專利名稱：用于定量吸入器的隔熱筒罐的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于定量輸送系統如吸入器的隔熱筒罐(insulated canister)。特別地，本發明的特征在于一種具有雙層壁的筒罐。
背景技術：
用于治療呼吸疾病、鼻科疾病和皮膚病的治療化合物經常被配制成氣 霧劑配方以經由口部、鼻部或身體局部的施用/給藥路徑進行輸送。治療化 合物以懸浮液或溶液的形式提供，即治療化合物例如在壓力下或不受壓力 地(例如鼻用水液吸入器)以懸浮或溶解在賦形劑(vehicle)中的細小固 體粒子的形式存在于容器中。對于加壓系統，這種系統可以是已知為推進 劑的液化氣體。容器在被密封時能夠承受使氣體保持液化所需的壓力。在 每次使用時，通過計量閥施用懸浮液或溶液，計量閥釋放固定和恒定量的 藥物。 一旦通過計量閥被推出，推進劑迅速氣化，同時釋放出將被吸入或 沉淀在皮膚上的治療化合物。治療化合物的輸送通過配接件被引導到使用 者的嘴和/或鼻部通道中或皮膚上。這種輸送裝置在用于釋放被吸入的治療 化合物時已知為"定量吸入器"(MDIs)，或者在施用局部使用的治療化 合物時已知為"局部噴霧器/氣霧劑"。隨著研究中的高通量(藥物)篩選(high throughput screening)的出 現，新的治療化合物經常要確定其生物活性和藥理活性。然而，在研發過 程和商品化過程中治療化合物的活性并不能確保成功。這種可發展性 (developability)的缺失的通常原因在于治療化合物的物理特性。例如， 治療化合物的低水溶性會使化合物在施用時不具有生物可利用性。另 一個 會影響治療化合物的存活能力的可能特性是在變化的溫度下的化學穩定性。當暴露在室溫或高于室溫的溫度下時，治療化合物可能發生化學降解 或物理降解。這種容易受熱影響的治療化合物不能用常規的在室溫下儲存和使用的MDIs來輸送。因此，需要一種帶有隔熱筒罐的MDI，該MDI 能將隔熱筒罐及其容納物保持在使熱降解最小化的溫度。另外，還需要一 種帶有隔熱筒罐且能使溫度對筒罐內的容納物的影響最小化的MDI。本發 明可滿足這些需求。發明內容本發明涉及一種適用于定量輸送系統如定量吸入器的雙層壁筒罐。該 筒罐具有外容器和內容器，所述外容器和內容器均成形為使得內容器配合 在外容器內。在外容器和內容器的壁之間限定有間隙，該間隙可填充以真 空或低熱導率的材料。本發明的另 一個實施例是一種藥物輸送系統，例如以隔熱雙層壁筒罐 中的藥用合成物/藥用混合物為特征的定量輸送系統。該雙層壁筒罐具有內 容器，該內容器布置在外容器內，使得內容器和外容器之間的空間限定一 間隙。藥用合成物可例如包含治療化合物，尤其是容易受熱影響并適于吸 入或局部施用的治療化合物。特別適合的治療化合物是那些用于呼吸和皮 膚病癥和疾病的4t合物。通過參考以下說明、權利要求和附圖，本領域技術人員可進一步理解 和i^識到本發明的這些和其它特征、優點和目的。
結合在本說明書中并構成本說明書 一部分的附圖例示了本發明的示例 性實施例。圖1示出根據本發明的示例性實施例的隔熱筒罐吸收器皿在其"使用" 位置下的剖視圖。
具體實施方式
