專利名稱：治療或預防年齡相關性黃斑變性的方法
技術領域：
本發明涉及這些受試者的鑒定和在盡可能早的時間點上適當地在這些受試者中治療和(特別是)預防AMD，所述受試者具有提高的發生(干燥和/或濕潤)AMD的風險。
發明內容
本發明因此涉及用于治療和/或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)的方法，其包括 a)鑒定受試者(或個體，術語可交換使用)發生AMD或遭受AMD的個體風險；和 b)對所述受試者提供有效量的(優選黃斑的)類胡蘿卜素(特別是葉黃質(xanthophyll)如葉黃素(lutein)和/或玉米黃素(zeaxanthin))和/或維生素C、維生素E；β胡蘿卜素、鋅和/或銅，和/或其混合物(AREDS雞尾酒，如下文所述)。
本發明也提供了用于確定要施用給個體的物質的方法，所述個體可易于患有年齡相關性黃斑變性AMD(除非另有說明，該術語包括(濕潤或干燥)年齡相關性黃斑變性相關疾病或病癥)，所述方法包括 a)測定個體對年齡相關性黃斑變性(AMD)的易感性；和 b)在(a)中測定的基礎上，鑒定或選擇能夠在該個體中預防和/或治療年齡相關性黃斑變性的物質。
所述方法可額外包括 c)對個體提供(例如施用或傳送)所述物質(或其標識信息(identity))。
本發明可提供治療和/或預防年齡相關性黃斑變性的方法，所述方法包括 a)鑒定或測定個體發生年齡相關性黃斑變性或遭受年齡相關性黃斑變性的風險；和 b)對所述個體(例如人或動物，但通常為前者)提供有效量的物質，其中所述物質能夠預防或治療年齡相關性黃斑變性(所述術語包括改善或減輕年齡相關性黃斑變性的癥狀)。
本發明還提供了 i)能夠在個體中檢測與年齡相關性黃斑變性相關的SNP或等位變體的手段，和用于對所述個體提供(例如施用或傳送)能夠預防或治療年齡相關性黃斑變性的物質(或其標識信息)的手段； ii)用于進行本發明方法的試劑盒，其包含用于檢測SNP或等位變體的手段，和有效量的(特別是黃斑的)類胡蘿卜素，特別是葉黃質如葉黃素和/或玉米黃素，和/或維生素C、維生素E；β胡蘿卜素、鋅和/或銅，和/或其混合物(AREDS雞尾酒)； iii)制備針對個體的定制組合物或私人組合物的方法，所述個體對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感，所述方法包括 (a)通過本發明的方法測定個體對年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病是否是易感的；和 (b)制備適合于所述個體或為所述個體定制的組合物； iv)提供定制組合物的方法，所述方法包括提供適合對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感的受試者的組合物，其中所述個體已被(例如用遺傳方法)確定為對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感； v)鑒定用于治療年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的物質的方法，所述方法包括 (a)將年齡相關性黃斑變性等位變體多肽或編碼年齡相關性黃斑變性等位變體的多核苷酸與檢測劑接觸；和 (b)測定所述物質是否能夠與所述多肽結合，或調節所述多肽或多核苷酸的活性或表達，并對個體提供(例如施用或傳送)所述物質(或其標識信息)； vi)對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)具有治療性的化合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于在個體中預防或治療年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)，所述個體已通過本發明的方法被鑒定為對年齡相關性黃斑變性易感； vii)治療個體年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的方法，所述方法包括對個體施用(有效用量的)治療性物質或化合物，所述物質或化合物能夠預防或治療AMD或相關疾病，其中所述個體已經通過本發明的方法被鑒定為對年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病易感。
viii)包含信息的數據庫，所述信息涉及年齡相關性黃斑變性等位變體和任選的它們與年齡相關性黃斑變性相關疾病的關系，和/或能夠預防或治療年齡相關性黃斑變性的物質； ix)用于確定個體是否對年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病易感的方法，所述方法包括 (a)將存在于個體中的一個或多個等位變體的數據輸入計算機系統； (b)將所述數據與包含信息的計算機數據庫比較，所述信息涉及年齡相關性黃斑變性等位變體和與所述變體相關的年齡相關性黃斑變性易感性；和 (c)以所述比較為基礎確定個體是否對年齡相關性黃斑變性相關疾病易感。
x)一種包括程序代碼手段的計算機程序，當所述程序在計算機上執行時指導計算機體系進行根據本發明的方法； xi)一種包括計算機可讀存儲介質的計算機程序產品，所述介質上記錄了根據本發明的計算機程序； xii)一種包括載波程序代碼手段的計算機程序產品，所述程序代碼手段在計算機系統上執行時指導所述計算機系統進行根據本發明的方法； xiii)被設定為進行根據本發明的方法的計算機系統，其包含 (a)用于接受存在于個體中的一個或多個年齡相關性黃斑變性等位變體數據的手段； (b)用于將所述數據與包含信息的數據庫進行比較的模塊，所述信息涉及年齡相關性黃斑變性等位變體和與所述變體相關的年齡相關性黃斑變性易感性；和 (c)用于根據所述比較確定所述個體是否對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感的手段。
xiii)制備定制組合物的方法，所述定制組合物用于對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感的個體，所述方法包括 (a)通過本發明的方法確定所述個體是否對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感； (b)確定(例如電子地產生)適合所述個體的定制組合物； (c)任選地產生(例如電子的)制造說明書，以根據定制的組合物配方控制組合物制造設備的操作；和 (d)(根據制造說明書)制造所述定制的食物； 或xiv)本發明的計算機系統制造定制組合物產物的用途。
發明詳述 根據本發明的第一個方面，提供了確定要施用給個體(或受試者，術語可互換使用)的物質的方法，所述方法包括 a)測定個體對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的易感性；和 b)在(a)中測定的基礎上，鑒定能夠在該個體中治療和/或預防年齡相關性黃斑變性的物質。
該方法可額外包括 c)對所述個體(或受試者)提供(例如施用或傳送)所述物質(或其標識信息)。
因此步驟c)可包括對個體傳送所述物質的標識信息，例如提議、建議或推薦該物質。例如，這可涉及用所述物質補充人的食物或膳食。
易感性的測定 個體可對年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病是易感的。這可表示他們處于年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病的風險中，或具有對年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病的傾向。事實上，該個體可能不一定具有更高的風險或易感性，取決于所述測定。所述測定可發現人具有對所述疾病提高的風險或(相反)降低的風險。
