專利名稱：：制備4β-氨基-4'-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法
技術領域：
：本發明涉及一種通過在硫脲和酸的存在下裂解而由式3的4p-鹵代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(X=Cl、Br或I)制備式1的4(5-氨基-4，-去曱基-4-去氧鬼臼毒素的方法。具體地，本發明涉及一種由式2的4，-去曱基表鬼臼毒素經由式3的4p-鹵代乙酰氨基-4，-去曱基-4-去氧鬼臼毒素(X=C1、Br或I)制備式l的4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法。式式2式3式4
背景技術：
4卩-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素是可用于制備抗癌化合物的合成中間體(法國專利申請No.0404053)。該中間體的制備策略基于將4，-去甲基表鬼臼毒素(式2)轉化成式4的4p-疊氮基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，然后通過催化還原將該疊氮化物衍生物轉化為式1的氨基衍生物。該轉化的問題是缺少活性衍生物在4位(芐基位)上轉化的立體選擇性而給出式4的疊氮化物a和p的混合物。在丄顯^/.0^附.1991，34，3346中，通過使用疊氮化鈉和三氟乙酸已經部分地解決了該問題。但已證明有必要通過色鐠法純化式4的疊氮基中間體以及催化性還原產物(即式1的氨基化合物)。另一種方法記載于C7hViewC7^薦c"/Z^"cs1993，4(4)289中。這些作者采用疊氮化物方法，但是在-10到-15。C下在BF3醚合物存在下使azothydricacid與HN3反應(原位制備)。這些作者得到的結果顯示良好的轉化立體選擇性，并且產率至少等于80%。將式4的疊氮化合物轉化為式1的氨基化合物的方法同樣記載于r汰1999，40，1967和re2000，41，7743中。這些作者利用在t-BuOH和THF中的碟化釤或FeS04.7H20/NH3偶合物(couple),近來，fi,W/^.M^/.CTie附.2003，11，5135證實有必要進行色鐠純化。其得到產率為70%的式1的氨基化合物。盡管如此，這些方法還是帶來了兩個問題。l)危險的有可能爆炸的疊氮化物衍生物的使用，尤其是在大規模用于工業制備藥物的過程中，以及2)必須通過一個或者甚至2個色i普階段以提供具有良好品質的式l的氨基化合物，以隨后制備成品產品即抗癌藥物，這帶來了工業規模上難以處理的步驟。本發明的目的是不使用危險的或爆炸性的化合物并且不需要色鐠純化階段而解決這兩個問題。式3中間體4p-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素是已知化合物(法國專利申4No.040453，WO2004/073375)。類似地，式2化合物到式3化合物的路線是已知的(法國專利申請No.0404053)。因此，本發明的目的是一種用于從式3化合物合成式1化合物的方法。在經典有機合成中，通過5:1的最佳比在乙醇中在乙酸存在下用硫脲處理叔酰胺的氯乙酰氨基衍生物而進行氯乙酰胺的開裂以得到胺(A.Jirgensons等，5^fi幼^/s2000，1709)。在該反應中，所用的乙醇和醋酸不含水。該方法從未連續地用于鬼臼毒素并且是不合適的。事實上，在用于式3化合物的情況下，所教導的方法在回流10小時后導致所用起始原料(式3化合物)的不到10%的轉化，并且反應中間體(乂=氯化物形式的s-異硫脲徵鹽)不再反應(參見對比例)。較長的反應時間對于純度而言是不利的，而且出現副產物。有必要調整并改進操作模式，以得到優選的轉化。令人驚奇地，本發明人確定了一種用于從式3化合物合成式1化合物的方法，使得式1化合物具有良好的純度，而不需要額外的純化步驟(尤其是色鐠)。
發明內容因此，本發明的目的是一種合成式1的4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，式l其特征在于所述方法包括如下連續步驟a)在高于環境溫度的溫度下在不含其他溶劑的純弱酸中使硫脲和式3的4p-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反應，o式3其中x表示選自氯、溴和碘的鹵原子，有利地是氯;b)回收4|5-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。相對于在現有技術中記載的氯乙酰胺的裂解法(A.Jirgensons等,2000，1709)，已發現操作可在純弱酸中進行，即不含水或其他有機溶劑。根據本發明，所用的術語"酸"參照Bronsted定義，特指能夠提供H+質子的化學類型。弱酸是在水中不完全解離的酸，與強酸相對。所述弱酸在25。C下有利地具有46的pKa值。特別地，所述弱酸有利地是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氫或d-C2的烷基。