28(d，1H，力5.6Hz，H—7"a)，6.36(d，1H，月.0Hz，H~6，)，6.42(s，1H，H—2，)，6.65(d'1H'^.0Hz，H-5,),6.80(d,2H，月.0Hz，H-2"，5〃)，7.08(d,1H，月.0Hz，H~6〃)0ni-2b化溯[C(7〃)-卵]:Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.30;1H腿(400MHz，CDC13):S2.21(t,2H，4.4Hz，H_7)，2.50(n^諷H-4)，2.61(t，1H,3.6Hz，H~3)，3.49(s，3H，0CH3)，3.80(s，3H，0CH3)，3.83(s，0CH3),3.89(s，3H，0CH3),3.95(dd，1H，>11.2，9.2Hz，H-5P),413(t,1H,8.0Hz，H-5a),4.84(d，1H，0Hz，H-7"P),5.21(s，2H，謹0)，6.38(d，1H，月.0Hz,H^6')，6.45(s,1H,H-2'),6.70(d，1H，月.OHz,H—5，)，6.92(d，1H，j^8.0Hz，H—5〃)，7.00(s，1H，H_2〃)，7.16(d，1H，月.OHz，H~6〃)。m-3a化^tJ[C(7〃)—aH]:Rf(ZM乙酯/石油醚1/1):0.25;1H腿(400脆，CDC13):S2.29(dd，1H，力140，7.2Hz,H-7a)，2.40(dd，1H,,13.6，8.4Hz，H-7P)，2.68(dd,1H,^.8，3.2Hz，H~3)，2.84(n;1H，fr4)，3.10(brs，1H，OFTP)，3.48(s，3H0CH3)，3.77(s，9H，0CH3X3)，3.85(s，3H，0CH3),4.10(t,1H，,7.6，7.2Hz，H—5P),4.33(t'1H，8.0Hz，H-5a)，5.21(s，2H,0CH20),5.31(brs，1H，H-7〃a),6.07(s，2H，J^2',6')，6.80(d，1H'月.OHz，H—5"),6.89(s，1H，H—2")，7.09(d,1H，/.0Hz，H~6〃)。III—3b化激[C(7〃)—PH]:Rf(Z^Z^旨/石油醚1/1):0.25;1H賺(400MHz，CDC13):S2.23(叫2H，H~7)，2.50(叫1H，線2.63(t，1H，,10.8，7.6Hz，H—3)，3.49(s，3H,0CH3)，3.79(s，9H，0CH3X3)，3.89(s，3fi0CH3)，3.96(t，1H,/.0,6.4Hz,H~5P)，4.16(t,1H，8.0Hz，H-5a)，4.86(d，j&8.0Hz，H_7l)，5.22(s,鞏0CH20)，6.09(s，H"2，，6'),6.94(d，1H，j^8.0Hz,H~5")，7.02(s，1H，H~2")，7.16(d，1H，月.0Hz，H~6〃)。5:化溯II-A2[(3a/站~6，7，8-三甲~9"(3-甲^~4-A4，9,9a-四S^M2，3-d嫩1-翻,恪;l^t^/(III-4)707敏(1.53,1)溶于25^pp鵬:^甲烷中，》JWW至0。C，滴力鵬0.25"三氟2^二氯甲^^2新，力,娜列4:去冰浴，使其室溫反應4-5小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相(15mlX2)，再用懶瓛化輛條，^KMW燥，過濾，鄉后，以乙酸乙酯/石油醚(1/4)為鵬傭鵬提析分離，得膠微443親，產率為71Rf(ZMZI旨/石油離1/1):0.35;'H證(400MHz，CDC13):S2.38(dd，諷,13.2，10.4Hz,H~9a)，2.48(叫1H，H~3a)，2.90(42H，/.4Hz，I"h4)，3.13(s，3H，0C磁，3.73(s,3H，0C廟，3.86(s，3H，0C磁，3.88(s,3H，0C廟，3.93(dd，1H，,10.4，8.4Hz，H-3P)，4.29(d，1H，,10.0Hz，H~9)，4.45(dd,1H，J=8.4,6.4Hz，H-3a)，6.46(s，1H,H-5)，6.50(dd，諷1.6Hz，H"6')，6.76(d，諷月.OHz,H-5')，6.97(d，1H,L6Hz，H-2，)；MS(ESI)/z/e(木g^t豐衝400[M]+(3),399(52)。