專利名稱：一種用于戒毒的長效緩釋制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種長效納曲酮(NTX)緩釋劑及其制備方法及使用方法，用于阿片類毒品成癮患者的戒毒以及脫毒后的防復吸治療。
背景技術：
新型藥物釋放系統包括藥物緩釋技術的研究已成為藥學領域的重要發展方向。藥物緩釋技術現廣泛應用于(1)首過作用強的藥物；(2)半衰期很短或很長的藥物；(3)需要長期服用的藥物；(4)服藥依從性差的藥物等等。通過藥物緩釋技術制成的藥品，不但藥物的療效得到了增強，而且使用起來更方便更安全，在保證藥物療效的同時，降低藥物的毒副作用，避免耐藥性的產生。
緩釋藥物在應用中非常有優勢，但在技術上實現卻是很不容易的。首先是藥物的突釋問題，再者就是緩釋時間問題。藥物突釋會造成給藥量過大，會對患者造成危險。而緩釋藥物緩釋時間越長，對患者使用就會越方便，市場潛力就會越大。
納曲酮(Naltrexone，NTX)是一種口服有效的阿片受體拮抗劑，1984年獲美國FDA批準，作為海洛因成癮患者脫毒后防復吸治療的藥物。納曲酮能有效阻斷阿片類毒品的作用，而本身沒有任何成癮性，副作用小，可以長期服用。納曲酮作為μ受體拮抗劑，因其作用時間長，良好的藥代動力學和代謝特性，在最初就被作為一種治療阿片成癮的有效藥物。納曲酮治療的基本原理就是納曲酮作為阿片受體純拮抗劑，服用后可以阻斷阿片類毒品產生的欣快感，使患者因得不到欣快感而最終不再吸食毒品。
盡管納曲酮治療阿片成癮是有效的，但它只是在非常想戒毒的部分人群中很有效。這主要是因為服藥依從性差的原因，使得納曲酮治療效果沒有達到它最初的目標。
為了改進納曲酮服藥依從性差的問題及其嚴重的肝首過代謝問題，從上世紀七十年代，醫藥專家就在進行NTX緩釋劑的研究，但由于當時科技水平的限制，一直沒能突破。近年來，隨著生物醫藥技術的進步和毒品問題的日益嚴重，NTX緩釋劑的研究再次成為研究的熱點。
發明內容
本發明提供了一種含有納曲酮的長效緩釋藥物制劑及其制備方法，很好的解決了藥物突釋問題，在人體內可以緩慢穩定的釋放藥物成份，維持有效血藥濃度的時間可達360天左右。
本發明的目的是提供一種長效NTX緩釋制劑及其制備方法，并提供一種可注射的方式將NTX緩釋劑植入到人體皮下脂肪層，從而可以有效提高NTX藥物的治療效果，同時使用起來更方便更安全。
本發明的長效NTX緩釋劑，是由可生物降解的高分子材料聚乳酸與NTX藥物，采用乳液乳化溶劑揮發法制備微球，再用適當的壓力壓成片劑，表面采用可生物降解的高分子材料進行包衣處理制成，用于阿片類毒品成癮患者脫毒后的防復吸治療。
本發明的技術方案微球制備采用O-W型乳液乳化溶劑揮發法，將聚乳酸和NTX同時溶于5mL有機溶劑中，形成油相乳液，將乳液緩慢加入PVA溶液中，在室溫下持續機械攪拌到有機溶劑揮發完全，過濾收集微球并清洗，冷凍干燥。干燥后的微球用適當的壓力壓成片劑，制成的納曲酮緩釋劑。
根據納曲酮藥代動力學和推薦臨床用量，納曲酮緩釋劑的藥物釋放比例大小應控制在0.1％～1％之間、每天藥物釋放量的大小應在1～35mg之間，藥物釋放比例大小在0.2～0.3％之間時最佳，每天藥物釋放量的大小在3～12mg之間時最佳。納曲酮作為防復吸治療藥物，為保證治療效果，人體血漿中游離納曲酮含量應維持在0.5～28ng/ml之間，血漿中游離納曲酮含量在1～6ng/ml之間時最佳。
根據有效藥物成份和緩釋要求的不同，緩釋藥物制劑中的可生物降解的高分子材料可選自左旋聚乳酸(L-PLA)、右旋聚乳酸(D-PLA)、消旋聚乳酸(DL-PLA)、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)以及明膠、阿拉伯膠等等。在本發明中可生物降解的高分子材料選用了左旋聚乳酸(L-PLA)。
