別嘌醇緩釋膠囊及其制備方法與流程

本發明涉及藥物制劑，具體涉及緩釋制劑，尤其涉及一種別嘌醇緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
：別嘌醇(Allpurinol),化學結構為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇。為白色或類白色結晶性粉末。幾乎無臭，無味。在水中極微溶。在堿性溶液中溶解。別嘌醇作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，它能通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性而減少次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸，降低血及尿液中的尿酸濃度至溶解度以下水平。別嘌醇也可通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉換酶的作用抑制體內新的嘌呤合成。因此，別嘌醇是防止痛風急性發作療效較確切的藥物。作為臨床治療痛風疾病的一線藥物。別嘌醇在口服后，經胃腸道完全吸收，2到6小時即可達到血藥峰濃度，半衰期為1-3小時，經肝臟代謝為具有活性的氧嘌呤醇，半衰期為15-18小時。目前的別嘌醇制劑一般為常規片劑，每日服用1-3次，作用時間較短，需長期堅持服藥次數和用藥量。另外，在服用后不能保持平穩有效的抗痛風血藥濃度，而且血藥濃度波動大，易產生不良反應。通常80％的痛風患者為中老年人群，對于此部分患者，使用多頻率的給藥順應性差，普通片劑難以達到相應的治療效果。別嘌醇緩釋片的制 備及釋藥機理的初步探討(沈陽藥科大學學報，2007年03期)公開了一種別嘌醇緩釋片及其制備方法，其為骨架型緩釋片。對于BCSⅣ(生物藥劑學分類第四類)類的別嘌醇，制備成溶蝕擴散模型的骨架片雖然能夠控制血藥濃度穩定并降低給藥次數，但其釋放均一性較難控制。在CN102091051A“一種別嘌醇雙釋放制劑及其制備方法”中詳細描述了使用雙釋放機制調節別嘌醇骨架片的釋放行為的方法。此方法能夠控制血藥濃度、降低給藥頻率并且能有效的控制藥物釋放。然而，該專利提供的雙顆粒釋放所需工藝較為復雜，需要對速釋顆粒及緩釋顆粒單獨制備，輔料種類多，成本高。綜合現有的別嘌醇緩釋制劑，為了保證一定的釋放性能，基本上在制備過程中均添加了大量的輔料如緩釋材料、疏水材料、填充劑、粘合劑、抗黏劑等。不僅制備工藝復雜，并且提高了生產成本，因此需要進一步改進別嘌醇緩釋制劑的制備方法。技術實現要素：本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計別嘌醇緩釋制劑，減少服用次數，提高依從性及降低不良反應，更好的控制別嘌醇的血藥濃度，確保臨床藥效，工藝簡單的別嘌醇緩釋膠囊制備方法。本發明提供了一種別嘌醇緩釋膠囊。本發明所述的緩釋膠囊為別嘌醇緩釋微丸灌裝于明膠囊殼中的固體硬膠囊制劑。本發明所述的別嘌醇緩釋微丸由下列重量份配比的成分組成：別嘌醇80-120份，藥用樹脂2-10份，載藥基質20-50份，增塑劑0.1-1.5份。優選的，本發明所述的別嘌醇緩釋微丸由下列重量份配比的成分組成：別嘌醇90-110份，藥用樹脂3-8份，載藥基質26-39份,增塑劑0.1-1.3份。本發明所述的藥用樹脂選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯或丙烯酸乙酯中的一種或幾種的聚合物。