本發明的特征在于適合用作藥用合成物一包括容易受熱影響的治療化合物一的儲存容器的隔熱筒罐。該隔熱筒罐例如可用作MDI、局部噴霧器 筒罐或鼻用水液吸入器的組成部分。隔熱筒罐包括雙層壁結構，該結構具 有外容器，外容器包圍具有與外容器不同的錐度的內容器以在外容器和內 容器之間形成隔熱間隙。內容器限定保持由輸送系統施用的藥用合成物(在 下文中限定)的腔32。在隔熱間隙中設置有如下文限定的隔熱材料。此夕卜， 內容器的內表面能可選地覆蓋有涂層基底材料。圖1示出根據本發明的用于加壓藥用合成物的隔熱筒罐10的示例性實 施例的剖視圖。隔熱筒罐IO由外容器20和內容器30組成。容器20和30 相互插入，從而在其間形成間隙40。容器20和30的每一個都具有側壁和 底壁。所述壁可各自具有大約0.1mm到大約2mm的厚度，例如0.4mm。 如本文所用，術語"大約"包括所公開的值及其在制造公差內的變動。容器20和30可由從現有技術已知的在制藥行業中適合用作筒罐材料 的材料制成，例如純金屬和金屬合金。這種金屬或金屬合金能可選地進行 預處理或加工，例如電鍍、退火和/或鍍覆(plate)。金屬的例子包括但不 限于鋁、鋼、銅、黃銅、錫和鉻。沿著內容器30的內表面可選地覆蓋有表面涂層34。表面涂層34可由 現有技術中已知的與容納在MDIs和局部噴霧器中的藥用合成物相容的材 料制成。適當的表面涂層34的例子包括但不限于碳氟聚合物如聚四氟乙 烯、乙烯-四氟乙烯、聚偏l，l-二氟乙烯、全氟烷氧基鏈烷、聚氟乙烯、聚 氯三氟乙烯和氟化乙烯-丙烯的涂層；環氧-苯酚樹脂的涂層；和玻璃涂層。 特別適于用作涂層34的是那些具有較高的氟碳比率的碳氟聚合物，例如全 氟碳聚合物，如聚四氟乙烯、全氟烷氧基鏈烷和氟化乙烯-丙烯。這些材料 的使用可防止治療化合物大量沉積在內容器30的內表面上。還可避免內容 器和藥用合成物之間的腐蝕和電解效應。可使用多種方法在內容器30的內表面上制造表面涂層34。例如，所 用的涂覆方法可以是等離子涂覆、浸漬/噴射工藝、用PTFE夾雜物/內含 物進行的硬陽極氧化處理、化學氣相沉積、物理氣相沉積和為此目的的其它常規方法。特別適用的是等離子涂覆。涂層厚度例如可以在大約0.1微 米到大約l亳米的范圍內，例如1到100微米，例如1到25微米。容器20和30之間的間隙40是封閉的，因而減少了筒罐10的容納物 和周圍環境之間的熱傳遞。在本發明的示例性實施例中，間隙40被填充以 氣體，例如空氣或氮氣。該氣體也可以是低導熱性氣體，例如氯氣、氪氣 和氬氣。在可選的示例性實施例中，所述間隙中包括負壓，即真空。如本文所 用，術語"負壓"是指小于大氣壓力直至完全真空的任何壓力。例如，負 壓可以在大約400 mbar到大約800 mbar的范圍內，例如從大約500 mbar 到大約700 mbar。或者，間隙40可用低熱導率的材料填充。如本文所用，術語"熱導率" 是指材料通過傳導來傳遞熱量的能力。適當材料的熱導率例如可以在大約 0.0001到0.5 W'm"'IC1的范圍內。低熱導率材料的例子除了上面提到的之 外還包括但不限于例如由賽璐珞、尼龍、聚苯乙烯-聚對苯二曱酸乙二醇酯 和聚氨酯制成的泡沫材料；氣凝膠、毛織物例如礦棉和鋼；耐火材料，例 如氧化鋯、氧化鋁和橡膠。在筒罐10上安裝有計量閥50。計量呵50例如包括閥桿52,閥桿52 在閥套54中被引導，并且可抵抗閥套54中的彈簧F的力而移位。在閥套 54的壁內設置有單獨的槽56，該槽使得內容器30的腔32與閥套54的內 部58連通。計量閥50還包括計量腔室60,如下所述，計量腔室60借助 于閥桿52通過閥套54的壁中的槽56凈皮填充。閥套54的內部58通過計量 墊圏62相對于計量腔室60密封；計量腔室60又通過閥桿墊圏64相對于 外界密封。最后，內容器30的整個腔32還通過設置在計量閥50中的密封 墊圏74密封。計量閥50的閥桿52具有兩個通道，第一通道66和和第二通道68。 第一通道66在其"內"端具有第一橫向孔70,在閥桿52的所示的第一位 置，該第一橫向孔敞開通向閥套54的內部58,并從而使閥套54的內部58 以及由此筒罐10的腔32與計量腔室60連通。