聚乳酸(L-PLA)的粘度系數和相對分子量是其兩個重要指標，粘度系數越大，則其相對分子量越大，降解的越慢。本發明中聚乳酸(L-PLA)要求其粘度系數應在1.0～3.8dl/g(氯仿，30℃時測得)之間，粘度系數在2.8～3.2dl/g(氯仿，30℃時測得)之間最佳；要求其相對分子量應在15萬～35萬道爾頓之間，在20萬～24萬道爾頓之間最佳；降解周期應在6～14月之間，在8～12月之間時最佳。
納曲酮緩釋劑的制備工藝，納曲酮與聚乳酸的投放重量比例應在30/70～70/30(W/W)之間、采用乳液乳化溶劑揮發法制備微球，微球的大小為30～300微米、用適當的壓力壓成片劑，片劑直徑大小為3～10mm、硬度測試大小為3～12kg，可以進行一次或多次包衣處理，包衣的厚度在0.01～1mm之間。
經過多次實驗和測試，納曲酮緩釋劑的制劑工藝，納曲酮與聚乳酸的投放重量比例在45/55～55/45(W/W)之間時最佳、采用乳液乳化溶劑揮發法制備微球，微球的大小為50～100微米時最佳、用適當的壓力壓成片劑，片劑直徑大小為3～6mm、硬度測試大小為4～8kg，可以進行1～2次包衣處理，包衣的厚度在0.1～013mm時最佳。
納曲酮緩釋劑可以包裝在定制的3mL注射器中(如圖1)，被注射植入到人體的一處位置或二處位置或三處位置。作為防治毒品復吸的藥物，納曲酮緩釋劑在人體內緩慢釋放，血藥濃度維持在2ng/ml以上的時間可達360天左右，在這段時間內，可以有效阻斷阿片類毒品產生的欣快感，減小正性強化效果，使吸毒患者不再吸毒。在血藥濃度低于2ng/ml時，可以再給吸毒患者注射植入一支，直至吸毒患者建立起新的生活習慣，徹底擺脫毒品。
納曲酮緩釋劑注射到人體內的方法為1.注射的位置可以選擇在人體的腋下、下腹部、大腿內側等位置，可以選擇一處或二處或三處。
2.出于安全和美觀的考慮，納曲酮緩釋劑注射植入的位置選擇在人體中線下腹部臍下3cm處。
3.消毒局麻后，手術刀破口，可以直接將裝有藥物的注射器穿入到皮下組織，并將藥物推入皮下脂肪層；4.或使用直徑為4～8mm的專用穿刺針(如圖2)，穿入皮下脂肪層組織。將穿刺針中針芯拔出，將納曲酮緩釋劑放入套管中，用推桿將藥物推入皮下組織，邊推邊退套管，直至退出。
5.使用膠布粘合或縫合傷口。
具體實施例方式
實施例一納曲酮緩釋劑中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系數2.8dl/g(氯仿，30℃時測得)，平均分子量約20萬道爾頓。將聚乳酸(0.6g)和納曲酮(0.5g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化揮發法，將該乳液緩慢加入到500mL 2.5％的PVA溶液中，常溫下持續機械攪拌至二氯甲烷揮發完全，攪拌速度2500轉/分。過濾收集微球并清洗，冷凍干燥。收集的微球大小在50～100微米、用適當的壓力將微球壓成片劑，片劑直徑大小為3.6mm、硬度測試大小為6kg，進行二次包衣處理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之間。利用體外釋放度測試方法，連續測量266天，每天的釋放量穩定，共釋放了總藥量的60％，見圖3。理論上計算，其平均釋放度為0.24％，可以緩慢釋放422天左右。
實施例二納曲酮緩釋劑中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系數2.85dl/g(氯仿，30℃)，平均分子量約21萬道爾頓。將聚乳酸(0.5g)和納曲酮(0.6g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化揮發法，將該乳液緩慢加入到500mL1.5％的PVA溶液中，常溫下持續機械攪拌至二氯甲烷揮發完全，攪拌速度2000轉/分。過濾收集微球并清洗，冷凍干燥。收集的微球大小在80～120微米、用適當的壓力將微球壓成片劑，片劑直徑大小為3.6mm、硬度測試大小為6kg，進行二次包衣處理，包衣的厚度在0.1～0.2mm之間。利用體外釋放度測試方法，連續測量222天，每天的釋放量穩定，共釋放了總藥量的64％，見圖4。理論上計算，其平均釋放度為0.29％，可以緩慢釋放345天左右。