較重的酸不再可以用作溶劑，或者不具有合適的嗅覺特征(尤其是丁酸)。更特別地，所述弱酸選自甲酸、乙酸或丙酸，優選為乙酸。在下面的描述中，不同化合物之間的給定的比率對應于所涉及的這些化合物的量的比率，除非另有說明。在本發明的范圍內，表述"純弱酸"是指該酸是水樣的(glacial)，即不含水。表述"不含其他溶劑"是指步驟a)的反應介質只包含純弱酸、式3化合物和硫脲，相應地不包含水或任何其他溶劑，比如醇或有機溶劑。在步驟a)中，有利地將反應介質加熱到高于60。C的溫度，更有利地加熱到60至100'C。本發明的另一個特征在于將所用的純弱酸作為反應溶劑。鄰-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和所述弱酸的摩爾比是至少0.5。鄰-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和硫脲的摩爾比有利地是0.5至1。根據本發明的一個有利的變化方案，在步驟a)中，在加入硫脲之前使4P-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素與所述弱酸接觸。根據一個甚至更有利的變化方案，4p-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素與所述純弱酸相接觸，使鄰-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素有利地懸浮在該純弱酸中，并且將反應介質加熱到所希望的溫度，然后在該溫度下加入疏脲。步驟a)的反應時間有利地為1到3小時。在純乙酸的情況下，步驟a)的反應時間為約2小時。在步驟a)之后，式1的最終產物在反應介質中沉淀。通過本領域技術人員已知的任何技術在步驟b)中回收該產物，其中具體而言根據標準方法的簡單的過濾和干燥就足夠了。一旦根據常規方法過濾和干燥，就可得到鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽形式的式l化合物，基于所用的式3化合物的摩爾數量，所述式l化合物的平均摩爾產率大于85%、有利地大于90%。在純乙酸的情況下，基于所用的式3化合物的摩爾量，得到平均摩爾產率為93%的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽形式的式l化合物。有利地得到純度大于卯％、更有利地大于或等于95%的式1化合物。所得的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽形式的式l化合物是純的，且不需要額外的色語純化步驟。其可直接用于隨后的合成步驟，從以經濟和工業規模制備的觀點看，顯現出主要優點。同樣地，本發明的目的是一種合成式1的4p-氨基-4，-去曱基-4-去氧鬼臼毒素的方法，式l其特征在于所述方法包括如下連續步驟i)在酸、水和有機溶劑的混合物中，在高于環境溫度的溫度下使硫脲和式3的4p-卣代乙酰氨基-4，-去曱基-4-去氧鬼臼毒素反應，式3其中X表示選自氯、溴和碘的鹵原子，有利地是氯；ii)回收4|3-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。關于在現有技術中記載的氯乙酰胺的裂解法(A.Jirgensons等,5:戸^es/s2000，1709)，已發現將水加到反應介質中通過完全消耗起始原料而有利于反應進行，并不出現降解產物。所述反應介質有利地不含其它溶劑或試劑。在步驟i)中，有利地將反應介質加熱到高于60。C的溫度，更有利地加熱到60至IOO'C。4p-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和硫脲之間的摩爾比有利地是0.5到l。在步驟i)中，有利地，在加入硫脲之前使4p-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素與酸、水和有機溶劑的混合物接觸。甚至更有利地，使4p-鹵代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素與酸、水和有機溶劑的混合物接觸，使4p-面代乙酰氨基-4，-去曱基-4-去氧鬼臼毒素有利地懸浮在所述混合物中，并將反應介質加熱到所希望的溫度，然后在該溫度下加入硫脲。在根據本發明的第二種方法中，所用的有機溶劑有利地是水溶性的有機溶劑，更有利地選自環醚(尤其是二氧六環)、醇(尤其是甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇)以及N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二曱基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。