用于醫用裝置的可控藥物釋放涂層的制作方法

專利名稱：用于醫用裝置的可控藥物釋放涂層的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用裝置，如，支架，具有工程化表面結構。 該工程化表面結構包括聚合物和藥物，并且當施加時1'呆持固定在支
5架表面上，以提供理想的藥物釋放動力學、藥物負載以及使用最小 量的聚合物。
背景技術：
可植入的醫療裝置通常用于遞送有益制劑如藥物到身體內的 器官或者組織中。其目的是藥物可在一延長的時間段內以可控的遞 10送速率遞送。這些裝置可以遞送制劑到許多身體系統中從而提供多 種治療。
已經用于有益制劑局部遞送的許多可4直入的醫療裝置中的一
種是血管支架ioo,如

圖1中示出的實例。當涂^隻包含藥物的材料
后，該裝置有時稱為藥物洗脫支架(DES)。血管支架一般都是經皮 15 介入和管腔內輸送，直到位于病人體內的理想位置。然后這些裝置 被機械性地擴展，如通過心軸和位于該裝置內部的氣嚢的擴展，或 者通過在身體內激活后釋放儲存的能量來自擴展。 一旦在管腔內擴 展，這些裝置就,皮身體組織包圍并且作為持久的4直入物存留。
已^口的支架i殳i十包4舌單絲纟戈圈支架(monofilament wire coil 20stent )、焊接金屬保持架(cage)和繞圓周形成有軸向槽(axial slot) 的薄壁金屬圓柱體。已知用于支架的構造材料包括聚合物(可生物
降解的和生物穩定的)、有機織物以及生物相容性金屬，如不銹鋼、 金、銀、鉭、鈦、鈷基合金，和形狀記憶合金，如鎳鈦記憶合金
(Nitinol)。
在可以通過有益制劑的基于支架的局部遞送來治療的許多病 5 癥中，最重要的疾病之一是再狹窄。再狹窄是由如血管成形術和支 架植入這樣的血管介入引起的主要并發癥。簡單的定義，再狹窄就 是通過細胞外基質的沉積、新內膜增生或者由于血管平滑月幾細胞增 殖來減小血管管腔直徑大小的損傷愈合過程，并且其可能最終導致 介入后管腔的再狹窄或甚至導致再堵塞。盡管引進了改良的外科技 10 術、裝置和藥物制劑，但在血管成型術操作后六個月到十二個月中 總再3夾窄率仍然才艮道在25%到50%的范圍內。為了治療該病癥， 經常需要額外的血管再造程序，因此增加了病人的創傷和風險。
已知將各種有益制劑i殳置或者沉積在支架里或者支架上。例 如，美國專利第5,716,981號4皮露了一種表面涂有包含聚合物載體 15和紫杉醇(一種常用于治療癌性腫瘤的眾所周知的化合物)的組合 物的支架。
再狹窄的預防已經開始試圖延長藥物制劑釋方文的時間量的配 方。必須建立配方中的聚合物、溶劑和試劑的量之間的平衡，但這 目前是不容易得到的。在一些時候，過多制劑被太快釋放所帶來的 20結果與沒有釋放足夠的制劑是一樣有害的。另外，必須考慮該配方 沉積在裝置上的方法和結構。
需要一種形成藥物洗脫支架或者類^以裝置的方法，該支架或者 類似裝置能安全有效的遞送治療劑。
15

發明內容
定義
如這里^f吏用的，下列術i吾具有以下含義
近腔的(abluminal):對于》文置到管中的裝置，如支架，該支 5架的表面與管壁4妻觸，即外表面。
血管生成毛細管網產生另外的分支、延伸和連接的過程。
血管生成劑用于調節血管生成的制劑。
血管生成因子生成血管的多肽。
抗炎劑用于減少炎癥生理過程的強度或者持續時間的制劑。
10 抗血小板劑用于抑制或者降低血小板凝集和/或血塊的形成或
者可以調節血小板凝集和/或者凝固活性的制劑。在這里與抗血栓形 成劑同義。
抗增殖劑用于調節細胞增殖的制劑，其中細胞增殖包括由于 細月包轉化(例如在癌癥、惡性肺瘤、新生物，以及病毒引起的細胞 15轉化的情況下)引起的細胞增殖。
抗再狹窄劑用于調控再狹窄的制劑。
抗血栓形成劑調控凝血酶活性的制劑。在這里與抗血小板劑 同義。
動脈硬化由于動脈內膜退化或增生的變化，或者由于在動脈 20壁上肌肉和彈性組織的逐漸增加引起的動脈硬化。
動脈粥樣硬化動脈硬化中最普遍的形式，其特點是脂質物質
沉淀在中等直徑和大直徑動月永內壁上，引起受影響的血管的部分或 者全部堵塞。
有益制劑如這里使用的，術語"有益制劑"具有其最廣泛的 5可能解釋，并且被用于包4#任何治療制劑或者藥物，以及非活性制 劑，如屏障層、載體層、治療層或者保護層。
有益層包4舌有益制劑的可生物降解層。
可生物降解的參見下面的可生物再p及4丈的。
可生物再p及收的具有生物再吸收的特性和/或者在與生理環i竟 10相互作用后，能夠通過化學或者物理過程而分解。例如， 一種可生 物降解的或者生物溶蝕的基質在幾分鐘到幾年的時間中(優選小于 一年)，被分解成可代謝的或者可排泄的成分，同時在同一時期內 保持任何必須結構的完整。
侵蝕介質或者基質的組分一皮生物再吸收和/或者纟皮降解和/或 15者通過化學或者物理過程一皮分解的過程。例如對于可生物降解的聚 合物基質，侵蝕可通過聚合物鏈的斷裂或者水解而發生，因此提高 了該基質和混懸的有益制劑的〉容解性。
侵蝕速率發生侵蝕過程所需的時間量的量度，通常以每單位 時間的單位面積來才艮告。
20 缺氧特征為在受影響組織中氧氣濃度特別低的情況。
植入位置醫療裝置或者支架一皮物理性才直入的位置。
局部擊夬氧由于到達受影響《且織的血流#:阻塞所引起的局部擊夾氧。
基質或者可生物再吸收基質該術語"基質"或者"可生物再 吸收基質"可互換地用于指這樣的介質或者物質，其在植入患者 5 中后，不會引起足以導致基質的排斥的有害反應。該基質本身通常 不提供任何治療性反應，但是該基質可以包含或者包有有益制劑， 如這里定義的。基質還可以是僅〗又提供支撐、結構整體性或者結構 屏障的介質。該基質可以是聚合的、非聚合的、疏水的、親水的、 親脂的、兩親性的，等等。
10 開口術i吾"開口"包4舌開口和凹陷。
藥物可4姿受的對于宿主或者病人是無毒的、適用于維4寺有益 制劑的穩定性，并且允許有益制劑向目標細胞或者組織遞送的特性。
主要地對于直接遞送，主要地是指超過供應到血管中的有益 15制劑總量的50 0/。的量。
放射狀的內部或者放射狀的內側表面對于醫療裝置支撐物， 放射狀的內表面是指具有與內支撐物表面的半徑基本相同的半徑 的表面。
放射狀的中間表面對于醫療裝置支撐物，放射狀的中間表面 20是指具有與內側和外側支撐物表面之間的半徑的中間凄丈基本相同 的半徑的表面。
再狹窄在外科操作后狹窄的再發生，包括，但不限于，平滑 肌細胞滲入到一皮才直入以〗務正以前的慢性阻塞的醫療器才戒的孔中。有序的遞送以特定的順序來遞送有益制劑，例如，在約50 %的第二制劑纟皮遞送之前，第一制劑已經遞送了約75 % 。
狹窄任何管或者孔的限制或者阻塞。
治療劑指的是任何治療活性物質，其纟皮遞送到活體的身體管 5道中用于產生需要的，通常是有益的效果。
血才全形成在血管中血才全(血塊)的形成，通常導致血管的部 分或者全部阻塞、導致一皮阻塞的血管供應的組織的缺氧情形。
血管擴張劑(或者血管舒張劑)多肽、多核苷酸編碼的多肽、 小分子，或者其組合，其引起血管擴張，即，血管管腔的增大。
10 根據本發明的一個具體實施例， 一種醫療裝置包括近腔表面；
沉積在近腔表面的材沖+,該材料包括工程化表面結構，其中工程化 表面結構包括/人近腔表面延伸 一第 一 高度的材料和從該近腔表面 延伸一第二高度的材料。該第二高度可以高于第一高度。
在一個實施例中，該材料包括以重量比例的第 一藥物和第 一聚 15 合物中的至少一種。
在一個實施例中，該從表面延伸第一高度的材料包括第一環材 料；從表面延伸第二高度的材料包括圍繞第 一 環定位的第二環材料。
在另 一個實施例中，該從表面延伸第 一高度的材料包括第 一橢 20圓形部分的材料；該從表面延伸第二高度的材料包含圍繞第一橢圓 形部分定位的第二形橢圓形部分的材料。 根據本發明的另一個實施例，提供了一種裝置，包括第一表 面；和沉積在第一表面上的多個離散的材料島，其中每一個材料島 包括具有內高I^和第一半徑R4的材^h內環；具有外高"、與第 一半徑R!基本相同的內徑、以及外半徑R2的材料外環；其中第二 5 半徑R2大于第一半徑R,，并且外高Lz大于內高L"第一表面可以 是支架的近腔表面，并且可以是多孑L的。該島的材料可以包括藥物 并且可以是基本不含聚合物的。該島的材料可包括聚合物和治療量 的藥用化合物或者藥物中的至少 一種。該藥用化合物以第 一釋放速 率乂人材津十的外環釋》文；該藥用化合物以第二釋ii速率乂人材^+的內環 10 釋;改，其中第二速率大于第一速率。可以這樣提供該島，其中多 個島的至少一個島一皮沉積在該多個島的另一個島上；或者該多個島 的至少一個島與該多個島的另一個島重疊；或者多個島中沒有島一皮 沉積在該多個島的另一個島上。藥物和聚合物的重量比在0.5:1到 2:1的范圍內。
15 根據本發明的另一個實施例，提供了一種方法，包括提供具
有第一表面的裝置；^!夸第一材沖+的第一多個'液滴施加到該第一表 面，其中該第一材料包含其間具有一重量比例的聚合物和藥物，其 導致了多個材料島沉淀在第一表面上，其中每一個材料島包括具 有內高L!和第一半徑R!的材料內環；具有外高L2、與第一半徑R!
