吡非尼酮與藥物可接受的賦型劑的膠囊制劑的制作方法

專利名稱：吡非尼酮與藥物可接受的賦型劑的膠囊制劑的制作方法
吡非尼酮與藥物可接受的賦型劑的膠嚢制劑發明背景發明領域
本發明主要涉及吡非尼酮、化學名稱為5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的小藥物分子。 具體地說，本發明涉及一種包括藥物可接受的賦 型劑的吡非尼酮膠嚢制劑。進一步提供使用這種膠嚢制劑治療纖維變性 病癥和由細月包因子介導的其^也疾病的方法。相關技術的描述
吡非尼酮是一種非肽的合成分子，分子量為185.23道爾頓。 其化學元素被表達為C12HnNO,并且其結構是已知的。已經實現了吡非 尼酮的合成。將吡非尼酮制備出來并臨床評價為寬譜的抗纖維變性藥 物。吡非尼酮經由下列途徑產生抗纖維變性性質降低TNF-a的表達、 降低PDGF的表達和降低膠原脂的表達。美國食品和藥物部目前已經存 檔了若干p比非尼酮研究性新藥申請(Investigational New Drug Applications) (INDs)。 II期的人類研究正在進行中，或者最近已經完成 了對肺部纖維變性、腎血管球石更化癥和肝硬化的研究。也有使用吡非尼 酮治療良性前列腺肥大、肥大性瘢痕(瘢痕瘤)和風濕性關節炎的其他II 期研究。
已知吡非尼酮的一個重要用途是為患有纖維變性病癥，例如 與Hermansky-Pudlak綜合癥(HPS)有關的肺部纖維變性和先天性肺部纖 維變性(IPF)的病人提供治療作用。吡非尼酮對于在與受傷組織有關的纖 維變性癥狀中出現的過量瘢痕組織顯示出預防或消除性的藥理能力，所 述受傷組織包括肺、皮膚、關節、腎、前列腺和肝。公開和未公開的基 礎和臨床研究表明吡非尼酮可以安全地減緩或抑制纖維變性損傷的進 展性擴大，除去預-存在的纖維變性損傷和預防組織損傷后形成新的纖維 變性損傷。
人們認為吡非尼酮產生治療作用的 一個才幾理是調節細胞因 子的作用。吡非尼酮是有效的纖維形成細胞因子和TNF-a抑制劑。很多 文獻中記載吡非尼酮抑制各種纖維形成細;9包因子，例如TGF-pi、 bFGF、PDGF和EGF的過量的生物合成或釋放。Zhang S等人，Australian and NewEngland Journal Ophthalmology, 26; S74-S76, 1998。試驗報告還顯 示吡非尼酮阻礙過量的TNF-a的合成和從巨噬細胞和其他細胞中的釋 放。Cain等人,International Journal Immunopharmacology, 20: 685-695 (1998)。
作為一種還在研究的藥物，吡非尼酮主要以片劑和膠嚢形式 進行口服。在臨床試驗和其他研究和試驗中試驗和采用了各種制劑。可 以通過多種因素確定制劑的有效性，包括其含有的吡非尼酮的量、所用 的藥物可接受的賦型劑的種類和相對量以及目標病人的特征(例如，生理 和遺傳病癥、疾病的預后和病人的人口統計學特征)。這些因素的變化導 致病人的藥物代謝動力學(PK)響應的變化。因此，通常需要能在病人體 內引起希望的藥物代謝動力學響應的有效的藥物制劑，從而最優化吡非 尼酮的治療作用。各種實施方案概述
因此，本發明的目的是提供能夠產生有利的治療作用的吡非 尼酮藥物制劑。相關的目的是提供能夠在有需要的病人體內引起和維持 希望的藥物代謝動力學響應的吡非尼酮藥物制劑。本發明的另一個目的 是提供使用這種制劑治療纖維變性病癥和細胞因子介導的其他疾病的 方法。
根據本發明，在一個實施方案中提供一種具有5-曱基-l-苯基 -2-(1印-吡啶酮01比非尼酮)藥物制劑的膠嚢，其包含5-30%重量的藥物可 接受的賦型劑和70- 95%重量的吡非尼酮。
根據另一個實施方案，賦型劑包括崩解劑、粘結劑、填料和 潤滑劑。崩解劑的例子包括瓊脂-瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、羧曱基纖維素、 纖維素、粘土、膠態二氧化硅、交聯羥甲纖維素鈉、交聯聚維酮、樹膠、 硅酸鋁鎂、甲基纖維素、波拉克林鉀、藻酸鈉、低取代的羥丙基纖維素 和交聯聚乙烯基吡咯烷酮羥丙基纖維素、淀粉羥乙酸鈉和淀粉。粘結劑 的例子包括微晶纖維素、輕曱基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯基吡咯 烷酮。填料的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式硫酸鈣、 羧曱基纖維素鈣、纖維素、糊精酸鹽、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、 乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。潤滑劑的例子包括瓊脂、硬脂酸釣、油酸乙 酯、月桂酸乙酯、甘油、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氳化植物油、氧化鎂、硬脂酸鎂、甘露醇、泊洛沙姆(poloxamer)、乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基 硫酸鈉、硬脂酰鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
