專利名稱：：生物增強組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及提高血管緊張素II受體阻斷劑(ARBs)生物利用度的方法，通過制備ARB和至少一個溶解度增強劑的組合物來實現。本發明特別專注于提供一種新的或改良的溶解曲線，其中ARB在GI道中的釋放不依賴于生理pH環境。發明背景血管緊張素II是非常有效的終產物化學品，其能引起血管周圍肌肉的收縮，由此使血管顯著縮小。這種縮小提高了動脈血管內壓，引起血壓升高(高血壓)。血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)是能阻斷血管緊張素II活動的藥物。因此，動脈血管擴張且血壓下降，由此使得心臟泵血更加容易。所以，ARBs也能用于改善心衰和高血壓。此外，它們減緩了由高血壓或糖尿病引起的腎臟疾病的進程。控制過分的血壓的重要性是毋庸置疑的，但是目前治療的焦點擴大到對終末器官(end-organ)的保護，其作為與降低BP同樣重要的治療目標。這樣，ARBs在減緩由于高血壓或糖尿病導致的腎臟疾病步態中的價值就是成為很積極的藥物并具有商業意義。這類藥物包括坎地沙坦(Atacand，Astra-Zeneca)、依普羅沙坦(Teveten，Solvay&Biovail)、厄貝沙坦(Avapro，BMS)、氯沙坦(Cozaar，Merck)、奧美沙坦(Benicar，Medoxomil;Sankyo&Forest)、替米沙坦(Micardis，BoehringerIngelheim)、纈沙坦(Diovan，Novartis)和pratosartan(Kotobuki)。ARBs能單獨使用或與其它類抗高血壓藥包括噻溱類利尿劑、3-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑組合使用，一起用于治療高血壓和充血性心力衰竭。纈沙坦，選擇性的ARB，是一種已知的抗高血壓藥。纈沙坦在口服給藥后能迅速從胃腸道吸收。纈沙坦的絕對生物利用度為約25%(10-35%)。纈沙坦這個相對低的生物利用度主要歸結于其在胃腸道酸性介質中較差的溶解性。纈沙坦是酸，因此，在pH〉5時有良好的溶解度，在胃腸道(GI)酸性環境下溶解度較低。纈沙坦從小腸吸收，它在那的溶劑度較低。美國專利5399578('578patent)記栽了纈沙坦的合成和使用。W004083192、WO04087681和WO03066606記載了纈沙坦的各種多晶型物和鹽形式。W004101535涉及藥物組合物和降低有心率衰竭癥狀患者的發病率和死亡率的風險的方法，其包括給予這種患者有效量的纈沙坦，或其藥學上可接受的鹽，其單獨使用或與其它治療劑組合，任選存在藥學上可接受的栽體。這個專利描述了纈沙坦的新用途或新晶型，但是沒有處理與纈沙坦低生物利用度有關的問題。美國專利號6,294，197('197專利)和美國專利申請號2003/0035832的專利記栽了纈沙坦的固體口服劑型，其單獨使用或與氫氯噻溱(HCTZ)組合，還有通過壓制法制備固體劑型所需的藥學添加劑。根據這個發明的固體劑型在制劑中包含大于35%重量的活性成分。其還公開了使用滾壓法制備這種固體劑型的方法。在美國專利6，485，745("45)中，記載了纈沙坦的固體劑型，其能在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中加速釋放活性成分。然而，在0.INHC1中卻不能呈現，在這種環境下纈沙坦的溶解度最小。美國專利申請公開號2002/0132839和美國專利申請公開號2003/0152620討論了纈沙坦片劑藥物組合物，其生物有效性比常規纈沙坦膠嚢至少高1.2倍。根據這個發明的片劑制劑包含濃度水平為占組合物總重10-80%的崩解劑。高含量的崩解劑確保疏水性纈沙坦能在制粒階段被很好的潤濕。這個片劑在溶出介質中能迅速分散成顆粒由此能比常規制劑更好地溶解并具有改善的生物利用度。然而，這個發明沒有記載在胃環境下提高纈沙坦自身溶解性的方法，因此，纈沙坦在0.INHC1中的溶解度仍然很低，這致使生物利用度也較低。坎地沙坦西酯(Candesartancilexitil),像纈沙坦一樣，是有較低水溶性的疏水分子，這致使其口服生物利用度也較低(約14%)。W02005/070398A2要求了片劑形式的藥物組合物，其包括坎地沙坦、脂肪酸甘油酯、表面活性劑、助溶劑和藥學上可接受的添加劑。這個制劑還被成膜聚合物和聚乙二醇形成的膜包衣。助溶劑的使用僅改善了坎地沙坦的穩定性，并沒有改變其在酸性環境下的溶解度和溶出速率。美國專利申請公開號2005/0220881提供了改善依普羅沙坦溶出的方法，其通過制備其與一個或多個固體泊洛沙姆的締合復合物來實現。然而，卻需要大量的泊洛沙姆來實現溶解性的顯著增加。開發能達到高口服生物利用度的這種復合物劑型由于重量的限制而變得非常困難。此外，長時間使用大量泊洛沙姆也是不能被允許的。與低水溶性相關的低生物利用度致使需要給予大劑量的ARBs以保持預期的治療活性。這樣，就仍然需要并有機會對ARB制劑進行改善，以得到能以溶解形式和可預期的方式在GI道較寬的pH范圍內輸送活性藥物形式的制劑。
發明內容本發明涉及可預測性地提高ARBs特別是纈沙坦的生物利用度，并在GI道的寬pH范圍內確保穩定吸收的方法。本發明提高了ARBs在GI道中的吸收，由此降低了患者間和患者內的差異性，這與目前市場上的口服制劑不同，這些口服制劑在患者內和患者間的吸收差異性比較大。與市售產品相比，本發明還顯著降低了ARB達到最大血藥濃度的時間(U和吸收程度(AUC)。本發明還涉及物理和化學穩定的ARBs制劑，特別是纈沙坦的制劑，其中使用了公認為安全(GRAS)的輔料。本發明還涉及纈沙坦的口服制劑，其能降低患者內和患者間的吸收差異性，特別是在低GIpH下。Cx最大血藥濃度的變異系數小于約35%,優選小于約30%。AUC的變異系數小于約45%，優選40%，最優選30%。已經發現，ARB,特別是纈沙坦，當與溶解度增強劑結合時能顯著提高其在酸性環境(pH<3)中的溶解度并改善溶出速率，這與目前市場上的ARB制劑明顯不同。