專利名稱：乳腺炎用注入劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及乳腺炎用注入劑，其含有主劑、中鏈脂肪酸單甘油酯(中鎖脂肪酸モノグリセライド)、油性基劑。
在上述方案中，優選上述中鏈脂肪酸單甘油酯的配合量為整體的0.5重量％以上。
根據本發明的乳腺炎用注入劑，由于含有主劑、中鏈脂肪酸單甘油酯和油性基劑，主劑的擴散、分散性由于中鏈脂肪酸單甘油酯而提高，由此主劑的溶出性提高，吸收性提高，因此與以往的乳腺炎用注入劑相比，具有即效性，殘留時間短，而且由于可以期待無浪費、有效地利用主劑，因此可以發揮能夠降低主劑的用量的優異效果。
[圖1]是通過溶出試驗法第2法(槳法)測定的MCM配合濃度在0～10質量％梯度變化時的CEZ溶出率曲線圖。
[圖2]是乳腺炎用注入劑在牛中的CEZ血液中濃度變化曲線圖。
[圖3]是乳腺炎用注入劑在牛中的CEZ乳汁中濃度變化曲線圖。
[圖4]是通過溶出試驗法第2法(槳法)測定的CEZ溶出量曲線圖。
[圖5]是通過溶出試驗法第2法(槳法)測定的CEZ溶出率曲線圖。
[圖6]是改變CEZ配合比例對牛給藥時的CEZ乳汁中濃度變化曲線圖。
[圖7]是CEZ乳汁中濃度變化曲線圖。
[圖8]是CEZ血液中濃度變化曲線圖。
[圖9]是每次給藥的Cmax變化曲線圖。
具體實施例方式 本發明涉及在將中鏈脂肪酸單甘油酯配合于油性基劑而成的物質中分散或溶解主劑，并根據需要添加添加劑而得到的乳腺炎用注入劑，乳腺炎用注入劑的主劑包括抗生素、抗真菌劑、抗菌肽、合成抗菌劑等抗菌劑；以及非甾體抗炎劑；免疫刺激劑(免疫賦活剤)等。對于抗生素，可以使用以往所使用的氨基糖苷類、頭孢類、四環素類、青霉素類、大環內酯類、其它抗生素、它們的復合制劑等。作為上述頭孢類的抗生素，可以使用以往使用的頭孢洛寧、芐星頭孢匹林、頭孢匹林鈉、頭孢唑啉、頭孢呋辛鈉等。此外，作為非甾體性抗炎劑(Non-steroidal anti-inflamatory drugsNSAIDs)，可以使用甘草甜素、阿司匹林、水楊酸鈉、吡羅昔康、酮洛芬、氟尼辛等。要說明的是，本發明中所使用的主劑不限于上述藥物，可以使用各種藥物。
上述油性基劑是為了有效地分散主劑且得到作為乳腺炎用注入劑的良好流動性而使用的，對于油性基劑，可以使用以往所使用的玉米油、菜籽油、花生油、橄欖油、棉籽油等。
此外，作為上述添加劑，可以使用著色劑、分散劑等。
上述中鏈脂肪酸單甘油酯(下文簡稱為MCM)是甘油脂肪酸酯的1種，通過將MCM配合于油性基劑中，可以期待作為能夠提高主劑的溶出性(釋放性)的擴散劑的作用。即，已知上述MCM有界面擴散劑、促進難吸收性藥物吸收的作用、抗菌活性等作用，因此，MCM一直用作透皮吸收制劑、栓劑的基劑等。但是，對于本發明所述的配合上述MCM而成的乳腺炎用注入劑，無制備或發表的例子。
作為上述MCM，有C8～C12的MCM，本發明中可以使用C8～C12的任意一種MCM。作為市售品，可以舉出碳原子數為8的辛酸單酯サンソフト707(太陽化學株式會社制)或碳原子數為12的月桂酸單酯サンソフト757(太陽化學株式會社制)等，但是不限于此，也可以使用其它的各種單甘油酯。雖然MCM本身的乳化力弱，但是具有通過少量配合于油相中，降低油相表面張力的作用，并且配合有MCM的油相由于表面張力降低，具有在界面上易擴散的性質。
因此，本發明人考慮，通過將MCM配合于油性基劑中，油性基劑的擴散性和主劑的釋放性是否會提高，并且實施了各種試驗進行驗證。
