用于治療炎性疾病的化合物的制作方法

專利名稱：：用于治療炎性疾病的化合物的制作方法用于治療炎性疾病的化合物發明背景發明領域本發明涉及可抑制腫瘤壞死因子a(TNF-a)生成的異羥肟酸或羧酸官能化合物，包含這種化合物的藥物組合物，以及使用這種化合物的治療方法。描述已表明，腫瘤壞死因子a(TNF-a)在免疫和炎性反應中起關鍵作用。TNF-a的不適當或過量表達是包括類風濕性關節炎(RA)、Crohn氏疾病和膿毒癥在內的許多疾病的標志。已表明，胂瘤壞死因子a(TNF-a)生成的抑制在炎性疾病的許多臨床前模型中是有益的，使TNF-a生成或信號傳遞的抑制成為開發新型抗炎藥物的令人關注的耙點。腫瘤壞死因子a是細胞相關的細胞因子，從26kd前體形式加工成17kd活性形式。參見BlackR.A.的"Tumornecrosisfactor國aconvertingenzyme(月中瘤壞死因子-a轉4b酶)"lntJBiochemCellBiol.2002Jan;34(l):l-5和MossML,WhiteJM,Lambert固，AndrewsRC的"TACEandotherADAMproteasesastargetsfordrugdiscovery(作為藥物發現靶點的TACE和其他ADAM蛋白酶)"DrugDiscovToday.2001Apr1;6(8):417-426,各篇文獻通過引用結合入本文。已表明，TNF-a是人類和動物中與急性感染和休克中所觀察到的反應相似的炎癥、發熱和急性期反應的主要調節因子。已表明，過量的TNF-a是致命的。特異性抗體對TNF-a作用的阻斷在包括自身免疫疾病在內的多種情況下是有益的，所述自身免疫疾病如類風濕性關節炎(Feldman等，Lancet,(1994)344，1105)、非胰島素依賴型糖尿病(LohmanderL.S.等，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)和Crohn氏疾病(MacdonaldT.等，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。金屬蛋白酶(MP)在包括蛋白多糖和膠原的結締組織的不受控分解中是重要的，導致細胞外基質的再吸收。這是許多例如下列病理狀況的特征類風濕性和骨性關節炎，角膜、表皮或胃的潰瘍；腫瘤轉移或侵入；牙周病和骨疾病。常規上，這些分解酶在其合成水平及其細胞外活性水平上受特異性抑制劑作用的嚴格調節，所述抑制劑如a-2-巨球蛋白和TIMP(金屬蛋白酶組織抑制劑)，它們與MP形成無活性的復合體。骨性關節炎和類風濕性關節炎(分別為OA和RA)是關節軟骨的破壞性疾病，特征為軟骨表面的局部侵蝕。一些發現表明，例如，來自OA患者的股骨頭的關節軟骨具有比對照減少的結合的放射標記硫酸根，表明必然存在OA中軟骨降解率的提高(Mankin等J.BoneJointSurg.52A(1970)424-434)。哺乳動物細胞中有四類蛋白降解酶絲氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金屬蛋白酶。現有證據支持是金屬蛋白酶與OA和RA中關節軟骨細^^卜基質的降解有關。已在OA軟骨中發現提高的膠原酶和基質降解酶(stromelysin)活性，且所述活性與損傷嚴重度相關(Mankin等ArthritisRheum.21，1978,761-766,Woessner等ArthritisRheum,26,1983,63-68andIbid.27,1984,305-312)。另夕卜，已鑒定了聚蛋白多糖酶(aggrecanase)(—種新鑒定的金屬蛋白酶酶活性)，其提供RA和OA患者中發現的蛋白多糖的特異性裂解產物(LohmanderL.S.等ArthritisRheum.36,1993,1214-22)。因此，金屬蛋白酶(MP)作為關鍵酶參與了哺乳動物軟骨和骨的破壞。可以預期，通過施用MP抑制劑和許多表明為此目的的化合物，可有益地調節這種疾病的發病。(參見Wahl等Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184,AP,SanDiego,1990)。因此，抑制TNF-a生成的化合物在治療炎性疾病中具有治療重要性。新近表明，基質金屬蛋白酶(MMP)或金屬蛋白酶家族(下文稱為TNF-a轉化酶(TACE))以及其他MP能夠將TNF-a從其無活性形式轉化為活性形式(Gearing等Nature,1994,370，555)。因為在特征為MMP介導的組織降解的幾種疾病中也發現了過量TNF-a的生成，所以同時抑制MMP和TNF-a生成的化合物可在涉及這兩種機制的疾病中具有特別優勢。美國專利6,838,466涉及能抑制腫瘤壞死因子a(TNF-a)生成的異羥朽酸或羧酸官能化合物。WO03/053940涉及用作TNF-a轉化酶(TACE)和基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的巴比妥酸衍生物。W095/09841描述了為異羥月虧酸衍生物并為細胞因子生成抑制劑的化合物。歐洲專利申請公布No.574,758Al公開了作為膠原酶抑制劑的異羥將酸衍生物。GB2268934A和WO94/24140要求保護作為TNF-a生成抑制劑的、MMP的異羥肟酸抑制劑。本領域存在對可用作抗炎化合物和軟骨保護治療劑的MMP(特別是TNF-a轉化酶)抑制劑的需求。TNF-a轉化酶和其他金屬蛋白酶的抑制可防止這些酶對軟骨的降解，從而緩解骨性和類風濕性關節炎的病理狀況。發明概述在其多個實施方案中，本發明提供了作為TACE、TNF-a生成、MMP、ADAM或其任何組合的抑制劑的一類新化合物，制備這類化合物的方法，包含一種或多種這類化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種這類化合物的藥物組合物的方法，制備包含一種或多種這類化合物的藥物制劑的方法，以及使用這類化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或緩解一種或多種與TACE、TNF-a、MMP、ADAM或其任何組合相關疾病的方法。在一個實施方案中，本申請公開了具有式(I)所示通用結構的化合物v々R2(l)或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中M和式(I)中所示與M相連的兩個碳原子一起，是4-7元雜環基(hetereocyclyl)或雜環烯基(heterocyclenyl),包含0-3個羰基、0-3個雙鍵和1-3個選自O、N和S的雜原子，其中所迷4-7元雜環基或雜環烯基除了式(I)所示四個取代基V、R2、T和-(WVX-U-W外，還可任選被R"取代；T選自H、烷基、R"取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-C(0)NR24OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(0)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、-SR3、-N(R24)S(0)2R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、-CN、-P(0)(R24)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3))、畫C(O)-N(R31)CH(R32)-C(0)NR24R25和-C(0)N(R31)CH(R32)-C(0)-NR25OR3,其中作為T的環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R^部分所取代，每個R^部分獨立選自下述R^部分；V選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)nlC(0)OR3、-C(0)NR24R25、-(CR23R24)nlC(0)NR25OR3、-C(O)SR3、-C(R23)(R24)SH、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(0)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、-SR3、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、-CN、-P(0)(R25)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3))、曙C(0)-N(R")CH(R")-C(0)NR,-C(0)N(R,CH(R")-C(0)-NR"ORj,其中作為V的環烷基、雜環基:、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至3個可以相同或不同的R"部分所取代，每個112(3部分獨立選自下述R^部分；共價鍵、-(C(R3)(R4))n2-、-O-、-S-、隱N(R24)國和誦N(Z)曙；X選自烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和-C三C-，其中作為X的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R2Q部分所取代，每個R2G部分獨立選自下述R^部分，U選自共價鍵、-(C(R3)(R4))P-、-Y-(C(R3)(R4))q-、-(C(R3)(R4))t-Y-、-N(R3)(Z)-Q-、-Q-N(R3)(ZHp-Y-;Q選自畫S(O)-、-S(0)2-、畫C(O)曙和-C(0)NR4-;Y選自-O-、-S(0)x-、-N(Z)-、-N(R4)(Z)、-C(O)-、-OC(O)-、國C(0)N(R24)-、-N(R24)C(0)N(R25)-、-N(R24)S(0)-、-N(R24)S(0)2-、-S(0)N(R24)^。-S(0)2N(R24)-;Z選自-R3、-C(O)R3、-3(0)^13和-0;0^113114;n是0至2;nl是0至2;W選自n2是1至2;p是1至4;q是1至4';t是l至4;v是l至3;x是0至2;y是0至3;W選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OCR^^CR3=CR4R5，其中作為R'的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R20部分所取代，每個R20部分獨立選自下述R20部分，R2、114和115的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自H、鹵代、烷基、1122取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NH24R25，-NR24S(0)2R25，其中作為R2、114和115的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的烷基、R22取代的烷基或R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分；每個W是相同或不同的，并獨立選自H、烷基、R"取代的烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25)和-NR24S(0)2R25,其中作為W的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被l至4個可以相同或不同的烷基、R"取代的烷基或R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下述1122部分；每個W獨立選自h、烷基和-OCF3;每個r獨立選自h、烷基、雜芳基和-CF3;每個r^獨立選自烷基、r"取代的烷基、-or3、卣代、(=0)、-cn、-n02、-nr24r25、-c(o)r3、-c(o)or3，-c(0)nr24r25、-s(0)xnr24r25、-s(0)xr5、-cf3、-ocf3、-cf2cf3、-ch(=noh)、-c(=noh)r3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-n(r25)s(0)xr5、國N(r25)C(0)R5和-N(R25)C(0)NR24R25，其中作為r^的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地;波1至4個可以相同或不同的r"部分所取代，每個r"部分獨立選自下述r"部分，或者兩個r"基團^及與逸兩個r^基團相連的碳一起是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>r21是1至3個獨立選自以下的取代基-or3、卣代、-cn、-n02、-nr24r25、-c(o)r3、陽c(o)or3、-c(0)nr24r25、-s(0)xnr24r25、-soxr5、-cf3、-ocf3、-cf2cf3、-c(=noh)r3、r23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-n(r25)s(0)xr5、-n(r25)c(0)r5和-n(r25)c(0)nr24r25;其中作為r"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地凈皮1至4個可以相同或不同的r"部分所取代，每個r"部分獨立選自下迷r"部分，或者兩個r"基團以及與這兩個r"基團相連的碳一起是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>每個1122獨立選自鹵代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(CVC6烷基)-OR24、-CN、-N02、-NR24R25、畫C(O)R23、畫C(O)OR23、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、畫S(O)xR23、陽CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、-N(R24)S(0)xR25、-N(R24)C(0)R25和-N(R24)C(0)NR24r25，或者兩個R"基團以及與這兩個1122基團相連的碳一起是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>每個R^獨立選自H、羥基、面代和烷基；每個1124獨立選自H和烷基；每個R"獨立選自H、幾基、烷基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-(。1至(:6烷基)順24>124、-。？3和-3(0^123;R^選自H、烷基、環烷基、芳基和雜芳基；R"選自H、烷基、環烷基、芳基和雜芳基；且R31和R32的每一個是相同或不同的，并且其中每一個獨立選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(0)OH、-CH2CH2C(0)OH、-CH2CH2C(0)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>或者R31和R32以及與R31相連的N和與R31相連的C一起形成5元環，該5元環是未經取代的或者任選獨立地;故羥基取代。在另一實施方案中，本發明公開了由結構式(II)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(II)或所述化合物的藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中L是芳基或雜芳基；W選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OCR^。-CR3=CR4R5，其中作為R)的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R20部分所取代，每個RM部分獨立選自下述R"部分，T選自H、烷基、R"取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-C(0)NR24OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、國NR"C(O)NR'W-NR"C(0)NR24OR\曙SR3、國N(R,S(0)2R"、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、-CN、-P(0)(R24)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3))、-C(O)-N(R31)CH(R32)-C(0)NR24R25和-C(0)N(R31)CH(R32)-C(0)-NR25OR3，其中作為T的環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R^部分獨立選自下述112()部分；G！