其生物利用度也將提高，因為有更多的藥物以溶解的形式存在于吸收位置上。生物利用度的提高降低了達到預期效果所需的ARB劑量以及患者間的差異性，因此增強了ARB的治療應用。固體劑型能使用制備固體劑型常用的常規生產過程和標準生產設備制成。本發明一方面提供了提高ARB生物利用度的方法，通過將其與至少一個溶解度增強劑共同給予來實現。在另一個方面中，纈沙坦的這個新組合物在酸性和弱酸性溶出介質中提供了至少40%的溶出度。在此使用的"酸性"指的是pH小于約3。在此使用的"弱酸性"指的是pH為約3到5。本發明的纈沙坦組合物可以用于治療以下記栽的疾病并能在GI道的寬pH范圍內輸送溶解形式的藥物以提高生物利用度。因此，與常規纈沙坦的給藥相比，就能夠降低給藥劑量和頻率。此外，與纈沙坦目前制劑有關的患者間和患者內的差異性也能被降低。因此，預期本發明的纈沙坦組合物將能提高治療效果。這個藥劑所治疾病的實例包括l.循環系統疾病，例如高血壓、心臟病(心衰、心肌梗塞、心瓣膜病)、外周循環功能不全；2.腎臟疾病，例如腎小球腎炎、腎機能不全；3.大腦機能障礙，例如中風、阿爾茨海默病、抑郁、健忘癥、癡呆；4.糖尿病合并癥，例如視網膜病、腎病；5.由高血壓、中風、心臟病發作、心絞痛或胃腸(GI)道或四肢局部缺血出現的動脈硬化；6.罕見疾病，例如醛甾酮過多癥、多系統器官衰竭、硬皮病；和7.焦慮性神經癥、緊張癥和消化不良。許多這些疾病都由血管緊張素II繼發表達的血管收縮引起或加劇。附圖簡述圖1比較了纈沙坦本身的溶出速率和與溶解度增強劑一起作為固體分散體的纈沙坦的溶出速率。圖2顯示了實施例4Diovai^對制劑#1的體外釋放曲線。圖3顯示了實施例6纈沙坦制劑#2的體外釋放曲線。圖4顯示了實施例7纈沙坦制劑#3的體外釋放曲線。圖5比較了實施例8纈沙坦制劑#4和Diovar^的血藥曲線。圖6比較了不同pH下纈沙坦制劑的溶出曲線。具體實施方式根據藥物吸收的基本原理，溶液中的藥物只有在中性形式下才能通過脂質細胞膜。因此，對于能夠較好吸收非常關鍵的是，藥品應該是中性親脂的，而且在GI介質中有足夠的溶出。通常，從化學角度講，大多數ARBs都有一個共性，即有至少一個游離羧基，這使得ARBs在酸性環境中不能溶解而在堿性環境下被電離(溶解形式)。例如，纈沙坦有一個羧基，因此，它在酸性介質中不易溶解。所以，纈沙坦在酸性環境中的吸收就由于其低溶解度而變得比較低，然而，在堿性環境下，纈沙坦是電離形式，這不像中性游離酸一樣是親脂的，因此不能充分透過細胞膜。換言之，纈沙坦在胃腸道有較少的吸收也因為在酸性/弱酸性GI介質中游離酸形式的溶解性低以及溶解(離子)形式的滲透性低。結果是產生10-25%的低生物利用度。即使沒有羧酸功能性的這些ARBs在酸性/弱酸性介質中的溶解度也較低。高pH下的離子化是ARB分子本身的固有特性，而且這個參數是不能改變的。唯一的可能性是提高在酸性環境下的溶解度和/或溶出速率。已經令人驚奇地發現，與市售成品相比，ARB或其鹽的組合物在特定物質的存在下，在此指溶解度增強劑，能夠在較寬的pH范圍下提高溶解度并改善溶出速率由此改善生物利用度。此外，具有游離羧基的化學物質，例如ARBs,通常被認為是用于p-糖蛋白反向運輸系統的底物。這個p-糖蛋白介導的溢出也是造成ARBs生物利用度降低的部分原因。本發明中使用的溶解度增強劑也發揮了p-糖蛋白抑制劑的作用，其有助于進一步提高ARB的生物利用度。活性成分用于本發明目的的活性成分是ARB,其可以是，但不限于，坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦或pratosartan。本發明的活性成分可以以晶體或無定形的形式存在。晶形可以是不同的多晶型物。所有的不同多晶型物、溶劑化物、水合物、鹽都在本發明的范圍內。優選的活性成分是纈沙坦。在本發明的劑型中，除ARB外，還有一個或多個，例如兩個或三個活性成分。可以與ARB組合的治療劑包括但不限于抗高血壓藥，例如氫氯噻嗪(HCTZ)、鈣通道阻斷劑、p-阻斷劑、ACE抑制劑、正性肌力藥、降血脂藥、抗肥胖藥、腎素酶抑制劑，和/或抗糖尿病藥。本發明還適用于其它活性藥物成分，這些成分同樣具有與生物利用度問題相關的低溶解度。活性成分在組合物中的存在量可以為約1-80%重量，優選5-50%重量，更優選10-30%重量。溶解度增強劑根據本發明，組合物中ARB瞬時溶解度的增加通過使用一個或多個適宜的溶解度增強劑來實現。溶解度增強劑可以包括一個或多個表面活性劑、增溶劑、絡合劑、水溶助劑等。用于不同ARB's的溶解度增強劑可以是相同或不同的。本發明特別關注于提供新的或改進的溶解曲線，其中ARB的釋放在胃腸道的整個生理pH環境下都是相似的，即藥物的釋放基本上不依賴于生理pH環境。溶解度增強劑可以是，但不限于，親水性表面活性劑、親脂性表面活性劑、其混合物。表面活性劑可以是陰離子、非離子、陽離子、兩性離子或兩親性的。表面活性劑的相對親水性和疏水性由HLB(親水-親脂平衡)值表示。親水性表面活性劑包括HLB大于IO的表面活性劑，以及其HLB范圍不是普遍適用的陰離子、陽離子、兩親性或兩性離子表面活性劑。類似地，親脂性表面活性劑是HLB值小于10的表面活性劑。親水性非離子表面活性劑可以是，但不限于，聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸單酯、PEG-脂肪酸二酯、醇或多元醇與至少一個天然和/或氫化油的親水性酯基轉移產物。最常用的油是蓖麻油或氫化蓖麻油，或可食用的植物油例如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、杏仁油。優選的多元醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇和季戊四醇。優選的這類親水性表面活性劑包括PEG-35蓖麻油、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物(Lutrol，BASF)和PEG-40氫化蓖麻油。兩親性表面活性劑包括，但不限于，d-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯和d-a-生育酚酸鹽例如琥珀酸鹽、鹽酸鹽等。