結果，令人驚訝地發現，當初所期待的主劑的釋放性提高，同時主劑的吸收促進效果提高，不僅如此，由此可以提供具有即效性的、在動物體內的殘留時間少、進而使用少量主劑即可得到良好藥理作用的乳腺炎用注入劑，從而完成了本發明。
以下舉出實施例對本發明進行更具體的說明，但是本發明不被這些實施例所限定。
[實施例1] 作為MCM，使用碳原子數為8的辛酸單酯サンソフト707(太陽化學株式會社制)，制備具有表1的組成的注入劑1(3g)。
[表1] 注入劑1 主劑 頭孢唑啉(CEZ) 150mg(效價) MCM 75mg(2.5重量％) 添加劑食用藍色1號25mg 油性基劑 菜籽油 余量 合計 3g 將上述注入劑1填充于申請人公司通常使用的乳腺炎軟膏用塑料注射器中，試制乳腺炎用注入劑。試制的上述注入劑1表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
1.改變MCM配合比例進行的溶出性試驗 對于注入劑1，根據日本藥局方一般試驗法的溶出試驗法第2法(槳法)，使用磷酸緩沖液(pH6.5)(將磷酸2氫鉀(和光純藥株式會社制)4.86g、磷酸氫2鈉·12水(和光純藥株式會社制)5.12g混合于1L的蒸餾水中調節pH而成)作為試驗液，以轉速25r.p.m.進行試驗，隨著時間的推移，對試驗液進行取樣，根據動物用抗生物質醫藥品基準、力價試驗法的液相色譜(下文稱為HPLC法)對溶出于試驗液的CEZ濃度、即CEZ的溶出率進行測定。此時，在0～10重量％的范圍梯度地改變MCM的配合濃度進行試驗。其結果如圖1所示。
圖1中，表現出最高溶出率的為配合MCM2.5重量％的處方。在該試驗中，由于MCM的配合濃度高時主劑的擴散能力高，因而預測配合10重量％表現出最優異的溶出，但是與該預測相反，配合2.5重量％表現出最優異的溶出性。考慮這是由于，MCM的特性之一的作為難溶性藥物的溶解助劑、增溶劑的性質對CEZ的溶出有影響。
2.配合MCM對牛給藥時CEZ的血液中、乳汁中濃度變化試驗 對于注入劑1，血液中、乳汁中濃度變化的試驗通過下述方法進行。要說明的是，試劑只要不特別說明，使用和光純藥工業株式會社制造的。
·血液中濃度變化測定方法(HPLC法) 為了研究血液中濃度的變化，進行血清分析。預先制備下述溶液。
1)樣品溶液的制備 正確量取血清2ml，用蒸餾水溶解磷酸二氫鉀(ナカライテスク株式會社制)87.1g、檸檬酸一水合物(ナカライテスク株式會社制)39.9g，使總量為1000ml，加入用1NKOH將pH調節為5.3±0.1的pH5.3磷酸緩沖液20ml，混合后，導入預先用甲醇5ml和水10ml處理的固相提取柱Sep-pak plus C18 cartridge(Waters公司制)。導入后，用20ml水洗滌柱后，用乙腈5ml洗脫CEZ，在40℃以下減壓蒸餾除去溶劑。用蒸餾水溶解磷酸二氫鉀7.0g、磷酸氫二鈉12水合物6.0g，使總量為1000m，在殘渣中正確加入用磷酸將pH調節為6.0±0.1的pH6.0磷酸緩沖液1ml，通過超聲波處理(1min)再次溶解后，用エキクロデイスク13CR(0.45μm過濾膜)(日本ポ一ル株式會社制)過濾，作為樣品溶液。
2)標準溶液的制備 精密稱量對應于常用標準頭孢唑啉25mg(效價)的量，用蒸餾水溶解磷酸二氫鉀3.4g、磷酸氫二鈉(無水)10.65g，使總量為1000ml，用pH被磷酸調節為6.0±0.1的pH7.0磷酸緩沖液溶解，制成濃度為500μg(效價)/ml的透明標準原液。正確量取標準原液適當量，用pH6.0磷酸緩沖液梯度地稀釋，制備5.0、1.0、0.5、0.25和0.10μg(效價)/ml的標準溶液。