例5相同6tJ^賴iJ^穀似下fc^^^七溯表二:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>Mij6:II-Al化微Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.40;'H艦(400MHz,CDCD:S2.48(dd，1H，>13.6，11.2Hz,H~9a)，2.62(叫1H,H-3a)，2.93(t，1H，,14.0,10.8Hz，H—2.99(dd，1H，,11.6，4.2Hz，H"4a)，3.61(s，3H，0C賴，3.85(s,3H0C廟，3.87(s，3H，0C磁，3.99(d41H，,10.8，8.4Hz，H-3P)，4.09(d，1H，力11.2Hz，H^9)，4.52(d41H，/.4，6.4Hz，H"3a)，5.57(s，1H，0H)，6.34(s，1H，線6.61(s，1H，H-8),6.71(dd，1H,".0，1.6Hz，H~6，)，6.76(d，1H，月.6Hz，H-2')，6.85(d，1H，月.4Hz,H-5')。7:II-fil化她Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.40;'H艦(400MHz，CDC13):S2.51(dd，諷月3.6，11.2Hz，H"9a)，2.60(叫1H，H-3a)，2.93(t，1H，,15.2,11.6Hz，H—4P)，2.98(dd，1H，,15.2,5.2Hz,H-4a)，3.61(s，3H，0C底3.86(s，3H,0C氛3.89(s，3H，0C磁，3.97(dci1H，>10.4，8.4Hz，H~3P)，4.08(d，1H,,11.2Hz，H^9),4.52(dd，1H，j&8.8，6.4Hz，H-3a)，5.57(s,1H，QH)，6.33(s，1H，H-8),6.60(s，1H，H-8),6.66(d，1H，,1.2Hz,H-2')，6.83(dd,2H，>8.0，1,2Hz，H-5，，6，)。^|J8:IH化溯Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.35;'H證(400MHz，CDCL):S2.38(dd'1H，,13.6，10.4Hz，H~9a)，2.45(rn^1H，H~3a)，2.90(d,2H^^.4Hz，H~4)，3.13(s，3H，0C紹，3.73(s，3H，0C磁，3.84(s,3H，0C磁，3.85(s,3H，0C磁，3.90(dci諷7.2Hz，H—3P)，4.27(d,1H，月.6Hz，H~9)，4.45(dd，1H，6.0Hz，hh3a),6.46(s,1H，H—5),6.61(d>1H，^0.8Hz，H—2')，6.78(d，1H,月.4Hz，H-5')，6.91(dd,1H，j^8.0，0.8Hz,H~6,);t腿(100MHz，CDC13):S175.9，152.6，152.4，145.1,144.8，141.2，139.5，131.2，125.6，120.6,113.3，110.1，107.2，70.7，60.4，59.3,55.8,50.9，41.3，39.9,33.6.鄉例9:化溯I-A5[(3a/9a^9"7，8-三甲^9~(3-甲維4-烯^雜-3a^4，9，9a-Hi(^[2,3-d嫩l-翻,恪I-A5將烯丙繊0.1新(1.15聽l)溶于20^P燥翻中，力PA^化鈉70敏(0.5勵l)，,10倂中后，力nA化溯II—A2128穀(0.32nmol)，然后力隊織化鈉20敏(0.5,1)，^250敏(1.80,1)，力鵬回艇TLCM^鵬^g，^于30新乙酸ZH水(l:1)fi^M^液中，分出有鵬，7KM用M乙酉微(10mlX2)，合^"糊，力JCiwm喿，^^后，禾騰用乙酸乙酯/石油醚(1/5)1^鵬膠tt^析分離，得95，產率為67.5%。Rf(Z^ZJ旨/石油醚1/1):0.50;'H靈(400MHz，CDCla):S2.37(dt，1H，力13.6，12.8，3.6Hz，H3a)，2.45(叫1H，H—3a)，2.90(t,2H，,5.2,4.4Hz，H_4)，3.09(s，3H，0C氛3.73(s，3H，0C氛3.82(s，3H,0C廟，3.86(s,3H，0C磁，3.92(t，1H，,10.0，8.8Hz，H-33)，4,29(d，1H，>10.0Hz，H~9),4.46(dd，1H，6.4Hz，H-3a),4.55(dd,1H，月3.2，6.0Hz,H~7，)，5.23(dd，1H，月0.4，1.2Hz，H~9，)，5.33(dd，1H,月7.2，1.6Hz，H~9，)，6.04(ddd,1H,月2.8，10.4，5.6Hz，H-8，)，6.46(s，1H，H—5)，6.71(d，諷月.OHz，HO，6.76(d，1H，^8.0Hz，H—5')，6.84(s,1H，H"2，)；MS(ESI)/z/e(ffi)^豐衝458[M風r(100)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>表三<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>22I-B6OCH3OCH3OCH3/622(列10:I-Al化^tJ:Rf(乙酸ZI旨/石油醚1/1):0.55;1H腿(400MHz，CDC13):S2.51(t，1H，,13