實施例三納曲酮緩釋劑中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系數3.0dl/g(氯仿，25℃時測得)，平均分子量約22萬道爾頓。將聚乳酸(0.5g)和納曲酮(0.5g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化揮發法，將該乳液緩慢加入到500mL 1.5％的PVA溶液中，常溫下持續機械攪拌至二氯甲烷揮發完全，攪拌速度2000轉/分。過濾收集微球并清洗，冷凍干燥。收集的微球大小在80～150微米、用適當的壓力壓成片劑，片劑直徑大小為5.5mm、硬度測試大小為8kg，進行一次包衣處理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之間。利用體外釋放度測試方法，連續測量224天，每天的釋放量穩定，共釋放了總藥量的45％，見圖5。通過計算，其平均釋放度為0.2％，可以緩慢釋放500天左右。
實施例四納曲酮緩釋劑中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系數3.2dl/g(氯仿，25℃時測得)，平均分子量約24萬道爾頓。將聚乳酸(0.6g)和納曲酮(0.4g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化揮發法，將該乳液緩慢加入到500mL 3％的PVA溶液中，常溫下持續機械攪拌至二氯甲烷揮發完全，攪拌速度3000轉/分。過濾收集微球并清洗，冷凍干燥。收集的的微球大小在50～100微米、用適當的壓力壓成片劑，片劑直徑大小為5.5mm、硬度測試大小為7kg，進行一次包衣處理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之間。利用體外釋放度測試方法，連續測量198天，每天的釋放量穩定，共釋放了總藥量的34％，見圖6。通過計算，其平均釋放度為0.17％，可以緩慢釋放580天左右。
實施例五納曲酮緩釋劑中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系數3.0dl/g(氯仿，25℃時測得)，平均分子量約22萬道爾頓。將聚乳酸(0.75g)和納曲酮(0.75g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化揮發法，將該乳液緩慢加入到500mL 2％的PVA溶液中，常溫下持續機械攪拌至二氯甲烷揮發完全，攪拌速度2800轉/分。過濾收集微球并清洗，冷凍干燥。收集的的微球大小在50～100微米、用適當的壓力壓成片劑，片劑直徑大小為5.5mm、硬度測試大小為7kg，進行一次包衣處理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之間。利用體外釋放度測試方法，連續測量212天，每天的釋放量穩定，共釋放了總藥量的47％，見圖7。通過計算，其平均釋放度為0.22％，可以緩慢釋放455天左右。
圖1定制注射器示意2專用套管針示意3實施例一之體外釋放曲線4實施例二之體外釋放曲線5實施例三之體外釋放曲線6實施例四之體外釋放曲線7實施例五之體外釋放曲線圖
權利要求
1.一種用于戒毒的長效緩釋制劑，其特征在于是由納曲酮(NTX)藥物和可生物降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)組成的。