離子性表面活性劑可以是，但不限于，烷基銨鹽；夫西地酸(fusidicacid)鹽；氨基酸、寡肽或多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽或多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂或氫化卵磷脂；溶血卵磷脂或氫化溶血卵磷脂；磷脂或其衍生物；溶血磷脂或其衍生物；肉毒堿的脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯的鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；酰基乳酸酯(lactylates);單-或二-甘油酯的單-或二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的單-或二-甘油酯；單-或二-甘油酯的檸檬酸酯；或其混合物。親脂性表面活性可以是，但不限于，脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨聚糖脂肪酸酯；聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯；甾酮和甾酮衍生物；聚氧乙烯化甾醇或甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單-或二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇與至少一個以下物質的疏水性酯基轉移產物甘油酯、植物油、氬化植物油、脂肪酸和甾醇；油溶性維他命/維他命衍生物；聚乙二醇(PEG)山梨聚糖脂肪酸酯；PEG甘油脂肪酸酯；聚甘油化脂肪酸；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；山梨聚糖脂肪酸酯；或其混合物。溶解度增強劑可以優選PEG-20-甘油硬脂酸酯(CapmulbyAbitec)、PEG-40氬化荒麻油(CremophorRH40byBASF)、PEG6玉米油(LabrafilbyGattefosse)、月桂基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire44/14byGattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13byGattefosse)、聚甘油基-10單二油酸酯(CaprolPEG860byAbitec)、丙二醇油酸酉旨(LutrolOPbyBASF)、丙二醇二辛酸酯(CaptexbyAbitec)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯(UbrafacbyGattefosse)、單油酸甘油酉旨(Peceol⑧byGattefosse)、單亞油酸甘油酯(MaisinebyGattefosse)、單硬月旨酸甘油酯(Capmu1⑧byAbitec)、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯(Tween20byICI)、PEG-4月桂醚(Brij30byICI)、二硬脂酸蔗糖酯(Sucroester7byGattefosse)、單棕櫚酸蔗糖酉旨(Sucroester15byGattefosse)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(LutrolseriesBASF)、聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(Soluto1⑧byBASF)、月桂疏酸鈉、十二烷基硫酸鈉、二辛基suphosuccinate、L-鞋丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸丙二醇酯、牛黃膽酸鈉、甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、甜菜堿、聚乙二醇(Carbowax⑧byDOW)、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(VitaminETPGSbyEastman),或其混合物o溶解度增強劑可以更優選PEG-40氫化蓖麻油(CremophorRH40byBASF-HLB-13)、月桂基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire44/14byGattefosse-HLB-14)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13byGattefosse-HLB-13)、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯(Tween20byICI-HLB-17)、PEG-4月桂醚(Brij30byICI-HLB-9.7)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol⑧seriesBASF,具有15-30的不同HLB)、月桂硫酸鈉(HLB-40)、聚乙二醇(CarbowaxbyDOW)、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(VitaminETPGSbyEastman-HLB-15)，或其混合物。增溶劑也可以包括pH調節劑，例如緩沖劑、氨基酸和氨基酸糖。絡合劑包括環糊精類分子，例如包含六到十二個葡萄糖單元的環糊精，特別是a-環糊精、(3-環糊精、廠環糊精，或其衍生物，例如羥丙基P環糊精，或其混合物。絡合劑還可以包括環酰胺、羥基苯甲酸衍生物以及龍膽酸。在絡合過程中，還可以額外加入親水聚合物以和絡合劑一起進一步增強溶解度。