計量腔室60的容積決定藥用合成物的期望的施用量。計量容積例如在25微升到100微升的范圍內。 下面將更詳細地說明計量腔室60是如何填充的。在任何情況下，在閥桿 52的所述第一位置，沒有藥用合成物能從計量腔室60泄露到外面，因為 閥桿墊圏64使計量腔室60與外界密封。在閥桿52的第二位置，彈簧F被壓縮并且閥桿52 ,皮推進閥套54的 內部58以使得不能經由第 一通道66與閥套54的內部58和筒罐10的腔連 通。在閥桿52的所述第二位置，計量腔室60通過位于第二通道68的"內" 端的第二橫向孔72與使用者連通。配置在計量腔室60中的藥用合成物的 量可擴展通過所述第二橫向孔72和第二通道68，并由此直接地或者通過 配接件即口部管嘴(未示出)向使用者施用。當給藥后閥桿52再次被釋放時，第二橫向孔72進入閥桿墊圏64的區 域，計量腔室60再次相對于外界密封。此時閥桿52尚未回到其第一極限 位置，但橫向孔70已經與筒罐10的腔32連通，并且由于(筒罐腔中的過 量的壓力與被排放的計量腔室之間的)壓差，藥用合成物立即從筒罐10 的腔32流動填充到計量腔室60中。因而當閥桿52凈皮釋^:或回復時計量腔 室60立即被再次填充，因此可立即進行下一次給藥。用于制造計量腔室60和/或閥桿52的材料是現有技術中已知的，也是 本領域普通技術人員已知的。適合用于墊圏和密封件的材料的例子包括但 不限于熱塑性塑料、人造橡膠(例如氯丁橡膠，異丁烯、異戊二烯、丁基 橡膠，丁腈橡膠)；乙烯、丙烯和二烯(例如丁二烯)的三元共聚物；和 氟化聚合物。計量腔室60的其它元件可由耐蝕金屬(和/或其合金)和/或 塑料制成。如本文所用，術語"藥用合成物"是指包括液體推進劑、液體推進劑 和溶劑的混合物或水性賦形劑中的向哺乳動物例如人施用的治療化合物 (例如固體或液體粒子的形式)的溶液或懸浮液。藥用合成物是"藥學上 可接受的"，這指的是在可靠的醫學判斷范圍內適于與哺乳動物尤其是人 的組織接觸而不會引起過度的毒性、炎癥、過敏反應和其它疑難并發癥且 與合理的效益/風險比率相稱的那些化合物、材料、合成物和/或劑量形式。如本文所用，術語"治療化合物"是指具有治療或藥理作用并且適于 向哺乳動物例如人施用的任何化合物、物質、藥物、藥劑或活性成分。這 些治療化合物應當以"治療有效量"施用。如本文所用，術語"治療有效量"是指在減少、消除、治療、阻止或 控制影響哺乳動物的疾病或疾患的癥狀方面有效的量或濃度。術語"控制" 是指減緩、中止、阻止或停止影響哺乳動物的疾病和疾患的發展的過程。 但是，"控制"并不一定表示所有疾病和疾患癥狀的完全消失，而意在包 括預防治療。治療化合物以治療有效量或濃度存在于本發明的藥用合成物中。本領 域的普通技術人員已知這種治療有效量或濃度隨著所使用的治療化合物和 要處理的病癥而變化。例如，根據本發明，藥用合成物中的最終治療化合物、濃度例如為合成物重量的0.005%到10%;例如為合成物重量的0.01% 到1%。濃度例如設定成使得致動一次或兩次計量閥即可輸送治療有效量 的藥劑。特別適用于本發明的治療化合物是例如在室溫或高于室溫下容易受熱 影響的治療化合物。如本文所用，術語"容易受熱影響"是指在儲存期間 易于發生物理、化學、生物或微生物變化的化合物。術語"容易受熱影響 的化合物"還包括可能影響其它治療化合物的質量、安全性和/或效力的化 合物，例如富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)、羥萘酸沙美特羅 (salmeterol xinafoate)、 丙酸氟替卡*> ( fluticason propionate)或蛋白 質。