20 基本相同的內半徑、以及外半徑R2的材料外環；其中外徑R2大于 第一半徑Rt，并且外高乙2大于內高L!。
一個實施例包括從涂藥器中噴射第 一材料的液滴，故噴射的每 一個液滴的體積在20皮升到100皮升的范圍內。
一個實施例包括確定在該裝置的第一表面上的第二多個目標 25位置；將第二材料的標記液滴沉積在每一個目標位置上，其中基本 上第一多個液滴的每一液滴都沉積在各自的標i己液滴上。
一個實施例包括將第一多個液滴基本上同心地置于各自的第 二多個液滴上。 一個實施例包括提供包含其間具有一重量比例的 聚合物和藥物的第二材料。
一個實施例包括確定目標位置，以4吏鄰近的標記液滴之間相 5 互隔離。
一個實施例包括確定該這樣確定的目標位置，以使來自第一 多個液滴的沖目4卩的液滴重疊。
根據一個實施例，提供了一種方法，包括提供具有第一表面 的裝置；將第一材料的第一多個液滴施加到第一表面，以在第一表 10 面上形成多個材沖十島，其中該第一材^1"包含其間具有一重量比例的 聚合物和藥物，并且其中每一個材料島包括具有第一高度L,的材 料第一部分；具有第二高度L2的材料第二部分；其中第二高度L2 高于第一高度"。
一個實施例包括形成從該表面延伸第一高度的該材料作為第 15—環材4'十；形成,人該表面延伸第二高度的該材津+作為圍繞第一環定 ^立的第二環材泮十。
一個實施例包括形成從該表面延伸第 一 高度的材料作為第一 橢圓形部分的材料；形成從該表面延伸第二高度的材料作為圍繞第 一橢圓形部分定位的第二橢圓形部分的材料。
20 附圖i兌明
這里，僅通過實施例的方式，參照附圖描述了本發明。對于現 在詳細示出的附圖，要強調的是，所示出的具體內容是通過實施例
解的本發明的原理和概念方面的描述。在這一點上，沒有嘗試示出 超出本發明的基礎理解所必須的本發明的結構細節，參照附圖的說 明使本領域的技術人員能顯而易見地明白如何將本發明的幾種形 5 式在實踐中具體化。
本發明以上和更多的優點將會通過參照下面的描述和附圖而
一皮更好;也理解，其中
圖1是常規支架的示意圖2是示出了不同聚合物成分與藥物比例的相對釋放速率的
10 圖3是根據本發明一個實施例的具有表面結構的支架的示意
圖4是根據本發明另 一 個實施例的具有表面結構的支架的示意
15 圖5是圖4中所示的具有表面結構的支架的另一一見圖6是根據本發明的一個實施例的表面結構特性之一的近視
圖7是根據本發明另 一個實施例的具有表面結構的支架的示意
20 圖8是才艮據本發明另一個實施例的具有表面結構的支架的示意
圖9A到9C表示根據本發明的一個實施例的操作模式； 圖IOA到IOC表示根據本發明的一個實施例的操作模式； 圖11表示根據本發明的一個實施例的操作模式； 圖12表示根據本發明的一個實施例的操作模式；以及 5 圖13A到13D是本發明的各種實施例。
具體實施例方式
應該理解的是，本發明在其應用方面并不限于以下"i兌明中所陳 述的或附圖中所示出的部件結構和安排的細節。本發明可以是其他 實施方式或者可以以多種方式實施。t匕外，還應該理解的是，本文 10所用的4晉詞和術i吾是出于描述的目的，不應該i人為是限制。
還應該理解的是，本發明的一些特征，為了清楚起見，在上下 文的各個實施例中描述，還可以在單獨的實施例中以組合的方式才是 供。相反的，本發明的個別特征，為了簡要，在上下文的單獨的實 施例中描述，還可以分別地或者以任何合適的次級組合 15 ( subconbination )的方式才是供。
在本發明公開的內容中，涉及涂層。應該注意到的是，在此， 涂層意p未著將材料，即涂層，施加到例如支架上。然而，除了明確 的在這里說明的，涂層或者涂層的過程并不意p未著必須^菱蓋整個表面。
20 選擇聚合物和藥物侯選物需要考慮的事項包括生物相容性、
藥物作用機理、藥物穩定性、藥物從聚合物中釋放的動力學、組織
分布的藥物代謝動力學、藥效動力學、聚合物的保留時間、涂層的 物理性質和聚合物/藥物配方的可涂覆性。
當涂覆裝置如支架時，合適的藥物與適合的聚合物組合，在施 加后，形成具有限定的藥物負載、藥物釋》丈動力學、固體含量、和
5涂層厚度的涂層。理想的涂層應該具有可預坤牛的釋力文動力學、加載
到該涂層中的藥物的釋放劑量、并且使聚合物的量最小化。理想的 是建立藥物與聚合物的比例，該比例可以產生理想的藥物釋放動力
學、100%的藥物釋放并且使用最少量的聚合物。
表面積和藥物負載的特性涉及選4奪用于確定藥物流速和總藥 10 物流速的理想的藥物和聚合物比例的重要變量，如以下所討i侖的。 該藥物和聚合物的比例、厚度、表面積和聚合物的完整性是影響藥 物釋放速率和數量的重要變量。在本發明的一個實施例中，聚合物 與藥物的重量重量比例在0.5:1到2:1的范圍內，厚度在1微米到 10樣i米的范圍內。
15 —般而言，藥物的釋放速率和量是實驗測量的，通過將涂覆的
支架方文置到洗脫溶液中以確定藥物,人該涂層釋》文的時間進程和總 量。表面積和藥物負載限定了涂層表面上的藥物濃度。該關系可以 定義為J=kCo,其中J是每單位面積的流量或者藥物流速，k是轉 移反應速率常數，Co是在表面上的藥物的恒定濃度，或者G =
20AkCo,其中G是總藥物流速，而A是該涂層的表面積。
可以,人涂層中洗脫下來的藥物的量耳又決于該;余層隨時間通過 擴散或者分解而釋放藥物的能力。對于生物可穩定的涂層，擴散是 藥物從涂層中釋放的主要機理。因為擴散需要藥物對溶劑(這在體 內是血液或是組織液)的可及性，低的膜孔隙率，過度的厚度將阻 25 止定量的藥物釋方文。
對于分解的涂層，如，可生物侵蝕的聚合物，擴散依賴型的釋 》文是造成所有或者部分動力學藥物釋放的原因。在厚的可生物侵蝕 涂層情況中，當聚合物分解時一些藥物可以被釋放。
對于可生物4曼蝕的聚合物，可以認為當厚度在1樣￡米到3微米 5的范圍內時，擴散是治療性物質遞送的主要機理，反之，當厚度超 過3樣i米時，主要的遞送才幾理一皮^人為是降解。對于生物可穩定的聚 合物，當厚度在4微米到IO微米的范圍內時， 一些藥物被隔離， 即/人不一皮遞送。
組合物中聚合物和藥物的比例影響藥物釋》丈的速率。如圖2所 10示，因為聚合物和藥物的比例(以重量計)從2:1達到1:1,藥物釋 ;故量增加。因此，釋》丈的藥物量和速率可以通過選^奪聚合物和藥物 的比例來控制。
選擇聚合物和藥物的比例允許人們調節由于擴散而釋放的藥 物與由于聚合物的降解而釋放的藥物的量的相對量。然而，這只是 15確定的一部分。要一皮遞送的藥物總量和將藥物量置于該裝置上的枳j 理也需要被測定。本發明的一個實施例，將在以下詳細描述，處理 藥物力口載問題。
;余層應該選4奪為在一定的時間周期內盡可能多的釋i文負載藥 物，理想的是100%,以便最小化由任何-陂隔離藥物的意想不到的 20釋放而引起的任何不良事件。這是因為一些藥物的作用，如果在放 置支架后在某一 時間點上顯著的釋放，將會對病人的健康起到有害 的作用。
應用到支架上的聚合物/藥物配方可以將活性藥物局部的和直 接的給藥到再狹窄的假定部位。
涂層中的聚合物和藥物的化學和物理性質可以影響支架上聚 合物和藥物的動力學釋放速率和持久性。這種可以影響涂層持久性
和動力學藥物釋ii的性質包括，1旦不限于聚合物化學性質，即， 生物侵蝕型或者生物穩定型、涂層厚度、涂層孔隙率、聚合物基本 5重量、藥物基本重量、和聚合物與藥物的比例。
適合于涂層的聚合物包括硅酮、聚酯、聚丙烯酰胺、SIBS、 聚苯乙烯、EVA和其它的具有在例如豬植入模式中證明的生物相容 性的這樣的聚合物。
聚合物涂層的生物相容性才及大地受到與組織和血液4妄觸的材 10料的量影響。在可生物侵蝕的聚合物的實例中，材料量同樣影響聚 合物的持久性。對于最佳的支架涂層，必須控制的是聚合物的量、 涂層的厚度、涂層的稠度，并最小化與血液4妾觸的涂層的量。