對所制備的樣品溶液和標準溶液200μl，在下述條件下通過液相色譜法進行試驗，求出CEZ的峰面積。通過由標準溶液色譜圖的峰面積作成的標準曲線的回歸方程，算出樣品溶液中CEZ的濃度。
[HPLC條件(離子對梯度)] 檢測波長UV270nm 色譜柱Inertsil PH 5μm4.6×250nm(GLサイエンス株式會社制) 柱溫25℃ 流速1ml/1min 流動相A液(pH3.0、磷酸) TBA液∶乙腈＝9∶1 B液(pH3.0、磷酸) TBA液∶乙腈∶甲醇＝55∶30∶15 對于TBA液，用蒸餾水溶解硫酸四丁基銨(ナカライテスク株式會社制)0.34g、磷酸氫二鈉12水合物17.9g，使總量為1000ml。
經過時間和B液濃度的變化如表2所示。
[表2] 時間程序(分析時間45分鐘) 經過時間(分鐘)B液濃度(％) 128 2520 3020 358 448 乳汁中濃度變化測定(生物測定法) 對于注入劑1，為了研究乳汁中濃度變化，進行乳汁分析。預先制備下述溶液。
1)培養基和緩沖液 傳代保存用培養基ミル·ピ一斜面用瓊脂培養基(ミル·ピ一No.1培養基)(極東制藥工業株式會社制，以下的培養基也同樣) 增殖用培養基ミル·ピ一菌株用肉湯培養基(ミル·ピ一No.2培養基) 試驗用培養基ミル·ピ一デイスク用瓊脂培養基(ミル·ピ一No.3培養基) 磷酸緩沖液(pH6.0)用蒸餾水約750ml溶解磷酸二氫鉀3.5g、磷酸氫二鈉12水3.0g，用磷酸將pH調節為6.0±0.1后，再加入蒸餾水制成1000ml。
2)試驗菌 試驗菌Bacillus stearothermophilus var.calidolactis C-953 試驗菌液的制備使用時，使在傳代保存用培養基中重復傳代的試驗菌在增殖用培養基中增殖，在55±1℃下培養17±1小時，制成菌液。
3)試驗用平板的調制 以5∶1的比例將保溫于約55℃的試驗用培養基和試驗菌液混合，將其分注于內徑為90mm的滅菌完畢的塑料制皿(シヤ一レ)中，各10mL，使其在水平板上冷卻、固化。然后，使用穿孔器(東洋測定器株式會社制)，在內接于從平板的中心點開始半徑約為25mm的圓周的大致正方形的各頂點的位置上，穿4個直徑8mm的孔，作為試驗用平板。
4)試驗溶液的制備 在要測定前，在室溫將在-15℃以下冷凍保存的樣品融解后，正確量取其1mL于帶蓋離心沉淀管(共栓付遠心沈澱管)中。在其中加入甲醇20ml，振蕩10分鐘后，以3000r.p.m.離心分離5分鐘，將上清轉移至梨型燒瓶中。在其中加入正丙醇(關東化學株式會社制)1ml，在45℃以下減壓餾去。向殘渣中加入磷酸緩沖液(pH6.0)5ml進行溶解，制成樣品溶液。
5)標準溶液的制備 將常用標準頭孢唑啉適當量溶解于少量的丙酮(Fisher ScientificInternational公司制)中，進一步用磷酸緩沖液(pH6.0)稀釋，制備濃度約1mg(效價)/ml的透明標準原液。原液保存于5℃以下，在10日以內使用。使用時，正確量取標準原液適當量，用磷酸緩沖液(pH6.0)正確稀釋，分別制備濃度為0.16、0.08、0.04、0.02和0.01μg(效價)/ml的稀釋液，制成標準溶液。另外正確量取標準原液適當量，用磷酸緩沖液(pH6.0)正確稀釋，制備濃度為0.04μg(效價)/ml的稀釋液，制成中心常用標準稀釋液(中心常用標準希釈液)。