治療化合物例如是具有群體平均直徑的顆粒形式以便允許吸入到通常 小于100微米(例如從大約1微米到大約10微米；從大約1微米到大約5 微米)的支氣管導氣管中。治療化合物的治療類別的例子包括但不限于止痛劑、麻醉劑、滅疥癬 藥、殺虱劑、抗腫瘤藥、止汗藥、止癢劑、治牛皮癬藥劑、抗皮脂溢藥、 抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗凝血劑、抗痙攣藥、降血糖劑、減充血劑、抗 組胺劑、止咳藥、抗腫瘤藥、p-阻斷劑、消炎藥、遮光劑、創傷愈合劑、安定藥、認知增強劑、抗動脈粥樣硬化劑、降低膽固醇藥、減肥藥、自體免疫紊亂藥、抗陽痿藥、抗菌和抗真菌藥、安眠藥、灼燒劑(cauterizing agent)、清洗劑、除臭劑、褪色劑、感光劑、生發劑、角質層分離劑、痤 瘡劑、抗生素、抗抑郁劑、抗帕金森癥藥、抗阿爾茨海默病藥、抗病毒劑 以及上述藥劑的組合。特別適用于本發明的治療化合物是那些能夠被配制成用于向呼吸系統 (包括鼻子)和皮膚施用的另一種配方的物質。例如，可這樣施用根據本 發明的治療化合物，使得其通過肺被吸入血液中。此外，治療化合物可以 是在直接和/或局部地治療某些肺部疾病或呼吸系統疾病方面有效的粉末 狀藥物。這些治療化合物的例子包括但不限于皮質激素類物質，例如糠酸 莫米松(mometasone furoate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸倍氯米+〉 (beclomethasone dipropionate )、 布地奈德(budesonide )、 氟替卡松 (fluticasone)、地塞米松(dexamethasone)、 氟尼縮松(flunisolide)、 去炎松(triamcinolone) 、 (22R)國6a，9a-二氟-llp，21畫二羥基-16a，17a-丙基 亞甲基二氧-4-孕烯-3,20-二酮、替利坦松(tipredane)等；P-興奮劑(即pl 和/或卩2-興奮劑)，例如沙丁胺醇(salbutamol)、舒喘寧(albuterol)、 特布他林(terbutaline)、比托特羅(bitolterol)、福莫特羅(formoterol)、 班布特羅(bambuterol)、非諾特羅(fenoterol)、克侖特羅(clenbuterol)、 丙卡特羅(procaterol)和溴沙特羅(broxaterol);抗膽堿能藥，例如異 丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide )、 咳樂鈉(sodium cromoglycate)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium ); 白 三烯受體拮抗劑，例如扎魯司特(zafirlukast)、普魯司特(pranlukast)。可吸入的蛋白質或肽也適用于本發明，例如胰島素、干擾素、降血鉤 素、甲狀旁腺(激)素、粒細胞集落刺激因子等。藥用合成物中的最終治療化合物濃度例如為合成物重量的0.00S%到 10%;例如為合成物重量的0.01%到1%。濃度例如i殳定成4吏得致動一次 或兩次計量閥即可輸送治療有效量的藥劑。如本文所用，術語"推進劑"是指沸點在大約室溫到大約-25。C的范圍內、在室溫下單獨地或聯合地施加高汽壓的藥理惰性液體。推進劑的例子 包括但不限于氫氟碳化合物(例如四氟乙烷或七氟丙烷)、碳氫化合物(例如丁烷、丙垸)和壓縮氣體。