在本發明的組合物中，ARB和一個或多個溶解度增強劑可以以不同比例使用。所選比例取決于預期要改善的溶解度和所用溶解度增強劑的類型。在本發明的范圍內預期，ARB與溶解度增強劑的比例為約20:l到約l:20,優選約10:1到約1:10，最優選約5:1到約1:5。還可以包括溶解度增強劑的組合物，其中溶解度增強劑的總用量保持在上述比例內。ARBs的增溶在組合物中，ARB與溶解度增強劑可以以物理混合物、固體分散體、固體溶液或復合物的形式存在。可以使用不同方法制備ARB和溶解度增強劑的組合物。在本發明的范圍內預期，這些方法可以包括，但不限于，使用熔化制粒，溶劑處理、物理混合或對溶解在溶劑中的藥物和溶解度增強劑進行噴霧干燥來增溶。在熔化制粒中，溶解度增強劑被熔化。然后加入ARB并與熔融物混合，凝固以形成顆粒，然后對顆粒進行分離。在這個系統的另一個示例性實施方案中，使用熔化的溶解度增強劑對ARB進行制粒。在一些情況下，ARB和溶解度增強劑可以一起被熔化并冷卻到室溫。在使用溶劑處理的方法中，溶解度增強劑或ARB，或它們二者，都可以被溶解在溶劑中，然后蒸發或噴霧干燥。所得物質是ARB與溶解度增強劑的混合物，這樣ARB的溶解度就被提高了。在這個系統中使用的溶劑可以是水性或非水性的。在物理混合中，優選使用Hobart混合器、V-攪拌器或高速剪切制粒機將ARB和溶解度增強劑完全地干燥混合。在絡合方法中，可以使用不同的技術來制備ARB復合物，例如球磨、溶劑蒸發法其包括噴霧干燥和凍干法、漿化法、糨糊法等。在本發明的范圍內預期，可以組合使用前述方法。例如，可以組合使用熱熔法、物理混合和溶劑處理法。在這個情況下，ARB可以先與一個或多個熔化的溶解度增強劑制粒，其還可以進一步用相同或不同的溶解度增強劑在溶劑中進行處理，或進行單一的物理混合或反之亦然。在本發明的范圍內預期，任何本領域已知的通常適宜制備藥物組合物的方法都可以被用于本發明的目的。熔化制粒和完全物理混合是制備根據本發明的纈沙坦的最優選方法。溶解度的提高可以通過研究在溶解度增強劑的存在下纈沙坦的實際溶解度來確定，或通過研究在適宜溶劑介質中的溶解度來確定。優選溶解法，因為它能通過測定不同時間間隔下纈沙坦的溶解量來比較不同制劑的溶解速率。組合物可以被制成各種藥物劑型，其包括但不限于，能在胃中崩解的片劑，能在口中崩解的片劑，能在液體(水)中通過泡騰現象崩解的片劑，能在液體(例如水)中崩解的片劑，包衣片劑，按劑量包裝在小藥嚢中的粉末，混懸劑，明膠膠嚢，軟明膠膠嚢，半固體劑型，以及其它的給藥體系。本發明優選的劑型是固體劑型，優選片劑，其可以是各種形狀的，包括但不限于，橢圓形、三角形、杏仁型、花生型、平行四邊形、五邊型。在本發明的范圍內預期，該劑型能夠被膠嚢化。根據本發明的片劑可以使用本領域已知的常規制片技術來制備，例如但不限于，直接壓片，濕法制粒，干法制粒，或擠出/熔化制粒。根據本發明的劑型可以包括本領域已知的常規輔料，例如填充劑、粘合劑和潤滑劑。可以使用填充劑，例如包括但不限于，乳糖一水合物、微晶纖維素、磷酸二鉤、硅酸4丐、硅酸鎂鋁(magnesiumalumi議etasilicate)(Neusillin)等。可以使用粘合劑，例如包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚維酮(copovidone)等。可以使用潤滑劑，例如包括但不限于AerosU-200,硬脂酸鎂，氫化植物油，硬脂酸、棕櫚酸的甘油三酯等。崩解劑可以是，但不限于以下物質淀粉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素或離子交換樹脂，最優選羧甲基淀粉鈉。崩解劑的存在量為組合物總重的約0.25到約30%,更優選約0.5到約20.0%，最優選約0.75-10%重量。在一個示例性實施方案中，劑型可以任選被包衣。出于美觀或出于穩定壓片劑量大小的目的，可以使用表面包衣。適于口服使用的任何常規包衣劑都可以被用于進行表面包衣。可以使用應用常規成分的任何常規技術進行包衣。例如，表面包衣可以使用常規聚合物的速溶膜來獲得，聚合物例如為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇聚甲基丙烯酸酯等。在一個示例性實施方案中，可以將被增溶的ARB以液體形式加入到膠嚢中。在這個實施方案中，將與熔化的溶解度增強劑混合的ARB裝入膠嚢中，其中加入或不加入其它輔料。膠嚢中的成分在貯存期內保持液態或半固態，或者裝入膠嚢中的液體在膠嚢內可以以實體的形式存在。制劑中任選包含崩解劑、潤滑劑或稀釋劑。在另一個示例性實施方案中，被增溶的ARB可以分散在輔料中，例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇、硅酸鉀、硅酸鎂鋁(Neusillin)或口服劑型中一般使用的其它輔料。分散的混合物能被裝入到膠嚢中或被壓制成片劑。在另一個示例性實施方案中，被增溶的ARB可以被加入到緩釋制劑中。溶解度增強劑能確保更好地控制緩釋曲線并能在預期的時間間隔內完成藥物釋放。在又一個示例性實施方案中，被增溶的ARB可以被加入到持續釋放基質制劑中，其中制劑內包含一個或多個聚合或非聚合的釋放延遲劑。可以使用的聚合物實例包括但不限于，聚烯基氧化物；纖維質聚合物；丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物及其酯；馬來酸酐共聚物；聚馬來酸；聚(丙烯酰胺)；聚(烯醇)；聚(N-乙烯內酰胺)；多元醇；聚氧乙基化糖(polyoxyethylatedsaccharides);嗜、喳啉；聚乙烯胺；聚乙烯乙酸酯；聚亞胺；淀粉和基于淀粉的聚合物；聚氨酯水凝膠；殼聚糖；多糖膠；玉米蛋白；基于蟲膠的聚合物；聚環氧乙烷；羥丙基纖維素；羥丙甲纖維素；羥乙基纖維素；羧甲基纖維素鈉；羧曱基纖維素釣；曱基纖維素；聚丙烯酸；麥芽糊精；預膠化淀粉和聚乙烯醇；共聚物；及其混合物。也可以使用一個或多個親水聚合物以制備持續釋放的劑型。