(a)中的測定步驟可包括制備或獲得個體的藥物基因組學和/或營養譜(或標識信息)。這可有助于測定對疾病的易感性(例如風險或傾向)。
因此，所述測定可包括 (i)對個體執行或進行基因組分析或遺傳分析； (ii)以來自或關于該個體的個人信息和/或臨床信息為基礎，制備藥物基因組學譜或代謝譜和/或標識信息； (iii)針對能夠指示(對年齡相關性黃斑變性的)易感性的標記(例如生物標記，例如存在于個體體內的化合物)或生理條件進行測試或實驗(例如對來自個體的生物樣品進行)。
在(i)中，這可涉及確定個體的基因型。其可包括鑒定等位變體、多態(例如SNP)或(對相關疾病的)遺傳傾向。因此能夠繪制個體的基因組圖譜，特別是與疾病相關的基因組圖譜。
作為(ii)的替代或除(ii)以外的補充，測定可以包括獲得來自或關于該個體的相關信息。該信息可以是個人信息和/或臨床信息。所述信息可(直接或間接地)涉及年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)。這類信息可包括涉及生活方式、健康、營養狀況、膳食的信息。相關的其它個人信息可包括年齡、性別、體重和/或人種背景。臨床信息可包括目前的藥物和/或微生物給藥方案、目前或過往的治療、家族數據、健康風險、家庭背景、醫療條件和/或變態反應。因此其可涉及獲得患者的歷史和確定它們的營養譜。個體可通過例如完成問卷來提供該信息。
測定風險/易感性 (i)遺傳學方法 在本發明的一個實施方案中，受試者發生AMD或遭受AMD(其迄今為止未被檢測到)的個體風險的鑒定可以通過遺傳(或基因組)分析完成，更特別地，通過測定涉及AMD(發生)的基因多態(genepolymorphism)的存在來完成。
這類多態可存在于編碼補體因子H的基因中，例如由序列(SNP)rsl061170引起，其已知能編碼變體Y402H(見Haines L.，et al.，Science 2005，308419，and Edwards A.O.，et al.，Science 2005，308421)。
可以被測試或可能引起AMD發生的其它基因和/或多態(例如SNP)可以 編碼血管緊張素轉化酶，例如其中缺乏AIu重復(Hamdi et al，BBRC295(3)668-672，2002)； 編碼短鏈膠原CTRP-5，例如其在Ser163Arg位置有改變(Hayward et al.，Human Molecular Genetics 12(20)2657-2667，2003)； 編碼ABRC，例如其具有突變ABCA4和/或ABCA1(Shroyer et al.，Human Molecular Genetics 10(232671-2678，2001)； 編碼對氧磷酶(PON)，例如其帶有基因型Gln192Arg和/或Met54Leu(Ikea et al，American J Ophthalmology 132(2)191-195，2001)； 編碼載脂蛋白E(APOE)變體，例如其帶有∈-2-等位基因或缺乏∈-4-等位基因(Schmidt S.，et al.，Ophthalmic Genet.2002，23(4)，209-223；Baird PN.，et al.，IOVS.45(5)1311-1315，2004)； 編碼色素上皮衍生因子(PEDF)，例如其帶有在外顯子3內的等位基因Met72Thr(Yamagishi S.，et al.，Med.Hypotheses 64(6)1202-4，2005)； 編碼CX3CR1，其編碼fractalkine(趨化因子，CX3CL1)受體，例如其具有一個或兩個單核苷酸多態(SNP)V249I和T280M(Chan CC，et al.，Histol Histopathol.2005，20(3)857-63)； 編碼toll樣受體4變體D299G(Zareparsi S.，et al.，Hum MoI Genet 2005，14(11)1449-55)； 編碼肝脂酶-514C-＞T和/或肝脂酶-480C-＞T多態(Zhang C，et al.，AmJ Clin Nutr 2005，811429-35；Bos G.，et al.，Am J Clin Nutr 2005，81911-5)； 編碼血管內皮生長因子(VEGF)，例如VEGF上游啟動子/前導序列中的多態，其由三個SNP-2578C/A、-1154G/A和-1154G/G和-634G/C(先前標注為+405C/G，相對于轉錄起始位點的位置)以及-634C/C確定，和VEGF 5’非翻譯區多態-460C/T中的多態(Terry，PD.Et al.，J Neurogenet 2004，18(2)429-34；Howell WM.，et al.，J Med Genet.2005，42(6)485-90；Awata T.，et al.，BBA 2005，333679-685；Koukourakis ML，et al.，Lung Cancer 2004，46(3)293-8；Hoon K.，et al.，Hum Reprod，2005，印刷前的電子出版物)。
VEGF涉及AMD病理學并促進脈絡膜新血管生成； 編碼MMP-9小隨體(CA(13-17))多態，例如具有＞或22個CA重復的變體(Fiotti N.，et al.，Genet.Med 2005，7(4)272-7)。MMP涉及脈絡膜新血管生成(Lambert V.，et al.，Am J Pathol 2002，161(4)1247-1253)；和 編碼金屬蛋白酶-3的組織抑制劑(TIMP3)中的突變，例如TIMP3基因中的3’剪接位點，即內含子4/外顯子5連接處的單個堿基插入，其將剪接受體位點的共有序列CAG轉化為CAAG(Tabata Y Hum Genet.1998 Aug；103(2)179-82)，或突變的TIMP3等位基因S181C TIMP3或E139XTIMP3(Arris CE et al.，Biochim Biophys Acta.2003；1638(1)20-8)。
編碼蛋白質的基因中多態的存在可以通過本領域已知方法測定，所述蛋白質涉及AMD的發生。
通常，這涉及通過標準步驟(Sambrook J，Fritsch EF，and Maniatis T.Molecular CloningA Laboratory Manual.Cold Spring Harbour Press；1989)從血細胞或頰粘膜細胞、毛細胞或任何其它含有人組織的DNS中提取基因組DNA，所述組織通常是易于進行非損傷性獲取的。或者可使用市售試劑盒(即QIAMP血試劑盒，Qiagen或任何其它可商業獲得的DNA提取試劑盒)。
可以根據標準步驟對涉及變體或多態的確定的給定基因型進行表征。這些涉及多態的確定的經典技術(Cotton RGH，Mutation detection，Oxford，Oxford University Press，1997)包括使用96通道毛細管測序儀的DNA測序、使用非變性凝膠電泳的單鏈構象分析、使用雙鏈DNA的部分解鏈行為的變性梯度凝膠電泳、涉及變性高效液相色譜的異源雙鏈分析、錯配法的化學或酶切割，和通過涉及無義終止密碼子的偶聯的轉錄-翻譯(蛋白質截短測試)步驟進行突變檢測。更近期的技術為實時PCR方法如Taqman、涉及單鏈PCR片段(其通過雙脫氧核苷酸PCR方法產生)的質譜法、由商業供應商(例如Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA)提供的檢測SNP的DNA微陣列技術和許多其它技術。下列特異基因單倍型的鑒定依照針對每個基因所列的各參考文獻中的步驟進行。
