治療和預防丙型肝炎感染的方法和藥物組合物的制作方法

專利名稱：：治療和預防丙型肝炎感染的方法和藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明提供了用于在有需要的個體中治療或預防丙型肝炎病毒感染的方法和藥物組合物。在某些方面，本發明提供了治療丙型肝炎感染的方法，該方法通過給有需要的個體聯合施用治療或預防丙型肝炎感染有效量的本發明的3-醚或3-疏醚環孢菌素和第二試劑。2.
背景技術：
：在1989年，發現了非A非B的、輸血后肝炎的主要致病病毒并將其命名為丙型肝炎病毒(HCV)。從那以后，發現了除A型、B型和C型的若干型肝炎病毒，其中由HCV引起的肝炎稱之為丙型肝炎。感染HCV的個體約占世界總人口的幾個百分點，HCV感染特征性地會變成慢性的。HCV為包膜RNA病毒，其中基因組為單鏈正鏈RNA,HCV屬于黃病毒科丙型肝病毒屬(根據國際微生物聯合學會，病毒分類法國際委員會)。對于相同的肝炎病毒，如作為DNA病毒的乙型肝炎病毒(HBV)，可以通過免疫系統除去，且除了免疫能力未成熟的嬰幼兒外，該病毒的感染一般是急性感染。相反，由于未知的機理，HCV能夠避開宿主的免疫系統。一旦感染這種病毒，即使具有成熟免疫系統的成人也常常發生持久的感染。當慢性肝炎與HCV的持久感染有關時，進一步發展為肝硬化或肝癌的比例很高。由于非癌部分的后遺炎癥，個體常常會復發肝癌，因此手術切除腫瘤幫助也不大。因此，需要治療丙型肝炎感染的有效治療方法。除了用抗炎試劑抑制炎癥對癥狀進行治療外，迫切需要研發將HCV降低至不發生炎癥的低水平和根除HCV的治療劑。最佳的治療劑能提供被歸類為"持續病毒學應答"的病毒學應答，該應答被定義為在完成丙型肝炎治療6個月或更長時間后，血液中檢測不到病毒的水平。目前，單獨或與利巴韋林組合使用干擾素治療是已知能根治HCV的唯一有效方法。然而，干擾素僅能在約33-46%的目標人群中根治病毒。對于其余的個體，則沒有效果或者僅能提供暫時的效果。因此，熱切期待能夠代替干擾素或者可與其同時使用的抗-HCV藥物。環孢菌素A由于其免疫抑制活性和廣泛的治療用途而廣為人知，其治療用途包括抗真菌、抗寄生蟲、抗炎和抗fflV活性。已經報道環孢菌素A和某些衍生物具有抗-HCV活性，參見Watashi等，2003,Hepatology38:1282-1288，Nakagawa等，2004,Biochem.Biophys.Res.Commun.313:42-7,以及Shimotohno和Watashi,2004,AmericanTransplantCongress,摘要編號648(AmericanJournalofTransplantation,2004,4(s8):1-653)。不過，已知環孢菌素的問題是它們對腎臟的毒性。例如，環孢菌素A能夠引起腎毒性和肝毒性。腎毒性是環孢菌素A治療的嚴重并發癥，其特征是強烈的腎臟血管收縮，其常進一步造成不可恢復的腎結構破壞產生的慢性損傷(Busauschina等，2004TransplantProc.36:第229S-233S頁，以及MyersBD和NewtonL.,JAmSocNephrol.1991,(2Supp.l),第45-52頁)。在25-38%的移植個體中觀察到和環孢菌素A相關的腎毒性。腎功能障礙可以在任何時間發生且和范圍包括從早期可恢復的損害到晚期發展成不能恢復的慢性腎衰竭。急性腎毒性可能在移植后很快出現，或者幾周或幾個月后出現，伴隨少尿、腎小球過濾速率和腎血流量的急性衰減(Kahan,1989)。在延長的環孢菌素A給藥中，慢性腎毒性表征為對腎功能逐步的、不可恢復的破壞，這可以由組織學損傷進行證實，范圍從斑紋狀纖維癥到細血管叢的缺血性衰竭、腎小球」埂化及腎小管萎縮。全世界需要治療或預防丙型肝炎感染的有效方法和組合物來對抗該病毒。3.
發明內容已經發現某些3-取代環孢菌素衍生物有抗HCV的活性。也發現某些所述的3-取代環孢菌素衍生物單獨或和第二試劑組合時具有出乎意料的好的毒理學效果。因此，本發明才是供了用本發明的3-取代環孢菌素衍生物和有效治療或預防HCV感染的第二試劑治療或預防HCV感染的方法。本發明也^是供了用于上述方法的藥物組合物。一方面，本發明提供了本發明的3-醚或3-疏醚環孢菌素衍生物和用于治療或預防HCV感染的第二試劑的用途。下文詳細舉例說明治療劑。另一方面，本發明^是供了適于治療或預防HCV感染的藥物組合物、單一單位劑型以及試劑盒，其包含治療或預防有效量的3-醚或3-疏醚環孢菌素衍生物和治療或預防有效量的用于治療或預防HCV感染的第二試劑。在某些實施方案中，本發明的3-取代環孢菌素衍生物選自3-醚環孢菌素、3-醚,4-Y-鞋甲基亮氨酸環孢菌素、3-硫醚環孢菌素和3-疏醚,4-y-羥甲基亮氨酸環孢菌素。在具體實施方案中，3-取代環孢菌素衍生物是通式(I)或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A為式(IIa)或(IIb)的殘基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>B為乙基、l-羥乙基、異丙基或正丙基；R1為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選地被一個或多個可以相同或不同的基團R3取代；含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，任選地被一個或多個可以相同或不同的選自卣素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，任選地被一個或多個可以相同或不同的選自囟素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；含有3-6個石友原子的環烷基，任選地被一個或多個可以相同或不同的選自卣素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基；R2表示異丁基或2-羥基異丁基；X表示-S(O)n-或氧；R3選自卣素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR6(CH2)mNR4R5;R4和R5可以相同或不同，它們為氫；含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選地被一個或多個可以相同或不同的基團R"取代；含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基；含有3-6個碳原子的環烷基，任選地被含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；苯基，任選地被1-5個可以相同或不同的選自卣素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；含有5或6個環原子和1-3個雜原子的飽和或不飽和的雜環，其中的雜原子選自氮、石克和氧，可以相同或不同；或者R"和R5與它們連接的氮原子形成飽和或不飽和的、含有4-6個環原子的雜環，該環任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子，且該環任選地被1-4個可以相同或不同的選自烷基、苯基和千基的基團取代；R"表示氫或含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R"選自卣素、羥基、羧基、烷氧基羰基和-NRSR9;rS和rS可以相同或不同，各自代表氫或含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；n為0、1或2;m為2-4的整數；卣素是氟、氯、溴或碘。在某些實例中，取代基A、B、Ri和I^可導致光學和/或立體異構。所有這些形式都包括在本發明中。4.圖lA提供了化合物O和IFNa組合的抗病毒協同量；圖lB^是供了化合物T和IFNa組合的抗病毒協同量；圖lC提供了環孢菌素A和IFNa組合的抗病毒協同量；圖2提供了化合物O和2'-C-甲基-胞苷組合的抗病毒協同量；圖3A^是供了化合物0和化合物3組合的抗病毒協同量；圖3B^是供了化合物O和化合物3組合的細胞毒性量。5.具體實施方案本發明提供了用于在有需要的個體中治療或預防丙型肝炎病毒感染的方法和用于這些方法的藥物組合物和劑型。下文對該方法和組合物進行詳細說明。5.1定義除非特別說明，當提到本發明的化合物和復合物時，下述術語具有如下意義。"環孢菌素"指本領域技術人員已知的任何環孢菌素化合物或其衍生物。參見，例如，Ruegger等，1976,Helv.Chim.Acta.59:1075-92;Borel等，1977,Immunology32:1017-25;其全部內容通過引用納入本文。示例性的本發明化合物是環孢菌素衍生物。除非另有說明，本文所述的環孢菌素是環孢菌素A,本文所述的環孢菌素衍生物是環孢菌素A衍生物。"烷基"指單價飽和脂肪族烴基，尤其是含有最多約11個碳原子的基團，更尤其是含有1-8個碳原子的低級烷基，再尤其是含有1-6個碳原子的低級烷基。烴鏈可以是直鏈或支鏈的。該術語的例子如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。術語"低級烷基"指具有l-6個碳原子的烷基。"亞烷基"指二價飽和脂肪族烴基，尤其是含有最多約11個》友原子、更尤其是含有l-6個碳原子的烴基，它可以是直鏈或支鏈的。該術語的例子如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如，-CH2CH2CH2^p-CH(CH3)CH2*。"烯基"指單價烯屬不飽和烴基，優選具有最多約11個碳原子、尤其有2-8個碳原子、更尤其有2-6個碳原子的烴基，它可以是直鏈或支鏈的且具有至少1個、尤其是1-2個烯屬不飽和位點。具體的烯基包括乙烯基(-CI^CH2)、正丙烯基(-CH2CH二CH2)、異丙烯基(-C(CH3)K:H2)、乙烯基和取代的乙烯基等。"亞烯基"指二價烯屬不飽和烴基，尤其具有最多約11個碳原子且更尤其有2-6個碳原子的烴基，它可以是直鏈或支鏈的，并具有至少l個、尤其是1-2個烯屬不飽和位點。該術語的例子如亞乙烯基(-CI^CH-)、亞丙烯基異構體(例如，《11=<:11(:112-和-(:((:113)=(:11-和-(:11=(:((:113)-)等。"炔基"指炔屬不飽和烴基，尤其具有最多約11個碳原子，更尤其有2-6個碳原子的烴基，它可以是直鏈或支鏈的，并具有至少l個、尤其是l-2個炔屬不飽和位點。炔基具體的非限制性例子包括炔屬乙炔基(-CECH)、炔丙基(-CH2C三CH)等。"烷氧基"指-OR基團，其中R是烷基。舉例來說，具體的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。"烷氧基羰基"指-C(O)-烷氧基基團，其中烷氧基如本文所定義。"氨基"指-NH2基團。"羧基"指-C(O)OH基團。"二烷基氨基"指-NRR'基團，其中R和R'分別表示烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、或取代的雜芳基，所述基團如本文所定義。"面素"或"卣代"指氯、溴、氟或碘。"羥基"指-OH基團。"單烷基氨基"指烷基-NR，-基團，其中R，選自氫和烷基。"硝基"指-N02基團。"疏代烷氧基"指-SR基團，其中R是烷基。"藥學上可接受的鹽"指保留了化合物的生物學特性且無毒、無其它藥物應用不需要特性的本發明化合物的任何鹽。這種鹽可衍生自許多本領域熟知的有機和無機抗衡離子。這些鹽包括(l)與有機或無機酸形成的酸加成鹽，所述有機或無機酸如鹽酸、氫溴酸、石克酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基疏酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基氨基磺酸、奎寧酸、粘康酸等酸；或(2)母體化合物中存在的酸性質子通過以下兩種情況之一而形成的鹽(a)^皮金屬離子如石咸金屬離子、石咸土金屬離子或鋁離子置換，或被堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋰、鋅和鋇的氫氧化物及氨水置換；或(b)與有機i威配位，有機堿如脂肪族、脂環族或芳族有機胺，例如氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽石威、N,N，-聯千基亞乙基-二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-千基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羥基甲基)-氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。僅以舉例的方式，鹽還包括鈉鹽、鉀鹽、釣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽等，而當化合物含有堿性官能團時包括無毒的有機或無機酸的鹽，如氫卣化物(例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯曱酰)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙磧酸鹽、1，2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、叔丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、奎寧酸鹽、粘康酸鹽等。