使用所制備的溶液，通過Microbioassay法分析乳汁。即，在試驗用平板的穿孔內分別注入樣品溶液和標準溶液50μl，在55±1℃培養55小時以上。測定所出現的抑菌圈直徑，求出由標準溶液的抑菌圈直徑作成的標準曲線的回歸方程，在其中代入樣品溶液的抑菌圈直徑算出樣品溶液中的CEZ濃度。用所算出的CEZ濃度乘以再溶解時的稀釋倍率，求出樣品中的CEZ濃度。要說明的是，測定的結果，得不到明確的抑菌圈時以及計算的結果為檢測限值以下時，其成績記錄為檢測限值以下(ND)。
在下述表3所示的條件下，將注入劑1(配合有MCM2.5重量％、CEZ150mg)、和對照藥セフアメジンQR(不含有MCM，含有CEZ150mg的頭孢唑啉油性注入劑日本全藥工業株式會社制)各供試藥物注入Holstein種奶牛(ホルスタイン種搾乳牛)各5頭的乳房，研究CEZ的血液中濃度變化和乳汁中濃度變化。
[表3] 圖2所示為施與了乳腺炎用注入劑1的牛的CEZ血液中濃度變化結果，檢測限值為0.015μg(效價)/ml，采集其以上的值作為數據。
由圖2的結果可知，配合有MCM的處方與セフアメジンQR相比，血液中濃度上升快，而且最高血液中濃度(Cmax)也增高。
可知配合有MCM2.5重量％的注入劑1可以在短時間內迅速地提高CEZ的血液中濃度，因此，可以期待通過主劑實現的即效藥理效果。
圖3為施與乳腺炎用注入劑1和セフアメジンQR的牛的CEZ乳汁中濃度變化結果。
圖3中，在各給藥組間未發現大的差異。此外，配合MCM的處方與セフアメジンQR相比，乳汁中濃度增高，認為比セフアメジンQR向乳汁中的溶出高。這與溶出試驗的結果一致。
另一方面，對于配合有MCM2.5重量％的注入劑1，與現有的セフアメジンQR相比，表現出CEZ血液中濃度的快速上升，進一步地，最高血液中濃度、乳汁中濃度也具有顯著差異。CEZ是殺菌性抗菌劑，若可以短時間在血液和乳汁中保持足夠的濃度，則可以發揮藥理效果，所以可知上述能夠實現快速的血液中濃度上升和維持最高血液中濃度的注入劑1對乳腺炎的治療是非常有效的。此外，配合有MCM2.5重量％的注入劑1由于擴散、分散性優異，主劑易在乳汁中溶出，吸收性也高，所以可以維持高的主劑利用率。
由此想到，減少注入劑中所含有的CEZ量是否也可以發揮與現有的セフアメジンQR同等的效果，因而實施了下述試驗。
分別單獨投入下述注入劑各1g制劑中的CEZ含量與以往處方相同為150mg/3g的處方(注入劑1)、如下表4所示的為其2分之1(CEZ75mg/3g)的處方(注入劑2)、如下表5所示的為其3分之1(CEZ50mg/3g)的處方(注入劑3)；以及作為對照藥的セフアメジンQR 1g，每隔規定時間對在試驗液中溶出的CEZ溶出量和溶出率進行測定。
[實施例2] [表4] 注入劑2 主劑 頭孢唑啉(CEZ) 75mg(效價) MCM 75mg(2.5重量％) 添加劑食用藍色1號 25mg 油性基劑 菜籽油 余量 合計 3g 將上述注入劑2填充于申請人公司通常使用的乳腺炎軟膏用塑料注射器中，試制乳腺炎用注入劑。試制的上述注入劑2表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
[實施例3] [表5] 注入劑3 主劑 頭孢唑啉(CEZ) 50mg(效價) MCM 75mg(2.5重量％) 添加劑食用藍色1號25mg 油性基劑 菜籽油 余量 合計 3g 將上述注入劑3填充于申請人公司通常使用的乳腺炎軟膏用塑料注射器中，試制乳腺炎用注入劑。試制的上述注入劑3表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