因此，關于在現有技術l中記栽的氯乙酰胺的裂解法(A.Jirgensons等，Sj;m幼^/s2000,1709)，同樣已發現所述操作可在代替乙醇的有機溶劑(例如二氧六環或DMA)存在下、在水存在下進行。根據本發明第二方法的第一有利變化方案，所述有機溶劑是醇，有利地是乙醇。在該第一變化方案的范圍內，所述酸有利地為強酸，尤其是選自鹽酸、硫酸和磷酸的強酸。醇/(水+強酸)的體積比有利地為2~5/0.5~2,更有利地為2.5/1，強酸是一倍或兩倍當量濃度(當量濃度是1~2)。有利地得到摩爾產率大于80%、更有利地大于85%、有利地等于卯％的式1化合物。反應時間有利地大于8小時但小于10小時，甚至更有利地為約9小時。同樣地，得到純度大于卯％、有利地為95%的式1化合物。可替代地，在該第一變化方案的范圍內，所述酸有利地為弱酸，尤其是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氫或d-Q的烷基。較重的酸不再可以用作溶劑，或者不具有合適的嗅覺特征(尤其是丁酸)。更特別地,所述弱酸選自曱酸、乙酸或丙酸，優選為乙酸。醇/水/弱酸的體積比有利地為2~10/0.5~2〃0.5~2，更特別是5/1/1。更特別地，乙醇/7K/乙酸的體積比有利地為5/1/1。有利地得到摩爾產率大于55%、有利地等于60%的式1化合物。反應時間有利地大于8小時但小于11小時，甚至更有利地為約10小時。有利地得到純度大于卯％、有利地為95%的式1化合物。根據本發明第二方法的第二有利變化方案，所述有機溶劑是環狀醚(尤其是二氧六環)，以及DMA、DMF或NMP。環醚(二氧六環)或DMA、DMF、NMP/水/弱酸(乙酸)的體積比有利地為2~10/0.5~2〃0.5~2,更特別是5/1/1。二氧六環或DMA、DMF、NMP/水/醋酸的體積比有利地為5/1/1。有利地得到摩爾產率大于60%、更有利地大于65%、有利地等于70。/。的式1化合物。反應時間有利地大于4小時，但是小于10小時，甚至更有利地為約5~6小時。因此，有利地得到純度大于卯％、有利地為95%的式1化合物。在所研究的情況下，最終產物在反應介質中沉淀。通過本領域技術人員已知的任何技術在步驟b)中回收該產物，其中具體而言根據常規方法的簡單的過濾和干燥就足夠了。所得的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氬碘酸鹽形式的式l化合物是純的，不需要額外的色鐠純化步驟。其可直接用于隨后的合成步驟，從以經濟和工業M^制備的觀點看，顯現出主M點。在根據本發明的第一或第二方法的范圍內，通過在酸性介質中使式2的4，-去甲絲鬼臼毒素OH式2與式6的X-CH2-ON的卣代乙腈反應有利地得到式3的4p-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，其中X表示選自氯、溴和碘的卣原子。Ritter反應確保在反應完成時直接通過結晶提供4p-氯乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，在反應完成時產率有利地大于80%、甚至更有利地大于卯o/c。該中間體專有地在4位碳上具有p立體化學。在該步驟解決了立體化學問題。該中間體的純度使得其不經過隨后的純化而可用于裂解步驟，以提供式l的4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。使用硫酸通過普通的便宜的試劑氯乙腈有利地處理式2的4，-去甲基表鬼臼毒素(根據在專利FR2742439中記載的方法而制備)。然后有利地得到產率為93%的4p-氯代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。一旦根據標準方法過濾和干燥，在使用純冰醋酸(既不含水也不含任何其他有機溶劑，根據本發明的第一方法)的范圍內，就可得到鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽形式的式1化合物，基于所用的4，-去甲基表鬼臼毒素(式2)的摩爾量，所述式l化合物的平均摩爾產率為86%,即經過2個步驟(從式2化合物到式3化合物，然后從式3化合物到式1化合物)。具體實施方式下列實施例顯示所用的操作技術。實施例1:4p-氯代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式3)的制備。在環境溫度下將0.5mL濃硫酸滴加到在47.5mL(0.75摩爾)氯乙腈中的30g(0.075摩爾)4，-去甲基表鬼臼毒素的懸浮液中。將其在該溫度下攪拌lh，溶解，然后觀察到再沉淀。加入300mL的2-丙醇。過濾沉淀物并用200mL的2-丙醇和水沖洗以回到pH為7。在真空下在40。C下干燥所得的白色固體以得到32.9g式3的氯乙酰氨基化合物，或者摩爾產率為93%。熔點F-240。C。質子的NMR分析^RMN(DMSO)S8，65(41H，J=7Hz,NH)，8，26(s,1H，4'-0H),6，78(s，1H,H5),6，54(s，1H,H8)，6，24(s,2H,H2'，H6.)