根據本發明的又一個方面，膠嚢的2-10%重量為崩解劑， 2-30%重量為粘結劑，2-30%重量為填料，和0.3-0.8%重量為潤滑劑。在 另一個實施方案中，膠嚢的2-10%重量為崩解劑，2-25%重量為粘結劑， 2-25%重量為填料，和0.3-0.8%重量為潤滑劑。根據另一個實施方案， 賦型劑進一步包括聚維酮。在進一步的實施方案中，膠嚢的1-4%重量 為聚維酮。根據另一個實施方案，膠嚢包含100-400 mg吡非尼酮。
根據本發明，在另一個實施方案中提供一種治療纖維變性病 癥的方法。該方法包括將上述膠嚢給藥于患有纖維變性病癥的病人。這 種纖維變性病癥的例子包括肺部纖維變性、肝部纖維變性、心臟纖維變 性、瘢痕瘤、皮膚纖維變性、冠狀動脈再狹窄和術后粘連。肺部纖維變 性的例子包括先天性肺部纖維變性和赫-普綜合癥。
根據本發明，在又一個實施方案中提供了一種抑制細胞因子括將上述膠嚢給藥于病人。這種細胞因子的例子包括TNF-a、 TGF-卩1、 bFGF、 PDGF和EGF。這種疾病的例子包括多發性硬化、關節炎、哞喘、 慢性關節炎和水腫。在另一個實施方案中，該方法進一步包括將一個或 多個膠嚢每日 一次或多次給藥于病人，使吡非尼酮的總攝入量大于1200 mg。在各種實施方案中，每日給病人用藥兩次或三次，每次一個或多個 膠嚢。
根據本發明，在另一個實施方案中提供一種具有有效量的吡 非尼酮和藥物可接受的賦型劑的膠嚢。在給藥于病人時該膠嚢能夠維持 可測的藥物代j射動力學響應。所述藥物代j射動力學響應的特征在于 Tmax或AUC值比不含有藥物可接受的賦型劑的吡非尼酮膠嚢高出 一倍 或多倍。在各種實施方案中，提供下述治療方法將這種膠嚢給藥于患 有纖維變性病癥，例如先天性肺部纖維變性和赫-普綜合癥，和由諸如 TNF-a、 TGF-j31、 bFGF、 PDGF和EGF的細胞因子介導的其他疾病的病 人。附圖簡述


圖1顯示在之前報導的一個藥物代謝動力學研究Shkmogin期中所包括的，吡非尼酮及其代謝物5-羧酸在人體內的平均血清濃度 隨時間的變化。
圖2的表顯示用在Shionogi II期中的吡非尼酮片劑的定量組合物。
圖3顯示口服不含賦型劑的膠嚢而以單一劑量攝入400 mg 吡非尼酮后，人類患者體內的吡非尼酮血清濃度隨時間的變化。
圖4顯示根據本發明的一個實施方案，口服含賦型劑的膠嚢 而以單一劑量攝入200-300 mg吡非尼酮之后，人類患者體內的吡非尼 酮血清濃度隨時間的變化。
圖5的表顯示根據本發明的一個實施方案的、含有賦型劑的 膠嚢的PK值，其與在之前報導的一個PK研究，Schmidt 1974中使用的 不含賦型劑的PK值進4亍比專交。
圖6的表顯示在圖4中描述的研究和在圖8a-c中描述的研 究中使用的含有吡非尼酮/賦型劑的膠嚢制劑。
圖7的表列出了用于制備圖6的吡非尼酮/賦型劑制劑的代 表性批次的組分。
圖8a-c的列表顯示圖6的吡非尼酮/賦型劑制劑在25。C和 60%的相對濕度(圖8a)、35。C和65。/。的相對濕度(圖8b),以及40。C和75% 的相對濕度(圖8c)下的穩定性。
圖9a和9b描述由本發明預期的、含有吡非尼S同/賦型劑的 膠嚢的其他代表性制劑。各種實施方案的詳細描述 相關術語的詳述
在本發明的整個范圍內，將相關術語理解為與相關領域，即 藥物化學、藥物、生物學、遺傳學、分子生物學、生物化學、生理學、 基因學、藥物基因學、生物信息學、計算機生物學和化學信息學中采用 的常用含義一致。但是，下面對某些術語作了進一步的澄清和描述
在本發明中術語藥物、藥物產品、藥品、化學藥物、藥物化 合物、化合物和化學品可替換使用。
如本文中所用的，API是指活性藥物成分。在本發明的各種 實施方案中，膠嚢制劑和片劑的API是吡非尼酮。
在本發明中，術語藥物可接受的賦型劑、藥物相容的賦型劑 和賦型劑可以相互替代。其指非-API物質，例如用于對藥物產品進行制 劑的崩解劑、粘結劑、填料和潤滑劑。根據已建立的政府標準，包括由 美國食品和藥物部頒布的那些標準，給藥于人體時其通常是安全的。
如本文中所用的，崩解劑是指瓊脂-瓊脂、褐藻酸、碳酸鉤、 羧曱基纖維素、纖維素、粘土、膠態二氧化硅、交聯羥甲纖維素鈉、交 聯聚維酮、樹膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、波拉克林鉀、藻酸鈉、低取 代的羥乙基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮羥丙基纖維素、淀粉羥乙酸鈉 和淀粉中的一種或多種。
如本文中所用的，粘結劑指微晶纖維素、羥甲基纖維素、鞋 丙基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或多種。
如本文中所用的，填料指碳酸4丐、磷酸鈣、二堿式磷酸4丐、 三堿式硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、纖維素、糊精酸鹽、糊精、葡萄糖、 果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖 糊精、麥芽糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、并唐和木糖醇中的一種或多種。