1.改變MCM配合比例進行的溶出性試驗 上述注入劑1、注入劑2、注入劑3和對照藥セフアメジンQR的溶出量如圖4所示、溶出率如圖5所示。如圖5所示，配合有MCM的CEZ1/3處方的注入劑3，立即開始溶出，用10分鐘溶出約100％。即使是配合有MCM的CEZ與以往等量的處方以及為1/2的處方(注入劑2)，也用40分鐘溶出約100％。
由上可知，對于配合有MCM的處方，即使改變CEZ配合比例，也分別在短時間內溶出100％。
2.改變CEZ配合比例對牛進行給藥時CEZ血液中、乳汁中濃度變化試驗 血液濃度、乳汁濃度分別通過與上述相同的方法進行測定。
在早上擠奶后將下表6所示的注入劑2CEZ75mg/3g(2分之1處方)、注入劑3CEZ50mg/3g(3分之1處方)、和作為對照藥物的3g中含有150mg CEZ的セフアメジンQR的供試藥物注入Holstein種奶牛各6頭的乳房，重復此操作3天，研究血液中濃度變化和乳汁中濃度。
[表6] 表7所示為血液濃度變化。對于血液，在給藥前和第1天給藥后0.5、1、3、4、6、8、24小時后的各時間點取樣。血液濃度的檢測限值(ND)為0.05μg(效價)/ml以下。
[表7] 血液中濃度變化(μg(效價)/ml) 由上表7可知，對于配合有MCM的注入劑2、3，上升快，此外消失也快，セフアメジンQR中，在8小時后檢測不出來，而對于注入劑2，在4小時后檢測不出來；對于注入劑3，在2小時后檢測不出來。其中雖然由于注入劑2、3的主劑量少，在血液濃度上反映不大，但是若從主劑濃度少，為2分之1或3分之一來看，則血液中濃度高。
因此，通過配合有MCM的注入劑，可無浪費、有效地利用主劑，這樣有可能能夠降低主劑的用量。
與上述血液中濃度變化的測定同樣地，測定擠奶時所取的乳汁中的濃度變化，其測定結果如表8和圖6所示。對于乳汁，在3天給藥期間以及直至最終給藥后第72小時的早晚擠奶時取樣。最終給藥后72小時為最終給藥后第3天的早上。乳汁中濃度的檢測限值(ND)為0.05μg(效價)/ml以下。
[表8] 乳汁中濃度變化(μg(效價)/mL) 根據圖6、表8可知，對于任意的給藥組，給藥后初次擠奶時乳汁中濃度最高，次日的早上降低。但是，對于給藥后初次擠奶時的濃度，配合有MCM的注入劑2和3中，第1天、第2天、第3天都表現出大致相同的值，與此相對，セフアメジンQR表現出每日增加的趨勢。即使在給藥后第24小時的樣品中也同樣地發現增加的趨勢，因此認為セフアメジンQR在乳槽(乳槽)內緩慢蓄積，而注入劑2和3無蓄積性。
此外，對于乳汁中的濃度，セフアメジンQR最高，次之為2分之1處方的注入劑2，最低的為3分之1處方的注入劑3，但是盡管注入劑2制劑中主劑的量為セフアメジンQR的2分之1，實際的乳汁中濃度為相同程度，所以確認配合有MCM的處方與セフアメジンQR相比，表現出高的溶出性。
進一步地，若觀察停藥時間，則如表8的乳汁中濃度變化所示，配合有MCM的注入劑2和3中，第30小時為最終檢出時間點，而セフアメジンQR中，直至第54小時仍可檢出，注入劑2和3相對于セフアメジンQR縮短24小時。因此，與セフアメジンQR相比，配合有MCM的注入劑有可能能夠將停藥時間縮短1天(24小時)。
3.主劑與現有制劑等量時的CEZ滯留性試驗 如上述試驗中得到的那樣，將配合有MCM的注入劑重復給藥，乳汁中的CEZ濃度表現出降低的趨勢，與此相對地，施予頭孢唑啉鈉QR時，未發現這樣的減少趨勢，因此認為CEZ乳汁中濃度的降低是配合有MCM的處方特有的現象。由于MCM具有吸收促進作用，認為連續給藥對CEZ的吸收性有影響，所以考慮即使主劑與現有制劑等量，只要是通常的用法用量是否也可以縮短停藥時間，因此實施了下述試驗。