.2，11.2Hz，Hi)，2.61(叫1H，FH3a)，2.97(t，1H，,15.2，13.2Hz，H-4P)，3.00(dd，1H,,14.8，4.4Hz,H—4a)，3.60(s，3H，0CH3)，3.82(s，3H，0CH3)，3.87(s，3&0CH3)，3.99(t，1H，月O.O，8.8Hz，H-3P),4.11(d，1H，月1.2Hz，hh9)，4.53(t，1H，6.8Hz，H-3a)，4.60(d,2H，力5.6Hz，H-7')，5.28(d，1H，,10.4Hz，H"9')，5.40(d,1H，,15.6Hz，H^')，6.10(ddd，1H,,23.2,11.2，5.6Hz，H~8')，6.32(s，1H，H-8)，6.61(s，1H，H-5)，6.72(s，1H，H—2，)，6.75(d，1H，月.0Hz,H~6，)，6.83(d，1H,^8.0Hz，H—5，)。娜列11:I-A2化她Rf歸乙酯/石油酷1/1):0.50;1H腿(400MHz，CDC13):S2.50(t，1H，月3.2，11.2Hz,H,)，2.63(叫諷H-3a),2.96(n^2H，H-4)，3.59(s,3H，0CH3)，3.83(s，3&0CH3),3.87(s,3H，0CH3),3.99(t，1H，9.6Hz，H-3P)，4.11(d，1H，^12.0Hz，線453(t，1H，j&8.0，7.2Hz，H-3a),5.14(s，2H,0CH2Ph),6.30(s,1H，H-8)，6.60(s，1H，H-5)，6.71(叫2H，H-2，，6，)，6.84(d，1H,W4Hz，H-5，)，7.45-7.29"5H，0CH2Ph"H)。|列12:I-A3化溯Rf(ZaZI旨/石油紘1/1):0.55;1H腿(400脆，CDC13):S1.60，1.67,1.72，(CH3X3)，2.08(叫4H，H~10，，11，)，2.51(t，諷,13.2,11.6Hz，H~9a)，2.64(叫1H，H—3a)，2.99"2HH~4)，3.60(s，3H，0CH3)，3.81(s，3H,0CH3)，3.87(s,3H,0CH3)，3.99(t，諷,10.0，9.2Hz,Hh3P)，4.12(d,1H，,10.8Hz，H"9)，4.55(t，1H,,7.6，7.2Hz,H-3a)，4.60(d,2H，j^6.8Hz,H-7，)，5.09(t，1H，^6.4，6.0Hz，FH2')，5.53(t，1H，凡4,6.0Hz，H_8，)，6.33(s，1H,H~8)，6.61(s,1H，H"5)，6.70(d，1H，^0.8Hz，H~2，)，6.76(dd,1H，,7.2,0.8Hz，H~6，)，6.83(41H，,7.6Hz,H-5，)。|列13:I-A4化溯Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.55;1H腿(400MHz，CDC13):S1.60，1.67，1.72,1.74(CH3X4)，2.06(叫8H,H-10，，11，，14，，15，)，2.48(t，1H,月3.2，11.6Hz,Hi)，2.64&1H，H~3a),2.94(叫2H，H-4)，3.70(s，3H0CH3)，3.81(s，3H，0CH3)，3.86(s,3H,0CH3)，4.00(t,1H，,10.0，9.6Hz，H-3P),4.12(d,1H，^K).8Hz，H"9)，4.53(t，1H，7.6Hz,H-3a),4.60(d，2H，j^.4Hz,H"7')，5.10(t，2H，凡4，6.0Hz，H~12，，16')，5.54(t，1H，6.0Hz，H-8')，6.33(s，1H,H~8)，6.61(s，1H,H_5)，6.70(s,1H,H—2')，6.76(d，1Hj^8,0Hz，H~6，)，6.83(d，1H，月.4Hz,H_5，)。(列14:I-A6化溯Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.50;1H證(鄉MHz，CDC13):S1.63,1.70(CH3X2),2.37(dd，諷,14.0，10.4Hz，H-9a)，2.44(m1H，H-3a)，2.91(叫2H，H-4)，3.08(s,3&0CH3)，3.73(s,3H，OOB)，3.87(s，3H，0CH3),3.88(s,3H，0CH3)，3.92(dt，1H,,10.8，10.0，2.0Hz,H-3P)，4.29(d，1H，,10.0Hz，H~9)，4.47(dd,1H，6.4Hz，H-3a)，4.56(d，1H,j&6.0Hz，H-7')，5.43(t，1H，j&6.8，5.2Hz，H-8，)，6.47(s,1H,H-5)，6.76(m3H，H-2，，5'，6，)。