專利名稱：一種銀黃軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥軟膠囊及其制備方法，尤其涉及一種由金銀花、黃芩活性成分為主的銀黃軟膠囊及其制備方法，屬于中藥領域。
背景技術：
銀黃制劑由金銀花提取物和黃芩提取物組成，主要成分為綠原酸及黃芩苷。具有清熱、解毒、利咽之功效，用于急性扁桃體炎、上呼吸道感染及風熱犯肺而致發熱、咳嗽、咽痛等癥。目前，銀黃制劑已有片劑、注射劑、沖劑、口服液等劑型在臨床上廣泛應用。
銀黃片劑由于崩解緩慢，吸收不充分，療效得不到發揮；銀黃注射劑使用不方便，有效成分在溶液條件下易氧化降解，質量較難控制，療效與安全性無法保證；銀黃沖劑服用不便；口服液不易攜帶運輸，且有效成分活性不易保持。而且文獻報道，金銀花的揮發油成分也具有清熱解毒的作用，但以上所有制劑在制備過程中都不能夠保留金銀花的揮發油成分。
申請號為03116421.8，名稱為“銀黃軟膠囊制劑及其制備方法”的發明申請中，試圖對金銀花的揮發油成分進行保留，但該申請提供的銀黃軟膠囊及其制備方法，不能對其中的綠原酸、金銀花揮發油等有效成分的生理劑量進行控制，因此該方法提供的軟膠囊，其療效得不到發揮。
目前，廣大患者迫切需要一種劑量準確穩定、崩解時間短、溶出迅速、生物利用度高、易服用、易吸收、存放和儲存簡便的銀黃軟膠囊劑型。
發明內容
本發明的目的是是克服現有技術之缺陷，提供一種劑量準確穩定、崩解時間短、溶出迅速、生物利用度高、易服用、易吸收、存放和儲存簡便的銀黃軟膠囊及其制備方法。
本發明由藥液(內容物)和(軟質)囊殼組成，藥液(內容物)中的活性成份主要由從金銀花中提取的揮發油和綠原酸、從黃芩中提取的黃芩苷組成。
由于中藥分布地點及其生長環境等諸多因素的影響，導致同一種藥同一活性成分因該中藥的分布地點及其生長環境不同而含量不同，故單純使用中藥浸膏，不能控制藥用活性成分的生理劑量，使藥品質量不穩定，藥效得不到發揮。
本發明將揮發油、綠原酸、黃芩苷定量的組合，解決了單純用金銀花或黃芩浸膏，不能控制活性成分生理劑量的弊端。從而在根本上解決了銀黃軟膠囊的質量問題，提高了療效，給銀黃制劑的臨床療效提供了定量的標準。
本發明根據藥用活性成分的性質對內容物藥用基質的組成及用量以及主藥于基質的配比進行了研究，發現藥用基質為棕櫚油30-60、氫化棕櫚油15-45、卵磷脂10-30、蜂蠟5-15、大豆油140-250，且主藥與藥用基質按重量單位計配比約為1∶2時，軟膠囊內容物流動性好，主藥分散均勻，性質穩定。
本發明軟質囊殼材料選自明膠、甘油、蒸餾水、尼泊金乙酯、三氧化二鐵、微晶纖維素、抗氧劑。抗氧劑選自甘氨酸、焦亞硫酸鈉、維生素E、天然胡蘿卜素中的一種或幾種組合。由于軟質囊殼中含有較多甘油，在存放時間長或溫度較高的情況下可發生吸附現象，本發明通過大量的探索性試驗，發現將微晶纖維素在囊殼中的用量控制在0.1-1重量份之間時，能夠很好的解決軟膠囊吸附問題，使軟膠囊的保存條件不至于苛刻；本發明較好地解決了吸附問題。
本發明在研究過程中，發現軟膠囊殼的含水量會影響崩解時限。其原因是軟膠囊膜的氧穿透能力直接與囊膜含水量呈正比，故水分能夠加速明膠的氧化，使囊壁老化加快，導致崩解時間延長。本發明的技術方案有效地解決了囊殼老化的問題。將抗氧劑在囊殼中的用量控制在1-5重量份之間時，能夠有效的解決囊殼老化問題，使軟膠囊保存時間增長。