這些聚合物優選聚環氧乙烯、幾丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、聚丙烯酸、麥芽糊精、預膠化淀粉、聚乙烯醇，或其混合物。劑型中親水聚合物的重量百分數為約5到約90重量百分比，優選約IO到約70重量百分比，最優選約15到約50重量百分比。在又一個示例性實施方案中，固體藥物組合物可以以多層系統的形式用于口服給藥。該系統可以適于輸送兩種不同的活性物，例如一層中為被增溶的ARB,另一層中為氫氯噻喚。在又一個示例性實施方案中，用于口服給藥的多層系統形式的固體藥物組合物可以適于在達到胃腸道時立即從第一層輸送第一活性藥劑，并在具體的時間期限內以可控的方式從第二層中輸送與第一藥劑相同或不同的第二藥劑。在又一個示例性實施方案中，用于口服給藥的膨脹多層系統形式的固體藥物組合物適于在達到胃腸道時立即從第一層輸送第一活性藥劑，并在具體的時間期限內以可控的方式從第二層中輸送與第一藥劑相同或不同的第二藥劑。第二層也適于提供用于劑型系統的膨脹特性，由此使得劑型系統在胃中有更好的停留。在另一個示例性實施方案中，被增溶的ARB可以被加入到由滲透壓控制的給藥系統中。溶解度增強劑能確保釋放曲線被更好地控制，并也能在預期的時間間隔內完成藥物釋放。在酸性和弱酸性環境中，組合物中使用的溶解度增強劑將能提高ARBs，特別是纈沙坦的溶解度和溶出。含有該組合物的速釋劑型在酸性和弱酸性環境中能提供至少40%的溶出度。在酸性和弱酸性環境中的溶解增強和更好的溶出使得有更多的藥物透過GI膜并致使生物利用度提高。溶解度的增加也能產生不依賴pH的藥物釋放曲線，其中該藥物具有依賴于pH的溶解性。本發明還降低了患者間和患者內的藥物吸收差異性。本發明提供了ARBs的口服固體劑型，其比常規速釋劑型的生物利用度高約1.2到4倍。生物利用度的提高通過以下證據來證明Traax(達到最大血藥濃度的時間)降低，Cmax(最大血藥濃度)、AUC。—t和AUC。-(吸收程度，或血藥濃度與時間的曲線下面積)增加。由于相對生物利用度增加，因此該新組合物也將能降低與ARB典型地相關的差異性，特別是其中ARB為纈沙坦。這個組合物也可以在小于4小時的時間內達到峰血藥濃度，優選在小于3小時內，更優選在小于2小時內達到。所得的T^值也比常規速釋制劑快。盡管已經通過具體的示例性實施方案對本發明進行了描述，但是某些改進和等價物對本領域技術人員而言將是顯而易見的，并且包括在本發明的范圍內。本發明的細節、其目的和優點將以非限制性示例說明的方式在下文中進行詳細的說明。實施例1-纈沙坦的增溶將纈沙坦在連續混合下加入到熔化的物質中以得到均勻的分散體，由此制備以不同比例存在的含有不同溶解度增強劑的纈沙坦固體分散體。在O.INHC1中測定所得固體分散體的溶解度。表l:含有不同溶解度增強劑的纈沙坦在0.1NHC1中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>T.P.G.S.-oc-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯HLB-親水-親油平衡值'由于測定的干擾結果可能被低估在研究的不同的溶解度增強劑中，維他命ETPGS、Gelucire50/13在l:1比例下以及在cremophorRH40中達到了溶解度的最大增加。實施例2-使用表面活性劑組合物的纈沙坦的增溶將纈沙坦在連續混合下加入到表面活性劑組合物的融合物質中以得到均勻的分散體，由此制備以具有不同溶解度增強劑組合物的纈沙坦固體分散體。在0.INHC1中測定所得固體分散體的溶解度。表2:具有不同溶解度增強劑組合物的纈沙坦在0.1NHC1中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>'SLS-月桂基硫酸鈉在表面活性劑的組合物中，CremophorRH40和SLS的組合物達到了溶解度的最大增加。實施例3-纈沙坦固體分散體的制備及其溶出速率的研究在帶有溫度調節器的熱板上于約50'C下在燒杯內熔化Gelucire并以1:0.5(纈沙坦Gelucire)的比例加入到熔化量的纈沙坦中并混合一段時間。向這個混合物中加入2份微晶纖維素并進行攪拌直至其達到室溫。向溶出缸中直接加入稱量量的崩解劑(在此為280mg)進行溶出。體外溶出研究體外溶出研究根據以下說明進行溶出介質0.1NHC1，含有O.5%SLS溶出實驗裝置USPII型溫度37.5±0.5。CRPM:50取樣間隔5、10、15、30、60和120分鐘取樣體積lOml表3:單獨纈沙坦和纈沙坦固體分散體的體外溶出研究<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在固體分散體中含有溶解度增強劑的纈沙坦實現了溶出速率的顯著增加。在120分鐘末時，僅有15%純纈沙坦被溶出。然而在固體分散體中含有溶解度增強劑的纈沙坦在頭5分鐘內就溶出了大于30%的藥物(圖1)。實施例4-在速釋片劑中加入被增溶的纈沙坦(制劑#1)表4:纈沙坦-BEx的速釋制劑(制劑#1)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>纈沙坦和溶解度增強劑的固體分散體根據實施例3的方法制備。然后將固體分散體與其它輔料混合，潤滑并壓成片劑。體外溶出速率研究體外溶出研究根據以下說明進行溶出實驗裝置USPII型溫度37.5土0.5'C溶出介質溶出研究在0.INHC1中進行(900ml)Rpm:75取樣間隔15、30、60和120分鐘取樣體積10ml表5:0.INHC1中制劑#1(表4)和Diovan的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本發明制劑與Diovan相比顯示出更高和更快的藥物釋放曲線(圖2)。實施例5-將增溶的纈沙坦加入到持續釋放的片劑制劑中表6:持續釋放的片劑組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將含有Gelucire50/13的纈沙坦固體分散體與其它輔料干燥混合，硬脂酸鎂除外，并與聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液制粒。