術語"生理上可接受的陽離子"指無毒的、生理上可接受的酸性官能團的陽離子性抗衡離子。這些陽離子的例子有鈉、鉀、鈣、鎂、銨、單-、二-、三-和四-烷基銨陽離子等。"溶劑化物"指本發明的化合物或其鹽，其還包含通過分子間非共價作用力結合的化學計量或非化學計量量的溶劑。當溶劑是水時，所述溶劑化物為水合物。需理解，具有相同分子式但它們的原子結合性質或順序不同或者它們的原子空間排列不同的化合物被稱為"異構體"。它們的原子空間排列不同的異構體^皮稱為"立體異構體"。相互不成鏡像的立體異構體被稱為"非對映體"，而相互成不可重疊的鏡像的立體異構體被稱為"對映體"。當化合物具有一個不對稱中心時，例如當它連接四個不同基團時，則可能存在一對對映體。對映體通過其不對稱中心的絕對構象來表征，可根據Cahn和Prelog的規則表示為(R)或(S)(Cahn等，1966，Angew.Chem.78:413-447，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5:385-414(勘i吳表Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.5:511);Prelog禾口Helmchen，1982,Angew.Chem.94:614-631,Angew.Chem.InternalEd.Eng.21:567-583;Mata和Lobo，1993,Tetrahedron:Asymmetry4:657-668)，或者可通過分子旋轉偏振光平面的方式來表征并表示為右旋或左旋(即，分別為(+)-或(-)-異構體)。手性化合物可作為單獨的對映體或作為對映體的混合物存在。含有等比例對映體的混合物被稱為"外消旋混合物"。在某些實施方案中，本發明的化合物可具有一個或多個不對稱中心；因此這種化合物可被制備為單獨的(R)-或(S)-對映體或為它們的混合物。除非另有說明，例如指定化學式任何位置的立體化學，說明書和權利要求書中對具的混合物。確定立體化學及分離立體異構體的方法是本領域熟知的。在具體的實施方案中，本發明提供了用堿處理而得到的本文所述化合物的立體異構體。在某些實施方案中，本發明化合物是"立體化學純的"。立體化學純的化合物或具有一定水平的立體化學純度的化合物將被本領域的技術人員稱為"純的"。當然，所迷純度水平將低于100%。在某些實施方案中，"立體化學純的"是指基本上不含其它異構體的化合物。在具體的實施方案中，所述化合物85%、90%、91%、92%、93%、94%、950/。、96%、97%、98°/。、99%、99.5%或99.9%不含其它異構體。"肌氨酸"或"Sar"指本領域技術人員已知的具有結構式-N(Me)CH2C(0)-的氨基酸殘基。本領域技術人員了解，肌氨酸即N-甲基甘氨酸。文中，術語"個體"和"患者"在本文中可互換使用。術語"個體"指動物，例如包括非靈長類(例如，母牛、豬、馬、貓、狗、大鼠和小鼠)和靈長類(例如，猴如短尾猴、黑猩猩和人)在內的動物，例如人。在一實施方案中，個體對現有的丙型肝炎感染療法而言是難治的或沒有應答的。在另一實施方案中，個體是農場動物(例如，馬、母牛、豬等)或寵物(例如，狗或貓)。在一實施方案中，個體是人。文中，術語"治療劑"指可用于治療或預防疾病或其一種或多種癥狀的任何試劑。某些實施方案中，術語"治療劑"指本發明的化合物。在某些其它實施方案中，術語"治療劑"不是指本發明的化合物。在一實施方案中，治療劑是已知可用于、或已經用于、或目前正用于治療或預防疾病或其一種或多種癥狀的試劑。"治療有效量"指化合物或復合物或組合物的量，當將該量給予個體以治療疾病時足以實現對該疾病的治療。"治療有效量"可根據化合物、疾病及其嚴重性、以及要治療個體的年齡、體重等而改變。在一實施方案中，任何疾病或病癥的"治療"是指緩解個體中存在的疾病或病癥。另一實施方案中，"治療"指緩解至少一種物理參數，該物理參數可能是個體無法察覺的。再在另一個實施方案中，"治療"指在身體上(例如，穩定可辨別的癥狀)或生理上(例如，穩定物理參數)或者同時在身體和生理上調節疾病或病癥。再在另一個實施方案中，"治療"指延遲疾病或病癥的發作。文中，術語"預防劑"用來指可用于預防疾病或其一種或多種癥狀的任何試劑。某些實施方案中，術語"預防劑"指本發明的化合物。在某些其它實施方案中，術語"預防劑"不是指本發明的化合物。在一實施方案中，預防劑是已知可用于、或已經用于、或目前正用于預防或阻止疾病的發作、發展、進展和/或嚴重性的試劑。文中，術語"預防"指由于施用療法(例如，預防或治療劑)或施用組合療法(例如，預防或治療劑的組合)而導致的預防個體的一種或多種疾病癥狀的復發、發作或發展。文中，短語"預防有效量"指治療(例如預防劑)的量，所述量足以預防疾病的一種或多種相關癥狀的發展、復發或發作，或者足以增強或提高其它療法(例如另一預防劑)的預防效果。文中，術語"組合"指采用一種以上的療法(例如一種或多種預防和/或治療劑)。使用術語"組合"時對施用于患病個體的療法(例如，預防和/或治療劑)的順序沒有限制。第一療法(例如，預防或治療劑，如本發明的化合物)可在給患病個體施用第二療法(例如，例如，預防或治療劑)之前(例如，例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、l周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周前)、同時、或之后(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、l周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周后)施用。文中，術語"協同"指本發明的化合物與已經用于或目前正用于預防、控制或治療疾病的其它療法(例如，預防或治療劑)的組合，該組合比這些療法的加成效應更有效。療法組合(例如，預防或治療劑的組合)的協同效應使得可以使用較低劑量的一種或多種療法和/或以較低頻率給患病個體施用所述療法。使用更低劑量療法(例如，預防或治療劑)和/或以較低頻率施用所述療法減輕了向個體施用所述療法的相關毒性但不會減低所述療法預防或治療疾病的功效。此外，協同效應可使試劑預防或治療疾病的功效提高。最后，療法組合(例如，預防或治療劑的組合)的協同效應可避免或降低與單獨施用各療法相關的不良或不希望的副作用。術語"標記"指書寫、印刷或繪制在物體直接容器上的標識，例如出現在裝有藥物活性劑的藥瓶上的書面材料。術語"標簽"指任何物體或其容器或包裝上的或與該物體相伴的所有標記或其它書寫、印刷或繪制物，例如，藥物活性劑容器附隨的或與其相關的藥品說明書或者指導錄像帶或DVD。5.2本發明的實施方案本發明部分基于發現本發明的化合物可在有需要的個體中有效治療和預防丙型肝炎感染。因此，本發明提供了在有需要的個體中治療丙型肝炎感染的方法。本發明還提供了在有需要的個體中預防丙型肝炎感染的方法。通常，本發明的方法包括給有需要的個體組合施用治療或預防丙型肝炎感染有效量的本發明所述化合物和治療或預防感染有效的第二試劑的步驟。下面的章節將詳細描述治療方法。所述化合物可以是以下章節所述的本發明的任何化合物，且所述第二試劑可以是以下章節所述的任何第二試劑。在某些實施方式中，所述化合物為藥物組合物或劑型的形式，如以下章節所述。不局限于任何特定操作理論，相信本發明的化合物通過不同于現有HCV療法的機制抑制丙型肝炎病毒(HCV)復制。如上所述，現有HCV療法是共給藥干擾素和利巴韋林。相信現有療法通過調節個體的免疫系統來治療或預防HCV感染。相信本發明的化合物通過調節或抑制宿主中HCV復制的關鍵細胞過程來發揮作用。這種機制將在下面的實施例中討論。通過新的作用機制，本發明的化合物、組合物和方法為治療或預防HCV感染^是4共了新的療法。如此，它們對于任何被HCV感染或有感染風險的個體，尤其對于對目前的療法沒有應答的個體是有益的。在本發明的實施方案中，個體可以是任何已感染、有感染HCV風險的個體。可以根據本領域的普通技術人員認為合適的技術確定感染或感染風險。在一實施方案中，個體為感染HCV的人。HCV可以是本領域技術人員已知的任何HCV。本領域技術人員目前已知HCV至少有6個基因型和至少50個亞型。HCV可以是技術人員已知的任何基因型或亞型。在某些實施方案中，HCV是還沒有被表征的基因型或亞型。在某些實施方案中，個體感染了單一基因型的HCV。在某些實施方案中，個體感染了多亞型、準種或多基因型的HCV。在某些實施方案中，HCV是基因型1并且可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，HCV是亞型la、lb或lc。相信基因型1的HCV感染對目前干擾素療法的應答較差。本發明的方法對于治療基因型1的HCV感染是有利的。在某些實施方案中，HCV不是基因型1。在某些實施方案中，HCV是基因型2并且可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，HCV是亞型2a、2b或2c。在某些實施方案中，HCV是基因型3并且可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，HCV是亞型3a、3b或10a。在某些實施方案中，HCV是基因型4并且可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，HCV是亞型4a。在某些實施方案中，HCV是基因型5并且可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，HCV是亞型5a。在某些實施方案中，HCV是基因型6并且可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，HCV是亞型6a、6b、7b、8b、9a或lla。參見，例^口，Simmonds，2004，JGenVirol.85:3173-88;Simmonds,2001，JGen.Virol.，82，693-712,其內容通過引用全文納入本文。在本發明的某些實施方案中，個體從未就HCV感染接受過治療或預防。在本發明進一步的實施方案中，個體之前就HCV感染接受過治療或預防。例如，在某些實施方案中，個體未對HCV治療產生應答。實際上，在目前的干擾素療法中，多達50。/o或更多的HCV個體對治療沒有應答。在某些實施方案中，所述個體可以是接受過治療但繼續受病毒感染或其一種或多種癥狀折磨的個體。在某些實施方案中，所述個體可以是接受過治療但無法實現持續病毒學應答的個體。在某些實施方案中，所述個體曾經就HCV感染接受過治療，但治療12周后HCVRNA水平沒有顯示出2logw下降。相信治療12周后血清HCVRNA沒有顯示大于21ogu)下降的個體有97-100n/。的可能是沒有應答的。由于本發明化合物的作用機制不同于目前的HCV療法，相信本發明的化合物在治療這些無應答者時是有效的。在某些實施方案中，所述個體是由于與HCV療法相關的一種或多種不良事件而中斷HCV治療的個體。在某些實施方案中，所述個體是目前療法不適用的個體。例如，某些HCV療法與精神事件相關。干擾素(IFN)-a加利巴韋林與抑郁的高發生率有關。抑郁癥已經與許多醫學疾病的不良結果相關聯。之前患有或沒有精神疾病的個體在HCV治療期間已經出現了包括自毀、自殺和殺人想法、抑郁、藥物成癮/用藥過量復發、以及攻擊性行為在內的對生命構成威脅或致命的精神事件。干擾素誘導的抑郁是慢性丙型肝炎治療的一種限制因素，尤其是對于患有精神疾病的個體。精神病學副作用在干擾素療法中是常見的，約有10-20Q/()的個體由于該原因而中斷目前的HCV感染治療。因此，本發明^是^f共了在由于精神事件的風險(如抑郁)而不適用目前HCV療法的個體中治療或預防HCV感染的方法。本發明還4是供了在由于精神事件(如抑郁)或由于精神事件的風險而需中斷目前HCV療法的個體中治療或預防HCV感染的方法。本發明還^是供了在由于精神事件(如抑郁)或由于精神事件的風險而需要在目前HCV療法中減低劑量的個體中治療或預防HCV感染的方法。對千擾素或利巴韋林或這兩者或者用于干擾素或利巴韋林給藥的藥品中的任何其它組分超敏的個體也不適用現有療法。現有療法也不適用于患有血紅蛋白病(例如，重型地中海貧血、鏈狀細胞貧血癥)的個體以及存在現有療法血液學副作用風險的其它個體。常見的血液學副作用包括骨髓抑制、嗜中性白細胞減少癥以及血小板減少癥。此外，利巴韋林對紅血細胞有毒性且與溶個體、患有血紅蛋白病的個體例如患有重型地中海貧血或鏈狀細胞貧血癥的個體、以及存在現有療法血液學副作用風險的個體中治療或預防HCV感染的方法。在某些實施方案中，個體曾接受HCV療法并在施用本發明的方法之前中斷該療法。在進一步的實施方案中，個體曾已接受治療并在施用本發明方法的同時繼續該治療。本發明的方法可根據本領域的技術人員的判斷與其它HCV療法共同施用。在有利的實施方案中，本發明的方法或組合物可與降低劑量的其它HCV療法共同施用。在某些實施方案中，本發明提供了治療用干擾素療法難以治療的個體的方法。例如，在一些實施方案中，所述個體可以是對用一種或多種選自下組的試劑治療沒有應答的個體干擾素、干擾素a、聚乙二醇化干擾素a、干擾素+利巴韋林、干擾素a+利巴韋林以及聚乙二醇化干擾素a+利巴韋林。在一些實施方案中，所述個體可以是對用一種或多種選自以下的試劑治療反應較差的個體干擾素、干擾素a、聚乙二醇化干擾素ou干擾素+利巴韋林、干擾素a+利巴韋林以及聚乙二醇化干擾素a+利巴韋林。也可以使用利巴韋林的前藥形式，例如他立韋一本(taribavirin)。在進一步的實施方案中，由于懷孕的婦女也不適用現有療法，因此本發明提供了在懷孕或可能受孕的個體中治療HCV感染的方法。在某些實施方案中，個體同時被HCV和fflV感染或有同時感染的風險。例如，在美國，30%的fflV個體同時被HCV感染，并有證據表明，被HIV感染的人以迅速得多的速度被丙型肝炎感染。