(ii)光學方法 在本發明的另一實施方案中，受試者發生AMD或遭受AMD的個體風險或易感性的測定或鑒定可以通過光學方法完成，例如通過測量例如黃斑色素的光密度，或通過眼中或眼的(例如視網膜)其它合適光學測量來完成。這可包括測量類胡蘿卜素的水平，通常為個體眼中的黃斑類胡蘿卜素(例如葉黃素或玉米黃素)。
這可通過不同的方法(Berendschot T and Norren Dv，，Arch BiochemBiophys 2004，430149-155，Trieschmann et al，Graefe′s Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.，DOI 10.1007，2006，Springer-Verlag)完成，例如異染色質閃爍(Heterochromatic Flicker)((Delori FC，J Opt Soc Am A Opt Image Sci Vis.2001，18(6)1212-30))、掃描激光檢眼鏡檢查法(Scanning LaserOphthalmoscopy(SLO))、眼底反射計測量法(Fundus Reflectometry)、拉曼廣譜(Raman Spectroscopy)(Ermakov I，J Biomed Opt.2004 Jan-Feb；9(l)139-48)或US 5,873,831(Bernstein/University of Utah)。
在本發明優選的實施方案中，可以例如通過基于Delori et al.(DeloriFC et al.，J Opt Soc Am A Opt Image Sci Vis.2001，18(6)1212-30)所述方法的技術測量黃斑色素光密度(MPOD)(的圖譜)。該技術能夠記錄通過視網膜的黃斑色素的密度空間圖譜。在視覺顯示時，受試者看到在兩個光譜不同的成分之間交替的靶標。一個成分(藍光)被黃斑色素吸收，同時另一成分(其對眼睛顯示為橙色)未被黃斑色素吸收。這種差異吸收引起這兩種成分亮度之間的不平衡，從而導致測試刺激物顯示為閃爍。可通過提高藍色成分的亮度用于補償黃斑色素的吸收來消除閃爍，該條件下需要的最低亮度為MPOD的定量測量。對于MPOD圖譜的構建而言，這些測量使用存在于視網膜上不同點的測試靶標來完成。
異染色質閃爍光度法(HCF)技術使用視覺顯示并提供快速和便利的黃斑評估圖譜(macular assessment profile，MAP)測試。MAP測試基于光學陷波濾波器的使用，其將顯示的三種磷光體輸出分離為兩種成分，一種被MP最大程度地吸收并且只來自藍槍(即測試束)，另一組基于紅色和綠色磷光體亮度的組合，并主要由長波長光組成，所述長波長光不被MP吸收(即參考束)。參考束的發光亮度為20 cd m-2，其調變深度固定為20％。MAP測試充分利用了視覺顯示的優點來在大量隨機化的位點上生產不同尺寸的刺激、產生兩個刺激束的反相正弦調變。顯示的幀率為140Hz，刺激調變頻率為20Hz。使用的高時間調變頻率確保人在閾值時分離發光閃爍檢測機制的活性(其僅依賴于組合的L和M錐形信號)。刺激可以約0.5s持續時間的閃爍短脈沖表示，受試者的任務是報告所察覺到的閃爍的存在。
然后使用具有多個可變步長的經修飾扶梯步驟來測量放棄參考束產生的閃爍感覺所需要的測試束的平均亮度。可使用MAP測試，在位于視野從-8°到+8°偏心距的大量特定位點上測量沿任何經線的MPOD。測試刺激從0.36o直徑的圓盤(出現在中心凹時)變化為扇形環(出現在橫穿眼球水平子午線固定的兩側五個離散位點之一時±8°，±6°，±4°，±2.5°，±1.25°，0°)。測試環狀的寬度也隨偏心距而系統性地增長以便于檢測和無效所述亮度閃爍。使用中央點(central spot)和輻射向導(radial guide)來幫助受試者維持穩定的固定。在觀察的每個空間位置進行五個隨機插入的重復測量。測試在0.7m的觀察距離進行，刺激僅針對右眼出現。用左眼進行的相似測量證實了先前的發現，這顯示兩眼之間MPOD值的良好相關性。
通過HCF測定的低于0.2的黃斑色素光強度可以被認為是存在發生AMD的風險或存在黃斑變性的證據。這可導致使用類胡蘿卜素(如葉黃素或玉米黃素)和/或先前在本發明方法步驟(b)中定義的抗氧化劑之一或其混合物(Aleman TS，Duncan JL，Bieber ML，et al.Macular pigment andlutein supplementation in retinitis pigmentosa and Usher syndrome；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42(8)1873-81；Curran-Celentano J，HammondBR，Ciulla TA，et al.Relation between dietary intake，serum concentrations，andretinal concentrations of lutein and zeaxanthin in adults in a Midwest population，Am J Clin Nutr 2001；74(6)796-802；Koh HH，Murray IJ，Nolan D，et al.Plasma and macular responses to lutein supplement in subjects with and withoutage-related maculopathya pilot study.Exp.Eye Res.2004；79(l)21-27)。
還在本發明的另一實施方案中，通過測定體液(如血或血漿)和/或皮膚中葉黃質和/或類胡蘿卜素的水平來完成受試者發生AMD或遭受已知或未檢測AMD的個體風險的鑒定。血漿和/或皮膚中的葉黃質和類胡蘿卜素的水平可以通過本領域已知方法測定。例如將血(約10到15ml)收集在預冷的含EDTA的Monovettes中，并通過離心制備血漿。血漿的制備在適當的遮光下完成。收集后將血漿樣品保存在-35℃黑暗中。通過高壓液相色譜根據公開的方案進行葉黃質和類胡蘿卜素的分析(Hartmann D，et al.，Am JClin Nutr 2004；79410-7，Aebischer CP，et al.，Methods Enzymol1999；299348-62.)。
如上文所述測量到的低于0.25μmol/L的葉黃質和類胡蘿卜素水平可以被認為指示了存在發生AMD或存在黃斑變性的風險，這可能需要(或最好)對個體施用葉黃素或玉米黃素。
取樣 測定可包括從個體提取(生物學)樣品，例如體液(如尿、唾液或血)，所述樣品可含有或不含有細胞。優選地，樣品可包含(例如使用例如拭子取自口中的)頰細胞和/或皮膚細胞。
遺傳分析可以使用微陣列(芯片上的一個或多個基因)或多孔板例如在實驗室中進行。因此，其可能涉及基因/DNA芯片的使用，或包含一個或多個基因的條帶(strip)或其它固體表面。
物質的傳送 物質的性質或標識信息可以傳送給個體或他們的醫生、眼睛師、大夫、監護人、飲食學家或(遺傳)咨詢者。傳送可以是電子的，例如通過計算機(PC或膝上電腦)、便攜式計算機或移動電話或使用因特網。或者其可在紙上傳送，例如在小冊子或信息包中。
物質的性質或標識信息的傳送可以通過手提式的、口袋或腕帶的、手表型的設備，個人電腦，個人數字助理(PDA)，可附著在購物推車或推車上或與之整合的設備，在線設備的終端(例如在折扣店或零售店，如超市/高級百貨商店)來提供，例如通過因特網、帶有聲頻通訊的電話、信息端計算機(kiosk)或中心計算機系統來提供。