在流化床干燥機中干燥顆粒，潤滑并壓成片劑。體外釋藥研究體外溶出研究根據以下說明進行溶出實驗裝置USPI型溫度37.5±0.5'C溶出介質0.INHC1,含有O.5%SLSRPM:100取樣間隔1、2、3、4、6、8、10、12和18小時取樣體積10ml表7:持續釋放制劑中纈沙坦的體外釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例6向速釋片制劑中加入被增溶的纈沙坦(制劑#2)表8:纈沙坦-BEx的速釋制劑(制劑#2)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>與市售Diovan片和其它研發的纈沙坦制劑，制劑#1和#3相比，這個開發的制劑有更高和更快的藥物釋放曲線(圖3)。實施例7-向速釋片制劑中加入被增溶的纈沙坦(制劑#3)表10:纈沙坦-BEx的速釋制劑(制劑#3)成分mg/片物理混合物纈沙坦80.0泊洛沙姆407，USP(LutrolF127)80,0外部微晶纖維素，USP(AvicelPH102)320.0膠體二氧化硅，USP(Aerosi1200)14.4硬脂酸鎂，USP9.6交聯-聚維酮，USP29.0將纈沙坦與LutrolF127進行物理混合。然后將這個混合物進一步與其它所有的輔料混合、潤滑并壓成片劑。體外溶出速率研究體外溶出速率研究根據以下說明進行溶出實驗裝置USPII型溫度37.5±0.5'C溶出介質溶出研究在0.INHC1中進行(900ml)RPM:75取樣間隔15、30、60和120分鐘取樣體積lOml表ll:制劑#3在0.1NHC1中的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>與市售Diovan片相比，這個開發的制劑有更高和更快的藥物釋放曲線(圖4)，但與研發的制劑#1相似，比研發的制劑#2慢。實施例8-加入到速釋膠嚢劑型中的被增溶纈沙坦制劑(80mg)(制劑#4)以及相對口服利用度的研究。表12:纈沙坦-BEx的速釋膠嚢制劑(制劑#4)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>A.步驟將維他命ETPGS和Lutrol127MP(泊洛沙姆407，USP)在約60。C下一起熔化。在持續混合下將纈沙坦加入到該熔化混合物中。向該物料中加入微晶纖維素(AvicelPH102)并冷卻到室溫以制備固體顆粒。將微晶纖維素(AvicelPH102)和部分交聯-聚維酮(Kol1idonCL)與上述固體團聚物混合。把這些團聚物與溶解在異丙醇純水(7:3)混合物中的共聚維酮制粒。將該濕物料通過#12網篩并干燥。將干燥的顆粒與剩余部分的交聯-聚維酮(Kollidon.CL)混合，用硬脂酸鎂潤滑并裝入膠嚢。體外溶出研究:按照實施例7的具體條件進行。表13:制劑#4和Diovan在0.INHC1中的相對溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>相對口服利用度研究設計交叉研究以評價制劑#4(T)纈沙坦膠囊相對于Diovan(R)在健康男性志愿者中于快速條件下的體內表現。根據數據計算了以下藥動學參數乙x(達到最大血藥濃度的時間)、Cax(最大血藥濃度)、AUC。-t(0小時到最后取樣時間的血藥濃度-時間曲線下面積)和AUC。-(0小時到無窮大(吸收程度)的血藥濃度-時間曲線下面積)。表14:藥動學參數的統計匯總<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>本發明的Cx、AUC。-t和AUC"比市售產品高(圖5)。因此實驗產品的生物有效性比市售產品高。該實驗產品的起效快。而且該實驗產品實現了更均勻的血藥水平并降低了變動性。由此便得到了更好的制劑，其能降低變動性，可能允許降低劑量，還能快速起效，這可以提高患者的順應性。實施例9-本發明片劑的不依賴于PH的溶出(制劑#5)表15:纈沙坦-BEx的速釋制劑，制劑#5<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>步驟將藥物與熔化的泊洛沙姆407，USP混合，然后在對物料進行持續混合下加入微晶纖維素，USP(AvicelPH102)并將分散體冷卻到室溫，以此來制備固體分散體。將該固體分散體與稱量量的微晶纖維素，USP和共聚維酮混合然后潤滑并壓片。體外溶出速率研究體外溶出速率研究在不同pH介質下進行，說明如下溶出實驗裝置USPII型溫度37.5士0.5°C溶出介質溶出研究在0.INHC1、pH4.5的醋酸鹽緩沖液和pH6.8的磷酸緩沖液USP中進行RPM:75(對于0.INHC1和pH4.5的緩沖液)和50(對于pH6.8的緩沖液)取樣間隔15、30、60和120分鐘(對于0.INHC1和pH4.5的緩沖液)和10、20、30和45分鐘(對于pH6.8的緩沖液)。取樣體積10ml表16:多介質的溶出數據時間(分鐘)0.INHC1(pH~1.2)pH4.5緩沖液pH6.8緩沖液w聚積溶出)(y。聚積溶出)W聚積溶出)00.00.00.010-—71.71553.182.7—20—-78.63078.890.781.945—一86.36092.996.4—該制劑提供了,不依賴于pH的溶出曲線，以上表和圖6為證。實施例10-依普羅沙坦曱磺酰酯(mesylate)的增溶將藥物與溶解度增強劑或熔化的溶解度增強劑混合制備不同比例的依普羅沙坦甲磺酰酯和不同溶解度增強劑的固體分散體。在0.INHC1中測定所得固體分散體的溶解性。表17:依普羅沙坦甲磺酰酯的固體分散體和獲得的溶解增強性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>發現溶解度增強劑的組合物提供了更高的溶解增強性。發現加入SLS能顯著提高溶解度。實施例11-坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)的增溶將藥物與輔料(例如癸酰基己酰基(Caprylocaproyl)聚乙二醇-8甘油酯，EP(Labrasol))或熔化的輔料(如SolutolHS15)混合以制備坎地沙坦西酯與不同輔料的分散體。