是O、H、烷基、R2取代的烷基、-OR3、囟代、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、—S(0)xNR24R25、-S(0)xR5、-CF3、-OCP3、-CP2CF3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基，其中，作為P的芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被l至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分，V選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)nlC(0)OR3、-C(0)NR24R25、-(CR23R24)nlC(0)NR25OR3、國C(O)SR3、-C(R23)(R24)SH、-NR24R25、_NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(。)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、國SR3、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、-CN、-P(0)(R25)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3》、-C(0)-N(R31)CH(R32)-C(0)NR24R25和-C(0)N(R31)CH(R32)-C(0)-NR25OR3,其中作為V的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地;故1至3個可以相同或不同的R^部分所取代，每個R^部分獨立選自下述112()部分；nl是0至2;x是0至2;R2、114和115的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自H、鹵代、烷基、1122取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-or6、-c(o)r7、-c(o)or6、-hr24r25、-nr24c(0)r25、-n(=c-0-nr24r25:^-nr24s(0)2r25，其中作為r2、114和115的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的烷基、1122取代的烷基或r"部分所取代，每個r"部分獨立選自下述r"部分，或者r4和r5以及與r4和r5兩者連接的碳一起是每個RS是相同或不同的，并獨立選自H、烷基、1122取代的烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-or6、-c(o)r7、-c(o)or6、-nr24r25、-nr24c(0)r25、-n(=c-0-nr24r25)和-nr24s(0)2r25，其中作為W的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的烷基、1122取代的烷基或r"部分所取代，每個1122部分獨立選自下述r"部分；每個R4蟲立選自H、烷基和-OCF3;每個R獨立選自H、烷基、雜芳基和-C&;每個r"獨立選自烷基、r"取代的烷基、-or3、卣代、-cn、-n02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(0)OR3,-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、畫S(O)xR5、-cf3>-ocf3、-cf2cf3、-c(=noh)r3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-n(r25)s(0)xr5、-n(r25)C(0)r^o-n(r25)C(0)nr24r25，其中作為112()的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地;故1至4個可以相同或不同的r"部分所取代，每個1122部分獨立選自下述1122部分，或者兩個R加基團以及與這兩個R^基團相連的碳一起是R"是l至3個獨立選自以下的取代基-OR3、卣代、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、R23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R5和-N(R25)C(0)NR24R25;其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R^部分獨立選自下迷R"部分，或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個R"獨立選自鹵代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(d-Q烷基)-OR24、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R23、誦C(O)OR23、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、國S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、-N(R24)S(0)xR25、-N(R24)C(0)R25和順24)。(0脾241125,或者兩個1122基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個R"獨立選自H、羥基、卣代和烷基;每個1124獨立選自H和烷基；每個R"獨立選自H、羥基、烷基、鞋基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-((:1至0)烷基)1^224、-CF"。-S(0)xR23;R31和R32的每一個是相同或不同的，并且其中每一個獨立選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(0)OH、-CH2CH2C(0)OH、-CH2CH2C(0)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、或者R31和R32以及與R31相連的N和與R31相連的C一起形成5元環，該5元環是未經取代的或者任選獨立地被羥基取代。在另一實施方案中，本發明提供了式(m)的化合物GW0R2R5R2h一oR4式III或所述化合物的藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中L是芳基或雜芳基；W選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-0013和-013=014115,其中作為R'的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R20部分所取代，每個R^部分獨立選自下述R"部分，T選自H、烷基、R"取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-C(0)NR24OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(0)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、-SR3、-N(R24)S(0)2R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)XNR25OR3、曙CN、-P(0)(R24)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3》、-C(O)國N(R31)CH(R32)-C(0)NR24R25和-C(0)N(R31)CH(R32)-C(0)-NR25OR3,其中作為T的環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R^部分所取代，每個112()部分獨立選自下述R"部分；G2是H、烷基、R"取代的烷基、-OR3、卣代、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基，其中作為Q的芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R23部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分，V選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)nlC(0)OR3、-C(0)NR24R25、-(CR23R24)nlC(0)NR25OR3、-C(O)SR3、-C(R23)(R24)SH、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(0)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、-SR3、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、-CN、-P(0)(R25)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3))、-C(0)-N(RJ1)CH(Rj,畫C(0)NR24R'國c(0)n(rjl)ch(rj2)-c(0)國nr':>orj，其中作為v的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至3個可以相同或不同的112()部分所取代，每個r^部分獨立選自下述r^部分；nl是0至2;x是0至2;r2、114和115的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自h、鹵代、烷基、r"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-or6、-c(o)r7、-c(o)or6、-nr24r25、-nr24c(0)r25、-n(=c-o-nr24r25:mknr24s(o)2r25，其中作為r2、R4和R5的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基'烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地-f皮1至6個可以相同或不同的烷基、r"取代的烷基或r"部分所取代，每個r"部分獨立選自下述r"部分，或者r4和r5以及與r4和r5兩者連接的碳一起是每個W是相同或不同的，并獨立選自h、烷基、r"取代的烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-or6、-c(o)r7、-c(o)or6、-nr24r25、-nr24c(0)r25、-n(=c-0-nr24r25)和-nr24s(0)2r25，其中作為r"的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的烷基、r"取代的烷基或r"部分所取代，每個r"部分獨立選自下述1122部分；每個W獨立選自h、烷基和-OCF3;每個W獨立選自h、烷基、雜芳基和-CF3;每個R^獨立選自烷基、R"取代的烷基、-OR3、由代、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3，-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、誦C(-NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-1^(1125)€:(0)115和-:^(1125)0(0)^1241125，其中作為R加的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下迷R"部分，或者兩個112(}基團以及與逸兩個R^基團相連的碳一起是R21是1至3個獨立選自以下的取代基-OR3、卣代、-CN、-N02、-nr24r25、-c(o)r3、誦c(o)or3、-c(o)nr24r25、-s(o)xnr24r25、-soxr5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、R23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R5和-N(R25)C(0)NR2V5;其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個1123部分獨立選自下迷1123部分，或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個1122獨立選自鹵代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(d-Ce烷基)-OR24、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR23、陽CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、-N(R24)S(0)xR25、-N(R24)C(0)R25和-N(r24)C(0)NR24r25，或者兩個R"基團以及與逸兩個1122基團相連的碳一起是每個R"獨立選自H、羥基、卣代和烷基；每個1124獨立選自H和烷基；每個R"獨立選自H、幾基、烷基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-(d至C6烷基)NR24N24、^&和-8(0)^23;R31和R32的每一個是相同或不同的，并且其中每一個獨立選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(0)OH、-CH2CH2C(0)OH、-CH2CH2C(0)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、一H2C~f^\NH或者R31和R32以及與R31相連的N和與R31相連的C一起形成5元環，該5元環是未經取代的或者任選獨立地;波羥基取代。式I、II或III的化合物可用作TACE、TNF-a、MMP、ADAM或其任何組合的抑制劑，并可用于治療和預防與TACE、TNF-a、MMP、ADAM或其任何組合相關的疾病。發明詳述在其幾個實施方案中，本發明提供了MMP和TNF-a轉化酶的一類新抑制劑，包含一種或多種這類化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種這類化合物的藥物制劑的方法，以及治療、預防或緩解一種或多種炎癥癥狀的方法。在一個實施方案中，本發明提供了由上述結構式(I)、(II)或(III)表示的化合物，或者式(i)、(n)或(iii)任一項的藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各個部分是如上所描述的那樣。在一個實施方案中，在式(I)化合物中，n是l。在一個實施方案中，在式(I)化合物中，M和式(I)中所示與M相連的兩個碳原子一起，代表4-5元雜環基或雜環烯基，包含0-l個羰基、0-1個雙鍵和1個選自O、N和S的雜原子，其中所述4-5元雜環基除了式(I)所示四個取代基V、R2、T和-(W)n-X-U-I^外，還可任選#皮R21取代；T選自H和-C(0)OR3;V是-C(O)R4或-C(0)NR241125，w是-(c(r3)(r4))h2-;X是芳基，其中所述芳基是未經取代的，或者任選獨立地被l至4個可以相同或不同的112()部分所取代，每個112()部分獨立選自下述112()部分，u是-y-(c(r3)(r4)V;Y是-O-;n是0至2;n2是1至2;q是1至4;x是0至2;W是雜芳基，其中所述作為R1的雜芳基是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R2Q部分所取代，每個R2G部分獨立選自下述R2G部分，R2、114和115的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自H、鹵代、烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25)、-NR24S(0)2R25，其中作為R2、114和115的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地纟皮1至6個可以相同或不同的烷基、R"取代的烷基或1122部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分；每個W是相同或不同的，并獨立選自H、烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25)和-NR24S(0)2R25,作為W的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被l至4個可以相同或不同的烷基、1122取代的烷基或1122部分所取代，每個1122部分獨立選自下述R"部分；每個W獨立選自H、烷基和-OCF3;每個R獨立選自H、烷基、雜芳基和-C&;每個112()獨立選自烷基、R"取代的烷基、-OR3、由代、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(0)OR3,-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R^。