^f列15:I-A7化溯Rf(乙酸乙酉E/石油離1:1):0.50;1H艦(400他，CDC13):S1.58，1.66，1.69，(CH3X3)，2,05(取4H,H—10，，11')，2.40(t，1H，,140，10.0Hz，H~9a)，2.43(叫1H，H-3a)，2.91(d，2H，^6.4Hz，H-4)，3.08(s，3H,咖，3.73(s，3H，咖，3.84(s，3H，咖，3.86(s，3H，訓)，3.95(t，1H，月0.0，8.8Hz，H-3P)，4.31(d，1H，月.6Hz，H~9)，4.49(t，1H，j^.4，6.4Hz，H-3a),4.57(d，2H，月.4出，H_7，)，5.07(t，1H，,5.6，6.0Hz，H—12，)，5.48(t，1H，/6.4，6.0Hz，H—8，)，6.46(s,1H，H~5)，6.62(d，1H，月.4Hz，H~6')，6.76(d，諷月.4他，H"5，)，6.88(brs，1PiH~2')。鋼列16:I-A8化微Rf(乙酸乙醇石油醚1:1):0.50;1H腿(400MHz，CDC13):S1.59，1.67，1.69，1.76(CH3X4)，2.04(n^8H，H—10，，11，，14'，15，)，2.41(t,諷,10.0，9.6Hz,H~9a)，2.45(叫1H,H—3a)，2.91(42H，j&8,4Hz，H-4)，3.08(s，3H，0CH3)，3.76(s，3H,0CH3)，3.83(s，3&0CH3)，3.86(s，3H，0CH3)，3.96(t，1H，；11.2,9.2Hz，fr3P),4.30(ci1H,,10.0Hz，FH9)，4.49(t，1H,8.4Hz，H-3a)，4.56(d,2H，月,4Hz，H_7，)，5.09(brs，2HH-12'，H-16')，5.49(t，1H,6.0Hz,H—8，)，6.46(s，1H,H—5),6.63(d，1H，jES.4Hz,H~6，)，6.76(d，1H，^.4Hz,H-5')，6.88(brs,諷H-2，)。鄉列17:I-Bl化溯Rf(乙酸Zil旨/石油離1/1):0.55;1H艦(400他，CDC13):S1.59，1.63，1.67,(CH3X3)，2.04fe4H，H-10',11')，2.49(t,1H，月3.2,11.6Hz，Hi)，2.62(叫1H，H-3a)，2.92(t，1H，月4.4,12.0Hz，3.02(d4諷,148，48Hz，H-4a),3.59(s，3H，0CH3)，3.86(s,6H，0CH3X2)，3.96(t，1H，,10.0，9.6Hz，H~3P),4.10(d，1H，,11,2Hz，H^9),4.53(rn^3H,Hz，H—3a，7,)，5.07(t，1H，^6.4，6.0Hz,H-12，)，5.47(t，1H，^6.4，6.0Hz，H-8，)，6.32(s，1H，線6.61(s，1H，H-5),6.67(s，1H，H~2，)，6.83(s，2H，H-5，，6，)。(列18:I—B2化溯Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.55;1H艦(400MHz，CDC13):S1.59，1.63，1.67，1.71(CH3X4)，2.05(i^8H，H-10，，11，，14，，15')，2.48(t，1H，,13.2，11.6Hz，H^a),2.63(n;1H，H—3a),2.92(t，1H，月5.6，11.6Hz,,)，3.00(dd，1H，月5.2，4.8Hz，H-4a)，3.59(s，3H，0CH3)，3.86(s，6ti0CH3X2)，3.96(t，1H，,11.6，9.2Hz,H-3e)，4.10(d，1M力11.2Hz，H~9)，4.53(ir^3H，Hz，H—3a,7')，5.09(叫2H，H-12，，16，)，5.47(t，1H，j^.4'6.0Hz,H_8，)，6.32(s，1H,H-8)，6.61(s,1H,H-5)，6.68(s，1H，H-2，)，6.83(s，2H，H-5，，6，)。娜列19:I~B3化她Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.50;1H醒(400MHz，CDC13):S2.37(dd1H，月4.4，10.0Hz，H~9a),2.43(叫1H'H-3a)，2.91(t，2H，,5.2，5.2Hz，H-4)，3.10(s,3H，謂)'3.73(s，3H>0CH3)，3.82(s，3H,0CH3)，3.86(s，3H，0CH3)，3.95(dd，1H，>10.4,8.8Hz，H-3P),4.30(d,1H，,10.4Hz,H~9)，4.鄰(dd，1H，6.4Hz,H"3a)，4.57(d，1H,,5.2Hz，H-7')，5.23(dd,1H,月0.4，L2Hz,W),5.33(dd,1H，,17.2，1.6Hz，H~9，)，6.06(ddd，1H,月2.4，10.8，5.6Hz，H"8'),6.46(s，1H，fr5)，6.71(d，1H，力7.6Hz，H~6，)，6.76(d,1H，J=8.0Hz,Fh5'),6.85(s,1H,H-2')。