，5,99(42H,J=11.3Hz，OCH20)，5,17諷1H，J=4，56和7Hz,H4)，4，51(d，1H，J=5，2Hz，H!)，4,29(11H，J=8Hz，Hiia)，4,10(s，2H,CH2C1)，3，97(m，1H，H3)，3，78(d《1H，J=8Hz和lOHz,Hllb),3，63(s,6H，2xOCH3),3，15(d41H，J=5,2和14Hz,H2).類似地，通過使用溴乙腈或碘乙腈，得到其他卣代乙酰胺(X=Br、1)。對比例:4-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制備-使用乙醇:乙酸為5:1的方法(根據5^"幼es/s2000，1709)表l:編號l。將在實施例1中得到的0.5g(1.05mmol)4p-氯代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在2.5mL乙醇和0.5mL水醋酸的混合物中的懸浮液在攪拌下升溫到80。C。一次性加入0.12g(1.57mmol)硫脲。將其在該溫度下攪拌10小時。通過薄層色語(chromatographicencouchemince,CCM)分析反應介質顯示僅有少于10%的所希望的產物4p-氨基-4，-去甲基表鬼臼毒素(式l)，存在不再反應的中間體異硫脲镥鹽(X-S-異硫脲穡鹽)和降解產物。實施例2:4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制備-使用純水醋酸的方法-根據本發明的第一方法表l:編號2。將在實施例1中得到的17g(0.0358mol)鄰-氯代乙酰#^-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在75mL冰醋酸中的懸浮液在攪拌下升溫到80'C。一次性加入4.2g(0.0537mol)硫脲。將其在該溫度下攪拌1小時30分鐘，溶解，然后觀察到再沉淀。熱過濾>^應介質，并用75mL冰醋酸和二異丙醚沖洗。在真空下在40'C下干燥所得的白色固體以得到14.6g鹽酸鹽形式的式1化合物，對應于摩爾產率為93%。熔點F〉260'C。質子的NMR分析&RMN(DMSO)S8,63(i^2H)，8，32(叫1H),7,23(s,1H，H5)，6,60(s，1H，H8)，6，18(s,2H，H2'，H6,)，6,05(42H,J=2,1Hz,OCH20)，4，73(41H，J=4，5Hz，H4)，4,56(d，1H,J=5，2Hz，H!),4,34(w2H，Hm和Hllb),3,65(dd,1H，J=5,2Hz，H2)，3,62(s,6H,2xOCH3)，3,061H，H3).實施例3:4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制備-使用乙醇和IN鹽酸的方法-根據本發明的第二方法的第一變化方案的第一可替代方案。表1:編號3。將在實施例1中得到的0.5g(1.05mmol)4p-氯代乙酰^J^-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在2.5mL乙醇和lmL1N鹽酸的混合物中的懸浮液在攪拌下升溫到80。C。一次性加入0.12g(1.57mmo1)硫脲。將其在該溫度下攪拌9小時，溶解，然后觀察到再沉淀。過濾冷卻的反應介質，用乙醇和二異丙醚沖洗。在真空下在40。C下干燥所得的白色固體以得到0.4g鹽酸鹽形式的式l化合物，對應于摩爾產率為卯％。熔點F〉260。C。實施例4:4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制備-使用乙醇:水:乙酸(5:1:1)的方法-根據本發明的第二方法的第一變化方案的第二可替代方案。表l:編號4。將在實施例1中得到的0.5g(1.05mmo1)4p-氯代乙酰氨基-4，-去曱基_4-去氧鬼臼毒素在2.5mL乙醇、0.5mL水和0.5mL水醋酸的混合物中的懸浮液在攪拌下升溫到80。C。一次性加入0.12g(1.57mmol)硫脲。將其在該溫度下攪拌10小時，溶解，然后觀察到再沉淀。過濾冷卻的反應介質，用乙醇和二異丙醚沖洗。在真空下在40。C下干燥所得的白色固體以得到0.27g鹽酸鹽形式的式l化合物，對應于摩爾產率為60%。熔點F>260'C。實施例5:4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制備-使用溶劑(DMA、二氧六環)/水/乙酸的方法-根據本發明的第二方法的第二變化方案。表l:編號5。將在實施例1中得到的0.5g(1.05mmo1)4p-氯代乙酰氨基-4，-去甲基_4-去氧鬼臼毒素在2.5mL二氧六環或DMA、0.5mL水和0.5mL水醋酸的混合物中的懸浮液在攪拌下升溫到80。C。一次性加入0.12g(1.57mmo1)硫脲。將其在該溫度下攪拌5~6小時，溶解，然后觀察到再沉淀。過濾冷卻的反應介質，用2-丙醇和二異丙醚沖洗。在真空下在40'C下干燥所得的白色固體以得到0.31g鹽酸鹽形式的式1化合物，對應于摩爾產率為70%。