專利名稱：：血栓癥治療劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種血栓癥治療劑，特別涉及一種無論對抑制血液凝固還是對溶解血栓均有效的血栓癥治療劑。
背景技術：
：在血栓癥中，由于血小板凝集功能亢進、凝血因子活化引起的血液凝固功能的提高和血栓溶解功能的降低單獨作用或者共同作用，在動脈血管內或靜脈血管內形成血栓，隨之發生血液循環不良。結果引起的缺血使包括腦、心臟和其它臟器的末梢組織中的氧氣和營養的供應等減少，極易導致腦梗塞、心肌梗塞等致命癥狀的疾病發病。因此，認為在上述領域的疾患中，血栓癥的治療非常重要。現在，在血栓癥的治療中使用各種藥劑。治療主要集中在將阿司匹林、噻氯匹定、二十碳五烯酸(EPA)、雙嘧達莫、鹽酸地拉卓等抑制血小板凝集的抗血小板劑，以及華法林、肝素、低分子肝素、阿加曲班等抑制凝血因子的抗凝劑等進行單獨或者合并給藥。阿司匹林等抗血小板劑通過抑制血小板的凝集功能，減少以血小板凝集為誘因所引起的血液持續凝固的病灶，抑制在血管的損傷部位形成血栓和血凝塊。另一方面，由于血小板同時具有防止從血管出血的功能，所以過度抑制血小板的凝集功能將降低生理上的防止出血的功能，因而在多數情況下，當使用抗血小板劑治療血栓癥時，難以確保充分的給藥量。而且，阿司匹林等抗血小板劑并不表現出直接的抗血液凝固的作用，因此在多數情況下，僅使用抗血小板劑對血栓癥患者難以產生充分的抗血栓作用。另外，已知當使用阿司匹林時，阿司匹林的大劑量給藥將產生阿司匹林副作用(AspirinDilemma)。艮卩，己經知道，因阿司匹林抑制生理上的消化管粘膜保護物質的生成而引起嚴重的腸胃損傷，因抑制生理上的具有血管擴張作用的物質的生成而誘發血液循環系統的損傷，因此，不推薦增加阿司匹林給藥量的方法。也是鑒于這方面的原因，很難將血栓癥治療所需要的充分量的阿司匹林進行給藥。另一方面，抗凝劑高劑量給藥也可能會帶來出血等副作用，所以在多數情況下，難以將血栓癥治療所需要的充分量的抗凝劑進行給藥。因此，在血栓癥治療中，在很多情況下，將適量的阿司匹林等抗血小板劑和適量的抗凝固劑合并給藥是有用的。然而，雖然這些情況均可通過各自不同的機制防止血栓的形成，但是仍然存在有在各自不同的給藥量增加出血傾向的問題。作為一種新的血栓癥治療劑，在專利文獻1中公開了一種采用HMG-CoA還原酶抑制劑和阿司匹林的合并給藥的血栓癥治療劑。已知HMG-CoA還原酶抑制劑具冇很強的抑制HMG-CoA還原酶的作用，并且作為降低血液中膽固醇的藥劑很有用，但是其作為血栓癥治療劑卻并未得到認可。另外，在上述公報中，沒有具體記載這種合并給藥產生的作用效果，其程度也不明。而且，也沒有關于作為HMG-CoA還原酶抑制劑之一的匹伐他汀類(專利文獻2、3)和阿司匹林的合并給藥而產生的作用效果的記載。專利文獻1:國際公開第98/11896號小冊子專利文獻2:美國專利第5856336號公報專利文獻3:日本專利特開平1一279866號公報
發明內容因此，本發明的目的在于提供一種副作用少且在血液凝固抑制和血栓溶解兩方面均有效的血栓癥治療劑。本發明的發明人鑒于上述情況進行了深入的研究，發現在組合使用匹伐他汀類和阿司匹林的情況下，相比于合并使用其它HMG-CoA還原酶抑制劑和阿司匹林的情況，能夠獲得顯著優異的血液凝固抑制作用和血栓溶解促進作用，對血栓癥的治療很有效，從而完成了本發明。B卩，本發明提供一種血栓癥治療劑，其特征在于含有匹伐他汀類和阿司匹林。另外，本發明提供一種匹伐他汀類和阿司匹林在制造血栓癥治療劑中的使ffi方法。本發明還提供一種血栓癥的治療方法，其特征在于，將匹伐他汀類和阿司匹林合并給藥。發明的效果使用本發明的血栓癥治療劑，通過優異的抗血液凝固作用和血栓溶解促進作用的雙重作用，顯示出明顯優于合并使用其他的HMG-CoA還原酶抑制劑和阿司匹林時的抗血栓作用，對于高血壓、血管痙攣、動脈硬化、糖尿病、外科手術、血液淤滯等單獨或并發所伴有的血栓癥的治療有效。