在0.1NHC1中測定所得分散體的溶解度。表18:坎地沙坦西酯分散體和獲得的溶解增強性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>SolutolHS15或Labrasol的溶解度都有顯著提高。盡管已經在此對本發明目前優選的特定實施方案進行了描述，但在不背離本發明的精神和范圍下在此所示和所載各種實施方案的變化和變體，對本發明相關領域的技術人員來說是顯而易見的。因此，本發明僅受限于附加權利要求所要求的范圍和適用的法規所需要的程度。權利要求1.一種組合物，其包含纈沙坦或其鹽，以及溶解度增強劑。2.權利要求1的組合物，其中溶解度增強劑選自表面活性劑、增溶劑、絡合劑、水溶助劑和環糊精類分子。3.權利要求1的組合物，其中溶解度增強劑選自PEG-40氫化蓖麻油、月桂基聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-4月桂基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇、d-ot-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及其混合物。4.權利要求1的組合物1-80%。5.權利要求1的組合物5-50%。6.權利要求1的組合物10-30%。7.權利要求1的組合物約20:1到約1:20。8.權利要求1的組合物約10:1到約1:10。9.權利要求1的組合物約5:1到約1:5。10.權利要求1的組合物劑。11.權利要求1的組合物酸4丐、硅酸鎂鋁和甘露醇。12.權利要求1的組合物,其中纈沙坦在組合物中的存在量為約，其中纈沙坦在組合物中的存在量為約,其中纈沙坦在組合物中的存在量為約，其中纈沙坦與溶解度增強劑的比例為,其中纈沙坦與溶解度增強劑的比例為,其中纈沙坦與溶解度增強劑的比例為,其進一步含有填充劑、粘合劑或潤滑，其進一步含有微晶纖維素、乳糖、硅，其進一步含有持續釋放基質。13.權利要求12的組合物，其中持續釋放基質選自聚烯基氧化物、纖維質聚合物、丙烯酸、曱基丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物的酯、馬來酸酐聚合物、聚馬來酸、聚(丙烯酰胺)、聚(烯醇)、聚(N-乙烯內酰胺)、多元醇、聚氧乙基化糖、聚噁唑啉、聚乙烯胺、聚乙烯乙酸酯、聚亞胺、淀粉、淀粉基質的聚合物、聚氨酯水凝膠、殼聚糖、多糖膠、玉米蛋白、蟲膠基質聚合物、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、幾乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、聚丙烯酸、麥芽糊精、預膠化淀粉、聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。14.權利要求l的組合物，其中組合物是片劑或膠嚢。15.權利要求l的組合物，其中60分鐘內在pH<3下的溶出至少為40%。16.權利要求1的組合物，其中在0.1NHC1中的溶出在5分鐘內應該至少為20%，在15分鐘內至少為25%，在30分鐘內至少為30%，在45分鐘內至少為35%，以及在60分鐘內至少為40%。17.權利要求l的組合物，其中溶出基本上不依賴于pH。18.權利要求l的組合物，其中T曙為約1-2小時。19.權利要求l的組合物，其中乙x為約1-2小時，C隠至少為約80ng/ml每mg纈沙坦劑量。20.權利要求l的組合物，其中T^為約1-2小時，AUC至少為500ng.hr/ml每mg頻沙i旦劑量。21.權利要求1的組合物，其中AUC的變異系數(CV)不超過45%。22.權利要求1的組合物，其中AUC的變異系數(CV)不超過40o/o。23.權利要求1的組合物，其中Cx的變異系數(CV)不超過35%。24.權利要求1的組合物，其中Cx的變異系數(CV)不超過30%。25.權利要求l的組合物，其進一步包含其它的抗高血壓藥、抗肥胖藥、抗糖尿病藥、j5-阻斷劑、正性肌力藥、降血脂藥，或其組合。26.權利要求25的組合物，其中其它的抗高血壓藥選自HCTZ、鈣通道阻斷劑、p-阻斷劑、ACE抑制劑、正性肌力藥、降血脂藥、筲素抑制劑，及其組合。27.制備纈沙坦組合物的方法，用于提高纈沙坦的溶解度，提高纈沙坦的吸收，或降低纈沙坦在患者間或患者內的吸收差異性，所述方法包含以下步驟(a)提供纈沙坦或其鹽(b)提供溶解度增強劑，以及(c)將纈沙坦與溶解度增強劑混合。28.權利要求27的方法，其中步驟(c)包括熔化制粒、直接物理混合、噴霧干燥或溶劑蒸發。29.權利要求27的方法，其中溶解度增強劑選自表面活性劑、增溶劑、絡合劑、水溶助劑和環糊精。30.權利要求27的方法，其中溶解度增強劑選自PEG-40氫化蓖麻油、月桂基聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-4月桂基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及其混合物。31.權利要求27的方法，其中纈沙坦與溶解度增強劑的比例為約10:1到約1:10。32.權利要求27的方法，其中纈沙坦與溶解度增強劑的比例為約5:1到約1:5。33.權利要求27的方法，其進一步包含加入填充劑、粘合劑或潤滑劑的步驟。34.權利要求27的方法，其進一步包含加入微晶纖維素、乳糖、硅酸鉤、硅酸鎂鋁或甘露醇的步驟。35.權利要求27的方法，其進一步包含加入持續釋放基質的步驟。36.