熔點F〉260'C。將對比例和實施例2~5的分析結果概括于下表1中<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表1表明了使用純冰醋酸在8(TC下用2h的短反應時間提供所希望的產物的主要優點，在高度令人滿意的用于隨后合成抗癌化合物的純度狀態下具有極好的產率。權利要求1.一種合成式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，其特征在于所述方法包括如下連續步驟a)在不含其他溶劑的純弱酸中，在高于環境溫度的溫度下使硫脲和式3的4β-鹵代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反應，其中X表示選自氯、溴和碘的鹵原子，有利地是氯；b)回收4β-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。2.權利要求l的方法，其特征在于所述純弱酸是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氫或d-C2的烷基，尤其是乙酸。3.權利要求1或2的方法，其特征在于在步驟a)中，將所述反應介質加熱到60至100'C的溫度。4.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于在步驟a)中，在加入硫脲之前使4(3-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素與所述純弱酸接觸。5.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于步驟a)的反應時間是1到3小時。6.—種合成式1的4p-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，其特征在于所述方法包括如下連續步驟i)在酸、水和有機溶劑的混合物中，在高于環境溫度的溫度下使硫脲和式3的4(3-卣代乙酰氨基-4，-去曱基-4-去氧鬼臼毒素反應，其中X表示選自氯、溴和碘的鹵原子，有利地是氯；ii)回收4p-氨基-4，-去甲基表鬼臼毒素。7.權利要求6的方法，其特征在于在步驟i)中，將所述反應介質加熱到60至IO(TC的溫度。8.權利要求6或7的方法，其特征在于在步驟i)中，在加入硫脲之前使4|3-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素與酸、水和有機溶劑的混合物接觸。9.權利要求6~8中任一項的方法，其特征在于所述有機溶劑是水溶性的有機溶劑，有利地選自環醚、尤其是二氧六環，醇、尤其是乙醇，以及N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。10.權利要求9的方法，其特征在于所述溶劑是乙醇。11.權利要求10的方法，其特征在于所述酸是強酸，尤其是選自鹽酸、硫酸和磷酸的強酸。12.權利要求6至10中任一項的方法，其特征在于所述酸是弱酸，尤其是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氫、d-C2的烷基，優選為乙酸。13.權利要求12的方法，其特征在于乙醇或二氧六環或N,N-二曱基乙醜胺、二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮/水/乙酸的體積比是5/1/1。14.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于鄰-卣代乙酰氨基-4，-去曱基-4-去氧鬼臼毒素和硫脲之間的摩爾比是0.5~1。15.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于通過在酸介質中使式2的4，-去甲基表鬼臼毒素與式6的X-CH2-CeN的卣代乙腈反應得到式3的鄰-卣代乙酰氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，其中X表示選自氯、溴和碘的鹵原子。全文摘要本發明涉及一種合成式(1)的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，其特征在于包括如下連續步驟a)在純弱酸中或在由酸、水和有機溶劑而沒有其它溶劑組成的混合物中在高于環境溫度的溫度下使硫脲與4β-鹵代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反應；以及b)回收4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。文檔編號C07D493/04GK101223176SQ200680026270公開日2008年7月16日申請日期2006年7月19日優先權日2005年7月19日發明者伊夫·古明斯基,蒂埃里·安貝特,馬夏爾·格魯索申請人:皮埃爾法布爾制藥公司