-N(R25)C(0)NR24R25,其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個1122部分獨立選自下逸1123部分，或者兩個R^基團以及與這兩個R^基團相連的碳一起是R"是1至3個獨立選自以下的取代基-OR3、卣代、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、R23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R5和-N(R25)C(0)NR24R25;其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分，或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個1122獨立選自卣代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(d-C6烷基)-OR24、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)xR23、誦CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是-N(R24)S(0)xR25、-N(R24)C(0)R25和畫N(R24)C(0)NR24R25，每個R^獨立選自H、羥基、卣代和烷基；每個1124獨立選自H和烷基；每個R"獨立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-((:至。6烷基)>124^[24、-CF3和-S(0)xR23。在另一實施方案中，W在式(I)中是-CH2-。在另一實施方案中，U在式(I)中是-0-CH2-。在另一實施方案中，U在式(I)中是-OCH(C02CH3)-。在另一實施方案中，T在式(I)中是H。在另一實施方案中，T在式(I)中是-C(0)OCH2CH3。在另一實施方案中，V在式(I)中是-C(0)2H。在另一實施方案中，V在式(I)中是-C(O)NHOH。在另一實施方案中，在式(I)中，M和式(I)中所示與M相連的兩個碳原子一起，代表包含1個選自O、N和S的雜原子的5元雜環基，其中所述5元雜環基僅被式(I)所示四個取代基V、R2、T和-(W)n-X-U-R1所取代。在另一實施方案中，在式(I)中，M和式(I)中所示與M相連的兩個碳原子一起，代表包含1個羰基和1個選自O、N和S的雜原子的4元雜環基，其中所述4元雜環基僅被式(I)所示四個取代基V、R2、T和-(W)n-X-U-R^所取代。在一個實施方案中，在式(II)中，T是-C(O)OR3，其中W是烷基。在另一實施方案中，在式(II)中，W是帶有l個選自S、O和N的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基被苯基部分所取代。在另一實施方案中，在式(II)中，W是帶有1個選自S、O和N的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基被苯基部分所取代，并且其中所述雜芳基是喹啉基。在另一實施方案中，在式(II)中，W是在另一實施方案中，在式(II)中，VA-(CR23R24)nlC(0)NR25OR3，其中nl是O，且r3和r25是H。在另一實施方案中，在式(II)中，R2=R4=R5=H。在另一實施方案中，在式(II)中，L是芳基；在另一實施方案中，所述芳基是苯基。在一個實施方案中，在式(III)中，G2是H。在另一實施方案中，在式(m)中，T是H。在另一實施方案中，在式(III)中，其中112和115都是氫。在另一實施方案中，在式(III)中，R和I^之一是H,而另一個是-C(O)OR6。在另一實施方案中，在式(III)中，W和I^是H。在另一實施方案中，在式(III)中，W是帶有l個選自S、O和N的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基被苯基部分所取代。在另一實施方案中，在式(III)中，W是帶有1個選自S、O和N的雜原子的雜芳基；其中所述雜芳基被苯基部分所取代，并且其中所述雜芳基是喹啉基。在另一實施方案中，在式(in)中，W是在另一實施方案中，在式(III)中，V選自-(CR23R24)mC(0)OR3和-(CR23R24)nlC(0)NR25OR3，其中nl是O,且113和1125是11。在另一實施方案中，在式(m)中，L是芳基；在另一實施方案中，所述芳基是苯基。在另一實施方案中，式(I)化合物選自或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。如上文和本公開通篇所使用的那樣，下述術語除非另有說明，將被理解為具有下述含義"患者"包括人和動物。"哺乳動物"表示人和其他哺乳動物。"烷基"表示包含約1至約20個鏈碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優選的烷基含有約1至約12個鏈碳原子。更優選的烷基含有約1至約6個鏈碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接至線型烷基鏈。"低級烷基，，表示具有約1至約6個鏈碳原子的基團，其可以是直鏈或支鏈的。"烷基可以是未經取代的或任選被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自由代、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基;b、羧基和-C(O)O-烷基。適當的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。短語"R21取代的烷基"表示可被一個或多個可以相同或不同的R21取代基所取代的烷基，每個取代基獨立選自上述R21取代基組成的組。作為R"的芳基、卣代芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基的每一個可以是未經取代的，或者獨立地^支1至4個獨立選擇的R"部分所取代，所述R23部分可以相同或不同，每個R23部分獨立選自上述R23部分。短語"1122取代的烷基"表示所述烷基可被1個或多個可以相同或不同的尺22取代基所取代，每個耳又代基獨立選自上述1122取代基組成的組。短語"R"取代的烷基"表示所述烷基可被1個或多個可以相同或不同的R"取代基所取代，每個取代基獨立選自上述R2取代基組成的組。"鏈烯基"表示含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴，其可以是直鏈或支鏈，并含有約2至約15個鏈碳原子。優選的鏈烯基含有約2至約12個鏈碳原子；更優選含有約2至約6個鏈碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接至線型鏈烯基鏈。"低級鏈烯基，，表示可以是直鏈或支鏈的約2至約6個鏈碳原子。"鏈烯基，，可以是未經取代的，或者任選被一個或多個可以相同或不同的取代基所取代，每個取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、戊烯基、辛烯基和癸烯基。"亞烷基"表示通過從上述定義的烷基除去氬原子而獲得的雙官能團。亞烷基的非限制性實例包括亞曱基、亞乙基和亞丙基。"炔基"表示含有至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈的，并包含約2至約15個鏈碳原子。優選的炔基含有約2至約12個鏈碳原子；更優選含有約2至約4個鏈碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基如曱基、乙基或丙基連接至線型炔基鏈。"低級炔基，，表示可以為直鏈或支鏈的約2至約6個鏈碳原子。適當炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。"炔基"可以是未經取代的，或者任選被一個或多個可以相同或不同的取代基所取代，每個取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。"芳基"表示芳香族的單環或多環系統，包含約6至約14個碳原子，優選約6至約10個碳原子。芳基可任選被1個或多個"環系統取代基"所取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義的。適當芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。"雜芳基，，表示芳香族單環或多環系統，包含約5至約14個環原子，優選約5至約10個環原子，其中所述環原子的一個或多個是不同于碳的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優選的雜芳基含有約5至約6個環原子。"雜芳基"可任選被一個或多個"環系統取代基"所取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義的。在雜芳基詞根之前的詞頭氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應的N氧化物。適當雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、p塞吩基、嘧咬基、吡啶酮(包括N取代的吡啶酮)、異嗯唑基、異噻唑基、嚼唑基、p塞哇基、吡唑基、呋吖基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠溱基、喹喔啉基、酞。秦基、羥吲哚基、咪唑并[l,2-a〗吡咬基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋吖基、吲咮基、氮雜吲哚基、苯并咪哇基、苯并蓬吩基、喹啉基、咪唑基、噻p分并吡啶基、喹唑啉基、p塞吩并嘧咬基、吡咯并吡p定基、咪唑并吡啶基、異會啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三溱基、苯并噻唑基等。例如，術語"雜芳基"還指部分飽和的雜芳基部分如四氫異壹啉基，四氫咬啉基等。"芳烷基"或"芳基烷基"表示芳基-烷基-基團，其中所述芳基和烷基如前所定義的。優選的芳烷基包含低級烷基。適當芳烷基的非限制性實例包括千基、2-苯乙基和萘基曱基。與母體部分的鍵合是通過烷基。"烷基芳基"表示烷基-芳基-基團，其中所述烷基和芳基如前所描述的。優選的烷基芳基包含低級烷基。適當的烷基芳基的非限制性實例是甲苯基。與母體部分的鍵合是通過芳基。"環烷基"表示非芳香族的單環或多環系統，包含約3至約10個碳原子，優選約5至約10個碳原子。優選的環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可任選^L一個或多個"環系統取代基"所取代，所述取代基可以相同或不同，并如上所定義的。適當單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適當多環環烷基的非限制性實例包括l-萘烷基、降水片烷基、全剛烷基等。"環烷基烷基"表示通過烷基部分(上文定義的)連接至母核的如上定義的環烷基部分。適當環烷基烷基的非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基等。"環烯基"表示約3至約10個碳原子、優選約5至約10個碳原子的非芳香族的單環或多環系統，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優選的環烯基環含有約5至約7環原子。所述環烯基可任選被一個或多個"環系統取代基，，所取代，所示取代基可以相同或不同，并如上所定義。適當的單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基等。適當的多環環烯基的非限制性實例是降冰片烯基。"環烯基烷基"表示通過烷基部分(上文定義的)連接至母核的如上定義的環烯基部分。適當的環烯基烷基的非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。"囟素"表示氟、氯、溴或碘。優選的是氟、氯和溴。"環系統取代基"表示連接至芳香族或非芳香族環系統的取代基，所述取代基例如取代所述環系統上的有效氫。環系統取代基可以相同或不同，每個取代基獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卣代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(-NH)-NH(烷基)、YJW-、Y'Y^-烷基-、Y^2NC(0)-、YY2NS02-和-S02NY,Y2，其中Y！和丫2可以相同或不同，并獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳烷基。"環系統取代基"還可表示同時取代環系統上兩個相鄰碳原子的兩個有效氫(一個碳上一個H)的單個部分。這種部分的實例是亞曱二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成如下部分，例如"雜芳基烷基"表示通過烷基部分(上文定義的)連接至母核的如上定義的雜芳基。適當雜芳基的非限制性實例包括2-吡咬基曱基、喹啉基曱基等。"雜環基"表示非芳香族的飽和單環或多環環系統，包含約3至約IO環原子，優選約5至約IO環原子，其中所述環系統中原子的一個或多個是不同于碳的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。所迷環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基詞根之前的詞頭氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環基環中的任何-NH可例如作為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等而被保護；這種保護也被認為是本發明的部分。所述雜環基可任選^f皮一個或多個"環系統取代基"所取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義的。所述雜環基的氮或硫原子可任選^f皮氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當的單環雜環基環的非限制性實例包括哌咬基、吡咯烷基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二嗯烷基、四氫呋喃基、四氫硫代苯基、內酰胺、內酯等。"雜環基"還可包括同時取代環系統上同一碳原子上兩個有效氫的單個部分(例如，羰基)。這種雜環基的實例是吡咯烷酮"雜環基烷基"表示通過烷基部分(上文所定義的)連接至母核的如上所定義的雜環基部分。適當的雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基曱基、哌溱基甲基等。"雜環烯基"表示包含約3至約10環原子、優選約5至約10環原子的非芳香族的單環或多環環系統，其中所述環系統中原子的一個或多個是不同于碳的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫，并且所述環系統含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。所述環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基環含有約5至約6個環原子。雜環烯基詞根前的詞頭氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個氮、氧或硫分別作為環原子存在。所述雜環烯基可任選被一個或多個環系統取代基所取代，其中"環系統取代基"是如上所定義的。所述雜環烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧^4勿、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當的雜環烯基的非限制性實例包4舌1,2,3,4-四氫吡啶、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡咬基、1，2，3,6-四氫吡啶、1，4,5,6-四氫嘧啶，2-他咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑、二氫嚼唑、二氬噁二唑、二氫噻唑、3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等。"雜環烯基"還可包括同時取代環系統上同一碳原子上兩個有效氫的單個部分(例如，羰基)。