Maier和Wu,2002，WorldJGastroenterol8:577-57。本發明的方法可用于治療或預防這些個體的HCV感染。相信消除這些個體中的HCV將降低B免期肝病的死亡率。實際上，嚴重AIDS免疫缺陷個體中進行性肝病的風險高于非AIDS個體。參見，例如，Lesens等，1999,JInfectDis179:1254-1258。在一實施方案中，本發明的化合物已顯示可抑制HIV個體中的fflV。參見，例如，美國專利號5,977,067;5,994,299、5,948,884和6,583,265以及PCT公開號W099/32512、WO99/67280,其全部內容通過引用納入本文。因此，在某些實施方案中，本發明才是供了在有需要的個體中治療或預防HIV感染和HCV感染的方法。在某些實施方案中，在肝移植之后將本發明的方法或組合物施用于個體。在美國，丙型肝炎是導致肝移植的主要原因，許多接受過肝移植的個體在移植之后仍舊為HCV陽性。本發明提供了用本發明的化合物或組合物治療這些復發的HCV個體的方法。在某些實施方式中，本發明提供了在肝移植之前、期間或之后治療個體以預防HCV感染復發的方法。5.2.1本發明使用的化合物在某些實施方式中，本發明的化合物是在有需要的個體中有效治療或預防丙型肝炎感染的環孢菌素衍生物。除非另有說明，術語"環孢菌素"在文中指本領域技術人員已知的化合物環孢菌素A。參見，例如，Ruegger等，1976，Helv.Chim.Acta.59:1075-92;Borel等，1977，Immunology32:1017-25;其全部內容通過引用納入本文。術語"環孢菌素衍生物"指具有抗丙型肝炎感染活性的任何環孢菌素衍生物，無論該衍生物是天然的、合成的或半合成的。在具體的實施方式中，本領域技術人員已知，所述環孢菌素4汙生物在3位，即N-甲基甘氨酸位上不同于環孢菌素A。在某些實施方案中，所述環孢菌素衍生物是3-醚環孢菌素。在進一步的實施方案中，所述環孢菌素衍生物是3-硫醚環孢菌素。所述環孢菌素衍生物還可包含本領域技術人員已知的其它環孢菌素修飾。在進一步的實施方案中，所述環孢菌素還包含4-Y-羥基甲基亮氨酸殘基。因此，在某些實施方案中，所述環孢菌素衍生物是3-醚，4-羥基甲基亮氨酸。在進一步的實施方案中，所述環孢菌素化合物是3-疏醚，4-，羥基甲基亮氨酸。在某些實施方案中，本發明提供了治療或預防個體的丙型肝炎感染的方法，該方法包括給個體施用治療或預防有效量的通式(I)的環孢菌素衍生物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及有效治療或預防HCV感染的第二試劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(1)。在式(I)中，A、B、X、！^和R2如上述定義。在某些實施方案中，A如式(IIa)所示。在進一步的實施方案中，A如式(IIb)所示。在一實施方案中，A為上述式(IIa)的殘基。在某些實施方案中，B為乙基。在某些實施方案中，W為2-氨乙基、2-氨丙基、2-單烷基氨乙基、2-單烷基氨丙基、2-二烷基氨乙基、2-二烷基氨丙基、2-單環烷基氨乙基、2-單環烷基氨丙基、2-二環烷基氨乙基或2-二烷基氨丙基，其中烷基為含有l-4個;炭原子的直鏈或支鏈，環烷基含有3-6個碳原子。在進一步的實施方案中，R/為含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，在另一實施方案中，一或兩個碳原子任選地被一個R3基團取代。在某些實施方案中，W為異丁基。在其它實施例中，W為2-羥基異丁基。在一實施方案中，X為氧或疏。在某些實施方案中，X為氧。在進一步的實施方案中，X為疏。在某些實施方案中，RS選自卣素、羥基、羧基、烷氧基羰基、-NJ^RS和-NR6(CH2)mNR4R5。R3為鞋基或-NR4115，其中R4和R5可以相同或不同，分別為氬或含有1-6個或1-4個^f友原子的直鏈或支鏈烷基。在進一步的實施方案中，RS為-NR4115。在某些實施方案中，X為硫，R'選自N,N-二甲基氨乙基、N,N-二乙基氨乙基、N-甲基-N-叔丁基氨乙基和N-乙基-N-叔丁基氨乙基。在某些實施方案中，X為疏，f為異丁基，W選自N,N-二甲基氨乙基、N，N-二乙基氨乙基、N-甲基-N-叔丁基氨乙基和N-乙基-N-叔丁基氨乙基。在某些實施方案中，X為疏，f為2-羥基異丁基，Ri選自N,N-二甲基氨乙基、N,N-二乙基氨乙基、N-甲基-N-叔丁基氨乙基和N-乙基-N-叔丁基氨乙基。式(I)的進一步的化合物是這樣的化合物，其中R1為含有2-6個^_原子的直鏈或直鏈烷基，任選被基團R"取代；或W為直鏈或支鏈的含有2-4個碳原子的烯烴；且W為羥基、-NR4R5或甲氧基。式(I)的進一步的化合物是這樣的化合物，其中W和R5可以相同或不同，各自為氫；含有l-4個^友原子的支鏈或直鏈烷基；或者仗4和115和與它們相連的氮原子形成含有6個環原子的飽和環；除了氮原子外的環原子可以分別選自^炭和氧。在進一步的實施方案中，R"選自卣素、羥基、羧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR、CH2)mNR4115。變量m可以是2-4的整數。在某些實施方案中，卣素為氟、氯或溴。在一實施方案中，鹵素為氟或氯。在一實施方案中，本發明中的方法或組合物中使用式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為氧，W為2-甲氧乙基。在另一實施方案中，本發明中的方法或組合物中使用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為氧或疏，Ri為被-NI^RS或甲氧基取代的丙基。本發明的方法和組合物中使用的化合物包括下述的環孢菌素衍生物及其藥學上可接受的鹽3-甲氧基環孢菌素；3-乙氧基環孢菌素；3-丙氧基環孢菌素；3-異丙氧基環孢菌素；3-(2-氨乙氧基)環孢菌素；3-(2-N-甲基氨基乙氧基)環孢菌素；3-(2-N-乙基氨基乙氧基)環孢菌素；3-(2-二甲基氨基乙氧基)環孢菌素；3-(2-二乙基氨基乙氧基)環孢菌素；3-(2-叔丁基-甲基氨基乙氧基)環孢菌素；3-(2-叔丁基-乙基氨基乙氧基)環孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-[4，-羥甲基亮氨酸]-環孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙疏基-肌氨酸]-環孢菌素；3-[(R)-2-(鞋基)乙硫基-肌氨酸]-4-[4，-羥甲基亮氨酸]-環孢菌素；3-[(R)-2-(幾基)乙硫基-肌氨酸]-環孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二乙基氨基)乙疏基-肌氨酸]-4-[4，-羥甲基亮氨酸]-環孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二乙基氨基)乙硫基-肌氨酸]-環孢菌素；3-(仲丁氧基)環孢菌素；3-[2-(l,4-二氫吡啶-l-基)乙氧基)環孢菌素。在某些實施方案中，本發明方法和組合物中使用的化合物包括以下化合物化合物名稱A3-甲氧基環孢菌素B3-(2-氨基乙氧基)環孢菌素C3-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)環孢菌素D3-(異丙氧基)環孢菌素E3-(2-乙基丁氧基)環孢菌素F3-(2,2-二甲基丙氧基)環孢菌素G3-(2-鞋基乙氧基)環孢菌素H3-(3-羥基丙氧基)環孢菌素I3-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]環孢菌素J3-[2-(N-甲基-N-異丙基氨基)乙氧基]環孢菌素K3-[2-(哌啶-l-基)乙氧基]環孢菌素L3-[2-(N-嗎啉)乙氧基)環孢菌素M3-乙氧基環孢菌素N3-(2-甲氧基乙疏基)-4七-羥甲基亮氨酸)環孢菌素；O3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-(羥甲基亮氨酸)環孢菌素P3-乙疏基環孢菌素Q3-丙烯碌^代環孢菌素R3-[(2-甲氧基)乙疏基]環孢菌素S3-(甲疏基)-4-(，羥甲基亮氨酸)環孢菌素)環孢菌素T3-(甲氧基)-4-(Y-羥甲基亮氨酸)環孢菌素U3-(丙-2-蹄-l-氧基)-4-(Y-羥甲基亮氨酸)環孢菌素V3-(異丙氧基)-4-(Y-羥甲基亮氨酸)環孢菌素W3-(乙氧基)-4-(羥甲基亮氨酸)環孢菌素X3-[2-(甲氧基)乙氧基]-4-(Y-羥甲基亮氨酸)環孢菌素Y3-[3-(甲氧基)丙氧基]-4-(y-羥甲基亮氨酸)環孢菌素在具體實施方案中，本發明提供了治療或預防丙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給有需要的個體施用有效量的選自化合物A-Y的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及有效量的下述第二試劑。在一實施方案中，如下述實施例所迷，鑒于化合物O的高活性水平和其毒物學數據，所述化合物為化合物O或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，本發明的方法和化合物使用化合物C和T,或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，通過已知方法可用酸將本發明的環孢菌素衍生物轉化加成鹽，該衍生物中的W為被一個或多個基團W取代的烷基，其中W為-NR4R、l-NR6(CH2)mNR4R5，R4、115和116如上所定義。可以理解的是，這些鹽也包含在本發明的范圍內。下文對本發明例舉的鹽及其制備方法進行說明。藥學上可接受的鹽的例子包括與堿金屬或堿土金屬形成的鹽、銨鹽或含氮堿的鹽，堿金屬例如鈉、鉀或鋰，堿土金屬例如鎂或鈣，含氮堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲胺、丙胺、二異丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、千胺、二環己基胺、N-千基苯乙基胺、N,N，-聯千基乙二胺、聯亞苯基二胺、二苯甲基胺、奎寧、膽堿、精氨酸、賴氨酸、亮氨酸或聯,基胺。與藥學上可4妾受的酸形成的加成鹽的例子包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、-克酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽，或與有機酸形成的鹽，例如琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、異^5克代石克酸鹽或雙羥萘酸鹽，或與這些化合物的取代衍生物形成的鹽。優選鹽是琥珀酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽和丙酸鹽。這些鹽中的某些鹽是新穎的且因此構成了本發明的進一步的特征。在本發明的有用實施方案中，化合物是純化形式的。純度可以是本領域的技術人員已知的任何純度，如絕對純度、立體化學純度、或這兩者。某些實施方案中，本發明化合物的純度至少為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。在某些實施方案中，本發明化合物的純度至少為90%。在本發明進一步的實施方案中，所述化合物的純度至少為98%。純化本發明化合物的方法如下所述。5.2.2本發明化合物的制備可以通過本領城技術人員顯而易見的任何方法制備、分離或獲得本發明的化合物。下面的實施例詳細敘述了示例的制備方法。此外，在3位被硫醚或醚基團取代的環孢菌素可以根據美國專利號5,977,067;5,994,299;5,948,884和6,583,265;以及PCT公開號W099/32512、WO99/67280中公開的方法進行制備。這些文獻的全部內容并入本文作為參考。合成后，可以通過本領域技術人員顯而易見的用于提純環孢菌素衍生物的任何技術純化化合物。在某些實施方式中，本發明的化合物是通過色譜法純化的。例如，可采用高效液相色譜(HPLC)純化本發明的化合物。HPLC純化的有用的例子如下將尺寸為10mm(d)X50mm(1)、裝有5pm反相固定相(十八烷基-硅烷或八-硅烷)的HPLC柱用含有0.1%甲酸、50-90%水和50-10%乙腈的流動相平衡。重要的是，將該柱加熱至至少65t，或者可能最高達85。C。流動相的流速為10-16毫升/分鐘，并被加熱至60。C。在柱上加載約5-25mg溶于0.1-0.8mL溶劑(優選二甲亞砜)的環孢菌素衍生物。保持流動相流速，并以線性梯度調節其組分，使其在20-60分鐘內達到卯％或100%乙腈。用波長設定為205-215nm的蒸發式光散射檢測法和/或可變-紫外檢測法檢測化合物峰。在流動相中收集化合物峰并在真空下除去流動相；將樣品徹底真空干燥并通過NMR、IR和HPLC-MS分析以確定身份和純度。5.2.3本發明化合物的藥用鹽如上所述，本發明的環孢菌素衍生物可以是中性的或者是鹽的形式。鹽的形式可以是本領域公知的鹽的形式。具體有用的鹽的形式為磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、氯化物、甲基磺酸鹽或丙酸鹽。當本發明的化合物被堿性部分取代時可形成酸加成鹽。用于制備酸加成鹽的酸優選地包括當與游離堿混合時產生藥學上可接受的鹽的酸，藥學上可接受的鹽即在該鹽的藥物劑量下其陰離子對于個體是無毒的鹽。