優選的藥用樹脂為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。優選的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物選自Eudragit(尤特奇)RS100、EudragitL100、EudragitEPO、EudragitL30D-55或EudragitS100。樹脂中甲基丙烯酸樹脂的含量范圍為33.0％-50.0％。所述的載藥基質選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纖維素丸芯中的一種或幾種。優選的載藥基質為蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯。所述載藥丸芯的直徑為0.4mm-0.9mm。優選的載藥丸芯直徑為0.5mm-0.8mm。更優選的載藥丸芯直徑為0.6mm-0.7mm。本發明加入提高膜韌性的增塑劑。所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯或鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或幾種。優選的增塑劑為檸檬酸三乙酯。所述增塑劑用量為藥用樹脂的10％-20％。優選的增塑劑用量為藥 用樹脂的12％-15％。本發明所述的別嘌醇緩釋微丸釋放模型為多顆粒膜控釋放。別嘌醇通過藥用樹脂形成的骨架的溶蝕及膜空隙的擴散進行釋放。本發明所述的別嘌醇緩釋微丸包有薄膜衣，使產品在放置過程中不會與膠囊殼發生水交換。本發明所述別嘌醇緩釋微丸包的薄膜衣材料選自歐巴代Clear系列輔料或陶氏化學提供的低粘度羥丙甲基纖維素類輔料。優選為歐巴代ClearYS-1-7006或羥丙甲纖維素E6。本發明的另一目的是提供所述別嘌醇緩釋膠囊的制備方法：使用離心造粒方式制備緩釋微球，經包裹薄膜衣層后的的微球經過鼓風干燥烘箱干燥后灌裝在合適大小的硬膠囊中。本發明方法包括下列步驟：(1)將別嘌醇粉碎過100目篩后備用；(2)將藥用樹脂緩慢加入到攪拌狀態下的96％乙醇中，溶解后備用；(3)將薄膜衣材料加入到攪拌狀態下的熱水，熱水的重量為薄膜衣材料的10倍，水溫為75-100℃；加入與熱水等量96％乙醇配制成固含量為4-6％w/w的包衣液，冷卻至室溫(溫度25℃±5℃)備用；(4)將載藥丸芯加入到離心包衣造粒機中，設置主機轉速為100rpm-300rpm(每分鐘轉速，roundperminite)；打開鼓風機至總效率的15％；所述的鼓風頻率為10％-30％，使用蠕動泵輸送備用的藥用樹脂乙醇溶液；(5)打開離心包衣造粒機的給料器，加入步驟(1)備用的別嘌醇粉，調節下料轉速至25rpm進行粉末層積上藥，同時調節霧化壓力至0.1±0.02Mpa，將蠕動泵的轉速調節至10rpm作為初始速度供給藥用樹脂，主機的轉速隨粉末加入的量逐漸增加，最高至300rpm，完成層積上藥，制得別嘌醇緩釋微丸；(6)打開鼓風加熱，設定溫度40℃，提高鼓風機效率至20％，加入步驟(4)備用的藥用樹脂乙醇溶液，對步驟(5)制得的別嘌醇緩釋微丸進行薄膜包衣，所述的給料速度與供液速度比例為1:1到5:1，至包衣完成后，經過5min的干燥后出料；(7)將包衣后的微丸置于40℃的烘箱內，干燥4小時，灌裝于1號明膠囊殼即得。本發明方法所述藥用樹脂在96％乙醇中的濃度為3％-7％，優選的濃度為3.5％-5％。所述的薄膜衣選用歐巴代的溶液進行包裹。優選歐巴代ClearYS-1-7006的乙醇水溶液進行包制，96％乙醇和水的重量比為1比1。