易感性的遺傳測定 個體風險的鑒定或測定可能尚未檢測，或事實上在測定前該個體可能不知道風險的提高或降低。其可通過基因組分析或(優選地)通過測定基因多態的存在(或不存在)來完成，所述基因多態例如涉及年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的發生。基因中多態的存在可以通過本領域已知方法測定。通常，這涉及通過標準步驟例如從血細胞、頰粘膜細胞、毛細胞或任何其它含DNA的組織中提取基因組DNA，所述組織是適當容易的并通常可非損傷性地獲得。或者可以使用可商業獲得的DNA提取試劑盒。
給定基因型(其可涉及多態變化的測定)的表征可以根據標準步驟進行。該技術可涉及DNA測序設備的使用，例如使用96通道毛細管測序儀、使用非變性凝膠電泳的單鏈確認分析、變性梯度凝膠電泳(其使用雙鏈DNA的部分解鏈行為)、涉及變性HPLC的異源雙鏈分析、化學或酶切割錯配的方法和/或通過偶聯的轉錄-翻譯(蛋白質截短測試)步驟(例如其涉及無義密碼子)進行突變檢測。最近的技術為實時PCR方法如Taqman、涉及單鏈PCR片段(例如其通過雙脫氧核苷酸PCR方法產生)的質譜法、由商業供應商(例如Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA)提供的檢測SNP的DNA微陣列技術。
要提供給個體的物質和組合物 物質或組合物可包含化合物，例如活性成分、藥品、藥物或營養藥。所述物質可以食用和/或包含食物、食品或飼料，例如(膳食)補充劑或藥物組合物。
物質(或組合物)可以是任何形式，例如適合經口食用，例如固體形式如片劑(包括泡騰片劑)、軟或硬殼膠囊，或液體形式如溶液或懸浮液(例如油性懸浮液)。除了任何活性成分外，所述制劑可含有一種或多種常規的(例如藥物性的)載體材料、添加劑和佐劑，例如包括一種或多種明膠、植物膠、糖、植物油、聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)、調味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑和/或緩沖液。如果所述物質是藥劑，其可以是受控(或延遲)釋放的配方。
所述(治療性)物質可以以多種途徑被施用，例如經口、顱內、靜脈內、肌內、腹膜內、鼻內、椎管內和皮下施用。含有治療劑的藥物組合物通常會與適當的可藥用載體或稀釋劑配制在一起，取決于所使用的特定施用模式。例如，腸胃外配方通常是可注射的流體，其使用藥學可接受和生理可接受的流體(如生理鹽水、平衡鹽溶液或類似物)作為運載體。另一方面，口服配方可以是固體(例如片劑或膠囊)或液體溶液或懸浮液。在優選的實施方案中，治療劑在個體的膳食(例如飲料或食物)中施用給個體。
因此，本發明可根據對相關疾病易感性的測定來提供最優化的膳食和/或營養補充和/或藥物施用。(例如營養或營養補充的)最優化可以針對一組個體，通常為相關的個體如一個家庭。
如果所述物質為營養補充劑，則其可包括食物、膠囊、丸劑、粉末、膠質和液體或其它口服劑型。還包括可以被遞送至消化系統或靜脈內遞送的營養補充劑，以及能夠通過其它途徑(如粘膜)施用的補充劑。個體補充劑可包括賦形劑、雜質或除感興趣的物質之外的其它成分。
一旦確定了個體的易感性，則可以最優化營養攝取，特別是所述物質或組合物的攝取。就該含義而言，物質自身的標識信息，其被攝取或施用的用量、劑量和形式可以根據該個體定制，使得所述物質對該特定個體而言是個性化的。檢查的結果可包括提議減少補充劑、大量營養物或食品的攝入，以及提高或增添一種物質或其它營養物質。
一旦個體被鑒定為具有AMD(的發生風險)或經受已知或未檢測的AMD，則可建議或施用有效用量的(優選黃斑的)類胡蘿卜素，例如葉黃素和/或玉米黃素和/或AREDS雞尾酒(其成分)。所述物質可以是葉黃質(例如具有一個或多個氧原子的類胡蘿卜素，如具有-OH或羥基基團)。
可以施用有效量的類胡蘿卜素。優選地，其為葉黃素和/或玉米黃素和/或″AREDS雞尾酒″(維生素C、維生素E、β胡蘿卜素、鋅和/或銅、AREDS Report No.8，Arch.Ophthalmol.2001；l 191417-1436，稱作“AREDS雞尾酒”，也見HKJ Ophthalmol.Vol.4，Nr.1，(2000)，p.31-42)和/或AREDS雞尾酒的一種成分。就本發明的目的而言，其可以在例如每kg體重0.001mg到每kg體重約20mg的范圍內。更優選每日劑量為每天每kg體重約0.01到約10mg，特別優選每天每kg體重約0.1到1.0mg，特別是對類胡蘿卜素(例如葉黃素和/或玉米黃素)而言。優選地，類胡蘿卜素(例如葉黃素和/或玉米黃素)以從1或5到15、30或50mg/天的劑量施用，例如從8或10到12、15或20mg/天的劑量，并可以以該(每日)劑量存在于組合物中。優選的組合物可含有從8mg到12mg的葉黃素或玉米黃素(并優選均在該范圍內)。
特別優選地，維生素C為每kg體重1到約10mg，β-胡蘿卜素為每kg體重0.1到約0.3mg，維生素E為每kg體重1IU到約10IU，鋅為每kg體重0.1mg到每kg體重約1.5mg，銅為每kg體重0.01mg到每kg體重約0.05mg。優選地，鋅以氧化鋅使用，銅以氧化銅使用。
口服(例如每日)配方(例如片劑)中優選的每日劑量和/或用量如下文。所述配方可包含抗氧化劑。其可以為維生素C(例如從200到800mg，400到600mg，例如450到550mg)。可能存在1、2或3種抗氧化劑。除此之外或備選地，另一種抗氧化劑為維生素E。其可以以從100到700IU(例如從200到600IU，優選跟從300到500IU)的劑量存在。代替維生素C和E或除它們之外的另一優選的抗氧化劑為β胡蘿卜素。β胡蘿卜素可以以5到40mg，例如10或20到30或40mg，優選13到18mg存在。鋅可以以氧化鋅存在，用量可以為20到140mg，例如60到100mg，優選70到90mg。銅可以以1到2mg存在。
治療的持續時間可以適當地為終生的和不短于上述標記物指示或建議所涉及的受試者不再處于發生AMD的風險下或仍然遭受AMD的時間。適當地，用每kg體重每天0.5-1.0mg類胡蘿卜素(例如葉黃質)如葉黃素和/或玉米黃素的初始劑量開始治療1-2個月，之后該劑量可以更低以保證三倍閾值(即0.6)的黃斑色素光密度。
優選地存在兩種或更多的葉黃質，例如葉黃素和玉米黃素的組合。在這類組合中，這些化合物優選地以彼此0.1-1.0∶1.0-0.1份(以重量計)，例如0.5-1.0∶1.0-0.5，特別是0.9-1.1∶0.9-1.1的比例使用。
根據本發明，所述物質(如葉黃素和/或玉米黃素和/或“AREDS雞尾酒”)或其個體成分可以以任何合適的形式提供，適當地用于經口施用(例如作為藥物組合物或在食物或飲料中)。本文使用術語“提供”應當理解為表示收集所需活性成分并將它們加工為適當施用形式的舉動，以及使用指導和/或施用給相關的受試者。更高的劑量和用量可以被提供給顯示處于更大風險下的個體，例如顯示更多與AMD結合或相關多態的個體，從而能夠將更高的劑量與更大的風險(或更多的多態)相關。
還在另一方面，本發明涉及(優選黃斑)類胡蘿卜素(例如葉黃質，如葉黃素和/或玉米黃素)和/或維生素C、β-胡蘿卜素、維生素E、鋅和銅或其混合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于在受試者中治療和/或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)，所述受試者已被鑒定為處于發生AMD的風險下或正遭受AMD，特別是通過上文鑒定的(本發明)方法之一鑒定。
數據庫和食物/組合物 測定個體的易感性時可以獲得個人數據，所述個人數據可以通自動化數據分析、訪談調查主觀分析和/或實驗室檢測獲得。可以提供具有涉及可獲得的營養補充劑信息的數據庫，所述信息包括含量、價格和劑型。其它數據庫可包括下述信息，所述信息包括關于營養補充劑組分的風險和益處，例如涉及所述物質的信息。