該涂層的厚度與;余層中固體量和:余層施加的表面積相關。藥物 的量將根據藥物的生物活性和毒性而選擇。聚合物以確定的比例加
15 入到藥物涂層溶液中，以提供對于干燥涂層的理想厚度的動力學釋 放。可以與聚合物混合的藥物量取決于溶劑涂層溶液的溶解性條件 和涂^1過一呈中的限制。即4吏藥物和聚合物的比例可以在涂層〉容液中 控制，要以理想的濃度在溶劑中溶解理想的藥物量和理想的聚合物 量是不可能的。為了在支架表面上施加理想的藥物量，連續施加涂
20 層溶液可一皮應用到支架表面。
藥物和聚合物的厚度必須足以4是供涂層的完整性和可預測的 動力學釋放。對于給定的涂層量，涂層厚度將隨著涂覆的支架表面
積和;余層中固體的量而變4匕。涂層的物理性質和藥物的表面濃度是
影響動力學藥物遞送的變量。
如果可生物4曼蝕的聚合物用于涂層中，過量的藥物和聚合物可 存在于涂層中，其延長了藥物遞送并增加潛在的毒性。如果使用生 物穩定性聚合物，藥物的附加的量對于動力學藥物釋放可能是不可 到達的并且在不明確的時期可能#皮隔離。
5 控制表面涂層厚度具有提高包括控制藥物釋放和允許提高藥
物負載量的能力的藥物釋放動力學的有益效果。然而，增加涂層厚 度導致支架的總厚度增加。對于許多原因來說這是不希望的，包括 在植入過程中增大了管壁創傷、在植入后減少了管腔橫截面流量、 以及在擴展和植入過程中增加了機械故障或者損傷的易損性。涂層 10 厚度是影響有益制劑釋放動力學的多個因素中的一個，并且對厚度 的限制從而會限制可以達到的釋放速率范圍、藥物遞送的持續時間 等等。因此理想的是確定厚度來^是供可以預料的藥物釋》文動力學， 同時最小化使用的藥物和聚合物的量。
除了輔助的最佳釋放性質，表面涂覆的支架還有其它的問題。 15 通常用于裝置涂層中的固定的基質聚合物載體，在一段不確定的時 期中，一^:在涂層中4呆留大約30%到80%的有益制劑。因為這些 有益制劑通常是高細胞毒性的，所以將會發生如慢性炎癥、延遲的 血栓形成、延遲或不完全的管壁愈合這樣的亞急性和慢性問題。另 夕卜，載體聚合物本身通常對于管壁組織是高炎性的。另一方面，在 20 支架表面使用生物降解性聚合物載體會導致在聚合物載體被降解 后在支架和管壁組織之間形成"虛域，，或者空隙。這些空隙導致了 支架和鄰近組織之間的不同運動，引起的問題包括微磨損和發炎、 支架漂移，和不能進行管壁的再內皮化(re-endothelialize )。
存在許多熟知的涂^1支架的方法，包括，例如，浸漬、濺射， 25和微滴分散，即，從分配器中噴出微滴。
浸漬和濺射的方法是不加選4奪的將材料沉淀在支架的所有表 面而不進4于限制或控制。這些方法，即濺射和浸漬中的每一個，至
少在以下方面具有限制厚度連慣性，負栽準確性、位置的精確性 和分解過程。
5 用于涂覆的微滴沉積方法提供了涂覆溶液的體積測量，因此對
于涂覆量的精度和準確度是可能的。液滴的體積可通過噴射力量、 〉容-液粘度和尖端大小來纟空制。然而，孩"離;冗積需要額外的才幾一成裝置 來定位支架表面和纟是供涂覆的一致性。例如，直接的視覺導向、計 算機輔助控制器、和精確測量儀都是必須來使液滴以可重復性的模 10 式施力口在支架表面。然而，樣i滴沉4只不能獨立纟空制〉余層厚度和在支 架表面上的擴散。粘度、噴射力量、溶劑和液滴大小是一旦使用后 可以獨立影響涂層擴散的變量。施加在支架外(近腔)表面的涂層 可以在所有方向上擴散從而導致涂覆在支架的內腔側上。取決于使 用的涂層，位于支架內腔側的涂層可能是不利的。
15 作為實例，如果支架的所有表面都被涂覆，那么就需要大量的
涂層/聚合物。如果相同的涂層量覆蓋了少于支架的全部表面積，則 該涂層將會是較厚的。為了在小面積內應用厚的涂層，可能應用溶 液的大液滴，^旦這個液滴會分散。可以選4奪的是，高濃度涂層溶液 的較小的液滴體積可以根據溶劑的溶解性質而被使用。小體積的稀
20 釋溶液可以被應用，^旦是需要連續涂覆應用的精確》文置。溶液的大 '液滴可以用于支架表面，然而，f余層可能會不可子頁碎+的在所有方向 擴散。
理想的是，應用具有固定的藥物與聚合物比例的涂層在有限的 表面積上。為了達到如此，液滴的大小、體積和涂層的擴散必須一皮 25精確的控制。而且，如果涂層一皮準確地置于支架的外表面上，必須 進行精確的測量來確保支架表面的優先區域和液滴的控制才莫式。 傳統的涂覆方法針對獲得物質在支架上的連續涂覆，以便(一 些人認為)提供通過其醫藥材料可最好的轉移到管道的表面。 一些 人認為連續的涂覆將會提供更好的機械性質、更好的藥物釋放動力 學、較高的可靠性等。其他人認為用于涂覆支架表面的方法，如賊
5 射和浸漬，與想要得到的涂層本身性質一樣應該光滑和均勻的涂 覆支架，并且4是供抗生成血管因子的均一的、可預測的、延長的釋 放。然而，表面涂層本身在有益制劑釋放動力學中提供很少的實際 控制。這些涂層必須非常薄、 一般是5微米到8微米。該支架的表 面積，比較起來是非常大的，所以有益制劑的所有體積具有非常短 10的擴散途徑以釋放到周圍組織中。
在本發明一個實施例中，提供了涂層結構，或者可以作為微滴 沉積的工禾呈4匕表面結構的工程^匕表面結構。在一個實施例中，多液 滴放置在支架上，其目的是在支架外表面即，近腔表面構建涂層的 獨立的單元。換言之，纟是高了具有相對薄和厚區域的孩i滴結構，藥
15物從這樣的區域以各自的相對快和慢的速率釋放。如下所解釋的， 有利地，這個結構導致在涂層中使用較少的材料，即聚合物、溶劑、 藥物，同時提供了較好的和可確定的藥物動力學，接近100%釋放， 以及連接至支架的涂層的更好的機械性操作。而且，具有不同組分 的液滴，如，不同的藥物、不同的聚合物、和/或不同的聚合物與藥
20物比例，可以可選地沿著裝置的表面一黃向沉積，或者垂直地，即一 個在另 一個上面或者交疊到一定程度沉積。
特定的涂層參It可以#皮控制從而產生工,呈化表面結構的理想 大小和/或性質。在一個實施例中，藥物和聚合物的溶液以理想的比 例溶解在相容的溶劑中，然后置入來自Galway的Labcoat,Ltd.的 25JAC 系統中、授予Shekalim等的美國專利6,645,547 (2003年11 月11日公開，題目為"支架涂層裝置")中和授予Shekalim等的美
國^>開20030207019A1 ( 2003年11月6日^>開，題目為"支架》余 層裝置")所述的IR，每一個的全部內容都結合于此作為參考。
液滴的大小，即，乂人涂藥器中噴射到支架上的液滴或樣吏滴的大 小，將依據支架表面的寬度而選擇在30微米到60孩i米的范圍內。 5 在2000個目標到2500個目標或者目標點之間的沖莫式例如，沿著支 架表面的中心線被選擇。溶液的粘度被調節從而達到產生的涂層溶 液的樣丈滴噴射時在20皮升到100皮升范圍內。在一個實施例中， 通過樣i滴的噴射，該涂覆過程首先在每一個目標處的表面上》丈置標 記的孩史結構。連續的孩t滴沉積在每一個已經;故置的樣i結構的頂端 10 上，取決于理想的藥物量。在一個實施例中，該配方祐j是供以致液 滴僅停留在近腔表面上并且不會擴散到支架結構的側壁。該工程化 表面結構的厚度可以通過液滴的直徑和涂層溶液中固體的量而#皮 控制。
的設置。另外，該標記液滴可包括與隨后的液滴聚合物相同的聚合物。
藥物的選擇將根據需要的化學和生物學性質，包括治療指數、 溶解性和與聚合物載體的相容性。該聚合物和藥物溶解在溶劑中， 其中在聚合物和藥物的理想終濃度，兩種制劑是可混合的。該聚合物和藥物以固定的比例溶解，以制備涂層溶液。調節涂層溶液中聚 合物和藥物的濃度，以便形成具有已知量的藥物和聚合物的支架涂
層和沉積和干燥后的涂層厚度。該施加到支架涂層中的藥物的量是 通過已知的藥物治療劑量、藥物毒性水平和在支架完全擴張后管道 管壁的表面積而決定。