歐巴代在96％乙醇-水包衣液中的濃度為4％-6％。包衣增重為0.5％-3.5％，優選增重為0.8％-2.2％。本發明提供的別嘌醇緩釋膠囊，對其中的別嘌醇緩釋微丸進行溶出度測定，結果表明：本發明的別嘌醇緩釋微丸在1小時、4小時和8小時的釋放量分別為標示量的10-40％、40-75％、75％以上。說明藥物的釋放度均勻，依靠其特有的控制釋放機制，保證藥物在體內的平穩釋放，降低副反應，提高治療效果。本發明對別嘌醇緩釋微丸在加 速(40℃、75％RH)試驗后測定其6個月內的溶出度與加速前一致，產品性狀穩定，無粘附囊殼和顆粒間粘附現象。本發明方法操作簡單，能極大的降低運行時間，節約成本，易于工業化生產，有較大的應用價值。附圖說明圖1為本發明實施例1～4提供的別嘌醇緩釋微丸釋放度測試結果；其中，從上到下依次為實施例1到實施例4提供的別嘌醇緩釋膠囊釋放度曲線。橫坐標為溶出試驗時間，單位為小時，縱坐標為釋放度，單位為％。如圖示，實施例1對應的標識為實心○，實施例2對應的標識為實心△，實施例3對應的標識為×實施例4對應的標識為實心□。圖2為本發明實施例4提供的別嘌醇緩釋微丸在加速條件下得到的釋放度測試結果。加速條件指的是將產品包裝后放置在40℃、75％RH的條件下。其中，從上到下依次為實施例4提供的別嘌醇緩釋微丸在6個月、3個月和0月時的釋放曲線。橫坐標為溶出試驗時間，單位為小時，縱坐標為釋放度，單位為％。如圖示，加速6月的別嘌醇緩釋微丸溶出曲線對應的標識為實心○，加速3月的別嘌醇緩釋微丸的溶出曲線對應的標識為實心□，0月的別嘌醇緩釋微丸的溶出曲線對應的標識為實心△。具體實施方式以下實施例采用的試劑、輔料均市售得到。下面結合一些實施例，詳細闡述本發明。實施例1別嘌醇緩釋微丸制備其制備方法如下：將別嘌醇粉碎過100目篩后放置在垂直推送料斗內備用。將EudragitS10080g緩慢加入到攪拌狀態下的的96％乙醇2000g。溶解后備用。將羥丙甲纖維素E650g加入到攪拌狀態下的525g熱水中分散。加入96％乙醇525g，配制成固含量約為4-6％w/w的包衣液，冷卻至室溫(25℃±5℃)備用。將直徑為0.7-0.9mm的蔗糖丸芯750g加入到BZL-300型離心包衣造粒機中，設置主機轉速為100rpm(每分鐘轉速)，使用擋料板調節至物料呈扇面打開狀。打開鼓風機至總效率的15％。使用蠕動泵輸送備用的EudragitS100的乙醇溶液，霧化壓力調節至0.1Mpa，形成扇形霧化面后，以10rpm的速度供給 EudragitS100的乙醇溶液。同時，打開垂直推送給料器，調節下料轉速至25rpm進行粉末層積上藥。適當調節粉液供給比以保證粉液同時消耗完。主機的轉速隨粉末加入的量增加逐漸增加，最高至300rpm。完成層積上藥后，打開鼓風加熱，設定溫度40℃，提高鼓風機效率至20％，將EudragitS100的乙醇溶液更換為羥丙甲基纖維素E6的乙醇-水溶液，進行薄膜包衣,至包衣完成后，在離心造粒機內干燥5min后，出料。將微丸置于40℃的烘箱內，干燥4小時，灌裝于1號明膠囊殼即得。共制得別嘌醇緩釋膠囊9200粒，收率92％，每粒膠囊重338mg。其中別嘌醇的理論含量為73.96％±1.50％實施例2別嘌醇緩釋微丸制備本發明所述的別嘌醇緩釋制劑，其制備方法如下：將別嘌醇粉碎過100目篩后放置在垂直推送料斗內備用。將EudragitEPO緩慢加入到攪拌狀態下的96％乙醇1600g,溶解后備用。將歐巴代ClearYS-1-700650g加入到攪拌狀態下的525g熱水中分散，加入525g的96％乙醇配制成固含量為4-6％w/w的包衣液，冷卻至室溫(25℃±5℃)備用。