本發明范圍內的藥學上可接受的鹽可衍生自以下酸無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和硝酸；以及有機酸，如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-幾基苯甲酰)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、33甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基疏酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、石更脂酸、環己基氨基磺酸、奎寧酸、粘康酸等酸。相應的酸加成鹽包括氫卣化物(例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽)、疏酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳S1鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁挑酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸)、乙磺酸鹽、1，2-乙烷-二橫酸鹽、2-鞋基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、叔丁基乙酸鹽、月桂基^1酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、奎寧酸鹽、粘康酸鹽等。根據本發明再一個特征，本發明化合物的酸加成鹽可采用已知方法或調整已知方法將游離堿與合適的酸反應來制備。例如，可將游離堿溶于含有合適酸的水性溶液或水-醇溶液或其它合適溶劑，并通過蒸發溶液來分離鹽，或使游離4i與有機溶劑中的酸反應然后直接分離鹽或通過濃縮溶液來分離鹽，從而制備本發明化合物的酸加成鹽。本發明化合物的酸加成鹽可采用已知方法或調整已知方法從鹽再生。例如，本發明的母體化合物可通過用i威處理從它們的酸加成鹽再生，所述堿例如石炭酸氳鈉水溶液或氨水溶液。當本發明的化合物被酸部分取代時可形成堿加成鹽。本發明范圍內的藥學上可接受的鹽(包括例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽)是衍生自下述堿的鹽氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氳氧化鎂、氳氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅、氫氧化鋇、以及有機胺，如脂肪族、脂環族或芳族有機胺，例如氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N，-聯芐基亞乙基-二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-千基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羥基甲基)-氨基曱烷、四甲基氫氧化銨等。本發明化合物的金屬鹽可通過使所選金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或類似的反應化合物在水性溶劑或有機溶劑中與化合物的游離酸形式接觸而獲得。所用水性溶劑可以是水或者可以是水和有機溶劑的混合物，所述有機溶劑例如醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂肪族醚如四氫呋喃，或是酯如乙酸乙酯。這些反應通常在環境溫度下進行，但如果需要也可以在加熱條件下進行。本發明化合物的胺鹽可通過使胺在水性溶劑或有機溶劑中與化合物的游離酸形式接觸而獲得。合適的水性溶劑包括水以及水與醇如甲醇或乙醇、醚如四氫呋喃、腈如乙腈、或酮如丙酮的混合物。氨基酸鹽也可采用類似方法制備。本發明化合物的堿加成鹽可通過采用已知方法或調整已知方法從鹽中再生。例如，本發明的母體化合物可通過用酸如鹽酸處理而從它們的石威加成鹽中再生。5.3用于本發明方法的第二試劑本發明提供了治療或預防方法，所述方法包括在有此需要的個體中施用有效治療或預防HCV感染的第二試劑。所述第二試劑可以是本領域的技術人員目前已知的可有效治療或預防HCV感染的任何試劑。所述第二試劑可以是本領域的技術人員目前已知的第二試劑，或者所述第二試劑可以是隨后開發的用于治療或預防HCV的第二試劑，在某些實施方案中，所述第二試劑目前已被批準用于治療或預防HCV。在某些實施方案中，本發明的化合物與一種第二試劑組合施用。在進一步的實施方案中，第二試劑與兩種第二試劑組合施用。再在進一步的實施方案中，第二試劑與兩種或多種第二試劑組合施用。合適的第二試劑包括小分子的口服生物可利用的HCV酶抑制劑、攻擊病毒RNA的基于核酸的試劑、可調節宿主免疫應答的試劑。示例性的第二試劑包括(i)目前批準的療法(聚乙二醇化干擾素+利巴韋林)，(ii)靶向HCV-酶的化合物，(iii)靶向病毒基因組的療法(例如，RNA干擾或RNAi)，和(iv)免疫調節劑，如利巴韋林、干擾素(INF)和Toll-受體激動劑。在某些實施方案中，所述第二試劑是NS3-4A蛋白酶調節劑。NS3-4A蛋白酶是異二聚蛋白酶，其包含NS3蛋白的氨基末端結構域和小NS4A輔因子。其活性是產生病毒RNA復制復合體組分所必需的。一種有用的NS3-4A蛋白酶抑制劑是BILN2061(西魯瑞韋；BoehringerIngelheim)，這是一種肽產物抑制劑的大環模擬物。盡管BILN2061的臨床試驗被終止(由于臨床前心臟毒性)，但它是第一種被用于人類試驗的NS3抑制劑。參見Lamarre等，2003，Nature426:186-189，其內容通過引用全文納入本文。另一種有用的NS3-4A蛋白酶抑制劑是VX-950(Vertex/Mitsubishi)，這是NS3-4A蛋白酶的蛋白酶切除產物衍生的肽模擬抑制劑。相信通過酮酰胺可將其穩定在酶的活性位點內。參見，例如，Lin等，2005，JBiolChem.草稿M506462200(電子出版物)；Summa，2005，CurrOpinInvestigDrugs.6:831-1，其全部內容通過引用納入本文。作為酮酰胺抑制劑的進一步有用的NS3-4A蛋白酶抑制劑包括披露于美國序列號09/908,955(作為US2004/0254117公布)中的抑制劑，該文獻全文引用作為參考。其中披露的化合物包括被稱為SCH503034的(lR,2S,5S)-3-氮雜雙環[3，1,0]己烷-2-甲醜胺，N-[3-氨基-1-環丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[l,l-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3,3-二甲基-l-氧丁基]-6，6-二甲基。NS3-4A蛋白酶的另一種酮酰胺抑制劑是被稱為SCH6(也被稱為SCH446211)的1,l漏二甲乙基[l(S)-[[(lR，5S)-2(S)-[[[l-(環丙基甲基)-3-[[2-[[2-(二甲基氨基)-2-氧-l(S)-苯基乙基]-氨基]-2-氧乙基]氨基]-2,3-二氧丙基]氨基]羰基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]羰基]-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸酯。在某些實施方案中，所述第二試劑是HCVNS5BRNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)的調節劑。包含在NS5B蛋白中，RdRp利用RNA模板合成RNA。哺乳動物細胞內不存在這種生化活性。一種有用的RdRp調節劑是NM283(Valopicitabine;Idenix/Novartis)。NM283是已經處于II期臨床試驗用于治療或預防HCV感染的NM107(2，-C-甲基-胞苷)的口服前藥(纈氨酸酯)。參見，例如，美國專利申請公開號20040077587，其內容通過引用全文納入本文。其它有用的RdRp調節劑包括7-脫氮雜核苷類似物。例如，7-脫氮雜-2'-C-甲基-腺苷是具有極佳藥代動力學特性的丙型肝炎病毒復制的有效的和選擇性的氺P制齊'J。Olsen等，2004，Antimicrob.AgentsChemother.48:3944-3953，其內容通過引用全文納入本文。在進一步的實施方案中，所述第二試劑是NS5B的非核普調節劑。臨床上正在評價NS5B抑制劑的至少三種不同類型的非核苷抑制劑(NM)。有用的NS5B的非核苷調節劑包括JTK-003和JTK-009。JTK-003已經進展到II期。有用的—NS5B的非核香調節劑包括基于苯并^>米唑核心或吲咮核心的6,5-稠合雜環化合物。參見，例如，Hashimoto等，WO00147883,其內容通過引用全文納入本文。進一步有用的聚合酶NNI包括R803(Rigel)和HCV-371、HCV-086及HCV-796(ViroPharma/Wyeth)。其它的有用的NNI包括噻吩衍生物，它是NS5B聚合酶的可逆別構抑制劑且其結合位點靠近但不同于基于苯并咪唑的抑制劑所占據的位點。參見，例如，Biswal等，2005,JBiol.Chem.280，18202-18210(2005)。對本發明的方法進一步有用的NNI包括苯并噻二嗪，如苯并-l,2,4-噻二口秦。苯并-l,2,4-瘞二"秦的衍生物已經顯示為HCVRNA聚合酶的高度選擇性抑制劑。Dhanak等，2002，J.Biol.Chem.277:38322-38327,其內容通過引用全文納入本文。對本發明的方法進一步有用的NNI以及它們的機制描述于LaPlante等，2004AngewChem.IntEd.Engl.43:4306-4311;Tomei等，2003，J.Virol.77:13225-13231;DiMarco等，2005,JBiol.Chem.280:29765-70;Lu,H.，WO2005/000308;Chan等，2004，Bioorg.Med.Chem.Lett.14:797-800;Chan等，2004，Bioorg.Med.Chem.Lett.14:793-796;Wang等，2003，J.Biol.Chem.278:9489-9495;Love等，2003，J.Virol77:7575-7581;Gu等，2003，JBiol.Chem.27S:16602-16607;Tomei等，2004，JVirol78:938-946;和Nguyen等，2003,Antimicrob.AgentsChemother.47:3525-3530;其內容通過引用全文納入本文。在進一步的實施方案中，所述第二試劑是能夠干擾HCVRNA的試劑，如針對HCV多核普酸的小抑制性RNA(siRNA)或短發夾RNA(shRNA)。在組織培養中，針對病毒基因組的siRNA和載體編碼的短發夾RNAshRNA有效阻斷HCV復制子的復制。參見，例如，Randall等,2003，Proc.NatlAcad.Sci.USA100:235-240,其內容通過引用全文納入本文。在進一步的實施方案中，所述第二試劑是調節個體免疫應答的試劑。例如，在某些實施方案中，所述第二試劑可以是目前批準的治療HCV感染的療法，如干擾素(IFN)、聚乙二醇化IFN、IFN+利巴韋林或聚乙二醇化IFN+利巴韋林。在某些實施方案中，干擾素包括IFNa、IFNa2a和IFNa2b，且尤其包括聚乙二醇化IFNa2a(PEGASYS)或聚乙二醇化IFNa2b(PEG-INTRON)。在某些實施方式中，第二試劑可以是肌苷單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)的可逆抑制劑，如霉酚酸或其衍生物如霉酚酸酯(CELLCEPT⑧)。IMPDH抑制劑的另一實施例為美泊地布(merimepodib)、[(38)-氧橋-3-基]>1-[[3-[[3-甲氧基-4-(l,3-惡唑-5-基)苯基]氨基甲酰氨]苯基]甲基]氨基甲酸酯(被稱為VX-497)。在進一步的實施方案中，所述第二試劑是Toll-樣受體(TLR)調節劑。相信TLR是刺激天然抗病毒應答的耙點。合適的TLR包括但不限于TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。相信toll-樣受體能感知入侵微生物如細菌、病毒和寄生蟲的存在。它們由包括巨噬細胞、單核細胞、樹突細胞和B細胞在內的免疫細胞表達。TLR的刺激或活化可通過誘導抗菌基因和促炎性細胞因子和趨化因子而引發急性炎性應答。在某些實施方案中，所述第二試劑是包含CpG基序的多核香酸。含有未甲基化CpG基序的合成寡核普酸是TLR-9的有效激動劑。用這些寡核普酸刺激樹突細胞導致產生腫瘤壞死因子-a、白細胞介素-12和IFN-a。TLR-9配體也是B-細胞增殖和抗體分泌的有效刺激物。一種有用的含CpG的多核苷酸是CPG-10101(Actilon;ColeyPharmaceuticalGroup)，已對其進行臨床評價。另一種有用的TLR調節劑是ANA975(Anadys)。相信ANA975通過TLR-7發揮作用，并已知它通過誘導和釋放IFN-a等炎性細胞因子而引發有力的抗病毒應答。在另一實施方案中，所述第二試劑是西戈斯韋。西戈斯韋是a-葡糖苷酶I抑制劑，它通過導向宿主的糖基化而發揮作用。在臨床前研究中，已證實西戈斯韋與IFNa+利巴韋林有強協同作用。參見，例如，Whitby等，2004,AntivirChemChemother.15(3):141-51。在加拿大，西戈斯韋目前正處于慢性HCV患者的n期單一療法研究評價中。