另外，匹伐他汀類和阿司匹林的合并給藥相比于阿司匹林單獨給藥顯示出很強的抗血栓作用，因此，不僅能夠避免伴有副作用的高劑量阿司匹林給藥，而且還能夠通過減少阿司匹林的通常給藥量而減小阿司匹林自身具有的副作用。圖1為表示通過匹伐他汀鈣(以匹伐他汀表示)和阿司匹林的合并給藥所產生的凝血彈性描記器(thromboelastograph)測定的全血凝固時間(r+k值)延長效果(抗血液凝固作用)的圖。圖2為表示匹伐他汀鈣(以匹伐他汀表示)和阿司匹林的合并給藥所產生的最大血凝塊形成能力(MA)抑制效果(血栓溶解促進作用)的示意圖。具體實施方式本發明中所使用的匹伐他汀類包含匹伐他汀((3R,5S,6E)-7-[2-環丙基_4_(4_氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸)美國專利第5856336號公報、日本專利特開平l一279866號公報)、匹伐他汀的內脂環形成體及其鹽，也包含這些化合物的水合物、與可作為醫藥品被接受的溶劑的溶劑合物。作為匹伐他汀鹽，能夠舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鐃鹽等堿土類金屬鹽；以及苯乙胺鹽等有機胺鹽或銨鹽等。其中，作為匹伐他汀類，優選為匹伐他汀鹽，特別優選為鈣鹽。匹伐他汀類能夠按照美國專利第5856336號公報、日本專利特開平1一279S66號公報中所記載的方法制造。本發明中使用的阿司匹林為乙酰水楊酸，作為市售品能夠很容易得到。另外，該阿司匹林也可以與例如鈉、鈣、銨形成鹽。本發明通過將匹伐他汀類和阿司匹林合并給藥，如后述的實施例所示，在豚鼠中，相比于匹伐他汀類或者阿司匹林單獨給藥的情況，具有血液凝固時間的延長作用(抗血液凝固作用)和最大血凝塊形成的抑制作用(血栓溶解促進作用)。因此，本發明的血栓癥治療劑，對于基于高血壓、血管痙攣、動脈硬化、糖尿病、外科手術、血液淤滯等疾病單獨或并發所伴有的血管損傷而發病的血栓癥的治療有效。本發明的血栓癥治療劑中的匹伐他汀類和阿司匹林的使用方式沒有特別限定，既可以將各制劑分別給藥，也可以作為單一制劑給藥。另外，既可以同時給藥，也可設置時間間隔分別給藥。各成分的給藥次數也可以不同。在作為單一制劑給藥的情況下，匹伐他汀類和阿司匹林的配合比以質量比計，優選的范圍為1:2.51:300，最優選的范圍為1:2.51:150。另外，匹伐他汀類和阿司匹林可以與制劑學上可接受的稀釋劑、賦形劑混合后制成單一制劑，或者也可以將兩種藥物分別制成制劑而作為藥盒使用。在將兩種藥物分別制成制劑的情況下，兩種制劑也可以采用不同的劑型。作為本發明的醫藥的給藥方式，可以列舉以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑、糖槳劑等口服給藥。制劑除有效成分外，根據藥物所采用的劑型，能夠將藥學上可接受的賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等滲劑、防腐劑、潤滑劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、增溶劑等適當地混合、稀釋或溶解，按照常規方法制造。在本發明中，可以根據患者的體重、年齡、性別、癥狀等適當選擇匹伐他汀類和阿司匹林的給藥量。在普通成人的情況下，匹伐他汀類的每日給藥量為1100mg，優選為150mg，更優選為120mg;阿司匹林的每日給藥量為10300mg，優選為10100mg。另外，可以每日給藥l次，也可每日分2次以上給藥。實施例以下列舉實施例對本發明進行更具體地說明。但本發明并不限于這些實施例。