本發明不僅能控制軟膠囊對水分的吸附，減少軟膠囊中水分的增加，延緩軟膠囊中明膠的氧化，而且還能防止軟膠囊內容物與明膠發生反應，從而使本發明所述的銀黃軟膠囊具有普通軟膠囊不具備的性質穩定，儲存時間長，崩解時間短，溶出迅速等顯著性特點。
本發明研究人員對從制備銀黃軟膠囊所需的活性成分到銀黃軟膠囊成型工藝過程的每個步驟、環節、工藝控制點，包括溫度、壓力、時間、PH值、配比等，進行了大量的研究對比，使本發明的技術方案從制備原料到制劑成型的工藝過程大為簡化，進而使工藝時間縮短，收率提高，成本降低。
本發明的具體技術方案如下一種銀黃軟膠囊，由藥液和囊殼組成，藥液由活性成份和藥用基質組成，藥液的活性成分主要為綠原酸、金銀花揮發油和黃芩苷；且它們在藥液中所占重量份分別為綠原酸占20-60份、金銀花揮發油占20-40份、黃芩苷占60-100份。
藥液中活性成份與藥用基質的重量份之比最好為1∶2；藥液中的藥用基質最好由下述成份組成棕櫚油、氫化棕櫚油、卵磷脂、蜂蠟和大豆油；它們在藥液中所占重量份最好為棕櫚油30-60份、氫化棕櫚油15-45份、卵磷脂10-30份、蜂蠟5-15份、大豆油140-250份。
銀黃軟膠囊的囊殼最好由如下重量份的成份組成明膠80-120份、甘油40-50份、蒸餾水100-120份、尼泊金乙酯0.1-0.3份、三氧化二鐵2-4份、微晶纖維素0.1-1份、抗氧劑1-5份。抗氧劑最好選自甘氨酸、焦亞硫酸鈉、維生素E、天然胡蘿卜素中的一種或幾種組合。
本發明提供的銀黃軟膠囊，按下述制備方法制備(一)從金銀花中提取活性成份綠原酸、金銀花揮發油的制備方法a.將金銀花干燥，粉碎過20目篩，投入萃取釜中萃取，萃取溫度為40℃，壓力30MPa，解析溫度為50℃，壓力為6MPa，平均流量為120kg/h，萃取1-3h，得金銀花揮發油，備用；b.取上述金銀花藥渣，第一次采用95％乙醇、后兩次采用50％的乙醇水溶液，固液比均為1∶12，調節溶液的PH為3，50℃左右提取3次，合并提取液；
c.將提取液濃縮至無醇味，4℃冷藏、靜置至沉淀完全充分；d.將冷藏的提取液抽濾得上清液，并將該上清液緩慢加入到裝有酸、堿、醇處理好的聚酰胺樹脂玻璃柱中，至流出液變渾濁；e.依次用水、10％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脫；各乙醇水溶液最好用鹽酸調節pH值為4.0；f.HPLC檢測合并綠原酸含量大于30％的洗脫液，濃縮后置于0℃下析晶，抽濾；g.上述晶體溶于適量水中，加于SephadexLH-20柱柱頂，層析條件為洗脫劑50％的丙酮水溶液、流速0.5mL/min，自動餾分收集器收集；所用洗脫劑50％的丙酮水溶液pH值最好為4.0。
h.合并綠原酸洗脫液，減壓濃縮，冷凍干燥得綠原酸純品。
(二)從黃岑中提取活性成份黃芩苷的制備方法a.將黃芩于60℃下持續干燥，粉碎機粉碎過30目篩；b.第一次以8倍水量煎煮30分鐘，后兩次以7倍水量煎煮30分鐘，合并提取液；c.過濾，用鹽酸調PH值2.0左右；d.溶液煎煮至接近沸騰后在80℃下保溫放置30分鐘使沉淀完全，棄去上清液，沉淀于60℃真空干燥；e.沉淀用40重量倍的甲醇加熱回流溶解，重結晶，得淡黃色細針晶黃芩苷。