除了治療化合物和推進劑之外，藥用合成物還能可選地包括藥學上可接受的賦形劑。賦形劑的例子包括但不限于表面活性劑、穩定劑、防腐劑和分散劑；香料、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑。本發明的隔熱筒罐可使用現有技術中已知的技術來填充以藥用合成 物；例如，兩步壓力填充、 一步冷填充和一步壓力填充。應當理解，盡管已結合對本發明的詳細說明對其進行了描述，但上述說明意在例述而非限制本發明的范圍，本發明的范圍由所附權利要求的范 圍來限定。其它方面、優點和變型都在權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種適于用在定量輸送系統中的筒罐，包括外容器、內容器和安裝在所述筒罐上的計量閥，所述內容器成形為可容納在所述外容器中以在所述內容器和所述外容器之間限定間隙，其中所述間隙是封閉的。
2. 根據權利要求l所述的筒罐，其特征在于，所述內容器限定適于 用藥用合成物填充的腔室。
3. 根據權利要求2所述的筒罐，其特征在于，所述內容器的所述腔 室具有與藥用合成物相容的表面涂層。
4. 根據權利要求1所述的筒罐，其特征在于，所述間隙被抽空并具 有負壓。
5. 根據權利要求4所述的筒罐，其特征在于，所述負壓為大約400 mbar至'J大約謂mbar。
6. 根據權利要求l所述的筒罐，其特征在于，所述間隙被具有低熱 導率的材料填充。
7. 根據權利要求6所述的筒罐，其特征在于，所述低熱導率在大約 0.0001到0.5 W'm"'IC1的范圍內。
8. 根據權利要求1所述的筒罐，其特征在于，所述間隙被氣體填充。
9. 根據權利要求8所述的筒罐，其特征在于，所述氣體是空氣。
10. —種定量輸送系統，包括(a)筒罐，該筒罐包括外容器、內容器和安裝在所述筒罐上的計量閥， 所述內容器成形為可容納在所述外容器中以在所述內容器和所述外容器之 間限定間隙，其中所述間隙是封閉的；和(b )容納在所述筒罐中的合成物，其中所述合成物包括治療有效量的、;厶療化合物以及推進劑
11. 根據權利要求10所述的定量輸送系統，其特征在于，所述治療 化合物是容易受熱影響的治療化合物。
12. 根據權利要求10所述的定量輸送系統，其特征在于，所述治療化合物是供吸入的治療呼吸疾病的化合物。
13. 根據權利要求10所述的定量輸送系統，其特征在于，所述間隙 被抽空并且具有負壓。
14. 根據權利要求13所述的定量輸送系統，其特征在于，所述負壓 為大約400 mbar到大約800 mbar。
15. 根據權利要求10所述的定量輸送系統，其特征在于，所述間隙 被具有低熱導率的材料填充。
16. 根據權利要求15所述的定量輸送系統，其特征在于，所述低熱 導率在大約0.0001到0.5 W'hT^K-1的范圍內。
17. 根據權利要求10所述的定量輸送系統，其特征在于，所述間隙 被氣體填充。
18. 根據權利要求17所述的定量輸送系統，其特征在于，所述氣體 是空氣。
19. 根據權利要求10所述的定量輸送系統，其特征在于，所述治療 化合物是局部施用的治療皮膚病的化合物。
全文摘要
一種用于加壓或非加壓系統的供定量系統如定量吸入器或局部噴霧器使用的隔熱筒罐，其特征在于包括內容器，該內容器被外容器包圍，且內容器和外容器的壁之間的空間限定一間隙。該間隙可填充以真空、空氣或低熱導率的材料。
文檔編號A61M15/00GK101238047SQ200680028785
公開日2008年8月6日 申請日期2006年8月4日 優先權日2005年8月8日
發明者D·辛格, G·普羅沃 申請人:諾瓦提斯公司