進一步的免疫調節劑以及它們的作用機制或作用靶點描述于Schetter&Vollmer，2004,Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.7:204-210;Takeda等，2003，Annu.Rev.Immunol.21:335-376;Lee等，2003，Pro"NatlAcad.Sci.USA100:6646-6651;Hosmans等，2004,Hepatology40(增刊1)，282A;和美國專利號6,924,271;其內容通過引用全文納入本文。在另一實施方案中，所述第二試劑是西戈斯韋。西戈斯韋是a-葡糖苷酶I抑制劑，它通過導向宿主的糖基化而發揮作用。在臨床前研究中，已證實西戈斯韋與IFNa+利巴韋林有強協同作用。參見，例如，Whitby等，2004,AntivirChemChemother.15(3):141-51。在加拿大，西戈斯韋目前正處于慢性HCV患者的n期單一療法研究評價中。在另一實施方案中，第二試劑為熊去氧膽酸或其衍生物(如牛磺熊去氧膽酸、熊去氧膽酸的牛磺酸偶聯物)。已知熊去氧膽酸是高效的丙型肝炎病毒增殖抑制劑，其不產生不良反應，見例如美國專利號5,846,964和5,863,550,其全部內容并入此作為參考。5.4藥物組合物和給藥方法用于本發明方法的環孢菌素衍生物優選用藥物組合物提供，所述藥物組合物含有至少一種通式(I)的化合物，合適的話該化合物可采取鹽形式，所述化合物可單獨使用或與一種或多種可配伍且藥學上可接受的載體(如稀釋劑或佐劑)或與另一種抗-HCV試劑組合使用。在某些實施方案中，本發明的第二試劑可與本發明的環孢菌素衍生物配制或包裝在一起。當然，只有在根據本領域的技術人員的判斷該共同配制(co-formulation)不會影響試劑或給藥方法的活性時，才將第二試劑與本發明的環孢菌素衍生物配制在一起。在某些實施方案中，本發明的環孢菌素衍生物和所述第二試劑是單獨配制的。為便于本領域的技術人員操作，可將它們包裝在一起或單獨包裝。在臨床實踐中，本發明的活性試劑可通過任何常規途徑給藥，尤其是口服、腸胃外、直腸或通過吸入(例如以氣溶膠的形式)給藥。在某些實施方案中，本發明的環孢菌素衍生物通過口服給藥。固體組合物可以制成口服的片劑、丸劑、硬白明膠膠嚢、粉末或顆粒。在這些組合物中，本發明的活性產品和一種或多種惰性稀釋劑或佐劑如蔗糖、乳糖或淀^f分混合。這些組合物可含有除稀釋劑外的物質，例如潤滑劑如硬脂酸鎂或控制釋;故的包衣。作為口服給藥的液體組合物，可使用溶液，所述溶液是藥學上可接受的含有惰性稀釋劑(如水或液體石蠟)的懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。這些組合物還可含有除稀釋劑之外的物質，如潤濕劑、甜味劑或調味劑。用于腸胃外給藥的組合物可以是乳劑或無菌溶液。作為溶劑或運載體，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油尤其是橄欖油、或可注射的有機酯類如油酸乙酯。這些組合物還可含有佐劑，尤其是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩定劑。可采用各種方法進行滅菌，例如使用濾菌器、通過輻射或通過加熱。還可將它們制成無菌固體組合物的形式，可在使用時將其溶于無菌水或任何其它可注射的無菌介質。用于直腸給藥的組合物是栓劑或直腸膠嚢，除活性成分外其中還含有賦形劑，如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。所述組合物也可以是氣溶膠。為以液體氣溶膠形式使用，所述組合物可以是穩定的無菌溶液或在使用時溶于無熱原無菌水、鹽水或任何其它藥學上可接受運載體的固體組合物。為以供直接吸入的干燥氣溶膠形式使用，應將活性成分充分細分并與水溶性固體稀釋劑或運載體如葡聚糖、甘露醇或乳糖混合。在一實施方式中，本發明的組合物是藥物組合物或單一單位劑型。本發明的藥物組合物和單一單位劑型包含預防或治療有效量的一種或多種預防或治療劑(例如，本發明的化合物，或其它預防或治療劑)，且通常含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。在具體的實施方式及本文中，術語"藥學上可接受的"表示經聯邦管理機構或州政府批準的或者列于美國藥典或其它公認藥典可供動物、尤其是人使用的。術語"載體"指與治療一同施用的稀釋劑、佐劑(例如，弗氏佐劑(完全或不完全))、賦形劑或運載體。這些藥物載體可以是無菌液體，如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。當藥物組合物以靜脈內給藥時，水是優選載體。鹽水溶液、葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液體載體，尤其用于可注射溶液。合適的藥物載體的例子描述于E.W.Martin著的Remington'sPharmaceuticalSciences。典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是制藥領域的技術人員熟知的，合適的賦形劑的非限制性的例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。具體的賦形劑是否適合摻入藥物組合物或劑型取決于本領域熟知的多種因素，其中包括但不限于給個體施用劑型的方法以及劑型的具體活性成分。如果需要，所述組合物或單一單位劑型也可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。本發明的無乳糖組合物可含有本領域熟知的并且列于例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的賦形劑。通常，無乳糖組合物含有制藥上相配伍的且藥學上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。示例性的無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝淀粉和硬脂酸鎂。本發明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，這是由于水會加速某些化合物的降解。例如，制藥領域廣泛接受將加水(例如，5%)作為模擬長期儲存以確定諸如制劑的保質期和隨時間的穩定性等特性的方法。參見，例如，JensT.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice，第二版，MarcelDekker，NY，NY,1995，第379-80頁。實際上，水和熱能加速某些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可能非常顯著，因為在制造、處理、包裝、儲存、運輸和使用制劑時經常會遇到潮氣和/或濕氣。本發明的無水藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分在低水分或低濕度條件下制造。如果在制造、包裝和/或儲存時預計會與水分和/或濕氣有實質性接觸，則含有乳糖以及至少一種含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優選是無水的D無水藥物組合物的制備和保存應能保持其無水特性。因此，優選采用已知能防止與水接觸的材料包裝無水組合物，這樣可將它們包裝在合適的處方試劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于氣密密封的金屬箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、吸塑包裝以及條帶包裝。本發明還包括含有一種或多種能降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這樣的化合物在文中被稱為"穩定劑"，其包括但不限于抗氧化劑，如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。所述藥物組合物和單一單位劑型可采取溶液、懸浮劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、粉末、控釋制劑等形式。口服制劑可含有標準載體，如藥品級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物和劑型將優選含有預防或治療有效量的純化形式的預防或治療劑以及適量載體以便提供適合給個體給藥的形式。所述制劑應適合給藥模式。在某些實施方案中，所述藥物組合物或單一單位劑型是無菌的并為適合給個體給藥的形式，例如是動物個體，例如哺乳動物個體，如人類個體。本發明的藥物組合物被制成與其目的給藥途徑相容。給藥途徑的例子包括但不限于腸胃外途徑，例如靜脈內、真皮內、皮下、肌內、皮下、口服、口腔、舌下、吸入、鼻內、透皮、局部、透粘膜、瘤內、滑膜內和直腸給藥。在具體的實施方案中，按照常規方法將組合物配制成適于靜脈內、皮下、肌內、口服、鼻內或局部對人給藥的藥物組合物。在實施方案中，按照常規方法將藥物組合物配制用于對人類皮下給藥。通常，用于靜脈內給藥的組合物是用無菌等滲水性緩沖液配制的溶液。需要時，組合物還可含有增溶劑和局部麻醉劑如利多卡因以減輕注射部位的疼痛。劑型的例子包括，但不限于片劑；嚢片；膠囊，如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；錠劑(troche);錠劑(lozenge);分散劑；栓劑；軟膏劑；糊劑(泥敷劑)；膏劑；粉劑；敷料劑；霜劑；硬膏劑；溶液；貼劑；氣溶膠(例如，鼻噴霧或吸入劑)；凝膠；適合給個體口服或粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適合給個體腸胃外給藥的液體劑型；以及可重配以提供適合給個體腸胃外給藥的液體劑型的無菌固體(例如，結晶或非晶固體)。本發明劑型的組成、形狀和類型通常將隨它們的用途而改變。例如，用于病毒感染首次治療的劑型中所含的一種或多種活性成分可大于用于相同感染維持治療的劑型中所含的一種或多種活性成分。類似地，腸胃外劑型所含的一種或多種活性成分的量可小于用于治療相同疾病或病癥的口服劑型中所含的一種或多種活性成分。本發明包含的具體劑型相互有所不同的各種方式對于本領域的技術人員是顯而易見的。參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing，EastonPA(2000)。通常，本發明組合物的各成分將單獨地或混合在一起提供在單位劑型中，例如作為裝在氣密密封容器內的干燥的凍干粉末或無水濃縮物，所述容器如表明活性試劑含量的安瓿或藥囊。當組合物要通過灌輸給藥時，可將它與含有無菌藥品級用水或鹽水的輸液瓶一起分發。當組合物要通過注射給藥時，可提供無菌注射用水或鹽水的安瓿以便在給藥前混合各成分。本發明的典型劑型含有本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其含量為每天約0.1mg至約1000mg，作為一天一次的單劑量在早上給予或者作為全天的分開劑量隨食物一起給予。本發明的具體劑型含有約O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg活性環孢菌素。5.4.1口服劑型適合口服給藥的本發明的藥物組合物以分散劑型存在，劑型例如但不限于片劑(例如咀嚼片劑)、嚢片、膠嚢和液體(例如調味糖漿)。這些劑型含有預定量的活性成分，并可通過本領域的技術人員熟知的制藥方法制備。通常可見Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000)。在某些實施方案中，所述口服劑型是固體并且是在無水條件下用無水成分制備的，如以上章節中所詳細描述的。然而，本發明的范圍可延伸超過無水的固體口服劑型。如此，進一步的形式在本發明中描述。典型的本發明的口服劑型是按照常規的藥物混合技術將活性成分與至少一種賦形劑充分混合而制備的。賦形劑可采取多種形式，這取決于給藥所需的制劑形式。例如，適用于口服液體或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限于水、乙二醇、油、醇類、調味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如，粉劑、片劑、膠嚢和囊片)的賦形劑的例子包括但不限于淀粉、蔗糖、徵晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。由于易于給藥，片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，在此情況下采用固體賦形劑。需要的話可通過標準水性或非水性技術給片劑包衣。這些劑型可通過任何制藥方法制備。通常是將活性成分與液體載體、細分的固體載體或這兩者均勻并充分混合，必要的話然后將產物塑造成所需形狀來制備藥物組合物和劑型。例如，可通過壓縮或模壓來制造片劑。可通過在合適的機器內壓縮自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分來制造壓片，該活性成分任選地與賦形劑混合。可通過在合適的機器內模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物來制造模壓片。可用于本發明的口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于粘合劑、填料、崩解劑和潤滑劑。適用于所述藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然及合成樹膠如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、粉狀黃蓍膠、瓜耳膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如，編號2208、2906、2910)、微晶纖維素以及它們的混合物。