^|J20:I-B4化激Rf/石油醮1/1):0.50;1H腿(400MHz，CDC13):S1.64，1.71(CH3X2)，2.39(dd，1H，,14.0，10.4Hz，fr^a)，2.45(叫1H,H—3a)，2.90(n^2H，H-4),3.08(s,3H，0CH3)，3.73(s，3H,0CH3)，3.82(s，3H，0CH3),3.87(s，3H，0CH3)，3.92(dt，1H';10.4，10.4，1.6Hz，H-3P),4.30(d，1H，,10.4Hz,H~9)，4.47(dd,1H,6.4Hz,H—3a)，4.55(d，1H，/6.4Hz,H—7'),5.42(t，1H，,7.2，6.4Hz，H~8，)，6.46(s，諷H—5),6.78(叫3IiH—2，，5，，6，)。^j21:I-B5化，Rf(2M乙酯/石油醚1/1):0.55;1H賺(400MHz,CDC13):S1.59，1.65,1.67，(CH3X3),2.05(m^4H,FH0'，ll，)，2.38(t，1H,,140，10.4Hz,HJa)，2.45(r^1H,H-3a)，2.92(叫2H,H~4)，3.08(s，3H，0CH3)，3.73(s，3H，0CH3)，3.82(s，3H，0CH3)'3.86(s，3H,0CH3)，3.93(t，1H，,10.0，9.2Hz，H-33)，4.30(d,1H',10.8Hz,H~9)，4.47(t,1H,6.4Hz，H-3a)，4.57(d，2H，凡4Hz，H-7')，5.07(t，1H，,7.8，6.4Hz，H-12')，5.53(t，1H,,7.8，6.4Hz，H~8，)，6.46(s，1H，H-5),6.78(a3H，H-2'，5，，6，)。娜!I22:I-B6化她Rf戰乙酯/石油醚1/1):0.55;1H腿(400MHz，ODC13):S1.64，1.66，1.67，1.71咖X4)，2.06(叫8H，H~10，，11，，14，，15，)，2.38(t，1H，月4.0，10.4Hz,H~9a)，2.44(取1H，H-3a)，2.92(叫2H，H-4)，3.09(s，3H,0CH3),3.73(s，3&0CH3)，3.82(s，3H，0CH3)，3.86(s,3H，0CH3),3.92(t，1H，,10.0,9,2Hz，H—3P)，4.30(d，1H，,10.0Hz，H~9)，4.46(t,1H，月.4,6.4Hz，H-3a)，4.57(d,2H，j&6.4Hz，H-7，)，5.10(t，2H，,7.6，6.0Hz，H-12'，16，)，5.47(t,1H，J=6.8，6.0Hz，H-8')，6.46(s，1H，H-5)，6.66-6.82(m3H，H-2'，5，，6')。式(1)化^tti^^J生鵬性，體外對八糊檷細MS人前歹,細胞(PC-3)，#細胞(CNE)，(口月^hjSS細麟(KB)，Al鵬鵬(A549)，AfBi細胞(BEL-74D4)，人子宮^i細胞(Hela),Ai^^^白鵬細胞(HL~60)糊、鼠淋eM(P3娜l)的細胞離性i^^明麟4-脫辦鬼臼輸勝物及其中間體系歹iJtt^！(具體見,D翊,敝長具有綱,，輛會^^新的防治月+#|0本發明的式(1)化^KK^用艦繊,可以與酵上常用,料纖體齢，鵬穀懼有鵬細敝娜蛞眺麗以用TP方治鵬的藥辦且糊。±^^激可以娜謝劑、片劑、賺U、，U、栓劑、滴細、外用擬ij、軟膏纖Mim繊翻現己公認的敲i微識徵見制備而得賂禾賺、辦齊鵬,嚌ij。本發明的式(1)化^l^^]^用&s^M^;可以與現ai:市,中^鵬(DDP)、Wg^W立替康(Mnat線CPT—11)、^a^t/失^^^(Vi,bine，鵬諧缽)、月纖昔^tf^西他濱(Gemcitabine，Gemzar，健擇)、足葉乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)^^f頓，帝J^穀俱有月"^t生^l^M^麟麼且^1，可用于治療鵬賺。i^^M^/可yOT激劑、片劑、賺U、氣翻、総u、滴細、外用翻、軟膏齊歸Mm鉍S^i見已公認的歸l微識徵鵬恪而得,賺、離齊I1M^,擠U。為了^;111本發明的，Tffi分別用化^t八種f^f細M^l^J鄉糊的離實難果，說明繊iW^的用途。艦^蛤出了條'眺^/m^ffl^。必領說明，本發明的離,鵬預嚇發日靦不^發明的限制。t^^發明的實^i^發明謝鵬^54都屬于本發明要求微的范圍。l'J1:化，I-B1對KB細Ml細胞g性KB(口^h^i)細鵬匪I1640:t^^薪，^#基中含10%的胎牛鵬，100U/mL青霉薪口誦/mLfi^素。細胞以輒5Xltf6<]*關96孑版中，在37卩含5%0^1^^,纖中土薪24小時。細胞^^WtJ調改良mr法。