實施例1阿司匹林和匹伐他汀鈣的合并給藥對全血凝固時間(r+k值)(抗血液凝固作用)和最大血凝塊形成能力(MA)(血栓溶解促進作用)的效果按照以下方法(下述第14項)測定將阿司匹林和匹伐他汀鈣進行給藥時，對全血凝固時間(r+k值)和最大血凝塊形成能力(MA)所產生的效果，在第5項中顯示其結果(r，reactiontime:反應時間；k，clottingtime:凌走血時間；MA，MaximalAmplitude:最大巾畐度)。1.試驗用動物和飼養環境試驗使用6周齡的Hartley系雄性豚鼠(日本SLC株式會社)。在整個實驗期間內，飼養在維持明暗周期(由室內光線形成的明亮期間上午7點下午7點)、溫度23士3。C、濕度55±15°/。的飼養室里，并使其自由攝取固體詞料(RC4;OrientalYeastCo.,Ltd.)和自來水。2.藥物調制將匹伐他汀鈣或者阿司匹林懸浮在0.5質量％的羧甲基纖維素鈉(巖井化學藥品(株))水溶液中，將濃度分別調制為lmg/mL10mg/mL的懸浮液。另外，由于匹伐他汀鈣含有9.43質量％的水分，所以按給藥量的1.1倍的質量稱量，以進行補正。將懸浮液放至遮光瓶內冷藏(4°C)保存，該調制每7天進行1次。3.試驗方法將24只豚鼠分為以下4組(每組6例)，g口，對照(不給藥)組，匹伐他汀鈣單獨給藥Gmg/kg)組，阿司匹林單獨給藥(100mg/kg)組，以及匹伐他汀鈣(3mg/kg)和阿司匹林(100mg/kg)合并給藥組。兩種藥物1日1次(下午4點)反復口服給藥14天；對照組將0.5質量％的羥甲基纖維素鈉的水溶液以lmL/kg進行口服給藥。每一組均自最后一次給藥起禁食18小時后採血，使用凝血彈性描記器(Helige社)測定全血凝固時間(r+k值)和最大血凝塊形成能力(MA)。4.數據處理方法試驗結果用各組的平均值士標準差表示。5.試驗結果如圖1和表1(匹伐他汀鈣以匹伐他汀表示)所示，在匹伐他汀鈣單獨給藥組和阿司匹林單獨給藥組中，全血凝固時間(r+k值)僅被輕度延長(110%和109%)。與此相對，在匹伐他汀鈣和阿司匹林合并給藥組中，相比于各單獨給藥組，全血凝固時間(r+k值)大幅延長(122%),其效果為協同的(Biirgi公式)。艮l]，合并給藥的效果大于單獨給藥各自效果的乘積(122%〉110%X109%=120%)。另外，如圖2和表2(匹伐他汀鈣以匹伐他汀表示)所示，在匹伐他汀鈣單獨給藥組和阿司匹林單獨給藥組中，最大血凝塊形成能力(MA)僅被輕度抑制(99%和98%)。與此相對，在匹伐他汀鈣和阿司匹林合并給藥組中，相比于各單獨給藥組，最大血凝塊形成能力(MA)則被大幅抑制(88%)，其效果為協同的(Biirgi公式)。艮口，合并給藥的效果大于單獨給藥各自效果的乘積(88%<99%X98%=97%)。因此，能夠確認阿司匹林和匹伐他汀類的合并給藥，相比于各藥劑的單獨給藥，在血液凝固抑制作用和血栓溶解促進作用這兩個作用上，顯示出極強的抗血栓作用。[表l]匹伐他汀和阿司匹林合并給藥吋的全血凝固時間給藥量全血凝固時間<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(所有結果均以平均值士標準差表示，協同效果用*表示。)[表2]匹伐他汀和阿司匹林合并給藥時的最大血凝塊形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>(所有結果均以平均值±標準差表示。協同效果用*表示。)比較例13阿司匹林和阿伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀的合并給藥對全血凝固時間(r+k值)和最大血凝塊形成能力(MA)的效果使用作為具有代表性的HMG-CoA還原酶抑制劑之一的阿伐他汀鈣水合物(美國專利第4681893號公報和第5273995號公報、日本專利特開平3—58967號公報)、辛伐他汀(美國專利第4444784號公報)、或者普伐他汀鈉(美國專利第4346227號公報)代替匹伐他汀鈣，按照與實施例1相同的方法進行實驗，并測定其對全血凝固時間(r+k值)和最大血凝塊形成能力(MA)所產生的效果。