適用于本文所述藥物組合物和劑型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸4丐(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預膠凝淀粉以及它們的混合物。本發明藥物組合物中的粘合劑或填料的含量通常為所述藥物組合物或劑型的約50至約99重量％。合適形式的微晶纖維素包括但不限于作為AVICELPH101、AVICELPH103、AVICELRC581、AVICELPH105出售的材料(可獲自FMC公司，AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,PA)以及它們的混合物。具體的47粘合劑是作為AVICELRC581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低含水賦形劑或添加劑包括AVICELPH103tm和Starch1500LM。崩解劑被用于本發明的組合物以在片劑接觸含水環境時使其崩解。含過多崩解劑的片劑在儲藏時即會崩解，而含有過少崩解劑的片劑不會以所需速率或在所需條件下崩解。因此，應使用既不過多也不過少以至于對活性成分的釋放造成不良影響的適量的崩解劑以形成本發明的固體口服劑型。所用崩解劑的量可根據制劑類型而改變并且是本領域的普通技術人員容易確定的。典型的藥物組合物含有約0.5至約15重量％崩解劑，具體是約1至約5重量%崩解劑。可用于本發明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、藻酸、碳酸釣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、淀粉輕乙酸鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、預膠凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹膠，以及它們的混合物。可用于本發明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、月桂基疏酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、石更脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂，以及它們的混合物。其它潤滑劑包括，例如，syloid珪膠(AEROSIL200,由W.R.Grace公司，Baltimore,MD生產)、凝固的合成硅膠氣溶膠(由Degussa公司，Piano,TX銷售)、CABOSIL(由Cabot公司，Boston,MA出售的致熱二氧化硅產品)以及它們的混合物。使用時，潤滑劑的典型用量為4參有它們的藥物組合物或劑型的約1重量％以下。5.4.2緩釋劑型諸如本發明化合物之類的活性成分可通過控釋方法或通過本領域的普通技術人員熟知的遞送裝置施用。例子包括但不限于以下美國專利號中描述的那些3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;和4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5，639，476;5,639,480;5,733,566;5,739,10S;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5，993，855;6,045,830;6,087,324;6，113，943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6，267，9Sl;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;6,699,500，各專利被納入本文作為參考。這些劑型可用來提供一種或多種活性成分的緩慢釋放或控制釋放，其采用，例如，羥丙基甲基纖維素、其它聚合基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體、或它們的組合，以在不同比例時提供所需的釋放曲線。本領域的普通技術人員已知的合適的控釋制劑包括文中所描述的那些，可方便地對它們進行選擇以便與本發明的活性成分一起使用。因此，本發明包括適合口服給藥的單一單位劑型，例如但不限于適合控釋的片劑、膠囊、膠嚢錠(gelcap)和囊片。所有控釋藥品的一個共同目的是相對于它們的非受控形式改善藥物治療。理想地，在醫療中使用優化設計的控釋制劑能在最短的時間內以最小的藥物量來治愈或控制癥狀。控釋制劑的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率、以及提高個體的順應性。此外，控釋制劑可用于影響藥物作用或其它特征(如血藥水平)的起始時間，因此可影響副作用(如不良作用)的發生。大多數控釋制劑被設計成最初釋放的藥(活性成分)量能迅速產生所需治療效果，并逐漸且持續地釋放其它藥量以在較長時間內維持這種治療或預防效果的水平。為在體內維持這種恒定的藥物水平，藥物必須以一定的速率從這種劑型中釋放，該速率將代替被身體代謝和排泄的藥物量。活性成分的控釋可受各種條件刺激，其中包括但不限于pH、溫度、酶、水、或者其它生理條件或化合物。在某些實施方案中，藥物是采用靜脈灌輸、可植入滲透泵、透皮貼、脂質體或其它給藥方式施用的。在一實施方案中，可采用泵(參見Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等，Surgery88:507(1980);Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一實施方案中，可采用聚合材料。再在另一個實施方案中，可將控釋系統置入由有經驗的醫師決定的個體體內的合適部位，即因此僅需要全身劑量的一部分(參見，例如，Goodson，MedicalApplicationsofControlledRealease，第二巻，第115-138頁(1984))。其它控釋系統由Langer在綜述中討論(Science249:1527-1533(1990))。可將活性成分分散在內部的固體基質中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇和交聯部分水解聚乙酸乙烯酯，該內部固體基質被不溶于體液的外部聚合膜包圍，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙歸共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙蜂的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯離子聚合物、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯S旨/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。活性成分然后在控制釋放速率的步驟中通過外部聚合膜擴散。活性成分在這種腸胃外組合物中的比例高度取決于它們的具體性質以及個體的需要。5.4.3腸胃外劑型盡管優選固態的無水口服劑型，本發明也4是供了腸胃外劑型。腸胃外劑型可通過各種途徑施用于個體，包括但不限于皮下、靜脈內(包括彈丸注射)、腸胃外劑型優選無菌的或能夠在給予個體之前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于適于注射的溶液、適于溶于或懸浮于藥學上可接受的注射用運載體的干燥產品、適于注射的懸浮液和乳劑。可用于提供本發明的腸胃外劑型的合適載體是本領域的技術人員熟知的。例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸鹽林格注射液；與水混溶的運載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和千基苯甲酸鹽。也可在本發明的腸胃外劑型中摻入能提高本文所述一種或多種活性成分溶解度的化合物。5.4.4透皮、局部和粘膜劑型盡管固體無水口服劑型是優選的，本發明還提供了透皮、局部和祐膜劑型。本發明的透皮、局部和粘膜劑型包括但不限于眼用溶液、噴霧、氣溶膠、霜劑、洗劑、軟膏劑、凝膠、溶液、乳劑、懸浮劑，或本領域技術人員已知的其它劑型。參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第16、18和20版，MackPublishing，EastonPA(1980,1990和2000);以及IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第4版，Lea和Febiger，Philadelphia(1985)。適合治療口腔祐膜組織的劑型可被制成漱口水或口凝膠。此外，透皮劑型包括"儲存型"或"基質型"貼劑，可將它們施用于皮膚并貼一段時間以使所需量的活性成分滲透進去。可用來4是供本發明所包括的透皮、局部和粘膜劑型的合適賦形劑(例如，載體和稀釋劑)和其它材料是制藥領域的技術人員熟知的，并且它們取決于特定藥物組合物或劑型將要施用的特定組織。考慮到這一點，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油，以及它們的混合物，用于形成無毒且藥學上可接受的洗劑、藥酒、霜劑、乳劑、凝膠或軟膏劑。需要的話也可在藥物組合物和劑型中加入濕潤劑或保濕劑。這些額外成分的例子是本領域熟知的。參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第16、18和20版,MackPublishing,EastonPA(1980、1990和2000)。根據要治療的具體組織，可在用本發明的活性成分治療之前、同時或之后使用其它組分。例如，可使用滲透增強劑以幫助將活性成分遞送到組織中。合適的滲透增強劑包括但不限于丙酮；各種醇，如乙醇、油醇和四氫咬喃醇；烷基亞砜如二曱亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯坑酮，如聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯酮(聚維酮)；尿素；和各種水溶性或水不溶性糖酯，如Tween80(聚山梨醇酯80)和Span60(脫水山梨醇單石更脂酸酯)。藥物組合物或劑型的pH,或者要施用藥物組合物或劑型的組織的pH也可被調節以促進一種或多種活性成分的遞送。類似地，溶劑載體的極性、其離子強度或張力也可被調節以促進遞送。在藥物組合物或劑型中可加入硬脂酸鹽等化合物以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性從而促進遞送。就這點而言，硬脂酸鹽可作為制劑的脂質運載體，作為乳化劑或表面活性劑，以及作為遞送增強劑或滲透增強劑。可使用有效成分的不同的鹽、水合物或溶劑化物以進一步調節所得組合物的性質。5.4.5劑量和單位劑型在人治療中，醫生將根據預防性或治愈性治療并根據待治療個體具體的年齡、體重、感染階段和其它因素確定他認為最合適的劑量。通常，對成人而言，劑量為約1至約1000mg/天，或者對成人而言為約5至約250mg/天或約10至50mg/天。在某些實施方案中，每個成人的劑量為約5至約400mg/天或更優選地25至200mg/天。劑量率為約50至約500mg/天也是優選的。在進一步的方面，本發明^是供了通過給有此需要的個體施用有效量的具有高抗丙型肝炎病毒治療指數的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽來治療或預防個體的丙型肝炎病毒感染的方法。所述治療指數可按照本領域的技術人員已知的任何方法測定，如以下實施例中描述的方法。在某些實施方案中，治療指數是化合物的毒性濃度與化合物有效抗丙型肝炎病毒時的濃度的比值。毒性可通過技術人員已知的任何技術測量，包括細胞毒性(例如ICso或IC9o)和致死劑量(例如LDso或LD90)。同樣，有效濃度可通過技術人員已知的任何技術測量，包括有效濃度(例如EC5G或EC9o)和有效劑量(例如EDso或ED90)。優選地，通過比例比較類似的測量值(例如IC50/EC50、IC90/EC90、LD5o/ED5o或LD9o/ED90)。在某些實施方案中，治療指數可高達2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0或更高。可有效預防或治療疾病或其一種或多種癥狀的本發明的化合物或組合物的量將隨疾病或癥狀的特性和嚴重性以及活性成分的給藥途徑而改變。給藥頻率和劑量也將隨各個體的具體因素而改變，取決于所施用的具體療法(例如，治療或預防劑)，病癥、疾病或癥狀的嚴重性，給藥途徑，以及個體的年齡、體重、反應和既往病史。有效劑量可從體外或動物模型測試系統得出的劑量應答曲線外推得到。組合物的示例性劑量包括每千克個體或樣品重量毫克或微克級用量的活性化合物(例如，約10微克/千克至約50毫克/千克，約100微克/千克至約25毫克/千克，或約100微克/千克至約10毫克/千克)。對本發明的組合物而言，給予個體的劑量通常為，以活性化合物的重量計，每千克個體體重0.140mg至3mg。在某些實施方案中，給予個體的劑量在每千克個體體重0.20mg和2.00mg之間，或在0.30mg和1.50mg之間。