(三)囊殼的制備及軟膠囊的包合方法為a.按配比取囊殼各原料成份，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，過60目篩，濾去雜質。取樣測定水分及粘度，檢驗合格后在60-70℃下保溫備用；b.按上述配比取乳化劑卵磷脂加入到分散介質棕櫚油和大豆油中，置于夾層罐中，于水浴60℃加熱，使乳化劑與分散介質熔融混勻，再按配比加入氫化棕櫚油、蜂蠟充分混合，備用；c.按配比將主藥與上述藥用基質混合均勻后，過膠體磨2遍，研細備用；d.根據主藥含量確定內容物藥液裝量；e.以壓制法制軟膠囊；f.制得的軟膠囊置轉動干燥器內定型干燥，以95％酒精洗去軟膠囊表面油質，再將軟膠囊置烘房內干燥；g.將干燥后的軟膠囊檢驗、包裝。
本發明根據所用活性成分對軟膠囊進行了改進，解決了軟膠囊殼含水量影響崩解時限的問題及藥物在流通過程中因存放時間長或溫度過高而發生吸附的問題。本發明軟膠囊劑型的藥液都獨立的被保存在囊殼內，避免和防止了在使用過程中因密封條件不好或保存不當所造成有效成分的分解、氧化和流失，有效地保障了產品的質量，使產品的效能得到理想發揮。本發明還具有以下優點1、軟膠囊崩解時間短、溶出迅速；2、生物利用度高、穩定性好；3、劑量準確；4、易吸收；5、存放和儲存簡便；6、掩蓋主藥的苦味，易于服用。
具體實施例方式
以下是本發明的具體實施例一、提取活性成分金銀花揮發油、綠原酸的實施例a.將金銀花10kg干燥，粉碎過20目篩，投入萃取釜中萃取，萃取溫度為40℃，壓力30MPa；解析溫度為50℃，壓力為6MPa，平均流量為120kg/h，萃取1-3h，得金銀花揮發油8.6kg，備用；b.取上述金銀花藥渣，第一次采用95％乙醇、后兩次采用50％的乙醇水溶液，固液重量比均為1∶12，調節溶液的PH約為3，50℃左右提取3次，合并提取液；c.將提取液濃縮至無醇味，4℃冷藏、靜置4小時；d.將冷藏的提取液抽濾得上清液，并將該上清液緩慢加入到裝有酸、堿、醇處理好的聚酰胺樹脂玻璃柱中，至流出液變渾濁；e.依次用鹽酸調節pH至4.0左右的水、10％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脫；f.HPLC檢測綠原酸含量，合并綠原酸含量大于30％的洗脫液，濃縮后置于0℃下析晶，抽濾；g.上述晶體溶于適量水中，加于SephadexLH-20柱柱頂，層析條件為洗脫劑50％的丙酮水溶液(pH-4)、流速0.5mL/min，自動餾分收集器收集；h.合并綠原酸洗脫液，減壓濃縮，冷凍干燥得綠原酸純品326g。
二、提取活性成分黃芩苷的實施例a.將黃芩10kg于60℃下持續干燥，粉碎機粉碎過30目篩；b.第一次以10重量倍的水量煎煮30分鐘，后兩次以8重量倍的水量煎煮30分鐘，合并煎煮液；c.過濾，用鹽酸調PH值2.0左右；d.溶液煎煮至接近沸騰后在80℃下保溫放置30分鐘使沉淀完全，棄去上清液，沉淀于60℃真空干燥；f.沉淀用40重量倍的甲醇加熱回流溶解，重結晶，可得淡黃色細針晶黃芩苷產品568g。
三、制備銀黃軟膠囊的實施例實施例1 制備以綠原酸計40mg的銀黃軟膠囊1000粒所含組分如下1、囊殼明膠100g甘油45g蒸餾水 110g尼泊金乙酯 0.20g三氧化二鐵 3.0g微晶纖維素 0.5g焦亞硫酸鈉 2.5g2、藥液(內容物)原輔料名稱 用量綠原酸 40g揮發油 30g