作為MCM，使用碳原子數為8的辛酸單酯サンソフト707(太陽化學株式會社制)，制備具有表9的組成的注入劑4(3g)。
[實施例4] 使用與實施例1相同的注入劑1(配合有MCM2.5重量％、CEZ150mg)，在下表9所示的條件下，將該注入劑1、和作為對照藥的セフアメジンQR(不含有MCM、含有CEZ150mg的頭孢唑啉油性注入劑日本全藥工業株式會社制)的各供試藥物注入Holstein種奶牛各4頭的乳房中，1日1次，注入3天，研究CEZ的乳汁中濃度變化和血液中濃度變化。對于血液，在第1天～第3天每次給藥后0.5、1、2、4、8和12小時后取樣，對于乳汁，在第1天～第3天的早晚、最終給藥后的12、24、36、48、60、72小時后取樣，分別進行測定。
[表9] (1)供試藥物給藥后乳汁中濃度變化 CEZ的乳汁中濃度變化如表10和圖7所示。表10的乳汁中濃度的檢測限值(ND)為0.05μg(效價)/ml以下。
[表10] 乳汁中濃度變化(μg(效價)/ml) a)注入劑1 表10中，對于在第1天～第3天的每個早上施予供試藥物起12小時后的每次給藥初次(夜晚)擠奶時的各乳汁中CEZ濃度(平均)，第1次為21.89±7.09μg(效價)/ml、第2次為18.44±5.62μg(效價)/ml、第3次為12.28±4.21μg(效價)/ml，在本試驗中也發現每次給藥，CEZ濃度有降低的趨勢。此外，對于施予供試藥物起24小時后的次日(早上)擠奶時的乳汁中CEZ濃度，第1次為2.03±1.35μg(效價)/ml、第2次為1.30±0.67μg(效價)/ml、第3次為1.28±0.44μg(效價)/ml，與上述每次給藥初次擠奶時相比，大幅降低。
對于乳汁中CEZ的最終檢出時間點，4頭中1頭為最終給藥后36小時，最終給藥后48小時時4頭都為檢測限值以下。
b)對照藥物(セフアメジンQR) 表10中，對于在第1天～第3天的早上施予供試藥物起12小時后的每次給藥初次(早上)擠奶時的乳汁中CEZ濃度，第1次為17.95±6.50μg(效價)/ml、第2次為18.21±8.93μg(效價)/ml、第3次為18.98±7.10μg(效價)/ml。此外，對于施予供試藥物起24小時后的次日(早上)擠奶時的乳汁中CEZ濃度，第1次為3.87±3.23μg(效價)/ml、第2次為4.74±3.85μg(效價)/ml、第3次為3.87±2.38μg(效價)/ml，與上述每次給藥初次擠奶時相比，大幅降低。
對于乳汁中CEZ的最終檢出時間點，4頭中1頭為最終給藥后36小時、2頭為48小時、剩余的1頭為60小時，最終給藥后72小時4頭都為檢測限值以下。
2)供試藥物給藥后的血液中濃度變化 CEZ的血液中濃度變化如圖8所示。此外，每次給藥的Cmax變化如圖9所示。
a)注入劑1 注入劑1每次給藥后，在0.5～2小時達到最高血液中濃度，每次給藥24小時后，4頭都為檢測限值以下。對于每次給藥的Cmax，第1次為0.04±0.03μg(效價)/ml、第2次為0.06±0.04μg(效價)/ml、第3次為0.08±0.04μg(效價)/ml。
b)對照藥(セフアメジンQR) 對照藥每次給藥后，在0.5～8小時達到最高血液中濃度，每次給藥24小時后，4頭都為檢測限值以下。對于每次給藥的Cmax，第1次為0.05±0.02μg(效價)/ml、第2次為0.04±0.01μg(效價)/ml、第3次為0.03±0.01μg(效價)/ml。
通過上述試驗，如表10所示，乳汁中的最終檢出時間點，注入劑1為36小時；對照藥為60小時，因此表明，即使是主劑與現有制劑等量的注入劑1，與上述試驗結果同樣，通過使用配合有MCM的基劑，與現有制劑相比，有可能將停藥時間縮短24小時。