本發明還可提供在食物或營養補充劑中配制該物質的設備，通常以易感性的測定為基礎。然后可對個體提供或傳送特異的配方，其可以是或不是標準的劑型。因此本發明額外地關注一種自動售貨機或銷售點調配機，其可根據相反的營養補充或個體要攝取的物質來配制或組合預先制備的營養補充劑劑型。當銷售點調配機位于公共位置時可提供界面，例如觸摸屏。例如，可以任選地在存在經過訓練的專業人員時，用適當表格中輸入或接受的數據采訪個體。因此，經過訓練的專業人員(例如醫生、護士、按摩師、社工或營養師)可有助于醫學信息等的輸入。
等位變體或SNP的檢測 根據本發明的等位變體的檢測可以包括將個體的多核苷酸或蛋白質與針對年齡相關性黃斑變性變體的特異結合劑接觸，并測定是否該試劑與所述多核苷酸或蛋白質結合。所述試劑的結合可指示年齡相關性黃斑變性變體的存在，所述試劑結合的缺乏可指示年齡相關性黃斑變性變體的不存在。
該方法通常針對來自個體的樣品體外進行。所述樣品典型地包含體液和/或個體的細胞，并可例如使用拭子(例如口拭子)獲得。樣品可以是血、唾液、皮膚、頰細胞或毛根樣品。典型地在所述方法進行之前加工樣品，例如可進行DNA提取。樣品中的多核苷酸或蛋白質可以(例如使用合適的酶)物理或化學地切割。在一個實施方案中，在檢測等位變體或SNP之前例如通過克隆或使用基于PCR的方法拷貝或擴增樣品中的多核苷酸部分。
在本發明中，任何一種或多種方法可包括測定個體中一種或多種年齡相關性黃斑變性變體的存在或不存在。典型地，通過直接測定個體多核苷酸或蛋白質內多態序列的存在來檢測年齡相關性黃斑變性變體。典型地，這類多核苷酸為基因組DNA、mRNA或cDNA。等位變體可以通過任何合適的方法(例如下文提到的方法)檢測。
特異的結合劑是下述試劑，其與具有等位變體的蛋白質或多肽優先結合或以高親和力結合，但是不與其它多肽或蛋白質結合或僅以低親和力結合。特異結合劑可以是探針或引物。探針可以是蛋白質(例如抗體)或寡核苷酸。探針可以被標記或能夠被間接標記。探針與多核苷酸或蛋白質的結合可用于固定探針或多核苷酸或蛋白質。
通常在該方法中，試劑與年齡相關性黃斑變性變體的結合的測定可以通過測定試劑與來自個體的多核苷酸或蛋白質的結合來進行。然而，在一個實施方案中，該試劑也能夠與相應的野生型序列結合(例如通過結合等位變體位置側翼的核苷酸或氨基酸)，但與野生型序列的結合方式能被檢測出與含有等位變體的多核苷酸或蛋白質的結合不同。
該方法可以以寡核苷酸連接實驗為基礎，該實驗中使用兩種寡核苷酸探針。這些探針能夠與含有等位變體的寡核苷酸上相鄰的區域結合，使得結合后兩個探針通過適當的連接酶連接在一起。然而，一個探針中的單個錯配的存在可破壞結合和連接。因此連接的探針僅在含有等位變體的多核苷酸中發生，從而可以使用連接產物的檢測來確定等位變體的存在。
在一個實施方案中，在基于異源雙鏈分析的系統中使用探針。在該系統中，當探針與含有等位變體的多核苷酸序列結合時，其在發生等位變體因而不形成雙鏈結構的位點上形成異源雙鏈。這樣的異源雙鏈結構可通過使用單鏈或雙鏈特異的酶來檢測。典型地，探針為RNA探針，使用RNAase H切割異源雙鏈區，并通過檢測切割產物來檢測等位變體。
該方法可基于熒光化學切割錯配分析，其描述于例如PCR Methodsand Applications 3，268-71(1994)and Proc.Natl.Acad.Sci.85，4397-4401(1998)中。
在一個實施方案中使用下述PCR引物(例如序列特異的或等位基因特異的PCR體系)，所述PCR引物僅在其與含有等位變體的多核苷酸結合時引起PCR反應，等位變體的存在可以通過檢測PCR產物確定。優選地，與等位變體互補的引物區位于或接近引物的3’端。等位變體的存在可以使用熒光染料和基于淬滅劑的PCR實驗(例如Taqman PCR檢測系統)確定。在優選的實施方案中，在Taqman實驗中使用一種或多種探針和/或引物來檢測等位變體。
特異的結合劑能夠特異地結合由變體序列編碼的氨基酸序列。例如，該試劑可以是抗體或抗體片段。檢測方法可以以ELISA體系為基礎。該方法可以是基于RFLP的體系。如果多核苷酸中等位變體的存在產生或破壞了被限制性酶識別的限制性位點，則可使用該方法。
等位變體的存在可以根據改變來測定，所述改變是由等位變體的存在對多核苷酸或蛋白質凝膠電泳時的遷移率所帶來的改變。在多核苷酸的情況下，可以使用單鏈構象等位變體(SSCP)或變性梯度凝膠電泳(DDGE)分析。在檢測等位變體的另一方法中，跨越含有等位變體的區域對一個包含多態區的多核苷酸進行測序，以測定等位變體的存在。
檢測試劑盒 本發明還提供了一種試劑盒，其包括用于檢測個體中一個或多個年齡相關性黃斑變性等位變體存在或不存在的手段。特別地，這類手段可包括特異結合劑、探針、引物、引物對或組合、或抗體(包括抗體片段)，其如本文定義能夠檢測或幫助檢測年齡相關性黃斑變性等位變體)。引物或引物對或引物組合可以是序列特異引物，其如本文所述僅引起下述多核苷酸序列的PCR擴增，所述多核苷酸序列包含待檢測的年齡相關性黃斑變性變體。該試劑盒也可包含特異的結合劑、探針、引物、引物對或引物組合，或能夠檢測等位變體不存在的抗體。該試劑盒還可包含緩沖液或水性溶液。
所述試劑盒可額外地包含一種或多種其它試劑或設備，其使得上文所述方法的任何實施方案能夠實現。這類試劑或設備可包括以下的一種或多種測試劑與等位變體結合的手段，可檢測的標簽如熒光標簽，能夠作用于多核苷酸的酶(典型地為聚合酶、限制性酶、連接酶、RNAse H或能夠將標簽附著在多核苷酸上的酶)，用于酶試劑的合適緩沖液或水性溶液，與等位變體側翼區結合的PCR引物，陽性和/或陰性對照，凝膠電泳設備，從樣品中分離DNA的手段，從個體獲得樣品的手段(例如拭子或包含針的設備)，或含孔(其中可進行檢測反應)的支架。該試劑盒可以是陣列或包含陣列，例如包含本發明的特異結合劑(優選探針)的多核苷酸陣列。該試劑盒可額外地包含如前文所述用于施用給個體的物質(或組合物)。該試劑盒典型地包括一組使用試劑盒的說明。
篩選(治療性)物質 在一個實施方案中，本發明提供了可用于治療年齡相關性黃斑變性的物質的鑒定方法，所述方法包括將變體年齡相關性黃斑變性多肽或多核苷酸與測試劑接觸，并檢測該試劑是否能夠結合多肽或調節多肽或多核苷酸的活性或表達。可以使用任何合適的結合實驗方式來測定年齡相關性黃斑變性變體是否與測試劑結合，例如如下所述的方式。
所述方法可以體外(細胞內或細胞外)或體內進行。在一個實施方案中，該方法針對包含變體年齡相關性黃斑變性蛋白質或多核苷酸的細胞、細胞培養物或細胞提取物而進行。細胞可以是任何合適的細胞，典型地是其中產物被天然表達的細胞。
術語“調節”包括本文提到的任何途徑，其中試劑能夠調節年齡相關性黃斑變性變體多肽或多核苷酸的活性。這可如下測定將多肽或多核苷酸與測試劑在多肽或多核苷酸有活性的條件下接觸，并檢測測試劑是否能夠調節多肽或多核苷酸的活性。
在本發明的一個方面，測試劑為食物成分。因此，本發明涉及篩選食物成分以測定它們是否有助于或加重易感個體中的年齡相關性黃斑變性，或它們是否預防或減輕年齡相關性黃斑變性。
本發明還提供了通過本發明篩選方法鑒定的試劑。在本發明篩選方法中鑒定的試劑可以用于年齡相關性黃斑變性的治療性治療。這類試劑可以以下文所述任何手段或用量被配制和施用。
定制的組合物(例如食物) 在一個方面，本發明涉及針對個體定制的膳食，所述個體對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感。
因此，本發明使得能夠針對個體制備定制組合物(或膳食)，所述個體對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感，其中定制的組合物或膳食包含一種或多種能夠預防或減輕年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的成分，并/或不包含有助于或加重年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的成分。這類成分可以是本領域已知預防或減輕年齡相關性黃斑變性的任何成分。或者，下文所述的篩選方法可以鑒定這類成分。定制食物的制備可以使用電子手段(例如通過使用計算機系統)進行。