細鵬超24小日t^^W后，分另ij^i己附七溯VIa的二甲Wf液以^^戯nAJi船L中，使孔中I-B1化^S終^^分別為100ug/mL,33.3yg/mL,11.lug/mL和3.7ug/ni。72小時后，力隊10mLMTT(5mg/mL)W^Mt液，M^37。C歸4小時后，離心5^^去^f鵬mr，銜l中力隊200ml二甲wi，以^iffli的fflTs曰B^甲臜(foiroazan),戶;^,formazan用^|=示儀在570nm波長下比色，細胞^^率由樣(S^t于對照品靴匕值i憎。其中化激I-B1對KB細胞糊'鵬(IG,)由齊i膨鵬曲綴糊。化激1-B1的IG,為3.76X10、而作為對照6WB蹄(Etoposide，VP16)對KB細W^ffl胞驗性IG,為1.0X10H。實驗論:KB細|&賦化^鵬細^麟性6<^1期睛撒示。本實明]1談4-im^鬼臼^ltJ生物及其中間體系歹眺^/，對KB細麒繊鵬細胞毒性，活斷似節見有上Mfra離，舸育^W^繊具有廣譜棚嫩乍用的,。艦娜(I2:化溯I-A2對PC-3細M]^胞離性PC-3(綱臓^F-12歸對薪，歸基中含10%的胎牛衄100U/mL青霉薪tl100U/mL6<]^^。細胞以敏L5X103fi^taAJU96孔板中，在37。C含5y。0ai^n,繊中i薪24小時。實施例2制備通式中n=2,R為5-氟脲嘧啶-l-乙酸時衍生物的方法。控溫0。C下，將0.94mmol5-氟脲嘧啶-l-乙酸、1.5mmo1二環己基碳二酰亞胺、0.94mmolN-羥基琥珀酰亞胺溶于10mL三氯甲垸中，攪拌30分鐘，升至室溫，加入0.94mmolN-茄呢基-N'-胺丁垸基哌嗪，繼續反應48小時。過濾，濾液加入30mL三氯甲烷，用5%氫氧化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥有機層，蒸除溶劑，柱層析分離(r三氯甲燒7甲醇=10:1)得產物。如圖l、2所示的實驗數據如下C59H94N5F03,yield81.1%,mp73.5-75.0。C,IR(KBr)，％/cm":3343，2924,1661,1447,1241;'HNMR(400MHz,CHC13)&7.39(d，J=5.3Hz,1H),7.30(brs，1H-NH),5.25(t,J=6.8Hz,IH)，5.10(t,J=6.2Hz,8H),4.30(s,2H),4.15(brs，1H),3.28(m，2H),3.04(d,J=6.6Hz，2H),2.67(m,8H),2.51(brs，2H),2.06畫1.98(m,36H):1.64(s,3H)，1.60(s,27H);ESI畫MSm/z:940.9(M++1).實施例3制備通式所示n=l，R為對聯苯基乙酸時衍生物的方法。控溫15。C下，將1.13mmol對聯苯基乙酸、1.7mmol二異丙基碳二酰亞胺、U3mmolN-羥基琥珀酰亞胺溶于10mL二氯甲烷中，攪拌30分鐘，升至室溫，加入0.94mmolN-茄呢基-N'-胺丙烷基哌嗪，繼續反應24小時。過濾，濾液加入30mL二氯甲烷，用5%氫氧化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥有機層，蒸除溶劑，柱層析分離(F二氯甲烷K乙醇二20:l)得產物。如圖3、4所示的實驗數據如下C66H99N30,yield68.0%，mp49.0-50.5°C,IR(KBr),%/cm—、3419,2925,2853，3419,2925，2853;iHNMR(400MHz,CHC13)&7.65-7.59(m,5H),7.49-7.44(m,2H),7唇7.28(m,2H),5.88(brs，1H)，5.46(brs,1H),5.12(t，J=6.5Hz,8H),3.61(s,2H),3.25(m,2H),2.98(d,J=5.9Hz,2H),2.51(brs，8H),2.35(brs,2H),2.10畫1.99(m,34H),1.69(s,3H),1.61(s，27H);ESI-MSm/z:950.9(M++1).實施例4制備通式1所示11=2,R為2-甲基-2-(3-(6'-甲氧基萘)-乙酸時衍生物的方法。控溫20°C下，將1.41mmol的2-甲基-2-卩-(6'-甲氧基萘)-乙酸、2.12mmol為對照6We離(Etoposide，VP16)對BEL-7概細M^胞毒活性IQo為:8.2X1(TM。實総論^^明雌4-i^i鬼臼^t行生物及其中lim:系歹他合鯽BEL-7404細SW^g鵬胞毒性，活性高節見有上TOW^:賺，有可會^W^新的具有艦離用及治療對,的,。艦^^'J6:B2對Hela細Wj細胞g性Hela(人子宮鵬)細鵬醒I1640iB^S^，i^^S^含10%的胎牛鵬，100U/mL青霉薪口誦/raL6^素。細胞以輒5Xl(faWttlA到96孑版中，在37°。含5%002^6^!^1中線24小時。細胞^SWiJ飾改良MIT法，具^^法如1^1(列1。