多種聚合物可以提供對于配置支架涂層合適的化學性質。這樣
的聚合物可以具有理想的化學性質，但并不具有充分的生物學相容
性，因為涂層的量和物理性質可以影響生物相容性。另外，對于生 物侵蝕聚合物，在涂層中聚合物的量可以影響涂層降解的速率。選 擇合適的聚合物和聚合物在涂層中的量需要在合適的動物模型中 仔細測試， 一般地，是兔子和豬的植入研究。例如，聚乳酸、高分 5 子量的生物侵蝕有機酯，被認為對于支架和支架涂層具有合適的化 學和物理性質。在用大量的聚乳酸和其他這樣的聚酯進行的研究
中，組織的炎癥反應與組織交聯的聚合物的量相關。涂覆有10 ju g/75mm2到30 ju g/75mm2管壁的聚乳酸聚合物的支架與沒有涂層的 支架是基本上不能區別的。
10 本發明的結構通過基本上集中地在同 一 地點將4就滴置于支架
表面上。換言之，微滴在基本上相同的位置被重復地設置以"堆疊"， 即累加i也建造為涂層的島，或者形成f余層的圓盤。這些爿夸在下面詳 纟田"f寸"^侖。
有利地，因為聚合物與藥物的比例和每一滴的體積是已知的， 15因此液滴中藥物的量是可確定的。如果一定量的藥物沉積在裝置 上，則需要的液滴的量可以被計算并被應用。本發明的結構提供了 具有最小量的聚合物的理想的藥物量。眾所周知，減少纟參入到血管 系統中的聚合物的量是有益的。
這些涂層材料的島可這樣隔開，以使鄰近的島通過基本上沒有 20涂層的支架表面上的一部分、或者由其上預涂覆或"底層涂覆 (primed)"有不同材料的表面互相間隔，或者可以4皮這樣隔離，以 4吏這些島相互交疊。如圖3所示，支架100包括近腔表面302和側 面304。第一島306-1是通過在近力空表面302上的空間與鄰近的島 306-2分離的。如圖3所示，這些島306的數量， 一般地，是基本 25上沿著支架100的近腔表面302設置的。溶劑的選擇、相對于聚合 物的i^劑的比例、藥品或者藥物與聚合物的比例、噴射時樣吏滴的大 小、液滴注射速度，和涂層的其他性質都會影響島構建的方面。在
一個實施例中，該島具有高于其外圍的中心部分。在另一個實施例 中，該島基本上是平面的。
可以選才奪i也，島可以與鄰近島互相重疊的方式i殳置。^口圖3所
示，鄰近的島306-3和306-4是重疊設置的。才艮據本發明的一個實 5施例，材料的重疊和非重疊島可設置在同樣的醫療器械或支架上。 對于在支架特定部分疊加和不疊加的決定，可以是支架的幾何結構 和脈管系統中想要設置的位置的函數。還可以預想到的是支架的這 個部分將會被涂覆成不同于其他部分的。
根據使用的溶劑，基本上同心地設置微滴將會導致包含多個圓 10 盤(即圓盤形沉積或微結構)的表面結構。圓盤可以被認為是島的 一種。如圖4和5所示，支架IOO在其近腔表面302上具有包括中 心部分404的第一圓盤402,其中，基本上大部分的涂層由于溶劑 的閃點而蒸發出去，或者被"飛濺"或者"展開"來形成側面部分， 或者圍繞中心部分404定位的環406。溶劑、液滴速度和液滴大小 15 的選4奪對圓盤的形狀和大小估文出貢獻。如圖4所示，鄰近的圓盤402' 與第 一 圓盤402在沿著近腔表面302處以充分的距離隔離以避免重 疊。
該圓盤402包括中心部分404和側面部分406,如圖6近—見圖 所示。如上所述，該中心部分404是由于溶解藥物到聚合物所用的 20 溶劑的蒸發和連續的小滴碰撞支架100的近腔表面302的速度的結 合而形成的。有利地，由于小滴參數的選擇，材料有效地設置在可 確定的位置內。而且，發現在側面部分406內的由連續的液滴i殳置 積累的藥物的量是已知的。最終，將會在以下討i侖的，藥物將一皮釋 力文的速率可作為聚合物與藥物的比例的函lt而^皮確定。
25 可以選4奪的，如圖7所示，為了重疊圓盤402可以一皮i殳置成互
相接近的。根據本發明的一個實施例，選擇在支架100表面上相鄰
液滴設置之間的時間，考慮到蒸發的速度、沸點等，以便形成重疊。 另外，選擇相鄰液滴的位置以便形成兩個圓盤成為一個的"連接"，
如圖7中示出的圓盤702作為4戈表。在一個實施例中該圓盤702通 過設置不同的液滴在位置704和706上而一皮形成。隨后的擴展和蒸 5發，側面部分的"混合"或者"合并"，將導致圓盤702的"伸長"。
有利地，分離的、重疊的圓盤402和/或者拉長圓盤702可以設 置在支架100的特定的區域來調節支架100的枳4成特征。如一個實 施例中，在支架IOO上的具有高機械壓力部分，該圓盤402可以是 非重疊的來提供軸向應力裂紋伸延的抵抗性和支架上涂層的更好 10 的才幾械完整性。在支架100的其他部分，該圓盤可以是重疊的來遞 送藥物。
才艮據本發明的另 一個實施例，圓盤402沉積在支架100的近腔 表面302上，具有引起誶目^卩圓盤402的夕卜4卩406 4卩4妄的空間。^口圖 8所示，圓盤402的"《連"4皮i殳置在近腔表面302上。在基本相同 15 的位置"i殳置多個小滴將"形成"外部406。如上所述，因為每一個 小滴中的藥物量是已知的，可以通過選擇必須的小滴的數量將所需 的藥物總量沉積。而且，可以1"奮改作為小滴組合物中聚合物與藥物 的比例的函數的洗脫性質。
應該注意到的是，可以影響樣i滴結構和在孩吏滴中藥物分散的參 20數包括溶劑蒸發、噴射液滴的頻率、液滴著陸的飛行時間、在支架 表面上微滴之間的距離和連續沉積液滴之間的時間。
為了重復性的沉積可預知的和^L則^t量的材^K噴射的液滴必 須是穩、定的。,人液滴噴射直到著陸的時間內，蒸發必須是最小的。 因此，飛行的時間與配方中溶劑的蒸發速率相比必須是小的。 一旦 25液滴著陸，溶劑必須蒸發以〗吏涂層"固定，，在支架表面，這個點成 為對于有序通過的其余部分的纟鼓滴的基礎。
如果線性涂覆方案凈皮用于施加在近腔表面它們之間具有間隔 的液滴時，每 一 個隨后的液滴必須在以前的液滴是干燥的和/或者與 以前的液滴具有充分的距離而一皮應用來確保液滴之間是不連續的。 因此，通過控制鄰近液滴之間的時間和/或者距離，人們可以控制表 5 面的纟斂滴結構。
液滴可以通過控制連續液滴之間的空間間隔或者時間而纟皮應 用，這才羊在另一個連續的液滴應用之前每一個以前的液滴已經;f皮充 分干*喿。通過這個方法，每一個樣h'離具有同質組分，其中全部的液 滴體積中藥物和聚合物的比例是固定的。釋放速率則 一般通過微滴
10的表面積和體積的比例以及微滴的相對薄(快)的和厚(慢)區域
的相只于表面積和體積而 一皮明確:t也確定。
才艮據本發明的具體實施方式
的具有工程化表面結構的支架的 藥物洗脫動力學中示出的結果已經被數學模型化，來呈現有關于正 在發生的才喿作的理論。該數據適合于藥物洗脫涂層的許多可能的模
15型-每一個模型描述了作為具有兩個階段的事件的藥物釋放過程。
在第 一階段，位于涂層表面附近的藥物以比位于涂層區域內層 的藥物以壽交快的速率洗脫出來。還存在涂層區域的，〉散"區域， 其中的藥物不會與其他層的藥物在同 一個時間進程釋放。
該過程的階革史在圖9A-9C中示例性的描述。如圖9A-9C中所 20 示，活性表面902代表材料的圓盤或者島頂端。邊界層904、次邊 界層906和松散區域908包含變動數量藥物910。可以設想的是 a)藥物910可以快速從邊界層904中釋放出來，其不會顯著的影響 藥物從次邊界層906中釋放的動力學；b)在藥物910從邊界層904 釋放出來后，邊界層904的孔隙率提高到這樣的程度，即離開次邊 25 界層卯6并進入邊界層904的藥物910可以被認為進入外圍松散液 體，即，組織；。在+>散區^戈908中的藥物910的濃度沒有改變；
d)涂層中初始藥物濃度假設成在全部涂層范圍內是恒定的；和e)貫 穿涂層范圍的側面邊界，沒有藥物洗脫。