黃芩苷 80g棕櫚油 40g氫化棕櫚油 35g卵磷脂 18g蜂蠟 7g大豆油 200g實施例2 制備以綠原酸計60mg的銀黃軟膠囊1000粒所含組分如下1、囊殼明膠 120g甘油 50g蒸餾水 120g尼泊金乙酯 0.30g三氧化二鐵 4.0g微晶纖維素 1.0g維生素E5.0g2、藥液(內容物)原輔料名稱 用量綠原酸 60g揮發油 40g黃芩苷 100g棕櫚油 60g氫化棕櫚油 45g卵磷脂 30g蜂蠟 15g大豆油 250g實施例3 制備以綠原酸計50mg的銀黃軟膠囊1000粒所含組分如下1、囊殼明膠 110g甘油 47g蒸餾水 115g
尼泊金乙酯 0.25g三氧化二鐵 3.5g微晶纖維素 0.7g甘氨酸 4.0g2、內容物原輔料名稱 用量綠原酸 50g揮發油 35g黃芩苷 90g棕櫚油 50g氫化棕櫚油 45g卵磷脂 25g蜂蠟8g大豆油 222g實施例4 制備以綠原酸計20mg的銀黃軟膠囊1000粒所含組分如下1、囊殼明膠80g甘油40g蒸餾水 100g尼泊金乙酯 0.10g三氧化二鐵 2.0g微晶纖維素 0.10g維生素E 1.0g2、內容物原輔料名稱 用量綠原酸 20g揮發油 20g黃芩苷 60g棕櫚油 30g氫化棕櫚油 15g
卵磷脂10g蜂蠟 5g大豆油140g實施例5 制備以綠原酸計30mg的銀黃軟膠囊1000粒所含組分如下1、囊殼明膠 90g甘油 42g蒸餾水105g尼泊金乙酯0.15g三氧化二鐵2.5g微晶纖維素0.2g天然胡蘿卜素 1.5g2、內容物原輔料名稱用量綠原酸30g揮發油25g黃芩苷70g棕櫚油35g氫化棕櫚油20g卵磷脂12g蜂蠟 8g大豆油175g實施例1至5的銀黃軟膠囊的制備方法，按如下步驟進行a.按配比取囊殼各原料，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，過60目篩，濾去雜質。取樣測定水分及粘度，檢驗合格后在60-70℃下保溫備用；b.按上述配比取乳化劑卵磷脂加入分散介質棕櫚油和大豆油中，置于夾層罐中，于水浴60℃加熱，使乳化劑與分散介質熔融混勻，再按配比加入崩解劑氫化棕櫚油、助懸劑蜂蠟充分混合，備用；c.按配比將主藥與上述藥用基質混合均勻后，過膠體磨2遍，研細備用；d.根據主藥含量確定內容物裝量；e.以壓制法制軟膠囊；
f.制得的軟膠囊置轉動干燥器內定型干燥，以95％酒精洗去軟膠囊表面油質，再將軟膠囊置烘房內干燥；g.將干燥后的軟膠囊檢驗、包裝。
對本發明所述的軟膠囊進行崩解時限對比性試驗，結果如下隨機選取三批優選實施例的中試樣品，每批60粒，隨機分組并編號為樣品組，取銀黃普通軟膠囊60粒，隨機分組并編號為對照組，將樣品組與對照組一一對應，在溫度30±2℃，相對濕度65％±5％條件下放置一個月后，照崩解時限檢查法(中國藥典2005版二部附錄XA)依法檢查，結果見下表。
由上述結果可見，本發明所述的軟膠囊不僅可滿足中國藥典的要求，而且比普通軟膠囊崩解時間大大縮短。
顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而并非是對本發明的實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而這些屬于本發明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之中。
權利要求
1.一種銀黃軟膠囊，由藥液和囊殼組成，藥液由活性成份和藥用基質組成，其特征在于藥液的活性成分主要為綠原酸、金銀花揮發油和黃芩苷，且它們在藥液中所占重量份分別為綠原酸占20-60份、金銀花揮發油占20-40份、黃芩苷占60-100份。