如本文中所用的，潤滑劑指瓊脂、硬脂酸4丐、油酸乙酯、月 桂酸乙酯、甘油、椋櫚酰硬脂酸甘油酯、氬化植物油、氧化鎂、硬脂酸 鎂、甘露醇、波拉沙姆、乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰鈉、 山梨糖醇、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅中的一種或多種。
如本文中所用的，膠嚢指通常而言安全、易于溶解的用于裝 入某種藥品的密封物。在一個實施方案中，膠嚢由凝膠制成。根據本發 明的可選的實施方案，可以使用其他適當的基質物質，例如具有類似凝 膠的性質的全合成聚合物制備吡非尼酮。
如本文中所用的，AUC指在吡非尼酮的血液濃度隨時間變 4b的曲線下的面積。
如本文中所用的，C，x指在吡非尼酮的血液濃度隨時間變化的曲線上顯示出的血液濃度最大值。
如本文中所用的，Tmax指吡非尼酮的血液濃度達到最大值所需的時間。
如本發明中所用的，Tw指吡非尼酮的血液濃度降到最大水平的一半時所需的時間。
AUC、 Cmax、 Tmax和T^共同作為表征特定藥物，例如吡非尼酮在動物或人類對象體內的藥物代謝動力學響應的主要藥物代謝動 力學參數。"^艮導的對吡非尼酮的藥物代謝動力學研究
已經報導了針對人類對象進行的若干藥物代謝動力學研究， 包括一個在健康成年男性體內進行的研究(Schmidt RM, Ritter A and Margolin S, 1974 Bioavailability of Pirfenidone Capsules Following Oral Administration (Human Volunteers) (60-244-73), October 11, 1974. Affiliated Medical Research, Inc., Princeton, New Jersey, hereafter "Schmidt 1974")，和兩個在患有肺部纖維變性的病人體內進4亍的研究 (Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, Taniyama M, Yamauchi S and Izumi T, 2002, Open Label Compassionate Use One Year-Treatment with Pirfenidone to Patients with Chronic Pulmonary Fibrosis, Intern Med 41 : 1118-1123, hereafter "Nagai 2002"; and Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E et al, 2005， Double-Blind, Placebo Controlled Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am J Respir Grit Care Med., hereafter "Shionogi II期")。
Schmidt 1974考察了單一劑量的吡非尼酮的藥物代謝動力 學。以100、 200和400 mg的劑量將吡非尼酮口服給藥于10個健康的 成年男性。在第一天，將100 mg的單一劑量給藥于每個對象。在第三 天，將200 mg的單一劑量給藥于每個對象。在第四天，將400 mg的最 后一個劑量給藥于每個對象。分析該最后一個400 mg劑量的藥物代謝 動力學。收集給藥前和給藥后0.25、 1、 4和6小時時的血漿試樣。用氣 相色譜確定血漿中的吡非尼酮濃度。所得的藥物代謝動力學參數值是 Cmax = 6.3 ±2.5 pg/mL, Tmax = 0.9 ± 0.3小時，AUC6hr = 20.8 ± 10.0 Hg/mL 小時和T1/2 = 2.2±0.6小時。
Nagai 2002包括10個患有肺部纖維變性的男性病人。所述對 象經歷劑量增加的過程，以400 mg的初始劑量開始給藥，經歷若干天 達到維持劑量40 mg/kg/日。在第一天，當給藥400 mg的劑量時針對10 個對象各自進行藥物代謝動力學分析。在給藥的0、 0.25、 1、 1.5、 2、 4、6、 8和24小時后收集血漿試樣。計算藥物代謝動力學參數值。Cmax為3.0 - 7.2叱/mL， AUC24hr為16.9 - 66.4嗎/mL . hr。
Shionogi II期包括在吡非尼酮人群的15個病人子集(13個男 性和2個女性)中進行連續抽樣。第1天將200 mg的單一劑量各自給藥 于15個病人，在給藥前和給藥0.5、 1、 2和3小時后收集血清試樣。通 過HPLC試驗確定吡非尼酮的血液濃度。圖l顯示觀察到的吡非尼酮及 其代謝物5-羧酸的平均血清濃度隨時間的變化。藥物代謝動力學參數計 算為Cmax = 2.7±0.7 jug/mL， Tmax = 1.8 ± 1.1小時，AUC4hr = 7.3 ± 1.6 ^g/mL hr,和T1/2 = 3.5 ±2.2小時。