權利要求35的方法，其中持續釋放基質選自聚烯基氧化物、纖維質聚合物、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸和曱基丙烯酸共聚物的酯、馬來酸酐聚合物、聚馬來酸、聚(丙烯酰胺)、聚(烯醇)、聚(N-乙烯內酰胺)、多元醇、聚氧乙基化糖、聚噁唑啉、聚乙烯胺、聚乙烯乙酸酯、聚亞胺、淀粉、淀粉基質聚合物、聚氨酯水凝膠、殼聚糖、多糖膠、玉米蛋白、蟲膠基質聚合物、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、曱基纖維素、聚丙烯酸、麥芽糊精、預膠化淀粉、聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。37.權利要求27的方法，其進一步包含將混合物壓片的步驟。38.權利要求27的方法，其進一步包含加入其它的抗高血壓藥、抗肥胖藥、抗糖尿病藥、p-阻斷劑、正性肌力藥、降血脂藥，或其組合的步驟。39.權利要求27的方法，其中其它的抗高血壓藥選自HCTZ、釣通道阻斷劑、p-阻斷劑、ACE抑制劑、正性肌力藥、降血脂藥、腎素抑制劑，及其組合。40.治療疾病的方法，其中疾病選自循環系統疾病、腎臟疾病、大腦機能障礙、糖尿病合并癥、動脈硬化、醛甾酮過多癥、多系統器官衰竭、硬皮病、焦慮性神經癥、緊張癥和消化不良；所述方法包含給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1組合物的步驟。41.權利要求40的方法，其中循環系統疾病是高血壓、心臟病或外周循環功能不全。42.權利要求40的方法，其中腎臟疾病是腎小球腎炎或腎機能不全。43.權利要求40的方法，其中大腦機能障礙是中風、阿爾茨海默病、抑郁、健忘癥或癡呆。44.權利要求40的方法，其中糖尿病合并癥是視網膜病或腎病。45.權利要求40的方法，其中動脈硬化是由高血壓、中風、心臟病發作、心絞痛或胃腸道缺血或四肢局部缺血導致的。46.權利要求40的方法，其中組合物進一步含有其它的抗高血壓藥、抗肥胖藥、抗糖尿病藥、卩-阻斷劑、正性肌力藥、降血脂藥，或其組合。47.權利要求46的組合物，其中其它的抗高血壓藥選自HCTZ、4丐通道阻斷劑、p-阻斷劑、ACE抑制劑、正性肌力藥、降血脂藥、腎素抑制劑，及其組合。48.—種組合物，其包含血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)或其鹽，以及溶解度增強劑。49.權利要求48的組合物，其中溶解度增強劑選自表面活性劑、增溶劑、絡合劑、水溶助劑和環糊精類分子。50.權利要求48的組合物，其中溶解度增強劑選自PEG-40氫化蓖麻油、月桂基聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-4月桂基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇、d-oc-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及其混合物。51.權利要求48的組合物1-80%。52.權利要求48的組合物5-50%。53.權利要求48的組合物10-30%。54.權利要求48的組合物20:1到約1:20。55.權利要求48的組合物10:1到約1:10。56.權利要求48的組合物5:1到約1:5。57.權利要求48的組合物劑。58.權利要求48的組合物酸鈣、硅酸鎂鋁和甘露醇。,其中ARB在組合物中的存在量為約，其中ARB在組合物中的存在量為約，其中ARB在組合物中的存在量為約，其中ARB與溶解度增強劑的比例為約，其中ARB與溶解度增強劑的比例為約，其中ARB與溶解度增強劑的比例為約,其進一步含有填充劑、粘合劑或潤滑，其進一步含有微晶纖維素、乳糖、硅59.權利要求48的組合物，其進一步含有持續釋放基質。60.權利要求59的組合物，其中持續釋放基質選自聚烯基氧化物、纖維質聚合物、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸和曱基丙烯酸聚合物的酯、馬來酸酐聚合物、聚馬來酸、聚(丙烯酰胺)、聚(烯醇)、聚(N-乙烯內酰胺)、多元醇、聚氧乙基化糖、聚噁唑啉、聚乙烯胺、聚乙烯乙酸酯、聚亞胺、淀粉、淀粉基質聚合物、聚氨酯水凝膠、殼聚糖、多糖膠、玉米蛋白、蟲膠基質聚合物、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、曱基纖維素、聚丙烯酸、麥芽糊精、預膠化淀粉、聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。61.權利要求48的組合物，其中組合物是片劑或膠嚢。62.權利要求48的組合物，其中ARB選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦和pratosartan。63.權利要求48的組合物，其進一步含有其它的抗高血壓藥、抗肥胖藥、抗糖尿病藥、p-阻斷劑、正性肌力藥、降血脂藥，或其組合。64.權利要求63的組合物，其中其它的抗高血壓藥選自HCTZ、鈣通道阻斷劑、p-阻斷劑、ACE抑制劑、正性肌力藥、降血脂藥，及其組合。65.權利要求48的組合物，其中ARB的口服生物利用度比ARB本身高1.2-4倍。全文摘要本發明涉及提高血管緊張素II受體阻斷劑(ARBs)生物利用度的方法，通過制備ARB和至少一個溶解度增強劑的組合物來實現。本發明特別涉及溶解度增強劑，其不僅能發揮溶解度增強劑的作用而且還能特別改善在酸性或弱酸性介質中的溶出速率，其中ARB在這種介質中的溶出是最小的。在組合物中，ARB可以與溶解度增強劑以物理混合物、固體分散體、固體溶液或復合物的形式存在。ARB與溶解度增強劑的組合物能被加入到速釋或控釋或其它適宜的改良釋放的制劑中。包含ARB組合物的速釋制劑在酸性介質(pH＜3)中的體外釋放至少為40％。因此，ARB的生物利用度就能被提高至少20％，如通過C<sub>max</sub>、AUC<sub>0-t</sub>和AUC<sub>0-∞</sub>測定的那樣。文檔編號A61K9/20GK101217942SQ200680017737公開日2008年7月9日申請日期2006年4月18日優先權日2005年4月18日發明者A·S·甘地,M·T·魯斯托姆吉,N·R·帕萊普,P·R·賈殷,P·S·皮爾岡卡申請人:魯必康研究私人有限公司