2.根據權利要求書1所述的戒毒長效緩釋制劑，其中藥物與可生物降解的高分子材料的重量比例應在30/70～70/30之間。
3.根據權利要求書2所述的戒毒長效緩釋制劑，其中藥物與可生物降解的高分子材料的重量比例應在45/55～55/45之間。
4.根據權利要求書1～3任一項所述的戒毒長效緩釋制劑，該緩釋劑的制備方法包括以下步驟(1)將聚乳酸(L-PLA)和納曲酮藥物溶于有機溶劑內，形成油相乳液；(2)將乳液緩慢加入PVA水相分散介質溶液中，在室溫下持續機械攪拌至有機溶劑揮發完全；(3)過濾收集微球并清洗，冷凍干燥；(4)干燥后的微球用適當的壓力壓成片劑，經表面聚乳酸(L-PLA)包衣處理后，制成納曲酮緩釋劑；
5.根據權利要求書1中所述的長效緩釋制劑，其中聚乳酸的粘度系數應在1.0～3.8dl/g(氯仿，30℃時測得)之間。
6.權利要求書5中中所述的長效緩釋制劑，其中聚乳酸的粘度系數在2.8～3.2dl/g(氯仿，30℃時測得)之間。
7.根據權利要求書1中所述的長效緩釋制劑，其中聚乳酸的平均分子量應在15萬～35萬道爾頓之間。
8.根據權利要求書7中所述的長效緩釋制劑，其中聚乳酸的平均分子量在20萬～24萬道爾頓之間。
9.根據權利要求書1中所述的長效緩釋制劑，其中聚乳酸的降解周期應在6～14月之間。
10.根據權利要求書9中所述的長效緩釋制劑，其中聚乳酸的降解周期在8～12月之間。
11.根據權利要求書4中所述的長效緩釋制劑，其中水相分散介質聚乙烯醇(PVA)溶液的濃度為1.5％～3％，PVA的分子量為85,000道爾頓，水解度為67～69％。
12.根據權利要求書4中所述的長效緩釋制劑，其中采用乳液乳化溶劑揮發法制備微球，微球的大小為30～300微米、用適當的壓力壓成片劑，片劑直徑大小為3～10mm、硬度測試大小為3～12kg，可以進行一次或多次包衣處理，包衣的厚度在0.01～1mm之間。
13.根據權利要求書12中所述的長效緩釋制劑，其中采用乳液乳化溶劑揮發法制備微球，微球的大小為80～150微米時最佳、用適當的壓力壓成片劑，片劑直徑大小為3～6mm、硬度測試大小為4～8kg，進行1～2次包衣處理，包衣的厚度為0.1～0.3mm之間。
14.根據權利要求書1～4中任一項所述的長效緩釋制劑在制備用于阿片類毒品成癮患者脫毒后防復吸治療的藥物中的應用。
15.一種用于戒毒的長效緩釋制劑的包裝組件，其特征在于是由權利要求1所述的長效緩釋制劑和特制的3mL注射器及說明書組成。
16.根據權利要求書15所述的包裝組件，其中注射器安裝針頭的一端定制為45°的斜口。
17.根據權利要求書15所述的包裝組件，其中說明書中記載的該緩釋制劑的使用方法為①在人體下腹部中線臍下3cm處，使用尖銳的手術刀切開皮膚，形成微小開口；②可以直接將裝有緩釋劑的注射器穿入皮下，將藥劑推入皮下脂肪層；③或使用直徑為4～8mm的金屬穿刺針，穿入皮下脂肪層組織；將穿刺針中針芯拔出，將藥劑放入套管中，用推桿將藥劑推入皮下組織，同時后退穿刺針套管；④拔出注射器或穿刺針，使用膠布粘合或縫合傷口。
全文摘要
本發明提供了一種納曲酮緩釋劑的制備和使用方法，用于阿片類毒品成癮患者脫毒后防復吸治療。該制劑所包裹的藥物是阿片受體拮抗劑類藥物納曲酮(NTX)，基質是可生物降解的高分子材料聚乳酸(L－PLA)。采用乳液乳化溶劑揮發法制備微球，用適當的壓力壓成片劑，同時表面用聚乳酸(L－PLA)進行包衣處理后制成，載藥量和包封率高，可維持有效血藥濃度360天以上。利用定制注射器或專用套管針將NTX緩釋劑注射到阿片類毒品成癮患者的皮下組織脂肪層，持續緩慢釋放NTX藥物保持有效的血藥濃度，防止復吸。
文檔編號A61P25/36GK1973840SQ20061015290
公開日2007年6月6日 申請日期2006年9月19日 優先權日2006年9月19日
發明者尹述貴, 李金祿, 賈少微, 王巍, 劉慶哲 申請人:深圳市思沃生命科學技術有限公司