之前報導的這些研究中的藥物制劑是不同的。Schmidt 1974 使用包括100%吡非尼酮的膠嚢。Nagai 2002和Shionogi II期使用包括 某些藥物可接受的賦型劑的吡非尼酮片劑。例如，Shionogi II期中使用 的藥品被制成含200 mg吡非尼酮的壓縮、涂覆片劑。Shionogi II期片劑 包括藥物可接受的賦型劑。圖2的表歹ll出了 Shionogi II期片劑的成分和 各成分的量。如圖所示，核心片劑285 mg,其中的200 mg為API。不 同量的崩解劑、填料、粘結劑和潤滑劑也包括在內。加上涂層之后， Shionogi II期片劑的總重量為296.4 mg。
按照下述方式另外進行了一個藥物代謝動力學研究將4個 100mg的膠嚢作為單一劑量服用，每個膠嚢含有100%的吡非尼酮。該 項研究中包括十個人類志愿者。吞服400 mg吡非尼酮之后15分鐘，吡 非尼酮的平均血清濃度達到3.97mg/mL。 1小時時，測得平均血清濃度 為57mg/mL， 6小時為1.63 mg/mL。圖3是血清的吡非尼酮水平隨時間 的變化圖，其概述了此項研究。如圖所示，在1-3小時之間達到最大 的血清吡非尼酮水平。計算得丁1/2值為2.87 ±0.22小時。含有賦型劑的吡非尼酮膠嚢制劑
藥物研究和制備領域的熟練技術人員公知片劑中可以加入 豐富的非-API成分，包括賦型劑和涂層物質，尤其是百分含量高的填料。 但是，加入非-API成分可能會限制每個片劑中擔載的API量。相反，膠 嚢制劑有利于含有高百分含量的API而不含或含有很少的非-API組分。 與片劑中使用更多的填料不同，膠嚢可以允許含有較大量的粘結劑。在 希望含有高百分含量的API而且特定賦型劑并不已知必須時經常采用膠嚢制劑。
可以確信，至今為止制備或報導的吡非尼酮膠嚢制劑都不含 有賦型劑。本發明提供一種新的具有某種藥物可接受的賦型劑的吡非尼 酮膠嚢制劑。根據一個實施方案，該新的膠囊制劑能夠在人類對象中產 生有利的藥物代謝動力學響應。在另一個實施方案中，該新的膠嚢制劑 在膠嚢的制備過程中有助于溶解和改善流動性。
該月交嚢制劑包含100-400 mg的吡非尼酮。在不同的實施方 案中加入一種或多種藥物可接受的賦型劑。例如，在一個實施方案中， 膠嚢的2-10%是崩解劑，2-30%是粘結劑，2-30%是填料,0.3-0.8%是潤 滑劑。如在該詳述部分的開頭所述的，可以適當包含大量的作為崩解劑、 粘結劑、填料和潤滑劑的物質。 一個實施例中使用硬脂酸鎂作為潤滑劑， 微晶纖維素作為粘結劑，交聯羥曱纖維素作為崩解劑。在一個特殊實施 方案中，膠嚢制劑進一步包含聚維酮。聚維酮可以占膠嚢重量的1-4%。
在一個實施方案中膠嚢殼可以由硬凝月交制成。在不同的實施 方案中殼可以是清澈或透明的，白色或帶有顏色。在優選的實施方案中 膠嚢為l號尺寸。在可選的實施方案中可以采用其他尺寸。
基于各種實施方案的膠嚢制劑的吡非尼酮膠嚢的制備包括 一系列步驟。這些步驟是制備吡非尼酮顆粒、流化床干燥、研磨、潤 滑混合、成膠嚢和批量包裝。
吡非尼酮顆粒的制備可以按照下列順序進行。第一步，使用 頂部混合器將聚維酮與水混合并溶解。第二步，將吡非尼酮與交聯羥甲 纖維素和微晶纖維一起碾磨，使任意大塊發生破碎。第三步，將碾磨的 吡非尼酮、交聯鞋曱纖維素和微晶纖維素加入到高剪切的成粒機中并混 合。第四步，將聚維酮和水溶液加入到混合物中。第五步，將聚維酮和 水溶液完全加入之后對吡非尼酮顆粒再進行一段時間的混合。
可以在流化床干燥器上進行流化床干燥過程，入口溫度為 60°C。可以使用適當的碾磨機例如Quadro Comi嚴進行碾磨過程。潤滑 混合過程可以通過加入適當量的交聯羥甲纖維素和硬脂酸鎂來進行。可 以在該點上進一步混合吡非尼酮顆粒。接下來，使用適當的膠嚢封裝機 將吡非尼酮顆粒封裝成兩片、尺寸1的凝膠膠嚢，從而得到希望的 100-400 mg劑量的吡非尼酮。在優選的實施方案中得到200-300 mg的 劑量。在膠嚢制備過程的最后，可以將封裝的膠嚢包裝在安全的雙多袋(polybag)中，并在受控的室溫下貯存。藥物研究和制藥領域的熟練技術 人員應該理解上述的某些步驟可以;f皮改變或省略，而且可以包括附加的 步驟，而不使制備結果產生實質性改變。
圖6提供了一個制備并用于試驗的、含有吡非尼酮/賦型劑 制劑的膠嚢的示例性組合物。使用常規的濕制劑法將圖7中列出的成分 結合起來制得一批代表性的吡非尼酮/賦型劑制劑。
對本發明的吡非尼酮膠嚢進行藥物代謝動力學研究。圖4中 闡述的第一項研究顯示，將圖6的吡非尼酮膠嚢制劑以267 mg的單一 劑量給藥于四組對象時血清濃度隨時間的平均變化。該圖的四條線A、 B、 C和D代表四個不同的對象組A,禁食對象；B給藥抗酸劑的禁食 對象；C進食對象；和D給藥抗酸劑的進食對象。對象，每組具有13個:象。 一組(I組)未接受抗酸劑，另一組(II組)接受 了抗酸劑。給每個對象267 mg圖6的吡非尼酮膠嚢制劑。圖5的表招， 概述了兩組(膠嚢I組和II組)的PK值結果，其與Schmidt 1974中報導 的PK值進行比較。如圖5中所表明的，這些含有賦型劑的膠嚢的Tmax 比Schmidt 1974中報導的情況顯著延長(在I組和II組中各自約提高2 倍)。這些含有賦型劑的膠嚢的AUC也比Schmidt 1974中報導的情況顯 著提高(在I組和II組中各自提高約2倍)。用計算機計算在零至無限大 的時間段內的AUC值。Cmax和T1/2值也比Schmidt中報導的值高或與其 相當。