通常，對于本文所述的癥狀，本發明組合物的推薦日劑量范圍為每天約0.1mg至約1000mg，可作為每天一次的單次劑量給予或作為一天內的分次劑量給予。在一實施方案中，日劑量以等分劑量每天給予兩次。具體地，日劑量范圍應為每天約10mg至約200mg,更具體地，為每天約10mg至約150mg,或者再具體地說，為每天約25mg至約100mg。在某些情況下可能需要使用本文所述范圍之外的活性成分劑量，這將是本領域普通技術人員顯而易見的。此外，需注意，臨床或治療醫師將知道結合個體的應答如何以及何時中斷、調節或終止治療。根據不同疾病和癥狀可能會施用不同的治療有效量，這將是本領域普通技術人員容易了解的。類似地，足以預防、控制、治療或緩解這些疾病但不足》不良反應的量也包含在上述劑量和給藥頻率方案內。此外，當給個體施用多劑本發明的組合物時，劑量不必都相同。例如，可增加給予個體的劑量以拔_高組合物的預防或治療效果，或者可降低劑量以減輕具體個體正在經受的一種或多種副作用。在具體的實施方案中，以活性化合物的重量計，用于預防、治療、控制或緩解個體的疾病或其一種或多種癥狀的本發明的組合物的劑量為每千克個體體重0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、10mg、15mg或更高。在另一實施方案中，用于預防、治療、控制或緩解個體的疾病或其一種或多種癥狀的本發明的組合物的劑量為0.1mg-200mg、0.1mg-100mg、0.1mg-50mg、0.1mg-25mg、0.1mg-20mg、0.1mg-15mg、O.lmg扁lOmg、0.1mg-7.5mg、0.1mg-5mg、0.1-2.5mg、0.25mg-20mg、0.25-15mg、0.25-12mg、0.25-10mg、0.25mg-7.5mg、0.25mg-5mg、0.5mg隱2,5mg、1mg-20mg、1mg-15mg、1mg-12mg、1mg-10mg、1mg-7.5mg、1mg-5mg或1mg-2.5mg的單位劑量。在某些實施方案中，治療或預防可從本發明化合物或組合物的一種或多種起始劑量開始，然后是一種或多種維持劑量。在這些實施方案中，起始劑量可以是，例如，每天約60至約400mg，或每天約100至約200mg，持續1天至5周。起始劑量之后可以是一種或多種維持劑量。各維持劑量可以獨立為每天約10mg至約200mg，更具體為每天約25mg至約150mg，或者再具體為每天約25至約80mg。維持劑量優選地每天給予，并且可作為單劑量或分次劑量給予。在某些實施方案中，可給予一定劑量的本發明的化合物或組合物以在個體的血液或血清中實現活性成分的穩態濃度。穩態濃度可按照技術人員可用的技術測量得到，或者可基于個體的身體特征如身高、體重和年齡得到。在某些實施方案中，施用足量的本發明的化合物或組合物以在個體的血液或血清中實現約300至約4000ng/mL、約400至約1600ng/mL或約600至約1200ng/mL的穩態濃度。可施用起始劑量以實現約1200至約8000ng/mL或約2000至約4000ng/mL的血液或血清穩態濃度1-5個天。可施用維持劑量以實現約300至約4000ng/mL、約400至約1600ng/mL或約600至約1200ng/mL的血液或血清穩態濃度。在某些實施方案中，可重復施用相同的本發明的組合物，且施用可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其它實施方案中，可重復施用相同的預防或治療劑，且施用可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在某些方面，本發明4是供了含有本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的適合給藥形式的單位劑型。這些劑型已在上文中詳細描述。在某些實施方案中，所述單位劑型包含1-1000mg、5-250mg或10-50mg活性成分。在具體的實施方案中，所述單位劑型包含約l、5、10、25、50、100、125、250、500或1000mg活性成分。可按照本領域的技術人員熟悉的技術制備這樣的單位劑型。第二試劑的劑量將被用于本發明的組合療法。在某些實施方案中，用于本發明組合療法的劑量低于之前或目前用于預防或治療HCV感染的劑量。第二試劑的推薦劑量可由本領域的技術人員已知的知識中獲得。對于那些批準用于臨床的第二試劑，其推薦劑量描述于，例如，Hardman等編，1996，Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisOfBasisOfTherapeutics,第9版，Mc-Graw誦Hill，NewYork;Physician'sDeskReference(PDR),第57版，2003，MedicalEconomics司,Montvale,NJ，其內容通過引用全文納入本文。在各種實施方案中，這些療法(例如，本發明的環孢菌素衍生物和第二試劑)間隔不到5分鐘、間隔不到30分鐘、間隔1小時、間隔約1小時、間隔約l-約2小時、間隔約2小時-約3小時、間隔約3小時-約4小時、間隔約4小時-約5小時、間隔約5小時-約6小時、間隔約6小時-約7小時、間隔約7小時-約8小時、間隔約8小時-約9小時、間隔約9小時-約10小時、間隔約10小時-約11小時、間隔約11小時-約12小時、間隔約12小時-18小時、間隔18小時-24小時、間隔24小時-36小時、間隔36小時-48小時、間隔48小時-52小時、間隔52小時-60小時、間隔60小時-72小時、間隔72小時-84小時、間隔84小時-96小時或間隔96小時-120小時施用。在某些實施方案中，兩種或多種療法是在患者同一次就診時施用的。在某些實施方案中，可循環給予本發明的環孢菌素衍生物和第二試劑。循環療法包括在某段時期給予第一療法(例如，第一預防或治療劑)，然后在某段時期給予第二療法(例如，第二預防或治療劑)，然后在某段時期給予第三療法(例如，第三預防或治療劑)等，重復該順次給藥，即進行此循環來降低對一種試劑發生抗性、避免或降低一種試劑的副作用和/或提高療法的效力。在某些實施方案中，可反復給予相同的試劑，給藥可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在一實施方案中，可反復給予相同的試劑，給藥可間隔至少l天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在某些實施方案中，本發明的環孢菌素衍生物和第二試劑可依次或在一定時間間隔內施用于患者，優選哺乳動物，更優選人，從而使環孢菌素衍生物可與其它試劑一起發揮作用以提供相比其它給藥方式增強的益處。例如，所述第二活性劑可同時給予或在不同時間點以任何順序相繼給予；然而，如果不是同時給予，則應該在足夠接近的時間內施用它們以提供所需的治療或預防效果。在一實施方案中，所述環孢菌素衍生物和第二活性劑在相互重疊的時間發揮它們的作用。各種第二活性劑可采取任何合適的形式并通過任何合適的途徑單獨施用。在其它實施方案中，環孢菌素衍生物是在施用第二活性劑之前、同時或之后施用的。在各種實施方案中，環孢菌素^f汙生物和第二試劑間隔不到約1小時、間隔約1小時、間隔約1小時至約2小時、間隔約2小時至約3小時、間隔約3小時至約4小時、間隔約4小時至約5小時、間隔約5小時至約6小時、間隔約6小時至約7小時、間隔約7小時至約8小時、間隔約8小時至約9小時、間隔約9小時至約10小時、間隔約10小時至約11小時、間隔約ll小時至約12小時、間隔不超過24小時或間隔不超過48小時給予。在其它實施方案中，環孢菌素衍生物和第二試劑是同時施用的。在其它實施方案中，環孢菌素衍生物和第二試劑間隔約2-4天、間隔約4-6天、間隔約1周、間隔約l-2周、或間隔2周以上施用。在某些實施方案中，可循環給予患者環孢菌素衍生物和第二試劑。循環療法包括在某段時期給予第一試劑，然后在某段時期給予第二試劑和/或第三藥劑，并重復該順次給藥。循環療法可降低對一種或多種治療劑發生抗性、避免或降低療法之一的副作用和/或提高療法的效力。在某些實施方案中，環孢菌素衍生物和第二活性劑以不到約3周的周期給藥，約每2周1次，約每10天1次或約每周1次。一個周期可包括通過輸注給予環孢菌素衍生物和第二試劑，輸注時間為每個周期約90分鐘、每個周期約1小時、每個周期約45分鐘。各個周期可包括至少l周、至少2周、至少3周的停藥時間。施用的周期數目為約1至約12個周期，更通常為約2至約10個周期，再通常為約2至約8個周期。在其它實施方案中，同時給患者施用療程，即在一定時間間隔內單獨施用第二試劑的各獨立劑量以使環孢菌素衍生物可與第二活性劑一起發揮作用。例如，一種組分可每周給予1次，而同時另一種組分可每兩周給予1次或每三周給予1次。換句話說，即便不是同時或在同一天內施用各療法，給藥方案也是同時進行的。所述第二試劑可與環孢菌素衍生物加成或協同發揮作用。在一實施方案中，環孢菌素衍生物與一種或多種第二試劑一起作為相同的藥物組合物施用。在另一實施方案中，環孢菌素衍生物與一種或多種第二試劑以分開的藥物組合物同時施用。在另一實施方案中，環孢菌素衍生物在施用第二試劑之前或之后施用。本發明包括通過相同或不同給藥途徑施用環孢菌素衍生物和第二試劑，例如，口服和腸胃外途徑。在某些實施方案中，當與可能產生不良副作用(包括但不限于毒性)的第二試劑同時施用環孢菌素衍生物時，可以有利地以低于能引發這種不良副作用的闕值的劑量施用第二活性劑。5.5試劑盒本發明還4是供了用于治療或預防HCV感染的方法的試劑盒。所述試劑盒可包含本發明的環孢菌素衍生化合物或組合物，第二試劑或組合物，以及為健康護理提供者提供有關治療或預防細菌感染用法的信息的說明書。說明書可以印刷形式或電子媒介形式(如軟盤、CD或DVD)或以可獲得這種說明書的互聯網站地址的形式提供。本發明的環孢菌素衍生物或組合物或第二試劑或組合物的單位劑量，可包含一定的劑量使得當給予個體時能在個體中維持該化合物或組合物的治療或預防有效血漿水平至少1天。在一些實施方式中，化合物或組合物可作為無菌水性藥物組合物或干粉(例如，凍干的)組合物被包含。在一實施方案中，所述化合物如式(I)所述。在一些實施方案中，提供了合適的包裝。文中，"包裝"指系統中通常采用的并能在固定限制下保持適合施用于個體的本發明的環孢菌素衍生物和/或第二試劑的固體基材或材料。這種材料包括玻璃和塑料(例如，聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸S旨)瓶、小瓶、紙、塑料和塑料箔層壓包裝等。如果采用電子束滅菌技術，則包裝的密度必需足夠低以允許對內容物進行滅菌。以下實施例例舉了用于本發明的典型環孢菌素衍生物的合成。這些實施例不能理解為或者它們不構成對本發明范圍的限制。顯然，可采取這里具體描述之外的方法實踐本發明。通過本發明的教導可對本發明作為許多修飾和改變，且因此都包括在本發明的范圍之內。6.實施例6.1實施例l:3-甲氧基-4-(Y-羥甲基亮氨酸)-環孢菌素3-甲氧基-4-(羥甲基亮氨酸)-環孢菌素向1,4-二-乙酰基-3-甲氧基-4-(Y-羥甲基亮氨酸)-環孢菌素(275mg)的甲醇(15mL)溶液中加入25重量o/o甲醇鈉的甲醇(0.12mL)溶液，得到的混合物在室溫、氮氣氛圍下攪拌24小時。在減壓下除去甲醇，殘余物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和的氯化銨(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，并用無水疏酸鈉干燥。除去溶劑后，用制備型液相色譜提純殘余物，得到33mg的題述化合物(T)。該化合物在氘代氯仿中的NMR信號在(ppm)5.80(單線，肌氨酸H)處，以及在7.14、7.39、7.69和7.96的四個雙線NH信號。LCMS(ESI):C63Hn3NnO"的計算值1247，實測值為1248.5(M+H)+。3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-(Y-羥甲基亮氨酸)環孢菌素3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙疏基-肌氨酸]-4-(，羥甲基亮氨酸)環孢菌素(化合物O)如美國專利號5,977,067中所述方法制備。6.2實施例2:HCV活性本實施例證實了本發明化合物有效抗HCV感染。此外，本實施例證實了本發明化合物和環孢菌素A相比顯示了有利的功效、或細胞毒性或二者。采用了從Kriger等，2001,JournalofVirology,75:4614-4624;Pietschma皿等，2002,JournalofVirology76:4008-4021中方法調整的方法和使用美國專利號6,630,343中的HCVRNA構建物對本發明化合物抗HCV活性進行了測試。這些文獻的全部內容引入本文作為參考。在人肝細胞瘤細胞系ET(lububineo/ET)，含有穩定的螢光素酶(LUC)報告因子的HCVRNA復制子，中檢測化合物。HCVRNA復制子ET含有HCV的5'末端(具有HCV內部核糖體進入位點(IRES)和HCV核心蛋白的前幾個氨基酸)，其能驅動產生螢火蟲螢光素酶(LUC)、泛素和新霉素磷酸轉移酶(NeoR)融合蛋白。泛素切割釋放LUC和NeoR蛋白。EMCVIRES元件控制HCV結構蛋白NS3-NS5的翻譯。NS3蛋白切割HCV多蛋白從而釋放出HCV復制所需的成熟的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白。位于復制子3，末端的是HCV的真正3'NTR。LUC^t良告因子的活性與HCV復制水平直接成正比且陽性對照抗病毒化合物使用LUC終點產生可重復的抗病毒反應。各以5個半對數濃度將化合物溶于DMSO,范圍從0.02-2^M、0.03-3^M、2.0-20(iM或1-100pM。