這種雜環烯基的實例是吡咯烷酮"雜環烯基烷基"表示通過烷基部分(上文所定義的)連接至母核的雜環烯基。應該注意，在本發明含有雜原子的環系統中，在與N、O或S相鄰的碳原子上不存在羥基，并且在與另一雜原子相鄰的碳上不存在N或S基團。因此，例如，在下環中H不存在與標記為2和5的,友直接連接的-OH。應該注意，例如下述部分的互變異構形式在本發明的某些實施方案中被認為是等效的"炔基烷基"表示炔基-烷基-基團，其中炔基和烷基如前所描述的。優選的炔基烷基含有低級炔基和低級烷基。與母體部分的鍵合是通過烷基。適當的炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。"雜芳烷基"表示雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前所描述的。優選的雜芳烷基含有低級烷基。適當的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基曱基。與母體部分的4定合是通過烷基。"羥基烷基"表示HO-烷基-基團，其中烷基是如前所描述的。優選的羥基烷基含有低級烷基，適當的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。"酰基，，表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團如前所描述的。與母體部分的鍵合是通過羰基。優選的酰基含有低級烷基。適當的酰基的非限制性實例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。"芳酰基"表示芳基-C(O)-基團，其中芳基如前所描述的。與母體部分的鍵合是通過羰基。適當基團的非限制性實例包括苯曱酰基和1-萘甲酰基。"烷氧基"表示烷基-O-基團，其中烷基如前所描述的。適當的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氡基、異丙氧基和丁氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。"芳基氧基"表示芳基-O-基團，其中芳基如前所描述的。適當的芳基氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。"芳烷基氧基"表示芳烷基-o-基團，其中芳烷基如前所描述的。適當的芳烷基氧基的非限制性實例包括千基氧基和1-或2-萘曱氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。"烷硫基"表示烷基-S-基團，其中烷基如前所描述的。適當的烷硫基基團的非限制性實例包括曱硫基和乙硫基。與母體部分的鍵合是通過硫。"芳硫基"表示芳基-S-基團，其中芳基如前所描述的。適當的芳硫基基團的非限制性實例包括苯碌^基和萘硫基。與母體部分的鍵合是通過硫。"芳烷硫基"表示芳烷基-S-基團，其中芳烷基入前所描述的。適當的芳烷硫基基團的非限制性實例是千硫基。與母體部分的鍵合是通過硫。"烷氧基羰基"表示烷基-o-co-基團。適當的烷氧基羰基的非限制性實例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。"芳基氧基羰基"表示芳基-o-c(o)-基團。適當的芳基氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。"芳烷氧基羰基"表示芳烷基-o-c(o)-基團。適當的芳烷氧基羰基的非限制性實例是千基氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。"烷基磺酰基"表示烷基-S(02)-基團。優選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。與母體部分的鍵合是通過磺酰基。"芳基磺酰基"表示芳基-S(02)-基團。與母體部分的鍵合是通過磺酰基。術語"取代的"表示特定原子上的一個或多個氫被選擇的指定基團所置換，條件是未超出所述特定原子在存在條件下的正常原子價，并且所述取代生成了穩定的化合物。取代基和/或變量的組合只有當這種組合生成穩定的化合物時才是允許的。"穩定的化合物"或"穩定的結構，，表示足夠堅實以經受從反應混合物分離至有效純度并配制成有效治療劑的化合物。術語"任選被取代"表示使用指定基團、自由基或部分的任選取代。有關化合物的術語"純化的"、"以純化形式"或"以分離純化的形式"，指所述化合物從合成過程或天然來源或其組合被分離后的物理狀態。因此，有關化合物的術語"純化的"、"以純化形式"或"以分離純化的形式"指所述化合物通過純化方法或本文描述或本領域技術人員公知的方法而被獲得后的物理狀態，其純度足以通過本文描述或本領域技術人員公知的標準分析技術來鑒定。還應注意，在本文正文、方案、實施例和表才各中，具有未滿足的原子價的任何碳以及雜原子被認為具有足夠數目的氬原子以滿足所述原子價。當化合物中的官能團被稱為"受保護的"時，這表示所述基團為經修飾的形式，以預防化合物進^f亍反應時在受保護的位點發生不希望的副反應。適當的保護基將由本領域技術人員認可并參考標準教科書例如T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991)，Wiley,NewYork。當任何變量(例如，芳基、雜環、R2等)在任何成分或者在式(I)、(ii)或(in)中出現超過一次時，其每次出現時的定義與其它每次出現時的定義相互獨立。如本文所使用的，術語"組合物"預期涵蓋包含指定量的指定成分的產品以及直接或間接由指定量的指定成分的組合而獲得的任何產o口口。本發明化合物的前藥和溶劑合物也包括在本發明內。前藥的討論提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作為新型遞送系統的前藥)(1987)M,theA.C.S.SymposiumSeries,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設計中的生物可逆性載體)(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress。術語"前藥"表示體內轉化生成式(I)、(II)或(III)化合物或者所述化合物的藥學可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如，藥物前體)。轉化可通過各種機制(例如，通過代謝或化學過程)發生，例如，通過在血液中的水解。前藥用途的討i侖由T.Higuchi和W.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作為新型遞送系統的前藥)"，theA.C.S.SymposiumSeries,第14巻，以及BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設計中的生物可逆性載體)，ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987提供。例如，如果式(i)、(n)或(m)化合物或者所述化合物的藥學可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物含有羧酸官能團.，則前藥可包含通過用如下基團取代酸基團的氫原子而生成的酯例如，(d-C8)烷基、(C2-C!2)烷酰基氧基曱基、具有4至9個碳原子的l-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-甲基-l-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4至7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidyl)、4-crotonolactonyl、"丁內酯國4隱基、二畫N,N-(C廣C2)烷基M(C2-C3)烷基(如，卩-二甲基氨基乙基)、氨基曱酰基-(C廣C2)烷基、N,N-二(C廣C2)烷基氨基甲酰基-(C廣C2)烷基，以及哌啶-、吡咯烷-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地，如果式(I)、(II)或(III)化合物含有醇官能團，則可通過用如下基團取代醇基團的氫原子而生成前藥例如，(d-C6)烷酰基氧基甲基、l-((C廣Q)烷酰基氧基)乙基、l-甲基-l-((C廣C6)烷酰基氧基)乙基、(C,-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C廣C6)烷酰基、a-M(C廣C()烷基、芳基酰基和a-氨基酰基或a-氨基酰基-a-氨基酰基(其中每個a-氨基酰基獨立選自天然存在的L-氨基酸)、P(0)(OH)2、刊0)(0(。1《6)烷基)2或糖基(半縮醛形式的碳水化合物除去羥基而生成的基團)，等等。如果式(I)、(II)或(III)化合物含有胺官能團，則可通過用如下基團取代胺基團的氫原子而生成前藥例如，R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基(其中R和R'各自獨立為(C,-do)烷基、(CrC7)環烷基、芐基，或者R-羰基為天然的a-氨基酰基或天然的a-氨基酰基)、一C(OH)C(0)OY乂其中Y1是H、(C廣C6)烷基或芐基)、一C(OY2)Y3(其中Y2是(Q誦C))烷基且y3是(Q-Q)烷基、羧基(C廣C6)烷基、氨基(CVC4)烷基或單-N-或二-N,N-(Q-C6)烷基氨基烷基)、一C(Y^Y5(其中^是H或甲基，且Y5是單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基)，等等。本發明的一個或多個化合物可以未溶劑化和被藥學可接受的溶劑(如水、乙醇等)溶劑化的形式存在，并且預期本發明包括溶劑化和未溶劑化的形式。"溶劑合物"表示本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理結合。這種物理結合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵合。在某些實例中，溶劑合物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。"溶劑合物"包括溶液相和可分離的溶劑合物。適當的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、曱醇合物等。"水合物"是其中溶劑分子為H20的溶劑合物。本發明的一種或多種化合物可任選轉化為溶劑合物。溶劑合物的制備是公知的。因此，例如，M.Caira等，丄PharmaceuticalScL,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及由水制備抗真菌氟康唑溶劑合物。類似的溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的制備描述于E.C.vanTonder等，AAPSPharmSciTech.,5(1),article12(2004);和A.L.Bingham等，Chem.Commun.,603-604(2001)。一種典型的非限制性方法包括將本發明化合物在高于室溫下溶解于所需量的所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，并以足以生成晶體的速度冷卻該溶液，然后通過標準方法分離所述晶體。分析技術例如IR光譜顯示，作為溶劑合物(或水合物)的晶體中溶劑(或水)的存在。"有效量"或"治療有效量，，是要描述有效抑制上述疾病并由此產生期望的治療、改善、抑制或預防作用的本發明化合物或組合物的量。式(I)、(II)或(III)化合物可生成鹽，所述鹽也包括在本發明范圍內。除非另有說明，本文對式(i)、(ii)或(m)化合物的提及應理解為包括提及其鹽。本文使用的術語"鹽"指與無機酸和/或有機酸生成的酸性鹽，以及與無機堿和/或有機堿生成的堿性鹽。另外，當式(i)、(ii)或(m)化合物含有堿性部分(例如但不限于吡咬或吡唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可生成兩性離子("內鹽")，其包括在本文使用的術語"鹽"中。藥學可接受的(即，非毒性的，生理學可接受的)鹽是優選的，盡管其他鹽也是有效的。例如，可通過將式(i)、(n)或(m)化合物與一定量的(如等量的)酸或堿在介質(例如所述鹽在其中沉淀的介質)或水性介質中反應并隨后進行冷凍干燥而生成式(i)、(n)或(m)化合物的鹽。'示例性的酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯v黃酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(還稱為曱苯磺酸鹽(tosylates))等。另外，下列公開出版物討論了一般認為適合由堿性藥用化合物生成藥用鹽的酸例如，P.Stahl等，CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.,(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International丄ofPharmaceutics(1986)33201-217;Anderson等,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;以及TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.的網站上)。這些公開出版物通過引用結合入本文。示例性堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如4丐鹽、鎂鹽)、有機堿(例如，有機胺)鹽(如二環己胺鹽、叔丁基胺鹽)和氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)鹽。堿性含氮基團可用如下物質季銨化低級烷基卣化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長鏈卣化物(例如，癸基、月桂基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基面化物(例如，千基和苯乙基溴化物)，等等。所有這類酸鹽和堿鹽預期為本發明范圍內的藥學可接受的鹽，并且對于本發明目的而言，認為所有酸鹽和堿鹽等效于相應的化合物游離形式。本發明化合物的藥學可接受的酯包括以下(1)經羥基酯化獲得的羧酸酯，其中所述酯基團的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈的烷基(例如，乙酰基、丙基、；敘丁基或丁基)、烷氧基烷基(例如，曱氧基曱基)、芳烷基(例如，芐基)、芳基氧基烷基(例如，苯氧基曱基)、芳基(例如，任選被例如卣素、CM烷基或CM烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨酰基或L-異亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可進一步被例如d-2。醇或其活性衍生物或者被2,3-二(C6-24)酰基甘油所酯化。式(I)、(II)或(III)化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構形式(例如，作為酰胺或亞氨基醚)存在。所有這種互變異構形式作為本發明的部分包括在本文中。式(I)、(II)或(III)化合物可含有不對稱或手性中心，并因此以不同的立體異構形式存在。預期式(I)、(II)或(III)化合物的所有立體異構形式及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明的部分。另外，本發明包括所有幾何異構體和位置異構體。例如，如果式(i)、(n)或(m)化合物包括雙鍵或稠合環，則順式或反式形式以及混合物都包括在本發明范圍內。非對映體混合物可基于其物理化學差異通過本領域技術人員公知的方法分離成其單獨的非對映體，例如通過色譜法和/或分步結晶。對映體可通過如下方法分離3于映體混合物通過與適當的旋光化合物(例如，手性助劑如手性醇或Mosher's酰基氯)反應而轉化成非對映體混合物，分離所述非對映體并將單個非對映體轉化(例如，水解)成相應的純對映體。而且，一些式(i)、(ii)或(m)化合物可以是阻轉異構體(例如，取代的二芳基)，并認為是本發明的部分。對映體還可以通過使用手性HPLC柱來分離。也有可能的是，式(i)、(n〉或(m)化合物可以不同的互變異構形式存在，并且所有這些形式包括在本發明范圍內。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包括在本發明中。本發明化合物(包括所述化合物的那些鹽、溶劑合物、酯和前藥，以及所述前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體等)，如那些可因各種取代基上的不對稱碳原子而存在的那些立體異構體，包括對映體形式(其甚至可以在缺乏不對稱碳原子時存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映體形式，包括在本發明范圍內，位置異構體(例如，4-吡啶基和3-吡唳基)也包括在本發明范圍內。