此外發現，在僅配合有MCM的處方中發現的多次給藥時乳汁中CEZ濃度的降低，上述試驗也同樣地表現出來。另一方面，若觀察血液中濃度，則注入劑1的Cmax在每次給藥時表現出上升的趨勢，認為重復給藥，吸收性增加。由于血液中濃度本身低，難以認為乳汁中濃度的降低份全部轉移至血液中，但是認為該吸收性的增加是乳汁中濃度降低的原因之一。
然后，除了上述實施例1～4之外，改變主劑的情況以及改變MCM的添加量的情況的實施例5～9如表11所示。可知中鏈脂肪酸單甘油酯(MCM)的添加量即使如實施例9那樣添加0.5重量％這種少量，也顯著地提高乳腺炎用注入劑主劑的溶出性。因此，若在乳腺炎用注入劑中添加0.5重量％以上的MCM，則主劑的溶出性提高，由此吸收性提高，從而與以往的乳腺炎用注入劑相比，有效地利用了主劑，所以可以減少主劑的用量。
[表11] [實施例5] 由硫姆林堿300mg(效價)、MCM1500mg(50重量％)、食用藍色1號25mg、菜籽油余量制備本發明的注入劑3g。實施例4的注入劑表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
[實施例6] 由硫姆林富馬酸鹽250mg、MCM30mg(1.0重量％)、食用藍色1號25mg、菜籽油余量制備本發明的注入劑3g。實施例5的注入劑表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
[實施例7] 由芐青霉素普魯卡因30萬單位、硫酸卡那霉素300mg效價、MCM75mg(2.5重量％)、食用藍色1號25mg、菜籽油余量制備本發明的注入劑3g。實施例6的注入劑表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
[實施例8] 由芐青霉素普魯卡因30萬單位、硫酸雙氫鏈霉素300mg效價、MCM75mg(2.5重量％)、食用藍色1號25mg、菜籽油余量制備本發明的注入劑3g。實施例7的注入劑表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
[實施例9] 由氯唑西林鈉200mg(效價)、氨芐西林75mg(效價)、MCM15mg(0.5重量％)、食用藍色1號25mg、菜籽油余量制備本發明的注入劑3g。實施例8的注入劑表現出適于用作乳腺炎用注入劑的物性。
要說明的是，本發明的乳腺炎用注入劑不僅限于上述實施例，不言而喻地，在不脫離本發明要旨的范圍內，可以進行各種改變。
產業實用性 本發明的乳腺炎用注入劑可以提高主劑的擴散、分散性，提高主劑的溶出性，提高吸收性，與以往的乳腺炎用注入劑相比具有即效性，可以縮短殘留時間，實現主劑用量的減少。
權利要求
1.乳腺炎用注入劑，其含有主劑、中鏈脂肪酸單甘油酯和油性基劑。
2.權利要求1所述的乳腺炎用注入劑，其中，所述中鏈脂肪酸單甘油酯的配合量為整體的0.5重量％以上。
全文摘要
本發明涉及含有主劑、中鏈脂肪酸單甘油酯和油性基劑的乳腺炎用注入劑，通過中鏈脂肪酸單甘油酯提高主劑的擴散、分散性，主劑的溶出性提高，吸收性提高，與以往的乳腺炎用注入劑相比具有即效性，殘留時間短，而且可以期待無浪費、有效地利用主劑。
文檔編號A61K31/245GK101107015SQ20068000272
公開日2008年1月16日 申請日期2006年1月18日 優先權日2005年1月19日
發明者塚田純子, 大橋英一, 松永富雄 申請人:日本全藥工業株式會社