所得的這些PK值，尤其是增大的Tmax和AUC表明根據本 發明的、具有賦型劑的吡非尼酮膠嚢具有延長的吸收階段。因此，這些 膠嚢在病人體內能夠維持更長的治療作用。因此，與Schmidt 1974中使 用的不含賦型劑的膠嚢相比，可以有利地將含有賦型劑的膠嚢制劑給藥 于有需要的病人，從而在病人體內引起希望的藥物代謝動力學響應。雖然這種希望的PK響應是令人驚訝的結果，但是可以想象粘結劑，例 如微晶纖維素或聚維酮與吡非尼酮的酰胺羰基發生有利的相互作用形 成短暫的絡合物，該絡合物隨后離解而緩慢增大血漿的吡非尼酮濃度， 或者緩慢降低或清除其血漿濃度。
基于更長的Tmax和T^，可以實施簡化的劑量方案，例如， 從每日三次變為每日兩次，這樣可能使病人更愿意接受。此外，更高的Cm^值表明可以降低日劑量而不改變吡非尼酮的治療效果。降4氐的日劑 量可以降低或消除藥物的毒性和其他副作用。外，這些膠嚢和制劑在不同:存條件下隨時間的流逝還顯示良好的穩定 性。在一些實施方案中，在不同的貯存條件下本發明中提供的膠嚢和吡 非尼酮/賦型劑制劑可以穩定至少，或者至少約3個月、6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、24個月、36個月或48個月。例如，在25 。C和60%相對濕度的貯存條件下，本發明中提供的膠囊和吡非尼酮/賦型 劑制劑能夠穩定至少，或者至少約3個月、6個月、9個月、12個月、 15個月、18個月、24個月、36個月或48個月。在另一個例子中，在 3(TC和65%相對濕度的條件下，本發明中提供的膠嚢和吡非尼酮/賦型劑 制劑能夠穩定至少，或者至少約3個月、6個月、9個月、12個月、15 個月、18個月、24個月、36個月或48個月。在另一個實施方案中，在 4(TC和75%相對濕度的條件下，本發明中提供的膠嚢和吡非尼酮/賦型劑 制劑能夠穩定至少，或者至少約3個月、6個月、9個月或12個月。
在一些實施方案中，通過測定貯存的膠嚢和/或吡非尼酮/賦 型劑制劑的分解速率來確定本發明中提供的膠嚢和吡非尼酮/賦型劑制 劑的穩定性。可以進行本文中提供的多種方法中的任意方法或者現有技 術中已知的其他方法來確定膠嚢和吡非尼酮/賦型劑制劑的穩定性。分解 測量是現有技術中已知的體外方法，其代表體內的T咖x和AUC值。因 此，通過分解法測量的膠嚢和吡非尼酮/賦型劑制劑的穩定性代表了膠嚢 和吡非尼酮/賦型劑制劑在，例如上述示例條件下貯存指定的時間后在對象體內的Tmax和AUC值。通常，預示可接受的穩定性水平的分解水平為本文中提供的膠嚢中的吡非尼酮有至少，或者至少約80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%， 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或者更多發生分解。可 以進行本文中提供的多種方法中的任意方法或者現有技術中已知的其 他方法來確定膠嚢和吡非尼g同/賦型劑制劑的穩定性。例如，可以根據 USP29中詳述的制藥分解法來確定。
圖8中提供的結果對本發明中提供的膠嚢和吡非尼酮/賦型 劑制劑的穩定性進行了說明。在三種不同的貯存條件下將267 mg圖6 的吡非尼酮膠嚢制劑貯存18個月25。C和60%的相對濕度，3(TC和65% 的相對濕度，以及4(TC和75%的相對濕度。圖8顯示萬交嚢和吡非尼酮/I武型劑制劑在25。C和60%的相對濕度，30。C和65%的相對濕度下在18 個月的持續時間過程中沒有發生任何變化。膠嚢和吡非尼酮/賦型劑制劑 在4(TC和75%的相對濕度下在最初的12個月中沒有發生任何變化。根 據USP29中詳述的制藥分解法使用裝置2 (漿式)進行分解分析，其中 以水作為溶劑并且說明30分鐘內的標簽要求為Q=70%。圖8還顯示， 由HPLC確定的每個制劑中的雜質水平經18個月時間后小于0.05%。此 外，用Karl Fischer法確定的水份含量除一個時間點(40。C, 75% RH, 18月時)之外都保持低于2%,在經18個月的過程中所有試樣的水份含 量都保持低于2.5%。最后，由HPLC確定的吡非尼酮在每個膠嚢中的百 分含量經18個月的時間后沒有任何降低。
本發明中除了圖6中提供的特殊制劑之外，圖9a和9b中提 供了本發明中預期的其他制劑。治療指示
本發明的 一個實施方案提供治療纖維變性病癥和其他細胞 因子—介導的疾病的方法。這些方法包括將本發明的含有賦型劑的吡非 尼酮膠嚢給藥于患有纖維變性病癥或細胞因子-介導的疾病的病人。劑量 可以為每日兩次或三次，每次4聶入一個或多個膠嚢。才艮據特殊的實施方 案，每日總計至少攝入1200mg吡非尼酮。每日攝入的總量可以根據病 人的特征而變化，除其他特性外該特征還包括病人的人口統計特性、生 理和遺傳情況，和疾病的預后。例如，兒童或老人可以比普通成年人的 日給藥量低。