(例如，若式(i)、(ii)或(iii)化合物包括雙鍵或稠合環，則順式和反式形式以及混合物都包括在本發明范圍內。而且，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式都包括在本發明中)。本發明化合物的單獨立體異構體可以例如大致不含其他異構體，或者可以混合為外消旋化合物，或與例如所有其他或其他選定的立體異構體混合。本發明的手性中心可以具有IUPAC1974Recommendations所定義的S或R構型。術語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"等的使用預期同樣適用于本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋化合物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其與本文描述的那些化合物相同，除了一個或多個原子被原子質量或質量數不同于自然界通常存在的原子質量或質量數的原子所取代。可加入本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2h、3h、13c、14c、15n、180、170、31p、32p、35s、"F和36C1。某些同位素標記的式(i)、(n)或(m)化合物(例如，那些用"h和"c標記的化合物)可用于化合物和/或底物組織分布測定。氣標記的(即，力)和碳-14(即，"C)同位素是特別優選的，因為其易于制備和可檢測性。進一步地，用更重的同位素如氘(即，2H)取代，可以提供某些治療優點(例如，增加的體內半衰期或降低的劑量要求)，這源于更大的代謝穩定性，并因而可以在某些情況下是優選的。同位素標記的式(I)、(n)或(m)化合物通常可通過下述類似于下文方案和/或實施例中所公開的那些方法制備，通過用適當的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。式(i)、(n)或(m)化合物的多晶型形式以及式(i)、(ii)或(ni)化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型形式預期包括在本發明中。當變量在結構式中出現超過一次時，例如rs或r5，出現超過一次的每個變量的具體指代(identity)可獨立選自該變量的定義。本發明化合物可具有藥理學性質，例如，式i、n或m化合物可以是TACE(TNF-oO和/或MMP活性的抑制劑。式I、II或III化合物可以具有抗炎活性和/或免疫調節活性，并可用于治療包括但不限于下述的疾病膿毒性休克、失血性休克(haemodynamicshock)、膿毒癥綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、髓膜炎、銀屑病、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質、移植物排斥、癌癥如皮膚T細胞淋巴瘤、涉及血管發生的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病如Crohn氏疾病和結腸炎、骨性和類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、成人Still氏疾病、葡萄膜炎(ureitis)、Wegener氏肉芽肺病、Behcehe疾病、Sjogren氏綜合征、肉狀瘤病、多發性肌炎、皮肌炎、多發性石更化癥、輻射損傷、高氧肺泡損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、肉狀瘤病、先天性肺纖維變性、支氣管肺發育異常、視網膜疾病、硬皮病、骨質疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱源性纖維性肺泡炎、銀屑病、移植排斥、特應性皮炎、血管炎、變態反應、季節性變應性鼻炎、可逆的氣道梗阻、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和/或支氣管炎。預期本發明化合物可用于治療上列疾病的一種或多種。另外，本發明化合物可與調節疾病的抗風濕藥(DMARDS)例如甲氨蝶呤、咪哇硫噤呤、來氟米特、青霉胺(pencillinamine)、氯金酸鈉、麥考酚酸莫酯、環磷酰胺和其^f也類似藥物一起共施用或聯合使用。它們還可與下列物質一起共施用或聯合使用NSAIDS，例如吡羅昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等；COX-2選擇性抑制劑，如Vioxx⑧和Celebrex;免疫抑制劑，例如類固醇、環孢霉素、他克莫司、雷怕霉素等；生物反應調節劑(BRMs)，例如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗劑、抗CD40、抗CD28、IL-IO、抗粘附分子等；以及其他抗炎劑，例如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、其他化學上不同的TACE抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、沙利度胺和致炎細胞因子生成的其他小分子抑制劑。而且，本發明化合物可與用于治療季節性變應性鼻炎和/或哮喘的Hl拮抗劑共施用或聯合使用。例如，適當的Hl拮抗劑可以是Claritin、Clarinex、Allegra⑧或Zyrtec。另一方面，本發明提供了用于治療類風濕性關節炎的方法，該方法包括與選自下述類的化合物聯合施用式I、II或III化合物COX-2抑制劑,例如Celebrex⑧或Vioxx⑧;COX-l抑制劑,例如Feldene;免疫抑制劑，例如甲氨蝶呤或環孢菌素；類固醇，例如P-倍他米松；和抗TNF-a化合物，例如Enbrel⑧或Remicade;PDEIV抑制劑，或其他類適用于治療類風濕性關節炎的化合物。在另一實施方案中，本發明提供了用于治療多發性硬化癥的方法，該方法包括與選自以下的化合物聯合施用式I、II或III化合物Avonex、Betaseron、Copaxone或其他適用于治療多發性石更化癥的化合物。TACE活性由動力學測定法測定，所述測定法測定由TACE催化的內淬滅的肽底物(SPDL-3)裂解所產生的熒光強度的增加速率。在該測定中使用經純化的重組人TACE(rhTACEc，殘基215至477,具有兩個突變(S266A和N452Q)和一個6xHis尾)的催化區。它是使用親和色譜從桿狀病毒/Hi5細胞表達系統純化的。底物SPDL-3是內淬滅的肽(MCA-Pro國Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列衍生自pro-TNFa裂解位點。MCA是(7-曱氧基香豆素-4-基)乙酰基。Dpa是N-3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基。50nl測定混合物含有20mMHEPES,pH7.3、5mMCaCl2、100^iMZnCl2、2%DMSO、0.04%曱基纖維素、30pMSPDL-3、70pMrhTACEc和測試化合物。RhTACEc與測試化合物在25。C下預溫育90分鐘。通過添加底物而開始反應。每45秒測量熒光強度(激發波長320nm,,發射波長405nm),持續30分鐘。使用熒光譜儀(GEMINIXS,MolecularDevices)。酶反應速率表示為單位/秒。測試化合物的作用表示為缺乏所述化合物時的TACE活性的15/0。TACE抑制活性的有效化合物表現出的Ki值為小于約1000nm，優選約0.01nm至約1000nm，更優選約0.1nm至約100nm,更優選約0.1至約15nm，更優選小于約15nm。本發明的一些代表性化合物的TACE抑制活性(Ki值)列于下文"實施例"部分。含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如，為片劑、錠劑、含水或含油的懸浮劑、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠嚢或者糖漿劑或酏劑。預期用于口服使用的組合物可根據本領域用于生產藥物組合物的任一河已知方法制備，并且這種組合物可含有選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的一種或多種物質，以提供藥學上精致適口的制劑。片劑含有與適用于制備片劑的非毒性藥學可接受賦形劑混合的活性成分。例如，這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，如碳酸釣、碳S臾鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者其可以通過已知技術被包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時期內的持久作用。例如，可以使用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可通過美國專利4，256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技術包衣，以生成用于控制釋放的滲透治療片劑。用于口服使用的制劑還可作為硬明膠膠嚢或軟明膠膠嚢提供，在硬明膠膠嚢中，活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，在軟明膠膠嚢中，活性成分與水介質或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。含水懸浮劑含有與適用于生產含水懸浮劑的賦形劑相混合的活性物質。這樣的賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或者環氧烷烴與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者環氧乙烷與長鏈脂肪族醇的縮合產物(例如十七烷乙烯-氧基十六醇，或者環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或者環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如，聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。含水懸浮劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對輕基苯曱酸乙酯或丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑以及一種或多種甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。含油懸浮劑可通過將活性成分懸浮于植物油或礦物油來制備，所述^f直物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，所述礦物油如液體石蠟。含油懸浮劑可含有增桐劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑(如上述那些)和調味劑來提供適口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。適合通過添加水來制備含水懸浮劑的可分散粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑由上文已經提到的那些所示例。還可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。本發明藥物組合物還可以水包油的乳劑形式存在。油相可以是植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石蠟)或其混合物。合適的乳化劑可以是天然存在石辨脂(例如大豆、卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如去水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物(例如，聚氧乙烯去氷山梨醇單油酸酯)。乳劑還可含有甜味劑和調味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑配制，所述甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。這樣的制劑還可含有緩和劑、防腐劑以及調味劑和著色劑。藥物組合物可以是無菌可注射的水或油懸浮劑形式。這種懸浮劑可根據已知方法使用上述那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌的可注射制劑還可以是在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮劑，例如，作為在1,3-丁烷二醇中的溶液。可以使用的可接受的載體和溶劑包括水、Ringer氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油通常作為溶劑或懸浮介質使用。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。本發明的化合物還可以栓劑形式施用，用于直腸給藥。所述組合物可通過將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，并因此會在直腸中融化而釋放藥物。這樣的物質是可可脂和聚乙二醇。為局部應用，釆用了含有本發明化合物的乳油、軟膏、凝膠劑、溶液劑或懸浮劑等(為本發明目的，局部應用將包括漱口劑和含漱劑)。本發明化合物可以鼻內形式給藥，通過局部使用適當鼻內載體，或者通過經皮途徑，使用本領域技術人員公知的那些經皮貼劑形式。若以經皮遞送系統的形式給藥，劑量給藥在整個給藥方案中將自然是連續的而非間斷的。本發明化合物還可作為使用了如下基質的栓劑進行給藥可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。依據多種因素來選擇使用本發明化合物的給藥方案，所述因素包括患者的類型、物種、體重、性別和醫療狀況；待治療病狀的嚴重度；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；以及其所采用的具體化合物。本領域醫師或獸醫可輕易確定并開具為預防、對抗、停止或反轉病狀進展所需的有效量厶藥物。為^fr確地達到產生療效但無毒性的范圍內的藥物濃度，需要基于靶向位點藥物利用率的動力學的給藥方案。這包括考慮藥物的分布、平衡和消除。優選地，用于本發明方法的式I、II或III化合物的劑量范圍為O.Olmg/天至1000mg/天。更優選地，劑量范圍為0.1mg/天至500mg/天。對于口服給藥，所述組合物優選以片劑形式提供，所述片劑含有O.Ol毫克至1000毫克的活性成分，具體為0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、100毫克和500毫克的活性成分，根據待治療患者的癥狀進行劑量調節。有效量的藥物通常以每天約0.0002mg/kg體重至約50mg/kg體重的劑量水平提供。所述范圍更特別是每天約0.001mg/kg體重至約1mg/kg體重。有利地，本發明活性劑可以單次日劑量施用，或者總日劑量可以分開的劑量施用，即每天2次、3次或4次。可與載體物質結合以生成單劑量形式的活性化合物的量將取決于受治主體和具體的給藥模式。但是要理解，針對任何特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物并用以及4矣受治療的具體疾病的嚴重度。本發明化合物可通過本領域技術人員已知的方法來制備，如下述反應方案和下述制備和實施例中所示。實施例方法和方案中使用了下述縮寫二氯甲烷(DCM);四丁基溴化銨(TBAB);千基(Bn);乙腈(MeCN);乙酸乙酯(EtOAc);四氫呋喃(THF);三氟乙酸(TFA);l-羥基J-氮雜-苯并三唑(HOAt);1-羥基苯并三唑(HOAt);N-甲基嗎啉(NMM);鹽酸l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC1);二異丙基乙胺(DIEA);l-羥基苯并三唑(HOBt);二甲氧基乙烷(DME);[1-(氯曱基)-4-氟-1,4-重氮化二環[2:2.2]辛烷雙(四氟硼酸)](Selectfluor);4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP);1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一-7-烯(DBU);々包和的(sat.);無水的(anhyd);室溫(rt);小時(h);分鐘(Min),保留時間(Rt);分子量(MW);毫升(mL);克(g);毫克(mg);當量(eq)。除非另有說明，所有^JNMR數據都在400MHzNMR光譜儀上收集。使用LC-電噴霧-質譜法(C-18柱，5%至95%的MeCN/水作為流動相)來測定分子量和保留時間。反應方案和下述制備和實施例中所示。表1包括帶有保留時間/測得的MW和/或NMR數據的化合物。