另外，阿伐他汀鈣水合物、辛伐他汀和普伐他汀鈉的給藥量分別按照15mg/kg進行。結果表示在表38中。如表3和表4(阿伐他汀鈣以阿伐他汀表示)所示，在阿伐他汀鈣水合物和阿司匹林合并給藥組中，未觀察到對全血凝固時間(r+k值)的延長作用。另外，也未觀察到合并給藥對最大血凝塊形成能力(MA)的抑制作用。即，阿伐他汀鈣水合物和阿司匹林的合并給藥對血液凝固抑制作用和血栓溶解促進作用這兩個作用的增強作用均未得到確認。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(所有結果均以平均值士標準差表示。)[表4]阿伐他汀和阿司匹林合并給藥吋的最大血凝塊形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(所有結果均以平均值士標準差表示。)如表5和表6所示，在辛伐他汀和阿司匹林合并給藥的情況下，未觀察到對全血凝固時間(表5)和最人血凝塊形成能力(表6)的影響。另外，在普伐他汀鈉(以普伐他汀表示)和阿司匹林合并給藥的情況下，也未觀察到對全血凝固時間(表7)和最大血凝塊形成能力(表8)的影響。即，無論辛伐他汀和阿司匹林的合并給藥還是普伐他汀鈉和阿司匹林的合并給藥，均未顯示出全血凝固時間的延長作用(抗凝作用)和最大血凝塊形成能力的抑制作用(溶栓作用)。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(所有結果均以平均值±標準差表示。)[表6]辛伐他汀和阿司匹林合并給藥時的最大血凝塊形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(所有結果均以平均值±標準差表示。)[表7]普伐他汀和阿司匹林合并給藥時的全血凝固時間<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(所有結果均以平均值士標準差表示。)普伐他汀和阿司匹林合并給藥時的最大血凝塊形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(所有結果均以平均值士標準差表示。)根據上述結果確認，只有匹伐他汀和阿司匹林的合并給藥才顯示出協同的全血凝固時間的延長作用(抗凝作用)和最大血凝塊形成能力的抑制作用(溶栓作用)。權利要求1.一種血栓癥治療劑，其特征在于含有匹伐他汀類和阿司匹林。2.如權利要求1所述的血栓癥治療劑，其特征在于匹伐他汀類為匹伐他汀鈣。3.如權利要求1或2所述的血栓癥治療劑，其特征在于配合有質量比為1:2.51:300的范圍的匹伐他汀類和阿司匹林。4.匹伐他汀類和阿司匹林在血栓癥治療劑制造中的使用。5.如權利要求4所述的使用，其特征在于匹伐他汀類為匹伐他汀鈣。6.如權利要求4所述的使用，其特征在于配合質量比為1:2.51:300的范圍的匹伐他汀類和阿司匹林。7.—種血栓癥的治療方法，其特征在于將匹伐他汀類和阿司匹林合并給藥。8.如權利要求7所述的血栓癥的治療方法，其特征在于匹伐他汀類為匹伐他汀鈣。9.如權利要求7或8所述的血栓癥的治療方法，其特征在于將配合有質量比為1:2.51:300的范圍的匹伐他汀類和阿司匹林的制劑進行給藥。全文摘要本發明涉及一種血栓癥治療劑，特別涉及一種無論對抑制血液凝固還是對溶解血栓均有效的血栓癥治療劑。該血栓癥治療劑的特征在于含有匹伐他汀類和阿司匹林。文檔編號A61K31/47GK101146537SQ20068000901公開日2008年3月19日申請日期2006年3月27日優先權日2005年3月28日發明者橫山融,青木太郎申請人:興和株式會社;日產化學工業株式會社