化溯II-B2的IGn為5.15X10、而作為對照6Wt離(Etoposide，VP16)對Hela細Mj細胞離性IQo為7.0X1(TM。^^1_本實驗明麟4-I^鬼臼驗勝物及其中間體系歹批合艦Hela細鵬繊鵬細胞毒性，輛肖^I^J新的具有抗子宮鵬乍用及治療對,的繊。艦^|』7:化鋤I-A7對AJI繊胞白鵬細胞(HL,),麟活性關隱繊胞白11胸細鵬固I腳賺掛薪，i^^"t10%小牛鵬100U/mL青霉劍100U/mL鶴素。鵬以輒1X10，^t到96孑版中，在37°C，5%002^^^^^1中歸24,J對。細鰣活糊!S^規改良證法。具^^法參j)l^S娜ij1。其中化溯I-A7對HL"60細鵬W^i鵬d)由齊ffl^曲綴糊。化合物I-A7的IG,為4.54X10、而作為對照的1l^泊苷(Etoposide，VP16)對Hela細M]細胞驗性IQo為1.05X1(TM。^^論本實驗明雌4-IM^鬼臼輸勝物及其中雕系州七合艦Hela細JM^鵬鵬毒性，活性高預有上T^tW6賺，頓能^!^新的具有抗白蝻乍用及治療對Wi的,。艦^IW8:化激I-A7對小鼠淋E^P娜D138801(小鼠淋51|^1細腳細膨:1#，胞存活率盼測定效規改良,法。具^^法參JEI^^WiJ1。其中化鑭I_A7對HL-60細]膿度(IQo)由齊Jl^曲^ilJ。化鑭I-A7的1&為3.05X10"%而作為對M6We離(Etoposide，VP16)對Hela細鵬細胞驗性IG,為6.51X101。^^_本實驗明麟4-1ft^鬼臼驗勝物及其中,系歹眺合齣隱l細鵬繊鵬胞毒性，活性高節見有上1W^MP，舸會^M^;新的具有抗淋EM作用及治療對湖幗的繊。本發日肌溯可以用T^,治月"f^i的繊且她這糊^m鋪M^本發明化激禾鵬用輔料；本發明化^fe可以與期綱,繊用，帝,t^^且溯；本發明的II^且^/可以用徵MJ^賴恪，可以帝畫口片劑、賺U、激劑、氣翻、辦ij、臌ij、滴細、外用w訴嗽膏布歸輕，^OT見已公認的頓麟識徵卿搭而ff6^彬髒、離劑權利要求1.一種具有式(1)所示的具有腫瘤細胞毒性的4-脫氧異鬼臼毒素衍生物式(1)其中R1，R2，R3，R4，R5可以相同或不同，可分別為氫，甲氧基，苯環上取代或未取代的芐氧基，甲氧基甲氧基或含3-20個碳的飽和/不飽和的直鏈/支鏈的烷氧基團；其中R1，R2，R4，R5不能同時為羥基或者甲氧基；R1和R2，R4和R5不能同時為偕二甲氧基；當R1和R2為偕二甲氧基，R4為甲氧基時，R5不能為芐氧基，甲氧基或羥基；當R1和R2為偕二甲氧基，R4為羥基時，R5不能為甲氧基；當R1和R2為偕二甲氧基，R4為氫時，R5不能為芐氧基，甲氧基或苯基；當R4為甲氧基，R5為芐氧基時，R1，R2，R3不能同時為甲氧基；當R4和R5同為甲氧基時，R1，R2，R3中相鄰者不能為偕二甲氧基；當R1和R2同為甲氧基時，R4和R5不能為偕二甲氧基；當R1和R4同為甲氧基時，R2和R5不能同時為羥基或芐氧基。2.tl^權禾腰求1附七激，其中ia口R5，一個為甲，另~^為刺，取代^WS或含3-20^J^口/不懶啲直敏働^S團，為頂的式(I-A)和式(I-B)化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(I-A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(I-B)其中，Ri，K的定義^X禾i^^1中辦目同，且當^或I^為W(fWWS時，R,,&R3不能同時為甲織，R，R^也不肯跌夢^^TO。3.TOX禾腰求2賦(I-A)和式(I-B)化鑭，它們是化合物I-Al:(3a/9a/9》"6，7-二甲氧基+(3-甲氧基-4-烯丙氧基苯基-3a^4，9,9a-0i(^M2,3-d嫩l-酮；》~6，7-二甲氧基+(3-甲氧基-4-節氧基苯蜀-344，9，9a-四i(^[2，3-c]嫩l-鵬化合物I-A3:(3a^9a/的"6，7-二甲氧基+(3-甲氧基-4-香葉氧基苯基-3a^4，9，9a-四a^[2，3-c]卩脅l-酮；化合物I-A4:(3a^9a^9》"6，7-二甲氧基+(3_甲氧基-4-法尼氧基苯4，9，9a-M^M2，3-c],l-酮；化合物I-A5:(3a^9a^的-6,7，8-三甲氧基J(3-甲氧基-4-烯丙氧基苯基-344，9，9a-四S^[2，3-c]嫩l-酮；化，1-A6:(3a^9a^的""6，7，8-三甲ft^9"(3-甲tt4-異J[j^^苯基-3a^4，9，9a-四S^[2，3-d口脅l-酮；化合物I-A7:(3M9a/9》-6，7,8-三甲氧基+(3-甲氧基-4-香葉氧基苯衝-344，9，9a-四S^[2，3_，細-酮；化合物I-A8:(3av9a/的"6，7，8-三甲氧基+(3-甲氧基-4-法尼氧基苯基-3a^4，9,9a-四a^[2,3-c]口脅l-酮；化合物I-Bl:(3a^9a^站-6，7-二甲氧基J(3-香葉氧基-4-甲氧基苯4,9，9a-四a^f[2，3-c]吻i"1-酮；化合物I-B2:(3a^9a^的