表1化合物可使用類似于下述如表1最后一列所列那些的合成方法來制備，使用本領域技術人員已知的合適試劑。方法AA11A12方法A步驟1向NaH(0.76g,31.70mmol)(用戊烷3x洗滌，并真空干燥)的THF(50ml)懸浮液添加Al(5.0mL,25mmol)，隨后添加4-千基氧基千基氯(5.75g,25mmol)和碘化四丁基銨(0.500g)。反應物在室溫下攪拌72小時。反應用H20淬滅，并用EtOAc稀釋。移去有機相，用EtOAc(2x)萃取水相。合并的有機相經鹽水(lx)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并濃縮。殘留物通過硅膠色譜(0%至100%EtOAc/己烷洗脫)純化以提供A2(1.0g,2.4mmo1,收率10%)。MSm/e:421.1(M+H)。方法A步驟2室溫下向NaH(0.009g,0.38mmol)的THF(0.5ml)懸浮液滴加A2(0.12g,0.28mmol)的THF(0.5mL)溶液。反應物在室溫下攪拌15分鐘，并添加A31(0.054g，0.33mmol)的THF(0.5mL)溶液。得到的混合物攪拌18小時。反應物用H20淬滅，并用EtOAc稀釋。分離有機相，用EtOAc(2x)萃取水相。合并的有機相經鹽水(lx)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并濃縮。殘留物通過硅膠色鐠(0°/。至50。/。EtOAc/己烷洗脫)純化以提供A4(0.039g,0.091mmol，收率32%)和A5(0.042g,0.98mmo1,收率34%)。對于A4:MSm/e:431.1(M+H).對于5:MSm/e:431.1(M+H)。方法A步驟3向冷卻至(TC的A4(0.245g,0.57mmol)和N-(曱氧基曱基)-N-(三甲基甲硅烷基曱基)千基胺(0.437mL,1.71mmol)的甲苯(5mL)溶液添加TFA(3滴)。反應物在0。C攪拌15分鐘，然后用7NNH3/MeOH(1mL)淬滅。濃縮反應物，殘留物通過反相HPLC(10:90至95:5CH3CN/H2O(0.1%HC02H)洗脫)純化以提供為白色固體的A6(0.29g，0.51mmol,收率90%)。MSm/e:564:1(M+H)。方法A步驟4.將A6(0.069g，0.12mmol)和10%Pd/C(25mg)的MeOH(2mL)/CH2Cl2(1mL)溶液在氫氣下室溫攪拌5小時。反應物經^眭藻土墊(apadofcelite)過濾，濃縮液體。向粗品混合物的THF(1.5mL)/H20(0.7mL)溶液添加NaHC03(0.036g,0.43mmol)和(BOC)20(0.036g,0.16mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時。反應物用Et20稀釋，移去有機層。水相用飽和NRjCl酸化至約中性pH,并用EtOAc(3x)萃取。Bishop,J.E.;O'Connell,J.F.;Rapoport，H.J.Org.Chem.1991,56，5079合并的有機相經干燥(Na2S04)、過濾并濃縮，以提供A7(0.027g,0.69mmol,2個步驟的收率為57%)。MSm/e:394.1(M+H)。方法A步驟5向冷卻至0。C的A7(0.027g，0.069mmol)的CH2C12(1ml)溶液添加NMM(0.023mL，0.21mmol)、EDC1(0.028g,0.15mmol)和HOAt(0.018g，0.13mmol)。該混合物攪拌20分鐘，然后添加O-p-甲氧基節基-N-2,4-二甲氧基千基羥基胺(0.043g,0.14mmol)。得到的混合物攪拌16小時，同時逐漸升溫至室溫。反應物用H20淬滅，并用EtOAc稀釋。分離有機層，用EtOAc(3x)萃取水層。合并的有機物經鹽水(2x)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并濃縮。殘留物通過硅膠色譜(0°/。至100。/。EtOAc/己烷洗脫)純化以提供A9(0.032g，0.047mmol,收率68%)。MSm/e:679.2(M+H)。方法A步驟6,向A9(0.032g,0.047mmol)的CH2C12(1mL)溶液添加K2C03(0.093g,0.67mmol)、2-末基喹啉-4-基-甲基氯鹽酸鹽(0.021g,0.073mmol)和碘化四丁基銨(0.005g,0.013mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌72小時。這時，反應物用H20淬滅，并用EtOAc稀釋。移去有機相，用EtOAc(2x)萃取水層。合并的有機物經鹽水(lx)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并濃縮。殘留物通過硅膠色譜(0%至80y。EtOAc/己烷洗脫)純化以提供Al1(0.020g,0.022mmol,收率48%)。MSm/e:896.2(M+H)。方法A步驟7.室溫下向All(0.016g,0.018mmol)的CH2C12(0.7mL)溶液添加Et3SiH(0.012mL,0.54mmol)，隨后添加TFA(0.3mL)。反應物攪拌168小時，然后濃縮反應物。殘留物通過反相HPLC(5:95至95:5CH3CN/H20(0.1%HC02H)洗脫)純化以提供為白色固體的A12(0.006g,0.011mmol，收率67%)。MSm/e:526.1(M+H)。方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>B8B7B6方法B步驟1Bl(1.28g,6.89mmol)、化合物B2(2.0g，6.89mmol)、Cs2C03(4.50g，13.8mmol)和DMF(30mL)的混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和的NaHCO3水溶液(100mL)，用EtOAc(150mL)萃取水相。有機相經鹽水(50mL)洗滌、干燥(Na2S(D4)、過濾并濃縮，以生成化合物B3(3.1g)。方法B步驟2向化合物B3(2.5g,85%,6.29mmol)的THF/水(4:1,20mL)溶液添加LiOH(300mg,12.5mmol)。溶液在35。C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，倒入INHC1溶液，伴隨攪拌。白色固體經過濾，用水和EtOAc洗滌，45。C干燥8小時，以生成化合物B4(2.0g,83%)。方法B步驟3將化合物B4(1.2g,3.1mmol)和亞硫酰氯(6mL)的溶液加熱至80°C,持續3小時。冷卻至室溫，在溶劑接收器中使用冷NaOH溶液除去亞硫酰氯。殘留物經真空干燥3天，生成無需進一步純化而使用的化合物B5。方法B步驟4向(4-曱綠-苯基亞絲)-乙酸乙酯(Niwa,Y.;Shimizu,M.JournaloftheAmericanChemicalSociety2003,125(13),3720-3721.78mg,0.40mmol)和TEA(0.167mL，1.20mmol)的無水CH2C12(0.5mL)溶液添加化合物B5(176mg,0.40mmol,于1mLCH2C12中)。將溶液加熱到37。C至40。C，持續16小時。冷卻至室溫后，溶液經過硅膠色譜(己烷/EtOAc3:1)生成化合物B6(7.2mg,3.1%)。方法B步驟5在(TC下，向化合物B6(27mg,0.047mmol)的CH3CN(1mL)冷溶液添加CAN(77mg,0.14mmol,于0.5mL水中)，隨后再次添加CAN(77mg,0.14mmol,于0.5mL水中，15務鐘，更多CAN)。溶液在0。C下攪拌額外15分鐘，然后添加飽和Na2S03水溶液，用EtOAc(10mL)萃取水相三次。有纟幾相經鹽水(10mL)洗滌、Na2S04干燥、過濾并通過旋轉蒸發儀濃縮。產物通過制備TLC(CH2CVMeOH/NH325:l:0.1)分離，生成化合物B7(5.0mg)。方法B步驟6將化合物B7(5.0mg)、鹽酸羥基胺(15mg)和DBU(36mg)的MeOH(0.5mL)溶液聲處理30分鐘。通過旋轉蒸發儀除去溶劑，粗品B8通過反相HPLC(CH3CN〃K/0.1%HC02H)純化，生成化合物8(1.0mg).MS454.1[M+H]+。方法CClC2C3C4CS方法C步驟1化合物CI(2.14g,17.23mmol)、鹽酸4-氯代甲基-2-苯基-喹啉(5.0g,17.23mmol)、Cs2C03(11.8g,36.2mmol)和無水DMF(60mL)的溶液在室溫下攪拌20小時。添加々包和的NaHC03水溶液，水相用EtOAc(300mL)萃取。有機相經水(IOOmL)和鹽水(lOOmL)洗滌，Na2S04干燥，過濾，通過旋轉蒸發儀濃縮，真空干燥過夜，生成[4-(2-苯基-*啉-4-基曱氧基)-苯基]-曱醇(5.81g,99%)。[4-(2-苯基-喹啉-4-基甲氧基)-苯基]-甲醇(4.0g,11.73mmol)溶解于無水CH2C12(60mL)，并冷卻至0'C，隨后添加PBr3(1.1mL,11.73mmol,于5mLCH2Cl2中)。溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入冷的NaHC03水溶液(250mL)，伴隨攪拌。水相用EtOAc(150mL)萃取四次。有機相用鹽水(50mL)洗滌，Na2S04干燥，過濾，并通過旋轉蒸發儀濃縮，生成化合物C2(4.3g,91%)。方法C步驟2.在0。C下，向l-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-氧代-氮雜環丁烷-2-羧酸(Baldwin,J.E.;Adlington,R.M.;Gollins,D.W.;Schofield,C.J.Tetrahedron1990,46(13-14),4733-48,500mg,2.18mmol)的無水THF(10mL)溶液添加LDA(2M,2.7mL,5.45mmol)，反應物攪拌15分鐘，然后將溶液冷卻至-20。C,添加化合物C2(1.06克，2.62mmol,于3mLTHF中)。將溶液逐漸加熱至0。C,并在0。C下攪拌1小時。添加冷的HC1溶液(0.4M)，用EtOAc(100mL)萃取水相兩次。有機相經Na2S04干燥，過濾，并通過旋轉蒸發儀濃縮。產物C3通過硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH/HC02H:40:1:0.1至20:1:0.1)分離，生成化合物3(700mg，58%)。方法C步驟3化合物C3(41mg,0.074mmol)、TrONH2(41mg,0.15mmol)、EDC1(29mg,0.15mmol)、HOBT(20mg,0.15腿ol)和NMM(20mg，0.2mmol)的DMF(1mL)溶液室溫下攪拌16小時。添加水，水相用EtOAc萃取。有機相經鹽水洗滌，Na2S04千燥，過濾，并通過旋轉蒸發儀濃縮。產物通過制備硅膠TLC(CH2Cl2/MeOH:40:1)分離，生成化合物C4(17mg)。方法C步驟4室溫下，向化合物C4(17mg)的CH2Cb溶液添加Et3SiH(兩滴)和TFA(兩滴)。三分鐘后，通過旋轉蒸發儀除去溶劑。產物通過制備硅膠TLC(CH2Cl2/MeOH10:1)分離兩次，生成化合物C5(4.2mg).MS:454.1[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>方法D步驟1在0°C下，向化合物Dl(34mg,0.06mmol)的THF溶液添加TBAF(1M于THF中，0.07mL,0.07mmol)。5分鐘后，通過旋轉蒸發儀除去溶劑，產物通過硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH/HC02H:10:1:0.1)分離,生成化合物D2(14.0mg).MS439.1[M+H]+。實施例E方法D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>方法E步驟1在-30。C下，向化合物El(60mg,0.11mmol)的無水THF(1mL)溶液添加LDA(2M,0.16mL,0.33mmol)。將;!容液在5分鐘內加熱至0°c，并在or下攪拌io分鐘。溶液再冷卻至-4o。c，并添加氰曱酸甲酯(0.026mL,0.33mmol)。將溶液在2小時內逐漸加熱至0°C。添加0.4NHC1溶液。水相用EtOAc(10mL)萃取。有機相經Na2S04干燥，過濾，并通過旋轉蒸發儀濃縮。粗品通過硅膠色鐠(CH2Cl2/MeOH/HC02H:40:1:0.1至20:1:0.1)純化，生成化合物E2(35mg)。通過與方法C類似的方式制備化合物E3。MS:512.1[M+H]+。方法F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>方法F步驟1使用與方法A步驟1類似的操作生成化合物F2。方法F步驟2使用與方法A步驟2和3類似的操作生成化合物F3。方法F步驟3使用文獻方法(JACS,123,2001,10770)生成化合物F4。向2-苯基喹啉-4-基-曱醇(0.3mmol)的甲苯溶液添加F3(0.150mmol)、Cs2C03(0.375mmol)、乙酸釔(12mg)和1,1'-二萘基-2國基畫二-叔丁基膦(30mg)。反應混合物用氮沖洗，隨后在110。C下加熱過夜。然后將反應混合物冷卻至室溫，然后通過硅膠柱層析，生成F4。方法F步驟4向F4的DCM溶液添加氯曱酸1-氯乙基酯(2eq)和質子海綿(protonsponge)(3eq)。將反應物攪拌過夜，然后用碳酸氫鉀水溶液淬滅，直至混合物pH達到9。向混合物添加Boc酐，并將反應混合物攪拌過夜，然后用DCM萃取。干燥有機溶液，并蒸發溶劑。殘留物通過硅膠柱層析，生成想要的產物F5。方法F步驟5使用與方法A步驟4、5和7類似的操作獲得化合物F5。在下表中，Ki值小于20nM(<20nM)的那些化合物用字母"A"標示；Ki值為20nM至小于100nM(10-<100nM)的那些化合物用字母"B"標示；Ki值為100nM至1000nM的那些化合物用字母"C"標示；以及Ki值大于1000nM(>1000nM)的那些化合物用字母"D"標示。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>下面列出了本發明一些代表性化合物的具體TACE抑制活性(Ki值)。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>本領域技術人員將理解，可以對上述實施方案進行改變而不脫離其廣義的發明構思。因此，要理解，本發明不限于所公開的具體實施方案，而是預期包括在所附權利要求所限定的本發明精神和范圍內的改變。權利要求1.一種式(I)表示的化合物id="icf0001"file="S200680037119XC00011.gif"wi="50"he="23"top="57"left="83"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中M和式(I)中所示與M相連的兩個碳原子一起，是4-7元雜環基或雜環烯基，包含0-3個羰基、0-3個雙鍵和1-3個選自O、N和S的雜原子，其中所述4-7元雜環基或雜環烯基除了式(I)所示四個取代基V、R2、T和-(W)n-X-U-R1外，還可任選被R21取代；T選自H、烷基、R21取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)NR24OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-N(R24)S(O)2R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-N(R31)CH(R32)-C(O)NR24R25和-C(O)N(R31)CH(R32)-C(O)-NR25OR3，其中作為T的環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R20部分所取代，每個R20部分獨立選自下述R20部分；V選自烷基、R21取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)n1C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3、-C(O)SR3、-C(R23)(R24)SH、-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R25)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-N(R31)CH(R32)-C(O)NR24R25和-C(O)N(R31)CH(R32)-C(O)-NR25OR3，其中作為V的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至3個可以相同或不同的R20部分所取代，每個R20部分獨立選自下述R20部分；W選自id="icf0002"file="S200680037119XC00021.gif"wi="90"he="52"top="80"left="64"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