在體內動物纖維變性模型中，以及用人或動物的肺纖維原細 胞、皮膚纖維原細胞和纖維原細胞樣細胞進行的體外細胞培養物研究中 對吡非尼酮的抗纖維變性活性進行了說明。那些數據表明吡非尼酮可能 是一種有效的預防和治療手術后粘連、心肌纖維變性、腎纖維變性、肝 硬化、動脈硬化和其他纖維變性疾病的藥劑。人的間葉細胞樣細胞(包括 肺纖維原細胞、皮膚纖維原細胞、前列腺基質細胞和腎小球膜細胞等) 的體外細胞培養顯示吡非尼酮對由細胞因子生長因子(TGF-pl、 bFGF、 PDGF和EGF)誘導的過量細胞增殖產生藥理性抑制作用。在細胞培養介毒性作用的水平低10 - 20倍。
在受傷的位點處，正常的居留細胞(例如，纖維原細力包、外 膜細胞、腎小球膜細胞、星細胞、霍特加氏細胞和少突細胞)另外產生高 濃度的生長因子并將其排放到相鄰的組織空間內。這些具有病理性的、 高水平的生長因子的居留源是造成生長因子水平持久過量的直接原因。 其引起過量和有害的膠原質或淀粉狀蛋白基質的形成，并且破壞相鄰細 胞、使有關器官發生機能障礙，還經常導致器官畸形。
TGF-pi是一種有效的與生長相關的肽，在飛摩爾濃度下可以 觀察到其的作用。根據顯示其無處不在而且是一種在體外調節細胞增殖 的雙官能調節因子。取決于組織濃度和細胞匯集的狀態其扮演有絲分裂 原或生長抑制劑的角色(LJ. Striker等人，Lab. Invest. 64: 446-456, 1991)。 在皮膚切口處，在吸引巨嗜細胞和纖維原細胞之后，TGF-(31通過提高基 因對膠原質和粘連蛋白的轉譯、降低蛋白酶的分泌、提高蛋白酶抑制劑 的分泌和提高細胞受體對基質蛋白的轉譯而增強細胞外基質的形成。
吡非尼酮的體內抗纖維變性活性已經在患有纖維變性損傷 的實驗室動物中得以證實，體外抗纖維變性活性已經利用人肺部纖維原 細胞(WI3 8)的細胞培養物得以證實，而且通過在患有嚴重肺部纖維變 性、良性前列腺肥大或瘢痕瘤的病人中進行試驗性敞開試驗而觀察到其 活性。吡非尼酮可以選擇性地限制瘢痕的增大，并且重塑或者除去瘢痕 組織或纖維組織。經吡非尼酮治療之后，通過減小或除去纖維變性損傷 可以改善由纖維變性損傷引起的機能障礙。顯而易見器官和組織的功能 能夠得以恢復，甚至在纖維變性已經存在多年的情況下。如果在受損傷， 例如外傷、感染或過每丈之后立即向組織給藥，則吡非尼酮還可以預防過 度的疤痕組織或纖維變性損傷的形成，因此有助于保留正常的機能和正 常的組織外表。
吡非尼酮可以借助局部纖維原細月包的噬菌細胞作用而除去 過量的膠原質纖維變性組織。該作用已經通過在光顯微鏡下檢查用吡非 尼酮治療的、患有肺部纖維變性的犬、小鼠、大鼠和倉鼠的肺組織的組 織學切片而被觀察到，還通過從經吡非尼酮治療的、患有試馬全誘發的石 棉沉滯癥的倉鼠身上獲取的肺組織的組織學切割部分的電子顯微照片 而觀察到。未發生炎癥誘發的嗜中性粒細胞、PMN細胞、單核細胞、淋 巴細胞的滲透。
加入到細胞生長介質中的吡非尼酮能夠阻滯WI38成纖維細胞在體外暴露于PDGF或bFGF時的提高的增殖作用。吡非尼酮還可以 抑制由TGF-|31誘導的、在肺和皮膚纖維原細胞培養物中的膠原質輸出 的上升。
用吡非尼酮治療之后的人類臨床結論與在實驗室動物中觀 察到的抗纖維變性效果一致。通過口服吡非尼酮對遭受肺部石棉沉滯癥、博來霉素-誘導的肺部纖維變性、先天性肺部纖維變性、硬皮病引發 的肺部纖維變性和特征在于肺部纖維變性的赫-普綜合癥折磨的病人進行試驗性敞開式臨床試驗。
在第一個月中對吡非尼酮產生的有益響應的臨床標準包括 咳嗽發生率降低、補充氧氣的需要減少、鍛煉耐受性提高、鍛煉過程中 的呼吸困難減少、肺原性心臟病得到緩解、恢復正常的日工作、體重恢 復和繼續生存。在早期的月份里，通過胸部x-光、肺活量測定法或者 CO擴散(DLCO)測量的肺功能顯示很少的，如果有的話，變化。但是， 在4 - 6個月后，在肺的一氧化碳擴散能力(DLCO)中通過肺功能試驗、 存活能力(VC)證實吡非尼酮抑制或阻滯了肺功能的進一步退化。在病人 從博來霉素-誘導的肺炎中自發恢復(早期階段的纖維變性)的過程中，這 些全面的觀察資料與Van Barneveld等人描述的情況具有令人滿意的可 比'l"生(Amer. Rev. Respr. Dis., vol. 135, 48-51, 1987)。
Martinet等人(NE Jour. Med., 317巻，202-209, 1987)描述了由 先天性肺部纖維變性病人的肺泡巨嗜細胞引起的PDGF過度釋放。體外 已經證實吡非尼酮抑制有絲分裂的發生和由生長因子(bFGF、 PDGF和 TGF-pl)引起的膠原蛋白形成的增加，這可以部分解釋吡非尼酮在體內的 有益的抗纖維變性作用。