將直徑為0.6-0.7mm的蔗糖丸芯加入到BZL-300型的離心包衣造粒機中，設置主機轉速為200rpm，使用擋料板調節合適的物料狀態。打開鼓風機，調節鼓風效率至15％。使用蠕動泵輸送EudragitEPO的乙醇溶液，霧化壓力調節至0.1Mpa，形成良好的噴霧狀態后，以8rpm起的速度供給尤特奇溶液。同時，打開垂直推送給料器，調節下料轉速至35rpm進行粉末層積上藥。適當調節粉液供給比以保證粉液同時消耗完。主機的轉速隨粉末加入的量增加逐漸增加，最高至300rpm。完成層積上藥后，打開鼓風加熱，設定溫度40℃，提高鼓風機效率至20％，將尤特奇溶液更換為歐巴代ClearYS-1-7006的乙醇水溶液，進行薄膜包衣。包衣完成后在離心造粒機內干燥5min后，出料。將微丸置于40℃的烘箱內，干燥2小時，灌裝1號明膠囊殼即得。(共制得別嘌醇緩釋膠囊9000粒，收率90％，每粒膠囊重335mg。其中別嘌醇的理論含量為74.62％±1.50％)實施例3別嘌醇緩釋微丸制備本發明所述的別嘌醇緩釋制劑，其制備方法如下：將別嘌醇粉碎過100目篩后放置在垂直推送料斗內備用。將EudragitS10080g緩慢加入到攪拌狀態下的96％乙醇2000g中配制成固含物為4％的溶液，溶解后加入檸檬酸三乙酯10g，攪拌備用。將羥丙甲纖維素E650g緩慢加入到攪拌狀態下的525g熱水中分散。加入525g96％乙醇冷卻至室溫備用。將直徑為0.7-0.9mm的微晶纖維素丸芯加入到BZL-300型離心包衣造粒機中，設置主機轉速為100rpm，使用擋料板調節合適的物料狀態。打開鼓風機至15％的總效率。使用蠕動泵輸送EudragitS100的乙醇溶液，霧化壓力調節至0.1Mpa，形成良好的噴霧狀態后，以10rpm的速度供給EudragitS100的乙醇溶液。同時，打開垂直推送給料器，調節下料轉速至25rpm進行粉末層積上藥。適當調節粉液供給比以保證粉液同時消耗完。主機的轉速隨粉末加入的量增加逐漸增加，最高至300rpm。完成層積上藥后，打開鼓風加熱，設定溫度40℃，提高鼓風機效率至20％，將Eudragit S100的乙醇溶液更換為羥丙甲纖維素E6的乙醇水溶液，進行薄膜包衣。包衣完成后在離心造粒機內干燥5min后，出料。將微丸置于40℃的烘箱內，干燥2小時，灌裝1號明膠囊殼即得。共制得別嘌醇緩釋膠囊9400粒，收率94％，每粒膠囊重339mg。其中別嘌醇的理論含量為73.74％±1.50％。實施例4別嘌醇緩釋微丸制備本發明所述的別嘌醇緩釋制劑，其制備方法如下：將別嘌醇粉碎過100目篩后放置在垂直推送料斗內備用。將EudragitS10080g緩慢加入到攪拌狀態下的96％乙醇2000g中，溶解后加入檸檬酸三乙酯10g，攪拌備用。將歐巴代ClearYS-1-700650g緩慢加入到攪拌狀態下的525g熱水中分散。加入525g96％乙醇冷卻至室溫備用。將直徑為0.6-0.7mm的蔗糖丸芯加入到BZL-300型離心 包衣造粒機中，設置主機轉速為100rpm，使用擋料板調節合適的物料狀態。打開鼓風機至15％的總效率。使用蠕動泵輸送EudragitS100的乙醇溶液，霧化壓力調節至0.1Mpa，形成良好的噴霧狀態后，以10rpm的速度供給粘合劑。同時，打開垂直推送給料器，調節下料轉速至25rpm進行粉末層積上藥。適當調節粉液供給比以保證粉液同時消耗完。主機的轉速隨粉末加入的量增加逐漸增加，最高至300rpm。完成層積上藥后，打開鼓風加熱，設定溫度40℃，提高鼓風機效率至20％，將EudragitS100的乙醇溶液更換為歐巴代ClearYS-1-7006的乙醇水溶液，進行薄膜包衣。包衣完成后在離心造粒機內干燥5min后，出料。