>共價鍵、-(C(R3)(R4)n2-、-O-、-S-、-N(R24)-和-N(Z)-；X選自烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和-C≡C-，其中作為X的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R20部分所取代，每個R20部分獨立選自下述R20部分，U選自共價鍵、-(C(R3)(R4))p-、-Y-(C(R3)(R4))q-、-(C(R3)(R4))t-Y-、-N(R3)(Z)-Q-、-Q-N(R3)(Z)-和-Y-；Q選自-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-和-C(O)NR4-；Y選自-O-、-S(O)x-、-N(Z)-、-N(R4)(Z)、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R24)-、-N(R24)C(O)N(R25)-、-N(R24)S(O)-、-N(R24)S(O)2-、-S(O)N(R24)-和-S(O)2N(R24)-；Z選自-R3、-C(O)R3、-S(O)xR3和-C(O)NR3R4；n是0至2；n1是0至2；n2是1至2；p是1至4；q是1至4；t是1至4；v是1至3；x是0至2；y是0至3；R1選自烷基、R21取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-C≡CR3和-CR3＝CR4R5，其中作為R1的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R20部分所取代，每個R20部分獨立選自下述R20部分，R2、R4和R5的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自H、鹵代、烷基、R22取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)和-NR24S(O)2R25，其中作為R2、R4和R5的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的烷基、R22取代的烷基或R22部分所取代，每個R22部分獨立選自下述R22部分；每個R3是相同或不同的，并獨立選自H、烷基、R22取代的烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)和-NR24S(O)2R25，其中作為R3的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的烷基、R22取代的烷基或R22部分所取代，每個R22部分獨立選自下述R22部分；每個R6獨立選自H、烷基和-OCF3；每個R7獨立選自H、烷基、雜芳基和-CF3；每個R20獨立選自烷基、R21取代的烷基、-OR3、鹵代、(＝O)、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3，-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-CH(＝NOH)、-C(＝NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(O)XR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25，其中作為R20的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R22部分所取代，每個R22部分獨立選自下述R22部分，或者兩個R20基團以及與這兩個R20基團相連的碳一起是id="icf0003"file="S200680037119XC00041.gif"wi="28"he="26"top="123"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R21是1至3個獨立選自以下的取代基-OR3、鹵代、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、R23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(O)XR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25；其中作為R21的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R23部分所取代，每個R23部分獨立選自下述R23部分，或者兩個R21基團以及與這兩個R21基團相連的碳一起是id="icf0004"file="S200680037119XC00042.gif"wi="26"he="26"top="229"left="50"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>每個R22獨立選自鹵代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(C1-C6烷基)-OR24、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R23、-N(R24)S(O)XR25、-N(R24)C(O)R25和-N(R24)C(O)NR24R25，或者兩個R22基團以及與這兩個R22基團相連的碳一起是id="icf0005"file="S200680037119XC00051.gif"wi="28"he="26"top="72"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>每個R23獨立選自H、羥基、鹵代和烷基；每個R24獨立選自H和烷基；每個R25獨立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-(C1至C6烷基)NR24N24、-CF3和-S(O)xR23；R26選自H、烷基、環烷基、芳基和雜芳基；R27選自H、烷基、環烷基、芳基和雜芳基；且R31和R32的每一個是相同或不同的，并且其中每一個獨立選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、id="icf0006"file="S200680037119XC00061.gif"wi="109"he="67"top="32"left="55"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或者R31和R32以及與R31相連的N和與R31相連的C一起形成5元環，該5元環是未經取代的或者任選獨立地被羥基取代。2.權利要求1的化合物，其中n是1。3.權利要求1的化合物，其中m和式(i)中所示與m相連的兩個碳原子一起，是4-5元雜環基或雜環烯基，包含0-l個羰基、0-1個雙鍵和1個選自o、n和s的雜原子，其中所述4-5元雜環基除了式(i)所示四個取代基v、r2、t和-(W)n-X-U-R1外，還可任選被R21取代；t選自h和-c(0)OR3;v是-c(o)r4或-c(o)nr24r25,,w是國(c(R3)(R4))n2-;X是芳基，其中所述芳基是未經取代的，或者任選獨立地被l至4個可以相同或不同的r加部分所取代，每個r加部分獨立選自下述r^部分，U是隱Y-(C(R3)(R4))q-;y是-o-;n是0至2;n2是1至2;q是l至4;x是0至2;W是雜芳基，其中所述作為R1的雜芳基是未經取代的，或者任選獨立地被l至6個可以相同或不同的112()部分所取代，每個112()部分獨立選自下述R^部分，R2、114和}15的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自H、鹵代、烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25)、-NR24S(0)2R25,其中作為R2、114和尺5的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的烷基、R"取代的烷基或R"部分所取代，每個1122部分獨立選自下述R"部分；每個W是相同或不同的，并獨立選自H、烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25)和-NR24S(0)2R25,作為W的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的烷基、1122取代的烷基或R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分；每個W獨立選自H、烷基和-OCF3;每個R、蟲立選自H、烷基、雜芳基和-CF3;每個R"獨立選自烷基、R"取代的烷基、-OR3、面代、-CN、-N02、-NR24R25、畫C(O)R3、-C(0)OR3,-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R^"N(R25)C(0)NR24R25，其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的1122部分所取代，每個R"部分獨立選自下迷R"部分，或者兩個R加基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是R"是l至3個獨立選自以下的取代基-OR3、卣代、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、R23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R5和-N(R25)C(0)NR24R25;其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下迷R"部分，或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個1122獨立選自鹵代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(d-Ce烷基)-OR24、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)xR23、畫CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、-N(R24)S(0)xR25、-N(R24)C(0)R25和-雖24)卿服2V5，或者兩個1122基團以及與這兩個1122基團相連的碳一起是每個R"獨立選自H、羥基、由代和烷基；每個R^獨立選自H和烷基；每個R"獨立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-((:1至(:6烷基)]^24]^24、《？3和-3(0)(1123。4.權利要求2的化合物，其中W是-CHr。5.權利要求2的化合物，其中U是-0-CH2-。6.權利要求2的化合物，其中U是-OCH(C02CH3)-。7.權利要求2的化合物，其中T是H。8.權利要求2的化合物，其中T是-C(0)OCH2CH3。9.權利要求2的化合物，其中V是-C(0)2H。10.權利要求2的化合物，其中V是-C(O)NHOH。11.權利要求2的化合物，其中M和式(I)中所示與M相連的兩個碳原子一起，代表包含l個選自O、N和S的雜原子的5元雜環基，其中所述5元雜環基僅被式(I)所示四個取代基V、R2、T和-(W)n-X-U-R1所取代。12.權利要求2的化合物，其中M和式(I)中所示與M相連的兩個碳原子一起，代表包含1個羰基和1個選自O、N和S的雜原子的4元雜環基，其中所述4元雜環基僅被式(I)所示四個取代基V、R2、T和-(W)n-X-U-R1所取代。13.—種由結構式式(II)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或所述化合物的藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中L是芳基或雜芳基；W選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-CsCR^p-CR3=CR4R5，其中作為W的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R2G部分所取代，每個112()部分獨立選自下述112()部分，T選自H、烷基、R"取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-C(0)NR24OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(0)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、-SR3、-N(R24)S(0)2R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、-CN、-P(0)(R24)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3))、-c(o)-n(r31)ch(r32)-c(0)nr24r25和-C(0)N(R31)CH(R32)-C(0)-NR25OR3，其中作為T的環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的112()部分所取代，每個112()部分獨立選自下述112()部分；G是O、H、烷基、R21取代的烷基、-OR3、卣代、-C(O)R3、-C(O)OR3、-c(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、誦S(O)xR5、-cf3、-ocf3、-cf2cf3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基，其中，作為P的芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個1123部分獨立選自下述1123部分，V選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)nlC(0)OR3、-C(0)NR24R25、-(CR23R24)nlC(0)NR25OR3、-C(O)SR3、-C(R23)(R24)SH、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(0)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、-SR3、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、-CN、-P(0)(R25)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3))、-C(0)-N(R31)CH(R32)-C(0)NR24R25和-C(0)N(R31)CH(R32)-C(0)-NR25OR3，其中作為V的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至3個可以相同或不同的R^部分所取代，每個RM部分獨立選自下述R"部分；nl是0至2;x是0至2;R2、114和115的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自H、囟代、烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25^。-NR24S(0)2R25,其中作為R2、R4和R5的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的烷基、R"取代的烷基或1122部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分，或者114和R5以及與114和R5兩者連接的碳一起是每個RS是相同或不同的，并獨立選自H、烷基、R"取代的烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、畫C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25)和-NR24S(0)2R25，其中作為W的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的烷基、R22取代的烷基或R^部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分；每個W獨立選自H、烷基和-OCF3;每個W獨立選自H、烷基、雜芳基和-CF3;每個R"獨立選自烷基、R"取代的烷基、-OR3、面代、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(0)OR3，-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R^。