在臨床上為晚期良性前列腺肥大(BPH,男性前列腺的非癌 性纖維性肥大)的老人中進行公開的試驗性吡非尼酮試驗，在該試驗中病 人經歷了目標原則性功能改善。口服攝入吡非尼酮后，頻繁的膀胱排尿 緊迫性得到改善，夜尿很少再發生。在另一個試驗性公開實驗中，切 除^痕后立即在手術位置處局部施用吡非尼酮藥膏，正如在跟蹤調查病 人兩人所觀察到的其預防了^痕的復發。之前那些病人在這種手術之后 各自都有早期的重復性瘢痕重新生長的歷史。吡非尼酮可以誘導皮膚纖 維變性損傷的重塑，從而減少或除去瘢痕疙瘩、減少或除去皮膚疤痕， 和除去或減少肥大性(燒傷后)攣縮疤痕。在類似的情況下，吡非尼酮還能夠抑制手術后粘連。因此，在受控的治療設計草案和敞開的標記試驗下進行的臨 床研究都表明吡非尼酮產生了抗纖維變性和細胞保護作用。口服給藥之 后觀察到的副作用相對緩和(嗜睡、惡心或光敏性皮滲)。未報導嚴重的 副反應。
總而言之，基于吡非尼酮的TNF-a抑制劑(保護細胞的)活性， 可以根據本發明的某些實施方案給藥本發明的膠嚢制劑以治療患有下 歹ll疾病的病人。
1)中樞神經系統綜合癥復發-延遲性多發性硬/f匕、初期和 中期多發性硬化、脊髓多發性硬化、腦型瘧疾、CNS的病毒或細菌感染、 細菌性腦膜炎、中樞神經系統(CNS)的"自體免疫"疾病、CNS中風和 梗塞、腦水胂、帕金森綜合癥、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊側索硬化(ALS) 和腦震蕩或腦撞傷；
2)肌肉骨骼綜合癥風濕性關節炎、外傷引發的關節炎、微 生物感染或寄生蟲引起的關節炎、腱炎和由醫療產品或藥品(包括小的 合成分子以及純化的天然或合成肽或蛋白質)引發的關節炎；
3)肺部綜合癥急性成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、過敏性鼻 炎、過敏性結膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺部肉狀瘤病；
4)系統免疫、炎癥或中毒綜合癥內毒素休克綜合癥、敗血 性休克、移植-接受體疾病、同種異體移植物血管病、出血性休克、腦或 心肌的再灌注損傷、熱灼傷、輻射損傷、 一般性或皮外傷或挫傷損傷、 嗜曙紅細胞肉芽腫、糖尿病(II型)或者系統性紅斑狼瘡；
5)胃腸綜合癥克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和肝炎病；和
6)充血性心力衰竭。
此外，基于吡非尼酮的抗纖維變性活性，可以根據其他實施 方案給藥本發明的膠嚢制劑以治療患有下列疾病的病人肺部纖維變 性、輻射和藥物誘導的肺纖維變性、肝部纖維變性、心臟纖維變性、瘢 痕瘤、術后粘連、人體良性前列腺月巴大、動脈硬化、皮膚纖維變性和冠 狀動脈再狹窄。
應該理解，說明書、特定實施例和數據雖然指出了示例性實 施方案，但是其只是以說明形式給出，并不意圖限制本發明的各種實施 方案。出于任何原因引入本文的所有參考文獻都具體和全部結合進來作為參考。通過本文中所含的描述和數據，對本領域熟練4支術人員來說在 本發明內的各種變化和變型是顯而易見的，因此將其視為本發明的各種 實施方案的一部分。
權利要求
1、一種包含5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮藥物制劑的膠囊，其中所述藥物制劑包含5-30重量％的藥物可接受的賦型劑和70-95重量％的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。
2、 權利要求1的膠嚢，其中所述賦型劑包含崩解劑、粘結劑、填 料和潤滑劑中的 一種或多種。
3、 權利要求2的膠嚢，其中所述崩解劑包括瓊脂-瓊脂、褐藻酸、 碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、粘土、膠態二氧化硅、交聯羥曱纖維 素鈉、交聯聚維酮、樹膠、硅酸鋁鎂、曱基纖維素、波拉克林鉀、藻酸 鈉、低取代的羥丙基纖維素和交聯的聚乙烯基吡咯烷酮鞋丙基纖維素、 淀粉羥乙酸鈉和淀粉中的 一種或多種。
4、 權利要求2的膠嚢，其中所述粘結劑包括微晶纖維素、羥甲基 纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或多種。
5、 權利要求2的膠嚢，其中所述填料包括碳酸鈣、磷酸鈣、二堿 式磷酸釣、三堿式硫酸釣、羧曱基纖維素鈣、纖維素、糊精酸鹽、糊精、 葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊 精、麥芽糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。
6、 權利要求2的膠嚢，其中所述潤滑劑包括瓊脂、硬脂酸鈣、油 酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氬化植物油、氧化 鎂、硬脂酸鎂、甘露醇、泊洛沙姆、乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、 硬脂基鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
7、 權利要求2的膠嚢，其中以重量計，所述崩解劑為2-10%,所 述粘結劑為2-30 % ，所述填料為2-30 % ,所述潤滑劑為0.3-0.8 % 。
8、 權利要求2的膠嚢，其中所述賦型劑進一步包含聚維酮。
9、 權利要求8的膠嚢，其中以重量計，所述聚維酮為1-4°/0。