在一個實施例中，涂層的島的建立已經#皮才莫型化來描述涂層藥 物組分的動力的動力學特4正。這里描述的表面布局或者工禾呈〗匕表面 5 結構(ESA)已經^皮才莫型化成具有恒定體積的〗壬一不連續的、垂直 連才妻的或者水平連"l妻的兩個平4亍六面體1000， 1002，如圖IOA、 10B 和10C分別所示。在分析中，如果單獨的基礎區域的高度改變，則 其水平的橫截面的面積也會改變，^旦是這樣的基本區域的體積保持 不變。在才莫型分析中，可以設想(1 )相對于涂層區域的頂面和側 10 面的邊界是藥物可透過的。該底面被假定為是隔離的。藥物主要通 過頂面和側面(活性面)而離開該區域。還設想(2)藥物從涂層 進入藥物可以無限(立即)溶解的無限體積的液體中。
數學模式分析表明藥物總量的最快衰減時間在兩個不連續的 基本區域-波觀測到。對于高L與體積V的一定比例的較短的基本高 15 度，對于垂直連接區域的藥物衰減是較慢的，而對于較高的基本區 域，高L與體積V的不同比例，水平連4妄區域的藥物衰減是較慢的。 對于垂直連接區域的最慢可能藥物衰減速率相應于可計算的高L與 體積V的比，在水平連接基本區域中的藥物衰減速率也是如此。
^口圖聲斤示的該圓盤402可以戈口圖11中所示示意'l"生i也示出。如 20所示出的，該圓盤402具有外徑112和內徑R,。該圓盤402，在R2 和R、之間，具有外高L2并且內半徑具有內高L"可以看出，該圓 盤位于支架表面302上。可能的是，在一個實施例中，當從支架表 面302測量時內高L,可以基本上是零(0)。
該圓盤402可以^皮凄t學才莫型4匕如圖12中所示，通過標準化其 25形狀為具有在中間丟失或者縮小部位的1204的圓柱體1202的形 狀。該數學分析示出當小滴的總體積和因此總的藥物負載為恒定
時，則在快速時間范圍內藥物的釋放量將被圓盤內部(具有較小的 高度)的高度和寬度限定，在慢速時間范圍內藥物的釋放量將被圓 盤外部(具有較大的高度)高度和寬度限定。
可以選^奪地，該圓盤可凈皮構建，以i更L2可以構建成具有多邊界
5層條件，這樣從L2擴散的速率不是相同的。例如，L2的高度可以
—皮構建以便上部是快速釋放區域，次層是中等釋放區域和較低層在 一定確定時間點內是基本無釋放區域。其遵循的是圓盤可被構建來 通過其內部和外部的圓盤成分的直徑、高度和體積調節藥物釋放的 速率和量。
10 還有，圓盤可以構建具有多種藥物和不同的聚合物，這樣無i侖
內部還是外部都可以作為具有多種不同藥物釋》文量和速率的獨立 的藥物遞送才幾J里。
在其他實施例中，圓盤可以被認為從所有表面或者具體限定的 表面中釋方文藥凈勿。
15 微滴結構具有其他優點。在一個實施例中，該涂層僅僅被涂覆
在支架的一部分以1更"調節"藥物的應用。
應該注意到的是，^果露的支架可用物質的下面的涂層或"底層 涂物""底涂層"，其允許在應用含有藥物涂料的涂料之前被i殳置。 因此，關于以前的實施例，在島302或者圓盤402之間的近腔表面 20 的面積可以一皮底層〉余物4隻蓋，不是纟果露的支架表面。該底層)余物可 以包括在工程化表面結構的涂層中的第 一藥物，不同于任<可藥品或 者藥物。
在一個實施例中，支架或者醫療裝置可以將其表面全部涂覆， 如，對于支架-可以-故涂^隻在內腔和近腔表面，另外還有該結構的
側面。該涂層可以在已經通過浸漬程序而一皮涂覆的裝置上存在。已 知的是提供了支架，其全部表面涂覆有含有肝素的第一涂料溶液。 因此，已經涂有肝素的支架，例如，將會在其上涂覆具有工程化的 結構的涂層。此外，支架或者裝置可以初始設置有生物有益的涂層，
5 如氧^:4太，其上可以沉積工考呈^:表面結構。
此外，本布局允"i午涂層的i殳置來調節支架上的已知的應力點。 在支架上存在已知由于支架的才幾械結構而遭受高應力水平的位置， 尤其當支架由其壓縮狀態轉變到其擴張狀態時。這些位于支架上的 位置代表了涂層最可能與支架表面分離的點。根據本發明的一個實 10 施例，在這些區域內的液滴的凄t量可以一皮調節，來最小化當支架被 機械性壓迫時發生涂層與支架分離的機會。對涂層設置的4爹正導致 了支架涂層的更高的可靠性。
以上描述的布局允許通過限定涂料4皮i殳置的位置的形狀、大小 和凄t量來控制洗脫速度。在這個方法中，藥物^皮洗脫的表面積可以 15被控制和預先確定的。該支架的結構不再控制將要沉積的涂料量。
支架必須裝置在遞送裝置上來將該裝置植入到血管中。最普遍 地，通過機械性彎曲而將支架安裝在導管氣嚢上，造成支架的內表 面粘附到該氣嚢表面。在內表面上具有涂^)"的支架中，導致氣嚢與 涂料直接接觸。這樣的氣囊和涂料的直接接觸是不想得到的結果并 20 且可能會引起藥物轉移到氣嚢材料、氣囊材料轉移到涂層中、氣嚢 和支架涂層的粘附，和在氣嚢膨脹后內部涂層表面的機械性斷裂。 這樣的氣嚢和涂層相互作用的結果可能引起放置支架的困難或者 對病人的不想得到的生物學結果。
基本應用在支架外表面的來形成工程化表面結構的微滴表面 25結構阻止了氣嚢材^F和涂層之間的相互作用，并且消除了支架涂層 的潛在下降。盡管以前描述的實施例針對通過微滴沉積而將工程化結構設 置在支架表面上，可以想象到的是其他形成結構的機理是可能的。 除了 一些類型的氣相沉積或者等離子蝕刻之外，使用具有掩模技術 的浸漬或者濺射的方法是可能的。許多石印技術中的任何一個都可
5能適合與形成工禾呈4匕的結構。還有〗敫光蝕刻也可以與例如光致抗蝕
聚合物一起使用。得到的工程化的結構，如這里描述的，不限于特 定的制造才幾一成結構。
該工程化表面結構(ESA)可以應用到幾乎任何醫療裝置中， 如，支架，如這里描述的。普通的未涂覆的支架，即沒有一皮其制造
10 者涂覆的支架可具有置于其上的ESA,而不需要對于支架的任何機 械修改。作為一個實施例，已知在支架結構上的儲蓄處或者洞填充 了要釋放到脈管中的藥物。然而，這些洞可影響支架的機械性能并 且增加了支架的制造復雜性。這里描述的ESA可以以不需要才幾械性 的修改如加入洞來應用到已知的支架上。因此醫師可以選擇已知的
15支架和4吏用市售的ESA來涂覆4艮據具體病人的需要的支架。
此外，本發明的工程化表面結構可以應用在具有多孔表面的裝 置上。在一個實施例中，置于表面的液滴不包含任何聚合物。
還有，本領域的普通技術人員將會理解不同的聚合物具有不同 的結構，即孔隙率，對藥物擴散的速率有貢獻。大孔會有益于較快 20的擴散速率。才艮據本發明的一個實施例，聚合物孔的大小可以通過 調節聚合物與藥物的比例而被調節從而達到理想的藥物洗脫動力學。
盡管有關于動脈狹窄的情況代表了大多數的需要涂覆的或者 不涂覆的支架的情況，還有可以4吏用這里描述的具有工程化的結構 25的醫療裝置的其#^的醫療情況。
易受損的斑塊是一種情況，其通常不能被容易的看到但是是可 檢測的并且在一些情況中是可治療的。具有易受損的斑塊，在脈管 中損傷的形式可能是未檢測到的直到該損傷快速的破裂，通常導致 突然死亡。
5 然而，將有益于治療易損性斑塊的藥物遞送到損傷位點是有問
題的。具有本文的工程化結構的遞送裝置或者藥物涂覆器可以制造 和遞送到損傷位點。該裝置不必須是支架，因為在易受損傷斑塊位 置支架的"腳手架"功能不是必須的。相反地，蝕解結構可以i殳置 在損傷位點。
10 此外，盡管工程化結構適合于管腔內裝置，以便提供具有更好
的藥物遞送性質的布局，該布局同才羊可用于皮下遞送的裝置。在這 個應用中，理想的釋》丈動力學可以#4居工考呈>化結構的形狀.而一皮調節。
本領域的普通技術人員將會理解除了支架以外的其他的植入
15裝置，可以在其上應用工禾呈4匕結構并且—皮i人為落入本文如圖 13A-13D所示的概念中。與支架相同，無論是空心的還是實體的， 由生物相容性材料制成圓柱體2902,被認為具有包括上述圓盤402 和/或島302的工程化結構。另外，同樣如上所述，該圓盤402和島 302是與相鄰的隔離的或者沉積在另一個上方的，根據所需的操作