-N(R25)C(0)NR24R25，其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的1122部分所取代，每個1122部分獨立選自下迷1123部分，或者兩個R^基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是R"是l至3個獨立選自以下的取代基-OR3、卣代、-CN、-N02、-nr24r25、-c(o)r3、-c(o)or3、-c(o)nr24r25、-s(o)xnr24r25、-soxr5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(-NOH)R3、R23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R5和-N(R25)C(0)NR24R25;其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下逸R"部分，或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個R"獨立選自卣代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(d-C6烷基)-OR24、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、-N(R24)S(0)xR25、-N(R24)C(0)R25和-N(r24)C(0)NR241125,或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個R"獨立選自H、羥基、由代和烷基；'每個R^獨立選自H和烷基；每個R"獨立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-((^至(:6烷基)服24>124、-CF"p-S(0)xR23;R31和R32的每一個是相同或不同的，并且其中每一個獨立選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(ONH)NH2、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(0)OH、-CH2CH2C(0)OH、-CH2CH2C(0)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、或者R31和R32以及與R31相連的N和與R31相連的C一起形成5元環，該5元環是未經取代的或者任選獨立地被羥基取代。14.權利要求13的化合物，其中T是-C(O)OR3，其中W是烷基。15.權利要求13的化合物，其中R是帶有1個選自S、O和N的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基被苯基部分所取代。16.權利要求15的化合物，其中所述雜芳基是喹啉基。17.權利要求13或16的化合物，其中R1是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>18.權利要求13的化合物，其中V是-(CR23R24)mC(0)NR250113，其中nl是O，且R3和R25是H。，19.權利要求13的化合物，其中R2=R4=R5=H。20.權利要求13的化合物，其中L是芳基。21.權利要求20的化合物，其中所述芳基是苯基。22.—種由結構式(III)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或所述化合物的藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中l是芳基或雜芳基；RJ選自烷基、R"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、《三0^和-013=0^115，其中作為R'的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R2Q部分所取代，每個R^部分獨立選自下述R"部分，T選自H、烷基、R"取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(0)NR24R25、-C(0)NR24OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(0)R4、-NR25C(0)OR3、-NR25C(0)NR24R25、-NR25C(0)NR24OR3、-SR3、-N(R24)S(0)2R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)xNR25OR3、誦CN、-P(0)(R24)(OR24)、-P(0)(OR24)(OR24)、-C(R4)(=N(OR3))、-C(o)-n(r31)CH(r32)-C(0)NR24r25和-C(0)N(R31)CH(R32)-C(0)-NR25OR3，其中作為T的環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至6個可以相同或不同的R2Q部分所取代，每個R2G部分獨立選自下述R2G部分；G2是H、烷基、R"取代的烷基、-OR3、卣代、-C(O)R3、-C(O)OR3、畫c(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR5、-cf3、-ocf3、-cf2cf3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基，其中作為q的芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和雜芳基烷基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的r23部分所取代，每個r"部分獨立選自下述r"部分，v選自烷基、r"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-or3、-c(o)r4、-(cr23r24)nlc(0)or3、畫c(0)NR24R25、-(cr23r24)nlc(0)nr25or3、-c(o)sr3、-c(r23)(r24)sh、-nr24r25、-nr25c(0)r4、-nr25c(0)or3、-nr25c(0)nr24r25、-nr25c(0)nr24or3、-sr3、-s(0)xnr24r25、-s(0)xnr25or3、-cn、-p(o)(r25)(or24)、-p(0)(or24)(or24)、-c(r4)(=n(or3))、-c(0)-n(r31)ch(r32)-c(0)nr24r24。-c(0)n(r31)ch(r32)-c(0)-nr25or3，其中作為v的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至3個可以相同或不同的r加部分所取代，每個r^部分獨立選自下述112(}部分；nl是0至2;x是0至2;r2、114和115的每一個是相同或不同的，并且各自獨立地選自h、卣代、烷基、r"取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-or6、-c(o)r7、-c(o)or6、-nr24r25、-nr24c(0)r25、-n(=c-0-nr24r25:^-nr24s(0)2r25，其中作為r2、r4和r5的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地^皮1至6個可以相同或不同的烷基、1122取代的烷基或r"部分所取代，每個1122部分獨立選自下述r"部分，或者114和r5以及與114和r5兩者連接的碳一起是每個W是相同或不同的，并獨立選自H、烷基、R"取代的烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(0)R25、-N(=C-0-NR24R25)和-NR24S(0)2R25,其中作為W的環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的烷基、R22取代的烷基或R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分；每個116獨立選自H、烷基和-OCF3;每個R、蟲立選自H、烷基、雜芳基和-CFg;,每個R"獨立選自烷基、R"取代的烷基、-OR3、囟代、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)0R3，-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-n(r25)S(0)xr5、國N(r25)C(0)r5和-N(r25)C(0)NR24r25，其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下迷R"部分，或者兩個112()基團以及與這兩個112°基團相連的碳一起是R"是1至3個獨立選自以下的取代基-OR3、面代、-CN、-N02、-nr24r25、-c(o)r3、-c(o)or3、-c(o)nr24r25、-s(o)xnr24r25、-soxr5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3、R23取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R5和-N(R25)C(0)NR24R25;其中作為R"的芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的每一個是未經取代的，或者任選獨立地被1至4個可以相同或不同的R"部分所取代，每個R"部分獨立選自下述R"部分，或者兩個R"基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個R"獨立選自卣代、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(d-C6烷基)隱OR24、-CN、-N02、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-S(0)XR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、-N(R24)S(0)xR25、-N(R24)C(。)R25和-尊24)。(0岸241125，或者兩個1122基團以及與這兩個R"基團相連的碳一起是每個R"獨立選自H、羥基、卣代和烷基；每個1124獨立選自H和烷基；每個R"獨立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-NR24R24、-((^至(:6烷基)順24]^24、-CF"^S(0)xR23;R31和R32的每一個是相同或不同的，并且其中每一個獨立選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(0)OH、-CH2CH2C(0)OH、-CH2CH2C(0)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、或者R31和R32以及與R31相連的N和與R31相連的C一起形成5元環，該5元環是未經取代的或者任選獨立地被羥基取代。23.權利要求22的化合物，其中G2是H。24.權利要求22的化合物，其中T是H。25.權利要求22的化合物，其中尺2和W是氫。26.權利要求22的化合物，其中RS和I^之一是H,而另一個是-C(O)OR6。27.權利要求22的化合物，其中R3和R4是H。28.權利要求22的化合物，其中W是帶有1個選自S、O和N的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基被苯基部分所取代。29.權利要求28的化合物，其中所述雜芳基是喹啉基。30.權利要求22或29的化合物，其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>31.權利要求22的化合物，其中V選自-(CR23R24)mC(0)OR3和-(CR23R24)nlC(0)NR25OR3,其中nl是O,且113和1125是11。32.權利要求22的化合物，其中L是芳基。33.權利要求32的化合物，其中所述芳基是苯基。34.權利要求1、2或3的化合物，所述化合物選自或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。35.權利要求l、13或22的化合物，所述化合物為純化的形式。36.—種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種根據權利要求1、13或22的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，以及至少一種藥學可4矣受的載體。37.權利要求36的藥物組合物，該藥物組合物還包含不同于權利要求l、12或22化合物的抗炎劑。38.—種用于治療或預防炎性疾病的方法，該方法包括為有相應需要的患者施用治療有效量的至少一種根據權利要求1、13或22的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。39.—種治療患者的由MMP、TNF-、聚蛋白多糖酶或其組合介導的病狀或疾病的方法，該方法包括為需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種根據權利要求1、13或22的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。40.—種治療患者的病狀或疾病的方法，所述病狀或疾病選自類風濕性關節炎、骨性關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、通過二次轉移的實體瘤生長和腫瘤侵襲、新生血管性青光眼、炎性腸病、多發性硬化癥和銀屑病，所述方法包4舌為需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種根據權利要求1、13或22的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。41.一種治療患者的病狀或疾病的方法，所述病狀或疾病選自發熱、心血管疾病、出血、血凝固、惡病質、厭食癥、酒精中毒、急性期反應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫性疾病和HIV感染，所述方法包括為需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種根據權利要求1、13或22的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。42.—種治療患者的病狀或疾病的方法，所述病狀或疾病選自膿毒性休克、失血性休克、膿毒癥綜合征、缺血后再灌注損傷、疰疾、分支桿菌感染、髓膜炎、銀屑病、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質、移植物排斥、癌癥如皮膚T細胞淋巴瘤、涉及血管發生的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病如Crohn氏疾病和結腸炎、骨性和類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、成人Still氏疾病、葡萄膜炎、Wegener氏肉芽腫病、Behcehe疾病、Sjogren氏綜合征、肉狀瘤病、多發性肌炎、皮肌炎、多發性硬化癥、輻射損傷、高氧肺泡損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、肉狀瘤病、先天性肺纖維變性、支氣管肺發育異常、視網膜疾病、硬皮病、骨質疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱源性纖維性肺泡炎、銀屑病、移植排斥、特應性皮炎、血管炎、變態反應、季節性變應性鼻炎、可逆的氣道梗阻、成人呼吸窘迫綜合征、哞喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支氣管炎，所述方法包括為需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種根據權利要求1、13或22的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。全文摘要本發明涉及式(I)化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或異構體，其中n、M、V、T、W、X、U、R1和R2如本說明書所公開的，且這些化合物用于治療由MMP、TNF-或其組合所介導的疾病或病狀。文檔編號A61K31/4709GK101282962SQ200680037119公開日2008年10月8日申請日期2006年8月10日優先權日2005年8月12日發明者J·A·科茲洛夫斯基,R·D·馬佐拉,W·于,Z·朱申請人:先靈公司