在一個實施方案中，可以配制組合物以改變食物蛋白質模式，從而最小化次發性膳食敏感(secondary dietary sensitivity)的可能。定制的食物可以是低變應原的并/或可以排除不良耐受或引起變態反應的那些成分，例如含有谷蛋白的谷物如小麥，特定蛋白質來源如動物蛋白、乳(乳糖)、蛋、大豆、花生、貝類(shellfish)、水果或樹堅果(tree nut)。
在另一實施方案中，(定制的)組合物可以配制為包括功能性或活性成分，所述成分幫助預防或減輕年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)。
本發明還涉及對個體提供組合物的方法，所述組合物(例如食物)適用于對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感的個體，其中所述個體已經通過例如本發明的方法被確定為對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感。
定制的組合物可以根據清單制備或從清單提供，即預先制造而不是根據定購制造。因此，組合物可以不特異地為一個特定個體設計，而可以適合于該個體的親屬，所述親屬也可對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感。或者，組合物可適用于一組對年齡相關性黃斑變性相關疾病易感的個體，例如一個家庭的成員。在優選的實施方案中，組合物被個人化或定制以滿足特異個體的營養需求。
生物信息學 年齡相關性黃斑變性變體或SNP的序列可以以電子格式存儲，例如在計算機數據庫中存儲。因此，本發明提供了包含與年齡相關性黃斑變性等位變體序列相關信息的數據庫，其可包括關于等位變體的其它信息，例如等位變體與年齡相關性黃斑變性的相關水平，或種群中等位變體的頻率。該數據庫可包含涉及物質的信息，所述物質適合于和/或不適合與個體(例如可具有特定年齡相關性黃斑變性等位變體的個體)。
可使用數據庫確定個體對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的易感性。這類測定可以通過電子手段進行，例如通過計算機系統(例如PC)進行。典型地，測定可以如下進行將來自個體的遺傳數據輸入電腦系統；將所述遺傳數據與包含年齡相關性黃斑變性等位變體信息的數據庫比較；以所述比較為基礎，確定個體對年齡相關性黃斑變性相關疾病的易感性。
本發明還提供了計算機程序，其包括當所述程序在計算機上運行時用于進行本發明方法所有步驟的程序代碼手段。還提供了計算機程序產品，其包含儲存在計算機可讀介質上的、當所述程序在計算機上運行時進行本發明方法所有步驟的程序代碼手段。額外地提供了包含在載波上的程序代碼手段的計算機程序產品，當所述程序在計算機系統上執行時指導計算機系統進行本發明的方法。
本發明還提供了被安排為進行本發明方法的裝置。該裝置典型地包含計算機系統，例如PC。在一個實施方案中，計算機系統包含用于接收來自個體的遺傳數據的手段；用于將數據與包含年齡相關性黃斑變性等位變體相關信息的數據庫進行比較的模塊；和在所述比較的基礎上用于確定個體對年齡相關性黃斑變性相關疾病易感性的手段。
組合物/食物的制造 在本發明的一個實施方案中，可以電子地控制定制組合物的制造。典型地，與存在于個體中的年齡相關性黃斑變性等位變體相關的信息可以被電子地加工，以獲得定制的組合物。然后可使用定制的組合物產生電子制造說明書，來控制組合物制造裝置的操作。
用于進行這些步驟的裝置應典型地包括計算機系統(如PC)，其包含用于加工營養信息產生定制的組合物的手段；用于產生電子制造說明書來控制組合物制造裝置的操作的手段；和組合物制造裝置。
組合物制造裝置可包含包裝裝置。包裝裝置典型地將組合物包裝進容器(例如塑料或紙的袋或盒)中。該設備還可包括用于標記(典型地在包裝之后)組合物的手段。標簽可以提供以下信息成分列表；營養信息；制造日期；有效期；重量；和組合物適用的個體類型。
本發明一個方面優選的特征和/或性質在做出必要修正之后適用于本發明的另一方面。
通過下文給出的實施例進一步闡述本發明 實施例1 使用纖維刷或Q-tip采取成年個體的頰拭取物。將頰拭取物保存在4℃直至分析。來自該拭子的頰粘膜細胞被用于DNA分析和基因型的測定。DNA提取根據商業供應者(例如Qiagen Ltd，8634 Hombrechtikon，Switzerland)使用標準方案進行，所述標準方案例如″Isolation of DNA frombuccal cells using the EZ1 DNA Tissue Kit(Qiagen Ltd，8634 Hombrechtikon，Switzerland)″。該方案被設計為用于從頰細胞中分離總基因組和線粒體DNA。基因型分析可涉及不同的技術，所述技術為技術人員已知并可通過商業服務獲得。
分析中可包括一種或多種下述的危險因子單倍型 ·補體因子H SNP rslO61170，已知為編碼變體Y402H， ·缺乏Alu重復的血管緊張素轉化酶 ·位置Ser163Arg處的短鏈膠原CTRP-5多態 ·ABCR突變ABCA4和ABCA1 ·對氧磷酶(PON)基因型Gln192Arg和/或Met54Leu載脂蛋白E(APOE)變體∈-2等位基因和∈-4-等位基因色素上皮衍生因子(PEDF)外顯子3中的等位基因Met72Thr ·CX3CR1(趨化因子，CX3CL1)受體SNPsV249I和T280M ·toll樣受體4變體D299G ·肝脂酶-514C-＞T和肝脂酶-480C--＞T多態 ·VEGF上游啟動子/前導序列SNPs-2578C/A、-1154G/A和-1154G/G和-634G/C(先前被注釋為+405C/G，相對于轉錄起始位點的位置)以及-634C/C，和VEGF 5′-非翻譯區多態-460C/T中的血管內皮生長因子(VEGF)多態 ·MMP-9小隨體(CA(13-17))多態，即具有＞或22個CA重復的變體 ·TIMP3基因中的3′剪接位點突變，即內含子4/外顯子5連接處的單個堿基插入，其將剪接受體位點的共有序列CAG轉化為CAAG。
特異基因單倍型的鑒定依照針對每個基因所列的各參考文獻中的步驟。根據步驟(a)所述方法的風險評估可涉及上文討論的一種或多種個體方法，即通過基因組分析和/或測定黃斑色素光密度和/或葉黃質和類胡蘿卜素的血漿水平。
實施例2 從個體(成人男性，年齡60，與實施例1中的個體不同)中擦取頰粘膜并如實施例1所述提取DNA。使用根據Haines et al，Science 308；419(2005)中公開的序列所設計的引物和探針，針對SNP rs 106110(即Y402H的編碼突變體)分析該DNA。該成人被發現具有該多態，并推薦其以12mg/天、一月后減至6mg/天的劑量接受一段玉米黃素療程。
實施例3 將6毫瓦、0.5mm的氬激光點(488或514nm)在經平板固定的人視網膜的中央凹(fovea)處瞄準9秒，所述視網膜來自65歲的人類女性。收集散射的激光并通過市售光柵單色光鏡(例如Spex Triple-mate)使用低溫冷卻的CCD陣列分析。通過檢查人死后的眼完成實際類胡蘿卜素水平的信號強度校準。
在中央凹處觀察到黃斑類胡蘿卜素的特征性強拉曼廣譜，其重疊在弱熒光背景之上。從中央凹上離心移去激光點時，所述拉曼光譜開始逐漸變弱。在激光距離中央凹3mm時，拉曼信號的強度以至少20的因數降低。為患者開出12mg/天劑量的葉黃素療程的處方。