10、 權利要求9的膠嚢，其中膠嚢包含100-400 mg 5-曱基-l-苯基 陽2陽(lH)-吡咬酮。
11、 一種治療纖維變性病癥的方法，包括將權利要求1的膠嚢給藥 于患有所述纖維變性病癥的病人。
12、 權利要求ll的方法，其中所述纖維變性病癥為肺部纖維變性、 肝部纖維變性、心臟纖維變性、瘢痕瘤、皮膚纖維變性、冠狀動脈再狹 窄和手術后粘連中的一種。
13、 權利要求12的方法，其中所述肺部纖維變性為先天性肺部纖 維變性和赫-普綜合癥中的 一種。
14、 一種抑制細胞因子在患有由所述細胞因子介導的疾病的病人體 內起作用的方法，所述方法包括將權利要求1的膠嚢給藥于病人。
15、 權利要求14的方法，其中所述細胞因子包括TNF-a、 TGF-卩1、 bFGF、 PDGF和EGF中的一種或多種。
16、 權利要求15的方法，其中所述疾病為多發性硬化、關節炎、 哮喘、慢性關節炎和浮腫中的一種。
17、 權利要求11或14的方法，進一步包括將一個或多個所述膠嚢 給藥于所述病人，每日一次或多次，其中5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮 的總攝入量為每日至少1200 mg。
18、 權利要求17的方法，其中將所述的一個或多個膠嚢每日兩次 給藥于病人。
19、 權利要求18的方法，其中將所述的一個或多個膠嚢每日三次 給藥于病人。
20、 一種治療肺部纖維變性病癥的方法，包括將包含70-95重量％ 的5-曱基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮和5-30重量％的藥物可接受的賦型劑的 膠嚢給藥于患有所述病癥的病人。
21、 一種包含有效量的5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮和藥物可接受 的賦型劑的膠嚢，其中所述膠嚢能夠在病人體內保持可測量的藥物代謝 動力學響應，其中所述藥物動力學響應的特征在于與不含藥物可4妻受的 賦型劑的5-曱基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮膠嚢相比，其Tmax值增大了一倍多4吾。
22、 一種包含有效量的5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮和藥物可接受 的賦型劑的膠嚢，其中所述膠嚢能夠在病人體內保持可測量的藥物代謝 動力學響應，其中所述藥物動力學響應的特征在于與不含藥物可接受的 賦型劑的5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮膠嚢相比，其AUC值增大了一倍多4^"。
23、 權利要求21或22的膠嚢，其中賦型劑包括崩解劑、粘結劑、 填料和潤滑劑中的一種或多種。
24、 權利要求22的膠嚢，其中賦型劑進一步包含聚維酮。
25、 一種治療纖維變性病癥的方法，包括將權利要求21或22的膠嚢給藥于患有所述病癥的病人。
26、 權利要求25的方法，其中所述纖維變性病癥為肺部纖維變性、肝部纖維變性、心臟纖維變性、瘢痕瘤、皮膚纖維變性、冠狀動脈再狹 窄和手術后粘連中的一種。
27、 權利要求26的方法，其中所述肺部纖維變性為先天性肺部纖 維變性和赫-普綜合癥中的 一種。
28、 一種抑制細胞因子在患有由其介導的疾病的病人體內起作用的 方法，所述方法包括將權利要求21或22的膠嚢給藥于病人。
29、 權利要求28的方法，其中所述細胞因子包括TNF-a、 TGF-卩1、 bFGF、 PDGF和EGF中的一種或多種。
30、 權利要求29的方法，其中所述疾病為多發性硬化、關節炎、 哮喘、慢性關節炎和浮腫中的一種。
31、 權利要求l的方法，其中以重量計，所述崩解劑為2-10%,所 述粘結劑為2-25 % ,所述填料為2-25 % ,所述潤滑劑為0.3-0.8 % 。
32、 權利要求1的方法，其中所述膠嚢和所述制劑保持穩定至少18 個月。
33、 權利要求32的方法，其中在25。C和60。/。的相對濕度下貯存時 所述膠嚢和所述制劑保持穩定至少18個月。
34、 權利要求32的方法，其中在30。C和65。/。的相對濕度下貯存時 所述膠嚢和所述制劑保持穩定至少18個月。
35、 權利要求1的方法，其中在4(TC和75%的相對濕度下貯存時 所述膠嚢和所述制劑保持穩定至少12個月。
36、 權利要求32 - 35中任一項的方法，其中通過溶解分析法來確 定所述膠嚢和所述制劑的穩定性。
全文摘要
提供了一種包括藥物可接受的賦型劑的吡非尼酮膠囊制劑。在一個實施方案中，該膠囊制劑能夠在病人體內維持希望的藥物代謝動力學響應。還提供了通過將這種制劑的吡非尼酮膠囊給藥于有需要的病人而治療纖維變性病癥和其它細胞因子-介導的疾病的方法。
文檔編號A61K31/4412GK101267810SQ200680034874
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月22日 優先權日2005年9月22日
發明者K·敘爾茨鮑夫, R·弗拉迪卡, R·拉哈克里什南 申請人:英特芒尼公司