20 特性。
在另一個實施例中，平面裝置2卯4還^是供了包括分離的、一 起的、重疊的或者鄰近設置的圓盤402和島302的工程化表面結構。
在另 一個實施例中，網狀結構2906還提供了包括分離的、一 起的、重疊的或者鄰近設置的圓盤402和島302的工程化表面結構。
該另一個實施例中，球狀物2908還提供包括分離的、 一起的、 重疊的或者鄰近"i殳置的圓盤402和島302的工禾呈4匕表面結構。
該圓柱體、平面裝置、網狀結構和J求狀物可以由能》文置到體內， 管腔內的或者是皮下的任何材#+制成。這個材料，如本領域的普通 5技術人員所熟知的，包括，但不限于，不銹鋼和鎳鈦記憶合金。此 夕卜，任何一個或者更多的這些實施例可由在植入后在一些時間點上 溶解的生物降解材料制成。
除了其他以下列出的化合物，工程化的結構可以用于遞送下列 物質到血管中，例如，遞送^t再3夾窄藥(antirestenotic )、抗)疑血藥、 10 抗血小一反藥、抗增殖藥、抗肺瘤藥、免疫抑制藥、血管原性藥、抗 血管原性制劑、抗炎藥、和/或血管擴張藥。本發明尤其適用于遞送 抗腫瘤藥、血管原性因子、免疫抑制劑，和抗增殖劑(抗-再狹窄 制劑)如紫杉醇和雷怕霉素，和抗凝血酶例如肝素。
所述的實施例中使用的治療性制劑可以采取的形式有例如小 15分子、肽、脂蛋白、多肽、多核苷酸編碼的多肽、脂質、蛋白藥物、 蛋白組合藥物、酶、寡聚核苷酸和其彩于生物、核酶、其他遺傳物質、 細胞、反義寡聚核苷酸、單克隆抗體、血小板、蛋白酶傳染性因子、 病毒、纟田菌、真^fe細^J口內皮細^I包、干纟田月包、ACE抑制劑、單核細 胞/巨噬細胞和血管光滑肌肉細胞的形式。這樣的制劑可以單獨使用 20或者4皮此互相的各種《且合4吏用。例如，抗炎藥可以與抗增殖藥結合 來減輕組織增殖的反應。該治療性制劑可以是前藥，當給主體服藥 后其代謝成所需的藥物。另外，治理性制劑可以是在摻入到基質之 前預-配置的，如微膠囊、微球、微氣泡、脂質體、niosemes、乳 劑、分散劑或者類似物。治療性的制劑也可是放射性同位素或者由 25—些其他形式的能量如光或者超生能量，或者通過其他可以全身給 藥的循環分子激活的制劑。
治療性制劑的示例性的組包括抗增殖劑、抗凝血酶(即，溶血 栓劑)、免疫抑制劑、抗脂質制劑、抗炎制劑、包括抗代謝物的抗 腫瘤劑、抗血小板劑、血管原性制劑、抗血管原性制劑、維生素、 抗有絲分裂物質、金屬蛋白酶抑制劑、NO供體、氧化亞氮釋放刺 5 激劑、抗硬化制劑、作用于血管的制劑、內皮生長因子、p-阻滯劑、 激素類、他丁類藥物、胰島素生長因子、抗氧化劑、膜穩定制劑、
鈣拮抗物(即，鈣通道拮抗物)、維生素A類、抗巨噬細胞物質、
抗淋巴細胞劑、環氧合酶抑制劑、免疫調制劑、血管緊張素轉化酶
(ACE )抑制劑、抗白纟田月包劑、高密度脂蛋白(HDL )和書亍生物、 10胰島素、前列腺素和衍射物的細胞致敏物、抗-TNF化合物、高血 壓藥物、蛋白激酶、反義寡聚核苷酸、心臟保護劑、petidose抑制 劑(增力口 blycolitic的新陳代謝)、內皮素受體激動劑、白細胞介素 -6激動劑、抗再狹窄劑，和其他混合的化合物。
抗增殖劑包括，不限于，西羅莫司、紫杉醇、放線菌素D、雷 15怕霉素，和環；包菌素。
抗凝血酶劑包括，不限于，肝素、纖維蛋白溶酶原、a-2-抗 血纖維蛋白酶、鏈激酶、比伐盧定、和組織纖維蛋白溶酶原活化劑 (t-PA).
免疫抑制劑包括，不限于，環孢霉素A、雷怕霉素、和他克莫 20司(FK-506)、 sirolumus、依維莫司、依4乇泊苦，和米4乇蒽醌。
抗脂質制劑包括，不限于，HMG CoA還原酶抑制劑、煙酸、 普羅布考、和纖維酸^"生物(如氯貝丁酯、吉非貝齊、吉非貝齊、 非諾貝特、環丙貝特，和苯扎貝特)。
抗炎制劑包括，不限于，水楊酸衍射物(如阿司匹林、胰島素、 25水楊酸鈉、三水楊酸膽石成4美、雙水楊酯、二氟尼柳、雙水楊酸、柳
氮石黃吡咬，和奧沙拉秦)、pam-氨基苯酚衍生物(如樸熱息痛)， 吲哚和茚酸(如。引咪美辛、舒林酸，和依托度酸)、雜芳基乙酸(如 托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸類(如布洛芬、萘普生、 氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬，和奧沙普秦)、鄰氨基苯甲酸(如 5 甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(如吡羅昔康、替諾昔康、保泰 +>和oxyphenthatrazone )、烷酮(如萘丁美酮)、 一唐皮質激素類(如 dexamethaxone、〉發尼+》龍和曲安西龍)、p比非尼酮，和曲尼司凈爭。
抗胂瘤藥物包括，不限于，氮芥(如雙氯乙基甲胺、環磷酰胺、 異環磷酰胺、美法侖，和苯丁酸氮芥)、甲基亞硝基脲類(如鏈佐
10星)2-氯乙基亞硝基脲類(如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和 氯脲菌素)、甲烷璜酸(如白消安)、氮丙啶類和曱基氰尿酰胺類(如 曲他胺、塞替派和六甲蜜胺)、三。秦類(如達卡巴嗪)、葉酸類似物 (如曱氨蝶呤)、嘧咬類似物(5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧咬脫氧核苷、 5-—磷酸氟代脫氧尿苦、胞嘧啶阿糖胞苷、5-氮雜胞苷、和2，,2'-
15二氟脫氧月包苷酸)、嘌呤類似物(如mercaptfor 4吏用在本7>開中可以 例如以小分子、肽、脂蛋白、多肽、多核苷酸編碼的多肽、脂質、 蛋白藥物、蛋白組合藥物、酶、寡聚核苷酸和其衍生物、伊達比星、 表柔比星、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素和絲裂霉素的形式) phenoxodiol、依4乇泊苦，和氯氨鉑協同耳關合體(如順鉑和卡鉑)。
20 抗血小板劑包括，不限于，胰島素、雙嘧達莫、替羅非班、依
替巴肽、阿昔單抗和p塞氯匹定。
血管原性制劑包括，不限于，磷脂類、神經酰胺類、腦苷脂類、 中性脂類、甘油三酸酯、甘油二酯類、甘油一酯卵磷脂、sphingosides、 血管緊張素片l殳、煙堿、丙酮酸硫醇酯、甘油-丙酮酸酯、二氫羥 25丙酮(dihydoxyacetone )-丙酮酸酯和單丁酸甘油酯。
抗血管原性制劑包括，不限于，內皮他丁、血管他丁、煙曲霉 素和卵假散嚢菌素。
維生素包4奮，不限于，水i^性的維生素(如維生素bl、煙石威酸、
維生素B6和抗壞血酸)和脂ii:性的維生素(如維生素A醛、維曱 5酸、維生素A醛、維生素K1、 menaqinone、曱萘醌和a-生育酚)。
抗有絲分裂物質包括，不限于，長春堿、長春新堿、長春地辛、 長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、鬼臼乙叉甙類、放線菌素D、柔 紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、博來霉素和絲裂霉素。
金屬蛋白酶抑制劑包括，不限于，TIMP-1、 TIMP-2、 TIMP-3 10和SmaPI。
NO供體包括，不限于，L-精氨酸、亞硝酸異戊酯、三硝酸甘 油酯、硝基氫氰酸鈉鹽、嗎多明、二醇二氮烯翁、S-亞硝基磁u醇， 禾口介子離子草酉臾三口坐(mesoionic oxatriazole ) 書亍生4勿。
NO釋i文刺激物包括，不限于，阿糖爿泉香。
15 抗硬化制劑包括，不限于，膠原酶、金屬蛋白酶和包括卣夫酮
的膠原合成抑制劑。
作用于血管的制劑包括，不限于，氧化亞氮、阿糖腺苦、硝酸 甘油、灘普鈉、肼屈口秦、酚妥拉明、甲氧明、間羥胺、麻黃石咸、trapadil、 3又嘧達莫、作用于血管的腸多月太(VIP)、 4青氨S菱和力口壓素。