實施例4 將450到550nm范圍內的1毫瓦或更低能量的單色激光指向受試者(男性，55歲)的黃斑區數秒，點尺寸為1mm。然后通過光纖收集散射光并通過光譜選擇系統，該系統濾掉雷利(Rayleigh)散射光并選擇拉曼散射光。然后用光檢測系統掃描并測量在黃斑類胡蘿卜素的特征性頻率(約從1160到1520cm)下的拉曼遷移光的強度。給予受試者葉黃素和玉米黃素(均為10mg/天的劑量)的療程。
實施例5和6 制備要根據個體施用的軟明膠膠囊，其包含以下成分 成分 每膠囊用量 葉黃素 8和10mg 卵磷脂 50mg 大豆油 200mg 可適當地與早餐一起服用一個或多個膠囊。
實施例7和8 制備包含以下成分的軟明膠膠囊 成分 每膠囊用量 葉黃素8和10mg 玉米黃素 8和10mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 實施例9 制備包含以下成分的軟明膠膠囊 成分 每膠囊用量 葉黃素6mg 玉米黃素 6mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 實施例10 制備包含以下成分的軟明膠膠囊 成分 每膠囊用量 葉黃素12mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 實施例11 制備包含以下成分的軟明膠膠囊 成分 每膠囊用量 玉米黃素 12mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 實施例12 制備包含以下成分的軟明膠膠囊 成分 每膠囊用量 葉黃素12mg 玉米黃素 12mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 實施例13到19 制備包含以下成分的八個軟明膠膠囊
權利要求
1.治療和/或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)的方法，該方法包括
a)鑒定受試者發生AMD或遭受AMD的個體風險；和
b)對所述受試者提供有效量的類胡蘿卜素和/或維生素C、維生素E；β胡蘿卜素、鋅和/或銅，和/或其混合物(AREDS雞尾酒)。
2.如權利要求1所述的方法，其中步驟(a)的所述鑒定通過基因組分析或通過測量黃斑色素的光密度完成。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述類胡蘿卜素為葉黃素和/或玉米黃素。
4.前述權利要求任一項的方法，其中步驟(a)的所述鑒定通過測定血漿和/或皮膚中的葉黃質和/或類胡蘿卜素水平完成。
5.如權利要求2到4中任一項所述的方法，其中進行基因組分析以鑒定基因多態，所述基因多態編碼涉及AMD發生的蛋白質。
6.如權利要求5所述的方法，其中補體因子H編碼基因中的多態被鑒定。
7.如權利要求5所述的方法，其中缺乏Alu重復的血管緊張素轉化酶編碼基因中的多態被鑒定為危險因子。
8.如權利要求5所述的方法，其中下述基因中的多態被鑒定為危險因子，所述基因編碼位置Ser163Arg上的短鏈膠原CTRP-5多態。
9.如權利要求5所述的方法，其中下述基因中的多態被鑒定為危險因子，所述基因編碼ABCR突變ABCA4和ABCA1。
10.如權利要求5所述的方法，其中下述基因中的多態被鑒定為危險因子，所述基因編碼對氧磷酶(PON)基因型Gln192Arg和/或Met54Leu、載脂蛋白E(APOE)變體ε-2等位基因和ε-4等位基因、色素上皮衍生因子(PEDF)外顯子3中等位基因Met72Thr。
11.如權利要求5所述的方法，其中下述基因中的多態被鑒定為危險因子，所述基因編碼CX3CR1(趨化因子，CX3CL1)受體SNPsV249I和T280M。
12.如權利要求5所述的方法，其中toll樣受體4變體D299G編碼基因中的多態被鑒定為危險因子。
13.如權利要求5所述的方法，其中肝脂酶-514C-＞T和肝脂酶-480C--＞T多態編碼基因中的多態被鑒定為危險因子。
14.如權利要求5所述的方法，其中下述基因中的多態被鑒定為危險因子，所述基因編碼血管內皮生長因子(VEGF)上游啟動子/前導序列SNP-2578C/A、-1154G/A和-1154G/G和-634G/C(先前被標記為+405C/G，相對于轉錄起始位點的位置)中以及VEGF 5′-非翻譯區多態-460C/T中的VEGF多態。
15.如權利要求5所述的方法，其中下述基因中的多態被鑒定為危險因子，所述基因編碼MMP-9小隨體(CA(13-17))多態，即具有＞或22個CA重復的變體。
16.如權利要求5所述的方法，其中TIMP3基因中3’剪接位點突變的多態被鑒定為危險因子，該突變即內含子4/外顯子5連接處的單個堿基插入，其將剪接受體位點編碼基因中的共有序列CAG轉化為CAAG。
17.如權利要求1所述的方法，其中通過多于一種如權利要求2-15中任一項所定義的方法完成所述鑒定，任選地通過權利要求4和5中定義的方法完成。
18.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述類胡蘿卜素包括葉黃質。
19.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(b)中，每天對每kg體重施用0.001mg到20mg、優選0.1mg到1.0mg的類胡蘿卜素(葉黃素和/或玉米黃素)。
20.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(b)中，每天對每kg體重施用0.001mg到20mg、0.1mg到1.0mg的葉黃素和/或玉米黃素加上維生素C(每kg體重1到約10mg)、β-胡蘿卜素(每kg體重0.1到約0.3mg)、維生素E(每kg體重1IU到約10IU)、鋅(每kg體重0.1mg到每kg體重約1.5mg)、銅(每kg體重0.01mg到每kg體重約0.05mg)。
21.類胡蘿卜素如葉黃素和/或玉米黃素，和/或維生素C、β-胡蘿卜素、維生素E、鋅和銅的混合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于在受試者中治療和/或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)，所述受試者已被鑒定為具有發生AMD的風險或正遭受AMD。
22.如權利要求21中所述的用途，其中通過如權利要求2-18中任一項所定義的方法測定發生AMD的所述風險或正遭受AMD的狀態。
23.如權利要求21或22所述的用途，其中所述藥物含有一定量類胡蘿卜素如葉黃素和/或玉米黃素，所述用量足夠每天對每kg體重施用0.001mg到20mg，優選0.1mg到1.0mg的葉黃素和/或玉米黃素。
24.確定要施用給個體的物質的方法，該方法包括
a)測定個體對年齡相關性黃斑變性(AMD)的易感性；和
b)在(a)中測定的基礎上，鑒定能夠在該個體中治療和/或預防年齡相關性黃斑變性的物質。
25.根據權利要求24的方法，包括
(i)對個體執行或進行基因組分析或遺傳分析；
(ii)以來自或關于該個體的個人信息和/或臨床信息為基礎，獲得或制備藥物基因組學譜或代謝譜和/或標識信息；
(iii)針對能夠指示(對年齡相關性黃斑變性的)易感性的標記(例如生物標記，例如存在于個體體內的化合物)或生理條件進行測試或實驗(例如對來自個體的生物樣品進行)。
26.根據權利要求24或25的方法，其額外包括
c)對所述個體提供(例如施用或傳送)所述物質(或其標識信息)。
27.根據權利要求24到26中任一項的方法，其中易感性的確定包括評價或測定對年齡相關性黃斑變性的風險或傾向。
28.根據權利要求24到27中任一項的方法，其中所述確定包括執行或進行基因組分析或遺傳分析。