"6,7-二甲氧基+(3-法尼氧基-4-甲氧基苯基-3a^4，9，9a-四S^[2，3-c]口脅l-鵬化合物I-B3:(3a/9ay9》~6，7，8_三甲氧基力-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基-344，9，9a-四a^[2,3_c]樹frl-酮；化激1-M:(3a^9a/的"6，7，8-三甲^^9"(3-異Jj^^4-甲織苯基-3a^4，9，9a-四M^[2，3-c]吻frl-酮；化合物I-B5:(3a^9a^9》"6，7，8-三甲氧基+(3-香葉氧基-4-甲氧基苯4，9，9a-四i[^[2,3-c]樹frl-酮；化合物I-B6:(3a/9ay9》~6,7,8-三甲氧基+(3-法尼氧基-4-甲氧基苯基i4,9,9a-ra^[2，3-d嫩l-酮。4.W5(禾腰求l附七Ml，其中R4和R5^t為甲M,另"^h錄蓬，為下面賦(II-A)和式(II-B)化她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(II-A)式(II-B)其中，R，Ra，^的^C與權禾腰求1中附胴，且R,,R不會跌P蓬。5.1WW傻求4賦(n-A)和式(II-B)化激它們是化合物II-A1:(3aR9艱9S)"6,7-二甲氧基j(3-甲氧基-4-羥基苯彰-344,9，9a-M^f[2，3-c]嫩l-酮；化合物II-A2:(3aR9aa9S)《7，8-三甲氧基+(3-甲氧基-4-羥基苯基-3a4，9，9a-M^[2，3-c]糊i"l-鵬化合物II~B1:(3紙9all9S)"6，7-二甲氧基+(3-羥基-4-甲氧基苯敏-3a^4，9，9a-ffl[^[2，3-c]吻H-酮；化合物II-B2:(3我9a^9S)"6，7，8-三甲氧基+(3-羥基-4-甲氧基苯基-344，9，9a-四^f[2，3-c]吻i"l-酮。6.W^禾腰求2中的式(I-A)和式(I-B)化^$恪方法，其中式(I-A)和式(I—B)化^tl是由式(II-A)和式(II-B)化^l^另嶼各ft^^卣俏§oa赫ia)MI4^牛下MM穀啲。式(II-A)式(I-A)式(II-B)式(I-B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R,，&R5的定義與豐又禾0^求2中辦目同。7.t^i權禾腰求4中的式(11-A)和式(11-B)化^^恪方法,其中式(II-A)和式(II-B)化^tl是由中間體化^m(III)帝JM穀J:其中，H，&R^的^^^禾傻求4中辦胴，Ja口&中有一個為甲織，另一個為甲縫甲縫。8.^鞭求7的式(III)化她它們是化溯III-1:(3《4^-3-(3-甲維甲M"4-甲^"a-夢^^)-4-(3，4_二甲)-二i5^2-鵬化鋤III-2:(35-3-(3-甲^~4-甲錢甲~a-p^^)-4-(3，4-二甲^^)-二i[!W"2-鵬化合物III-3:站4乃-3-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧基-a-羥基芐基-4-(3，4，5-三甲^)-二割脅2_酮；化合物III-4:(354》-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-a-羥基芐基-4-(3，4，5-三甲)二熟嫩2-酮。9.TO(禾腰求8中的中間賦(III)中的化^W恪方法其中，式(III)化^/是由4—取代的丁內I^取代的苯甲^^^穀U::料其中，Rb&R^，&Rs的^C^(禾腰求7中,目同。10.!^l禾腰求i-5和8之一6^)ifc^^:們的^^用^^它們6^iM/^±^物^/用鵬治鵬^1用途。11.一種用TO治鵬彌的繊且她其含有治^M6^為活I4^M]WW展求l-5和8之一敝^^:們的鵬用l^:們,iM^lh^i/質的^r混，口^^ffl^N",以;^^1^劑、片劑、lW、氣，d、檢劑、滴船iJ、夕卜用驗U、軟膏齊蹄lMi。全文摘要本發明涉及一種具有式(1)所示的4-脫氧異鬼臼毒素衍生物及其中間體系列化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物，本發明還步及式(1)化合物的制備方法及其藥物組合物和醫藥用途。本發明的化合物具有較強的抑制腫瘤細胞生長活性，其中一些化合物對體外培養人體腫瘤細胞株的細胞毒活性均高于現有抗腫瘤一線用藥依托泊苷，可預期作為抗肺癌、抗肝癌、抗子宮頸癌等癌癥藥物用途；本發明的化合物對KB細胞、PC-3細胞的細胞毒性近似或等同于依托泊苷，同時對CNE細胞也具有較強的細胞毒性，可預期作為抗口腔上皮癌、鼻咽癌、前列腺癌等抗腫瘤藥物用途。文檔編號A61K31/365GK101104610SQ20061009901公開日2008年1月16日申請日期2006年7月14日優先權日2006年7月14日發明者丁紅霞,偉呂,驊白,昱趙申請人:浙江大學