20 內皮生長因子包括，不限于，VEGF(血管內皮生長因子)包括
VEGF-121和VEGF-165, FGF (成纖維細胞生長因子包括)FGF-1 和FGF-2， HGF (肝細J包生長因子)，和Angl (血管生成素l)。
P-阻滯劑包括，不限于，普萘洛爾、納多洛爾、瘺嗎洛爾、 吲味洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾和醋丁洛爾。
激素包括，不限于，黃體酮、力夷島素、雌激素和J難二醇類(如
雌二醇、雌二醇戊酸鹽[酯]、雌二醇環戊丙s交鹽、乙炔基雌二醇、
5美雌醇、炔必,醚、estrond、必偉酮石克酸鹽和馬烯站,酮)。
他汀類物質包4舌，不限于，美伐他汀、洛伐〗也汀、辛伐他汀、 普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀。
月夷島素生長因子包4舌，不限于，IGF-1和IGF-2。
抗氧化劑包括，不限于，維生素A、類葫蘿卜素和維生素E。
10 膜穩定制劑包括，不限于， 一定的(3-阻滯劑如普萘洛爾、醋
丁洛爾、拉貝洛爾、氧烯洛爾、吲咮洛爾和稀丙洛爾。
鈣拮抗物包括，不限于，氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非 洛;也平、伊4立地平、尼卡地平、硝'苯:t也平、尼莫i也平和維4i帕米。
維生素A類包括，不限于，全反式維生素A、全反式14-羥基 15反^見黃醇(hydroxyretroretinol )、全反式-維生素A醛、全反式—維 A酸、全反式3,4 -雙月充氳維生素A酸，9-順式-維曱酸、11-順式 -維生素A醛、13-順式-維生素A醛和13-順式-維曱酸。
抗巨噬細月包物質包4舌，不限于，NO供體。
4元白纟田月包劑包4舌，不限于，2-CdA 、 IL — 1 #卩制劑、抗 20CD116/CD18單克隆抗體、VCAM的單克隆抗體、ICAM的單克隆 抗體和鋅原口卜啉。
環氧合酶抑制劑包括，不限于，Cox - 1抑制劑和Cox - 2抑制
劑(如CELEBREX.RTM和VIOXX.RTM )。
免疫調制劑包括，不限于，免疫抑制劑(見上)和免疫增強劑 (如左旋。米唑、異丙月幾戒、干護C素a和白細月包介素-2 )。
5 ACE抑制劑包括，不限于，貝那普利、卡4乇普利、依那普利、
福辛普利鈉、賴諾普利、喹那普利、雷米普利和螺普利。
對于胰島素的細胞致敏劑包括，不限于，格列酮、PPAR激動 劑和二甲雙胍。
反義寡聚核苷酸包括，不限于，resten-NG。
10 心臟保護劑包括，不限于，VIP、腦垂體腺苷酸環化酶-激活
肽(PACAP)、載脂蛋白A-1、氨氯地平、尼可地爾、cilostaxone和
口塞p分并口比口定類。
Petidose 4中制劑包4舌，不卩艮于，omnipatrilat。
抗再狹窄劑包括，不限于，長春新堿、長春堿、放射菌素、埃 15坡霉素、紫杉醇和紫杉醇的衍射物(如多西紫杉醇)。混合的化合 物包括，不限于，脂聯素。
盡管本發明的各種示例性的實施例已經公開，但是對于本領域 的技術人員而言明顯的是在不背離本發明的精神和范圍下，可以進 4亍許多改變和<'務正，這將會獲得本發明的一些益處。對于本領域的 20 普通技術人員而言明顯的是其他實施相同功能的組分可被合適的 取代。因此，其目的是包括所有落入所附權利要求的精神和范圍內 的這纟羊的可選方案、變更和變^匕。
權利要求
1.一種醫療裝置，包括近腔表面；沉淀于所述近腔表面上的材料，所述材料包含工程化表面結構，其中所述工程化表面結構包括從所述近腔表面延伸第一高度的材料和從所述近腔表面延伸第二高度的材料。
2. 根據權利要求1所述的醫療裝置，其中所述第二高度高于所述 第一高度。
3. 根據權利要求2所述的醫療裝置，其中從所述表面延伸所述第一高度的材料包括第一環材料；和從所述表面延伸所述第二高度的材津+包括圍繞所述第一 環定位的第二環材泮牛。
4. 根據權利要求2所述的醫療裝置，其中從所述表面延伸所述第 一 高度的材料包括第 一橢圓形部 分的材料；和從所述表面延伸所述第二高度的材并牛包括圍繞第 一 橢圓 形部分定位的第二橢圓形部分的材料。
5. 根據權利要求1所述的醫療裝置，其中所述材料包括第一藥物 和第一聚合物中的至少一種。
6. 根據權利要求5所述的醫療裝置，其中所述材料包括以第 一聚 合物與第一藥物重量重量的第一比例的所述第一藥物和所述 第一聚合物。
7. 根據權利要求5所述的醫療裝置，其中從所述近腔表面延伸所述第一高度的材料包括以第一聚 合物與第一藥物重量重量的第一比例的所述第一聚合物和所 述第一藥物；和從所述近腔表面延伸所述第二高度的材料包括所述以第 二聚合物與第二藥物重量重量的第二比例的所述第二聚合物 和所述第二藥物，其中所述第 一比例與所述第二比例不同。
8. 才艮據^l利要求7所述的醫療裝置，其中每一個所述第 一和第二 比例是在2:1到1:1，重量重量的范圍內。
9. 根據權利要求5所述的醫療裝置，其中所述材料還包括區別于 所述第 一藥物的第二藥物和區別于所述第 一聚合物的第二聚 合物中的至少一種。
10. 根據權利要求9所述的醫療裝置，其中所述材料包括以第二聚 合物與第二藥物重量重量的第二比例的所述第二藥物和所述 第二聚合物。
11. 一種方法，包含提供具有第一表面的裝置；和將第 一材料的第 一多個液滴施加到所述第 一表面，其中所述第 一材料包括，其間具有重量比例的聚合物和 藥物，來形成沉淀在所述第一表面上的材并牛的多個島，并且其中每一個材料的島包括具有第一高度"的材料的第一部分；和 具有第二高度L2的材料的第二部分；和其中所述第二高度L2高于所述第一高度Li。
12. 根據權利要求11所述的方法，其中還包括形成從所述表面延伸所述第 一 高度的材料作為第 一環材 料5 和形成從所述表面延伸所述第二高度的材料作為圍繞所述 第 一環定位的第二環才才泮+。
13. 根據權利要求11所述的方法，其中形成從所述表面延伸所述第 一 高度的材料作為第 一 橢圓 形部分的材料；和形成/人所述表面延伸所述第二高度的材料作為圍繞所述 第 一橢圓形部分定位的第二橢圓形部分的材料。
14. 根據權利要求11所述的方法，還包括確定在所述裝置的所述第一表面上的第二多個目標位 置；和將第二材料的標記液滴沉積在每一個目標位置上，其中所述第一多個液滴的每一個液滴基本上沉積在各自 的才示i己'液滴上。
15. 根據權利要求14所述的方法，還包括將所述第 一多個液滴基本上同心地置于各自的所述第二 多個液滴上。
16. 根據權利要求14所述的方法，還包括提供包括其間具有重量比例的聚合物和藥物的第二材料。
17. 根據權利要求14所述的方法，其中所述第二材料與所述第一 材料相同。
18. 根據權利要求14所述的方法，還包括這才羊確定所述目標位置，以-使相鄰標記液滴相互隔離。
19. 根據權利要求14所述的方法，還包括確定這4羊確定的所述目標4立置，以-使來自所述第一多個 液滴的相鄰'液滴重疊。
20. —種裝置，包括第一表面；和沉積在所述第一表面上的材料的多個離散的島，其中材料的每一個島包括具有內高Li和第一半徑R4的才才并+內環；和具有外高U、與所述第一半徑R,基本相同的內半徑 和外半徑R2的材沖+外環；其中所述第二半徑R2大于所述第一半徑R，，所述外高 L2高于所述內高L,。
21. 根據權利要求20所述的裝置，其中所述材料包括聚合物和藥 物，所述材碑牛的所述外環包4舌上部，藥物從所述上部以第一速率釋》丈；中部，藥物從所述中部以第二速率釋》文；和底部，藥物乂人所述底部以第三速率釋方文，其中所述第一速率大于所述第二速率并且所述第二速率 大于所述第三速率。