29.根據權利要求24到28中任一項的方法，其中所述確定包括篩選，用于鑒定對年齡相關性黃斑變性的等位變體、多態性(SNP)或遺傳傾向。
30.根據權利要求24到29中任一項的方法，其中所述確定額外包括從所述個體獲得相關信息，例如個人信息和/或臨床信息。
31.根據權利要求30的方法，其中所述信息包括基于生活方式、健康、營養狀況、人種背景、飲食、年齡、性別和/或個體重量的個人信息。
32.根據權利要求30的方法，其中所述信息包括臨床或醫學信息，例如目前或過往的維生素和/或藥物給藥法或治療、醫療條件和/或任何變態反應。
33.根據權利要求24到32中任一項的方法，其中所述確定包括采集個體的生物樣品如體液和/或包含細胞的樣品，和/或針對生物標記分析該樣品，所述生物標記為年齡相關性黃斑變性的指示劑。
34.根據權利要求33的方法，其中所述體液為尿、唾液和/或血和/或包含口腔細胞的生物樣品。
35.根據權利要求24到34中任一項的方法，其中在(b)中對所述個體進行關于施用所述物質的提議、建議或推薦。
36.根據權利要求24到35中任一項的方法，其中所述物質為化合物(例如藥品、藥物化合物或營養藥物性化合物)、食品、飼料或膳食補充劑。
37.用于治療和/或預防年齡相關性黃斑變性的方法，該方法包括
a)鑒定或評估個體發生年齡相關性黃斑變性的風險；和
b)對所述個體提供有效量的物質，其中所述物質能夠預防或治療年齡相關性黃斑變性，或緩和或減輕年齡相關性黃斑變性的癥狀。
38.為對AMD或年齡相關性黃斑變性相關疾病易感的個體制備定制組合物的方法，所述方法包括
(a)通過根據權利要求1到20或24到36中任一項的方法測定個體對AMD或年齡相關性黃斑變性相關疾病是否是易感的；和
(b)制備適合于所述個體或為所述個體定制的組合物。
39.根據權利要求38的方法，其中所述定制的組合物包含預防或減輕年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的成分并/或不包含有助于或加重年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的成分。
40.根據權利要求38的方法，其中所述定制的組合物包含治療物質。
41.提供定制組合物的方法，所述方法包括提供適合于年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感個體的組合物，其中所述個體已經被(例如用遺傳方法)確定為對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感。
42.用于鑒定治療年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的物質的方法，所述方法包括
(a)將年齡相關性黃斑變性等位變體多肽或編碼年齡相關性黃斑變性等位變體的多核苷酸與檢測劑接觸；和
(b)測定所述試劑是否能夠與所述多肽結合，或調節所述多肽或多核苷酸的活性或表達，并對個體提供(例如施用或傳送)所述物質(或其標識信息)。
43.對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)具有治療性的化合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于在個體中預防或治療年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)，所述個體已通過根據權利要求1到20中任一項的方法被鑒定為對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感。
44.治療個體年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)的方法，所述方法包括對個體施用(有效用量的)治療性化合物，所述化合物預防或治療AMD或相關疾病，其中所述個體已經通過根據權利要求1到20中任一項的方法被鑒定為對年齡相關性黃斑變性相關疾病易感。
45.包含信息的數據庫，所述信息涉及年齡相關性黃斑變性等位變體和任選的它們與年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病的關系，和/或能夠預防或治療年齡相關性黃斑變性的物質。
46.用于確定個體是否對年齡相關性黃斑變性(AMD)或年齡相關性黃斑變性相關疾病易感的方法，所述方法包括
(a)將存在于個體中的一個或多個年齡相關性黃斑變性等位變體的數據輸入計算機系統；
(b)將所述數據與包含信息的計算機數據庫比較，所述信息涉及年齡相關性黃斑變性等位變體和與所述變體相關的年齡相關性黃斑變性易感性；和
(c)以所述比較為基礎確定個體是否對年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關疾病)易感。
47.一種包括程序代碼手段的計算機程序，當所述程序在計算機上運行時用于進行權利要求46的所有步驟。
48.一種包括程序代碼手段的計算機程序，其存儲在計算機可讀介質上，當所述程序產品在計算機上運行時用于進行權利要求24所述的方法。
49.一種包括載波程序代碼手段的計算機程序，所述程序代碼手段在計算機系統上執行時指導所述計算機系統進行根據權利要求48的方法。
50.被設定為進行根據權利要求48的方法的計算機系統，其包含
(a)用于接受存在于個體中的一個或多個年齡相關性黃斑變性等位變體數據的手段；
(b)用于將所述數據與包含信息的數據庫進行比較的模塊，所述信息涉及年齡相關性黃斑變性等位變體和與所述變體相關的年齡相關性黃斑變性易感性；和
(c)用于根據所述比較確定所述個體是否對年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病易感的手段。
51.制備定制組合物的方法，所述定制組合物用于對年齡相關性黃斑變性或年齡相關性黃斑變性相關疾病易感的個體，所述方法包括
(a)通過權利要求46的方法確定所述個體是否對年齡相關性黃斑變性相關疾病易感；
(b)(例如電子地)產生適合所述個體的定制組合物；
(c)任選地產生電子制造說明書，以根據所述定制的組合物控制組合物制造設備的操作；和
(d)制造所述定制的組合物(根據電子制造說明書)。
52.根據權利要求51的計算機系統，其還包含
(e)用于電子地產生適合所述個體的定制組合物配方的手段；
(f)手段，其用于產生電子制造說明書從而根據所述定制的組合物調控組合物制造設備的操作；和
(g)組合物產物制造設備。
53.如權利要求52中定義的計算機體系用于制造定制組合物的用途。
全文摘要
本發明提供了一種治療和/或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)的方法，其中在第一步中測定個體的治療需求或對AMD的易感性，在第二步中為該個體定制包含葉黃素和/或玉米黃素和/或某些抗氧化劑(或其混合物)的藥物。本發明還提供了確定要施用給個體的物質的方法，所述個體易于患有年齡相關性黃斑變性(或年齡相關性黃斑變性相關的疾病)，所述方法包括a)(通常通過檢測SNP用遺傳方法)測定個體對年齡相關性黃斑變性的易感性；和b)在a)中測定的基礎上，鑒定能夠在該個體中預防或治療年齡相關性黃斑變性的物質。該方法可額外包括對個體提供(例如施用或傳送)該物質(或其標識信息)。
文檔編號A61P27/02GK101262855SQ200680033150
公開日2008年9月10日 申請日期2006年9月8日 優先權日2005年9月8日
發明者瑞吉納·古拉爾奇克, 安托恩·德賽茨厄, 沃格方格·斯沙赫, 伊戈爾·本迪克 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司