2.根據權利要求1所述的銀黃軟膠囊，其特征在于藥液中活性成份與藥用基質的重量份之比為1∶2。
3.根據權利要求2所述的銀黃軟膠囊，其特征在于藥液中的藥用基質是由下述成份組成棕櫚油、氫化棕櫚油、卵磷脂、蜂蠟和大豆油，且它們在藥液中所占重量份分別為棕櫚油30-60份、氫化棕櫚油15-45份、卵磷脂10-30份、蜂蠟5-15份、大豆油140-250份。
4.根據權利要3所述的銀黃軟膠囊，其特征在于囊殼是由下述重量份的成份組成明膠80-120份、甘油40-50份、蒸餾水100-120份、尼泊金乙酯0.1-0.3份、三氧化二鐵2-4份、微晶纖維素0.1-1份、抗氧劑1-5份。
5.根據權利要求4所述的銀黃軟膠囊，其征在于所述的抗氧劑選自甘氨酸、焦亞硫酸鈉、維生素E、天然胡蘿卜素中的一種或幾種組合。
6.根據權利要求1、2、3、4、或5所述的銀黃軟膠囊的制備方法，其特征在于提取金銀花揮發油、綠原酸的方法包括如下步驟a.將金銀花干燥，粉碎過20目篩，投入萃取釜中萃取，萃取溫度為40℃，壓力為30MPa；解析溫度為50℃，壓力為6MPa，平均流量為120kg/h，萃取1-3h，得金銀花揮發油，備用；b.取上述金銀花藥渣，第一次采用95％乙醇、后兩次采用50％的乙醇水溶液提取，藥渣與乙醇水溶液的重量比均為1∶12，調節溶液的PH為3，在50℃左右提取3次，合并提取液；c.將提取液濃縮至無醇味，4℃冷藏、靜置至沉淀充分完全；d.將冷藏的提取液抽濾得上清液，并將該上清液緩慢加入到裝有酸、堿、醇處理好的聚酰胺樹脂玻璃柱中，至流出液變渾濁；e.依次用水、10％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脫；f.合并綠原酸含量大于30％的洗脫液，濃縮后置于0℃下析晶，抽濾；g.上述晶體溶于適量水中，加于SephadexLH-20柱柱頂，層析條件為洗脫劑50％的丙酮水溶液、流速0.5mL/min，自動餾分收集器收集；h.合并綠原酸洗脫液，減壓濃縮，冷凍干燥得綠原酸純品。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟e、g中所用的洗脫劑pH值均為4.0。
8.根據權利要求1、2、3、4、或5所述的銀黃軟膠囊的制備方法，其特征在于提取黃芩苷的方法包括如下步驟a.將黃芩于60℃下持續干燥，粉碎機粉碎過30目篩；b.第一次以8重量倍的水量煎煮30分鐘，后兩次以7重量倍的水量煎煮30分鐘，合并煎煮液；c.過濾，用鹽酸調PH值2.0左右；d.將上述溶液煎煮至接近沸騰后在80℃下保溫放置30分鐘使沉淀完全，棄去上清液，沉淀于60℃真空干燥；f.沉淀用40重量倍的甲醇加熱回流溶解，重結晶，得黃芩苷。
9.根據權利要求1、2、3、4或5所述的銀黃軟膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟a.按配比取囊殼各原料，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，過60目篩，濾去雜質；取樣測定水分及粘度，檢驗合格后在60-70℃下保溫備用；b.按上述配比比取乳化劑卵磷脂加入到分散介質棕櫚油和大豆油中，置于夾層罐中，于水浴60℃加熱，使乳化劑與分散介質熔融混勻，再按配比加入氫化棕櫚油、蜂蠟充分混合，備用；c.按配比將主藥與上述藥用基質混合均勻后，過膠體磨2遍，研細備用；d.根據主藥含量確定內容物裝量；e.以壓制法制軟膠囊；f.制得的軟膠囊置轉動干燥器內定型干燥，以95％酒精洗去軟膠囊表面油質，再將軟膠囊置烘房內干燥；g.將干燥后的軟膠囊檢驗、包裝。