22. 根據權利要求20所述的裝置，其中所述多個離散的島包括標 記島，相對于所述標記島，每一個多個島的其它島一皮定位。
23. 根據權利要求20所述的裝置，其中所述第一表面是多孔的。
24. 根據權利要求23所述的裝置，其中所述島材料包括藥物并且 是基本上不含聚合物的。
25. 根據權利要求20所述的裝置，其中鄰近的島通過基本上不含 沉積材碑+的部分所述第 一表面—皮相互隔離。
26. 根據權利要求25所述的裝置，其中，對于所述多個島的至少 兩個鄰近的第一和第二島所述第一鄰近島包括相互之間具有第一重量比例的第一 聚合物和第一藥物；和所述第二鄰近島包括相互之間具有第二重量比例的第二 聚合物和第二藥物，其中所述第一藥物與所述第二藥物不相同。
27. 根據權利要求20所述的裝置，其中所述外環包括第一材料；和 所述內環包括第二材料。
28. 根據權利要求27所述的裝置，其中所述第一材料與所述第二材料不相同。
29. 根據權利要求28所述的裝置，其中所述第 一材料包括相互之間具有第 一重量比例的第 一聚 合物和第一藥物；和所述第二材^牛包括相互之間具有第二重量比例的第二聚 合物和第二藥物，其中所述第一藥物與所述第二藥物不同。
30. 根據權利要求29所述的裝置，其中所述第一比例與所述第二 比例不坤目同。
31. 根據權利要求20所述的裝置，其中'-所述第一表面是支架的近腔表面。
32. 根據權利要求31所述的裝置，其中所述第一表面是所述支架的全部近腔表面的子集。
33. 根據權利要求31所述的裝置，其中所述多個島的至少一個島沉積在所述多個島的另一個島上。
34. 根據權利要求33所述的裝置，其中所述多個島的至少一個島與所述多個島的另 一個島重疊。
35. 根據權利要求31所述的裝置，其中至少一部分所述第一表面 包括治療量的藥用化合物。
36. 根據權利要求35所述的裝置，其中所述藥用化合物包括肝素。
37. 根據權利要求31所述的裝置，其中所述多個島中沒有島沉積在所述多個島的另一個島上。
38. 才艮據權利要求31所述的裝置，其中所述島材料包括聚合物和治療量的藥用化合物或者藥物 中的至少 一種。
39. 根據權利要求38所述的裝置，其中所述藥用化合物以第 一釋i文速率乂人材沖+的所述外環釋 放5 和所述藥用化合物以第二釋放速率從材料的所述內環釋放，其中所述第二速率大于所述第一速率。
40. 根據權利要求38所述的裝置，其中藥物與聚合物的重量比在 0.5:1到2:1的范圍內。
41. 一種方法，包4舌提供具有第 一表面的裝置；將第 一材并+的第 一多個液滴施加到所述第 一表面上，其中所述第 一材料包括，其間具有重量比例的聚合物和 藥物，來形成沉積在所述第一表面上的材并+的多個島，其中所述材料的每一個島包括具有內高Li和第一半徑R4的才才升牛內環；具有外高L2、與所述第一半徑R^基本相同的內徑以 及外半徑R2的材料外環；其中所述外半徑R2大于第一 半徑并且所述外高L2大于所述內高L,。
42. 根據權利要求41所述的方法，還包括從涂藥器噴射第一材料的所述液滴，噴射的每一個液滴 的液滴體積在20-100皮升的范圍內。
43. 才艮據權利要求41所述的方法，還包括乂人涂藥器噴射第 一材沖+的所述液滴，每一個液滴的液滴 直徑在30-60 ^斂米的范圍內。
44. 根據權利要求41所述的方法，還包括確定所述裝置的所述第一表面上的第二多個目標位置；和將第二材料的標記液滴沉積在每一個目標位置上，其中第一多個液滴的每一個液滴基本上一皮沉積在各自的 才示i己&滴Ji。
45. 根據權利要求44所述的方法，還包括將所述第一多個液滴基本上同心地至于各自的所述第二多個液滴上。
46.根據權利要求44所述的方法，還包括提供包括其間具有重量比例的聚合物和藥物的第二材
47. 才艮據4又利要求44所述的方法，其中所述第二材料與所述第一 材4牛相同。
48. 根據權利要求44所述的方法，還包括這樣確定目標位置，以4吏鄰近的標記液滴相互隔離。
49. 根據權利要求44所述的方法，還包括確定這才羊確定的所述目標位置，以〗吏來自所述第一多個 '液滴的相鄰-液滴重疊。
50. —種裝置，包括第一表面；和沉積在所述第 一表面上的材料的多個離散的島， 其中材料的每一個島包括具有第一高度"的材料的第一橢圓形部分；和具有第二高度L2的材料的第二橢圓形部分，所述第二橢圓形部分圍繞所述第一橢圓形部分定位；其中所述第二高度L2高于所述第一高度"。
51. 根據權利要求50所述的裝置，其中所述材料包括聚合物和藥 物，所述第二橢圓形部分包括上部，藥物,人所述上部以第一速率釋方文；中部，藥物/人所述中部以第二速率釋》文；和底部，藥物,人所述底部以第三速率釋力文，其中所述第一速率大于所述第二速率并且所述第二速率 大于所述第三速率。
52. 根據權利要求50所述的裝置，其中所述多個離散的島包括標 記島，相對于所述標i己島，每一個所述多個島的其它的島^皮定位。
53. 根據權利要求50所述的裝置，其中鄰近的島通過基本上不含沉積的材沖+的部分所述第 一表面一皮相互隔離。
54. 根據權利要求53所述的裝置，其中，對于多個島的至少兩個鄰近的第一和第二島所述第一鄰近島包括相互之間具有第一重量比例的第一 聚合物和第一藥物；和所述第二鄰近島包括相互之間具有第二重量比例的第二 聚合物和第二藥物，其中所述第一藥物與所述第二藥物不相同。
55. 根據權利要求50所示的裝置，其中所述第一表面是多孔的。
56. 根據權利要求55所述的裝置，其中所述島材料包括藥物并且 基本上不含聚合物。
57. 根據權利要求50所述的裝置，其中所述第一橢圓形部分包4舌第一材沖牛；和 所述第二橢圓形部分包括第二材料。
58. 才艮據權利要求57所述的裝置，其中所述第一材料與所述第二 材料不相同。
59. 根據權利要求58所述的裝置，其中所述第 一材料包括相互之間具有第 一重量比例的第 一聚合物和第一藥物；和所述第二材料包括相互之間具有第二重量比例的第二聚 合物和第二藥物，其中所述第一藥物與所述第二藥物不同。
60. 根據權利要求59所述的裝置，其中所述第一比例與所述第二 比例不相同。
61. 根據權利要求50所述的裝置，其中所述第一表面是支架的近腔表面。
62. 根據權利要求61所述的裝置，其中至少部分所述第一表面包 括治療量的藥用化合物。
63. 根據權利要求61所述的裝置，其中多個島中沒有島沉積在所述多個島的另一個島上。
64. 根據權利要求61所述的裝置，其中多個島的至少 一個島沉積在所述多個島中另一個島上。
65. 根據權利要求64所述的裝置，其中多個島的至少一個島與所述多個島的另一個島重疊。
66. 根據權利要求61所述的裝置，其中所述島材料包括聚合物和治療量的藥用化合物或者藥物 中的至少一種。
67. 根據權利要求66所述的裝置，其中藥物與聚合物的重量比例 在1:1到2:1的范圍內。
68.根據權利要求66所述的裝置，其中所述藥用4匕合物以第 一釋方文速率乂人所述第 一橢圓形部分 釋放；和所述藥用化合物以第二釋》文速率,人所述第二橢圓形部分 釋放，其中所述第二速率大于所述第一速率。
全文摘要
在本發明的一個實施例中提供了一種涂層結構(topology)，或者可以被稱為微滴沉積的工程化表面結構的工程化表面結構。多個液滴被置于支架上，其目的是在外部支架的表面建立單獨的涂層單元。這種結構形成這樣的涂層，其使用較少的材料，即聚合物、溶劑、藥物，同時提供了更好的、可確定的、藥物動力學、接近100％的遞送和將涂層固定到支架的更好的機械性操作。
文檔編號A61L31/14GK101180087SQ200680018052
公開日2008年5月14日 申請日期2006年3月27日 優先權日2005年3月25日
發明者阿瑟·羅森塔爾 申請人:拉布寇特有限公司