將微丸置于40℃的烘箱內，干燥2小時，灌裝1號明膠囊殼即得。共制得別嘌醇緩釋膠囊9260粒，收率92.6％，每粒膠囊重339mg。其中別嘌醇的理論含量為73.74％±1.50％。實施例5本發明制備的別嘌醇緩釋微丸的溶出度測定取本發明實施例1～4制備的別嘌醇緩釋微丸，按照釋放度測定方法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，采用溶出測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC)第二法的裝置，以顏色溶液(9→1000)900ml為釋放介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經1小時、4小時、8小時分別取10ml，濾過，并即時補充相同溫度、相同體積的釋放介質，分別精密量取續濾液適量，加釋放介質定量稀釋制成每1ml中約含別嘌醇10μg的溶液，照紫外-可見光光度法(中國藥典2010 年版二部附錄ⅣA)，在250nm的波長處分別測定吸光度，按別嘌醇的吸收系數和標準品間的吸收系數計算不同時間的釋放量。結果表明：本發明的實施例1～4所提供的別嘌醇緩釋微丸在1小時、4小時和8小時的釋放量分別為標示量的10-40％、40-75％、75％以上。實施例4所述的別嘌醇緩釋微丸在加速(40℃、75％RH)6個月內的溶出度與加速前一致。且產品性狀穩定，無粘附囊殼和顆粒間粘附現象。比較例：常用粘合劑對別嘌醇緩釋微丸的影響本發明所述的別嘌醇緩釋膠囊，制備載藥丸的過程中，考察僅使用乙醇作為粘合劑時的載藥效果，同時還對比篩選了共聚維酮PVPVA64和聚乙烯吡咯烷酮PVPK29/32兩種物質作為粘合劑時對載藥過程中的影響。除輔料不同，制備方法同實施例一致。配方：載藥結果：比較例1比較例2比較例3收率70％81％87％外觀粗糙粘連較多粘連較多弊端粉塵較大團塊較多，粘底、壁團塊較多，粘底、壁釋放度2小時內完成釋放2小時內完成釋放2小時內完成釋放上述結果說明，使用共聚維酮和聚維酮制備的別嘌醇微丸均有突釋現象，且在生產過程中物料易粘附聚集，生產效率低，外觀圓整度差。另外，雖然別嘌醇屬于難溶性物質，但仍能夠在介質中快速溶出。不能單一的依靠原料的溶解性能和非骨架型的粘合劑控制釋放行為。比較例2：包衣方式對產品質量的影響尤特奇包衣層一般在高溫或高濕環境下易軟化粘連，為保證別嘌醇緩釋膠囊的質量穩定，在緩釋層外包裹薄膜衣做為隔離層，傳統的包衣方式需在流化床內進行包衣。使用流化床包衣時，因載藥量較大且運動過于劇烈，可能損壞微丸。另，引入新設備也會導致效率降低，且受流化床批量限制，可能需要分批次進行包衣。本發明特別的在離心包衣造粒機內進行包膜層的包裹，雖然包衣的均勻性較流化床相比差一些，但包膜層的作用只是隔離層，兩種形式包裹對產品質量的差異較小。經對比，二者在穩定性、性狀上無明顯差異。采用實施例1的配方制備載藥丸，分別在流化床中和離心包衣造粒機中進行包衣，對比其釋放度和性狀等特性。釋放度結果：在加速1個月內，兩種包衣形式的釋放度均較穩定。但使用離心包衣造粒機的總工時為3小時，使用流化床包衣的總工時為6小時(含載藥丸制備過程)。因此，從能耗、設備等因素考慮，使用離心包衣造粒機對別嘌醇緩釋微丸包衣更適應生產，并能大幅度降低成本。需明確的是，以上實施例僅僅為舉例說明本發明。在不偏離本發明精神和實質的前提下，本
技術領域：
人員可以設計出本發明的多種替代方案和改進方案。其均應被理解為本發明的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3