10.根據權利要求1、2、3、4、或5所述的銀黃軟膠囊的制備方法，其特征在于提取金銀花揮發油和綠原酸的方法為a.將金銀花干燥，粉碎過20目篩，投入萃取釜中萃取，萃取溫度為40℃，壓力30MPa；解析溫度為50℃，壓力為6MPa，平均流量為120kg/h，萃取1-3h，得金銀花揮發油，備用；b.取上述金銀花藥渣，第一次采用95％乙醇、后兩次采用50％的乙醇水溶液，藥渣與乙醇水溶液重量比均為1∶12，調節溶液的PH為3，50℃左右提取3次，合并提取液；c.將提取液濃縮至無醇味，4℃冷藏過夜；d.將冷藏的提取液抽濾得上清液，并將該上清液緩慢加入到裝有酸、堿、醇處理好的聚酰胺樹脂玻璃柱中，至流出液變渾濁；e.依次用水、10％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脫；洗脫劑乙醇水溶液的pH為4.0；f.合并綠原酸含量大于30％的洗脫液，濃縮后置于0℃下析晶，抽濾；g.上述晶體溶于適量水中，加于SephadexLH-20柱柱頂，層析條件為洗脫劑50％的丙酮水溶液、流速0.5mL/min，自動餾分收集器收集；洗脫劑50％的丙酮水溶液的pH為4.0。h.合并綠原酸洗脫液，減壓濃縮，冷凍干燥得綠原酸純品；提取黃芩苷的方法為a.將黃芩于60℃下持續干燥，粉碎機粉碎過30目篩；b.第一次以8重量倍的水量煎煮30分鐘，后兩次以7重量倍的水量煎煮30分鐘，合并煎煮液；c.過濾，用鹽酸調PH值2.0左右；d.溶液煎煮至接近沸騰后在80℃下保溫放置30分鐘使沉淀完全，棄去上清液，沉淀于60℃真空干燥；f.沉淀用40重量倍的甲醇加熱回流溶解，重結晶，得黃芩苷；囊殼的制備及軟膠囊的包合方法為a.按配比取囊殼各原料，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，過60目篩，濾去雜質。取樣測定水分及粘度，檢驗合格后在60-70℃下保溫備用；b.按上述配比取乳化劑卵磷脂加入到分散介質棕櫚油和大豆油中，置于夾層罐中，于水浴60℃加熱，使乳化劑與分散介質熔融混勻，再按配比加入氫化棕櫚油、蜂蠟充分混合，備用；c.按配比將主藥與上述藥用基質混合均勻后，過膠體磨2遍，研細備用；d.根據主藥含量確定內容物裝量；e.以壓制法制軟膠囊；f.制得的軟膠囊置轉動干燥器內定型干燥，以95％酒精洗去軟膠囊表面油質，再將軟膠囊置烘房內干燥；g.將干燥后的軟膠囊檢驗、包裝。
全文摘要
本發明涉及一種銀黃軟膠囊及其制備方法。較好的對傳統銀黃制劑進行了改進。本發明軟膠囊內容物中的活性成份主要由從金銀花中提取的揮發油和綠原酸、從黃芩中提取的黃芩苷組成。本發明提供的軟膠囊崩解時間短、溶出迅速；劑量準確、生物利用度高、治療效果好；口感好、易服用、易吸收；穩定性好便于存放和儲存。
文檔編號A61K9/48GK1939409SQ20061014970
公開日2007年4月4日 申請日期2006年10月23日 優先權日2006年10月23日
發明者郭衛芹, 張 育, 李國聰, 高志峰, 齊新英 申請人:石家莊歐意藥業有限公司