將ET細胞系的亞匯合培養物鋪在用于分析細胞數(細胞毒性)或抗病毒活性的96孔平板中，并在第二天在合適的孔中加入化合物。將細胞處理72小時，期間細胞仍舊為亞匯合。抗病毒活性用ECso和EC9o表示，即化合物分別以50%和90%降低病毒復制的有效濃度。化合物的ECso和EC9o值從HCVRNA水平得到，通過HCVRNA復制子衍生的LUC活性進行評價。細胞毒性用IC5o和IC9o表示，即分別以50%和90%抑制細胞存活力的化合物濃度。化合物的IQo和IC90值用比色測定計算，作為細胞數和細胞毒性的指標。LUC報告因子的活性與人細胞系中的HCVRNA水平直接成正比。在平行實驗中采用干擾素-a-2b作為陽性對照驗證HCV-復制子試驗。還通過比較測試了環孢菌素。本發明化合物以比環保菌素更大地程度有效抑制人類肝細胞中HCV的復制。此外，當考慮細胞毒性水平時，許多本發明的化合物顯示出比環孢菌素更寬的安全邊界(例如，細胞毒性IC5Q對比抗病毒EC50)。結果如下(除非另有說明，所有值用nM表示)，"N/D"表示該數據沒有確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>6.3實施例3:親環蛋白結合和HCV活性該實施例提供了評價本發明化合物在有需要的個體中治療或預防HCV感染的功效的進一步的方法。已經證實某些環孢菌素通過環孢菌素與親環蛋白B(CyPB)的結合有效治療或預防HCV感染。參見Watasht等，2005，MolecularCell19:111-122;Nakagawa等，2005Gastroenterology129(3):1031-41;其內容通過引用全文納入本文。盡管不希望局限于任何特定操作理論，相信親環蛋白B對HCV基因組有效復制是關鍵的。環孢菌素A和能抑制親環蛋白B的其它環孢菌素衍生物在標準試驗中可顯著降低HCV的復制。因此，通過評價本發明化合物對親環蛋白如親環蛋白B的結合或調節，本發明的化合物顯示出可有效治療或預防HCV感染。本發明化合物對親環蛋白的調節按照標準技術測量，例如Watashi等，2005;Nakagawa等，2005;或Billich等，J.Virol69:2451-2461中描述的技術，其全部內容通過引用納入本文。6.4實施例4:口服劑型可將一種或多種本發明的化合物制成膠囊。這種膠嚢可含有10-200mg化合物以及一種或多種選自下組的賦形劑^L晶纖維素、預膠凝淀粉、乳糖、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、聚烯吡酮、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅。可用一種或多種標準包裝組合物如明膠或增塑劑包裹所得組合物。可將一種或多種本發明的化合物制成糖漿劑或酏劑中的鹽。所述一種或多種化合物的總濃度為5-50mg/mL。糖漿劑或酏劑中還可含有聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇混合物、PEG400、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(例如，波洛沙姆407)、聚山梨醇酯20、乙醇、糖、檸檬酸和/或調味劑。6.5實施例5:本發明化合物和干擾素組合的加成和協同抗-HCV活性用實施例2所述的HCV復制子實驗評價化合物和組合，不同點如下所述。對于單化合物實驗，化合物各自以5個半對數濃度溶于DMSO中，濃度范圍為0.02-2.0jiM或0.2-20(iM。根據實施例2測定化合物的ECso和EC90值以及ICso和IC9o值。HCV-復制子實驗通過使用干擾素-a-2b作為陽性對照的平行試驗進行^r證。也對環孢菌素A進行了測試。使用HCVRNA復制子抗病毒評價實驗檢驗5個對9個半對數濃度的組合的兩種化合物(如藥物1和藥物2)的功效和細胞毒性。該實驗用微量滴定盤形式分配培養基、藥物、細胞和病毒。將ET細胞系的亞匯合培養物鋪在用于分析細胞數(細胞毒性)或抗病毒活性的96孔平板中。約24小時后，將藥物l和2加入到合適的孔中。將細胞處理72小時，期間細胞仍舊為亞匯合。如實施例2中所述將HCVRNA復制子水平評價為HCVRNA復制子衍生的Luc活性。如實施例2中所述，將細胞毒性評價為降低細胞數目的藥物濃度。將本發明的化合物作為"藥物2"在0.0078-2.0)iM之間的9個濃度進行測試。干擾素-a(Sigma)作為藥物1在0.005-0.5個國際單位每毫升(IU/mL)進行測試。用MacSynergy11(2.01版)(Prichard&Shipman,1990,AntiviralRes.H:析。用于產生三維圖(圖1A-1C)的每個數據點來自三次重復樣品的結果。分析數據的統計學相關性并在三個置信度水平(68%、95%或99%)之一描點，以顯示加成的、協同的或拮抗的組合結果。根據每個化合物單獨測試時的活性計算藥物組合的效果。從每個組合濃度實驗測定的抗病毒活性中減去預期的加成抗病毒保護，得到正值(協同)、負值(拮抗)或0(加成)。在每個組合濃度三維顯示的結果產生了活性面，其在"加成面"以上(協同)或以下(拮抗)延伸。協同作用定義為藥物組合產生的協同量大于50。輕微協同活性和高度協同活性被可操作地分別定義為產生的協同量為50-100和>100。加成藥物的相互作用具有范圍為-50至50的協同量。拮抗藥物的相互作用具有范圍為-50至-100的協同量，那些具有<-100協同量的組合是高度拮抗的。對于化合物O、化合物T和環孢菌素A，表面的量被計算并表示為95%置信區間的協同量(圖1A-1C)(單位為濃度乘以濃度乘以百分比如|iM2%、nM2%、nMiiM。/。和IFN(IU/ml))iM。/()，等等)。如圖1A所示，化合物O和IFNa的組合是高度協同的。化合物O單獨的ECso為100nM，化合物O單獨的IC50>2000nM。在95%的置信區間，抗病毒的協同量為122IU/mLpM%，或高度協同的。如圖1B所示，化合物T和IFNa的組合是加成的。化合物T單獨的EC50為200nM,化合物T單獨的ICso為〉2000nM。在95%的置信區間，抗病毒的協同量為6IU/mLpM%,或加成的。如圖1C所示，環孢菌素A和IFNa的組合是加成的。環孢菌素A單獨的EC5o為750nM，環孢菌素A單獨的IC5o為>2000nM。在95%的置信區間，抗病毒的協同量為43IU/mLpM%，或加成的。6.6實施例6:本發明的化合物與逆轉錄酶抑制劑組合的抗HCV活性用實施例5所述的HCV復制子實驗評價化合物和組合，不同點如下所述。本發明的化合物O作為"藥物2"在0.0078-2.0pM間的9個濃度進行測試。2，-C-甲基-胞苷(前藥瓦洛他濱的活性形式，有效的NS5B抑制劑)作為"藥物l"加入；藥物1在62.5、125、250和500nM進行測試。對于化合物0,表面的量被計算并表達為95%置信區間的協同量(圖2)(單j立為濃度乘以濃度乘以百分比如自2%)。如圖2所示，化合物O和2'-C-甲基-胞苷的組合是高度協同的。在該實驗中，化合物O和2，-C-甲基-胞香單獨的EC50分別為250nM和750nM，化合物O單獨的IQo為〉2000nM。在95%的置信區間，抗病毒的協同量為228pM2%，或高度協同的。6.7實施例7:本發明的化合物和蛋白酶抑制劑組合的抗-HCV活性和細胞毒性用實施例5所述的HCV復制子實驗評價化合物和組合，不同點如下所述。根據美國專利申請公開號2005/0249702和PCT公開號WO2004/113294(各文己烷-2-甲酰胺,N-[3-氨基-l-環丁基甲基)-2，3-二氧丙基]-3-[(2S)-2-[[[l,l-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3,3-二甲基-l-氧丁基]-6，6-二甲基，一種蛋白酶抑制劑(HCVNS3-4A蛋白酶抑制劑)，此后稱之為化合物3。(化合物作為與環丁基甲基部分連接的手性中心的1:1非對映異構體混合物進行測試，該手性中心即3-氨基-l-環丁基甲基)-2,3-二氧丙基殘基的碳原子1)。根據每個化合物單獨測試的活性計算藥物組合的效果。從每個組合濃度實驗測定的抗病毒活性中減去預期的加成抗病毒保護，得到正值(協同)、負值(拮抗)或O(加成)。在每個組合濃度三維顯示組合的結果，產生了活性面，其在加成面以上(協同)或以下(拮抗)延伸。表面的量被計算并表示為在95%置信區間計算的協同量(單位為濃度乘以濃度乘以百分比如)iM2%、nM2%、nMpMn/o等)。對于這些實驗，協同作用定義為藥物組合產生的協同量大于50。加成藥物的相互作用具有范圍為-50至50的協同量，而范圍為-50至-100的協同量被認為是輕微拮抗的，那些<-100的協同量為高度拮抗的。如圖3A所示，化合物O和化合物3的組合是加成的或輕微協同的。如圖3B所示，化合物0和化合物3的組合顯示了拮抗的細胞毒性，即降低的毒性。6.8實施例8:在與干擾素和利巴韋林的組合研究中環孢菌素衍生物抗牛病毒性腹瀉病毒的活性在Madin-Darby牛腎細胞中，評價化合物單獨地、以及與利巴韋林或a-干擾素(IFN-a)的組合地抗HCV替代品，即牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)的NADL(NationalAnimalDiseaseLaboratory)菌抹。BVDV，也是黃病毒家族的一員，具有HCV的很多重要特征，被認為是評價抗病毒化合物抗HCV用途的有效替代物(BuckwaldVE,WeiJ,Wenzel-MathersM,RussellJ，"SynergisticinvitrointeractionsbetweenalphainterferonandribavirinagainstbovineviraldiarrheavirusandyellowfevervirusassurrogatemodelsofhepatitisCvirusreplication"AntimicrobAgentsChemother.2003,47:2293)。BVDV和HCV具有類似的基因組RNA結構，兩者都將內部核糖體進入位點(IRES)用作翻譯起始。用已經成熟建立的、被稱為Madin-Darby牛腎細胞(MDBK)的宿主細胞系測試化合物單獨抗BVDV、以及其與干擾素和利巴韋林組合抗BVDV的活性。此處用于在MDBK細胞中測試化合物作為單一試劑或藥物組合抗BVDV細胞病效果的方法已經公開BuckwaldVE等，AntimicrobAgentsChemother.2003,47:2293。對所述方法進行了綜述。將本發明的化合物溶于DMSO中制備實驗中稀釋用的貯備溶液。以高濃度10或20pM開始，以半對數增量梯度稀釋化合物用于體外抗病毒試驗中的評價。作為單一試劑，分別在高的測試濃度100|iM和10U/ml對利巴韋林(Sigma,St.Louis,MO)和a-干擾素(IFN誦a,Sigma)中進行評價，并以半對數增量梯度稀釋化合物用于體外抗病毒實驗的評價。MDBK細胞以每毫升5X10"個細胞懸浮在組織培養基中，并以100(iL的體積加入到平底微量滴定盤中。使用血球計和臺盼藍染色排除法進行總細胞和細胞存活定量。將盤在37°C/5%C02中培養過夜以允許細胞粘附。從美國典型培養物保藏中心(ATCC)得到BVDV，并在MDBK細胞中生長，得到貯備病毒池。在組織培養基中懸浮和稀釋病毒，使得以100)iL的體積加入到各孔中的病毒量為經確定的在感染6天后殺死85-95%細胞的病毒量。每個微量滴定盤含有細胞對照孔(僅有細胞)、病毒對照孔(細胞+病毒)、藥物毒性孔(僅有細胞+化合物)、藥物比色對照孔(僅有藥物)和實驗孔(化合物+細胞+病毒)。樣品的功效重復三次，樣品的細胞毒性重復兩次。在37°C/5%C02的培養箱中培養后，測試盤用四唑染料XTT(2,3-二(2曙甲氧基-4-硝基陽5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑氫氧化物)染色。XTT-四唑通過有代謝活性的細胞的線粒體酶代謝成可溶的甲臢產物，可以快速定量分析抗-BVDV待測物質對BVDV誘導的殺細胞的抑制。每日將XTT溶液制備成1mg/mL培養基(RPM1640)的貯備液。在PBS中制備0.15mg/mL的吩溱甲酯疏酸鹽(PMS)溶液，并在-20。C、黑暗中儲存。在使用前即刻在每毫升的XTT溶液中加入40^LPMS制備XTT/PMS貯備液。在板的每個孔中加入50微升的XTT/PMS，在37。C下將板再次培養4小時。用粘著板密封劑將板密封，溫和搖晃或倒轉板幾次以混合可溶的甲臢產物，用MolecularDevicesVmax讀板儀在450/650nm處對板進行分光光度讀數。數據分析-用SoftmaxPro4.6軟件收集原始數據，輸入到MicrosoftExcel2003電子數據表中以通過線性曲線擬合計算進行分析。用EC5()和EC9()表示抗病毒活性，ECso和EC9()分別為以50%和90%降低病毒復制的化合物的有效濃度；細胞毒性表示為ICso和IC9q,即分別以50%和90%抑制細胞存活的化合物的濃度。在平均光密度值的表格中對各化合物濃度在功效、毒性和比色孔以及對病毒細胞病效應(CPE)和細胞存活力的減少值的計算百分比數據進行了總結；數據被用于各測試濃度下細胞存活百分比和降低的病毒CPE百分比的圖形顯示。藥物-藥物組合實驗使用BVDV抗病毒評價實驗檢驗5個對9個半對數濃度的組合的兩種化合物(如藥物1和藥物2)的功效和細胞毒性。該實驗用微量滴定盤形式分配培養基、藥物、纟田胞和病毒。才艮據Prichard和Shipman的方法(AntiviralResearch1990,14:181-206)進行統計學評估。對5種濃度的各待測化合物(藥物l)和9種濃度的利巴韋林或IFN-a(藥物2)的所有可能的組合進行測試。通過XTT-四唑染色進行終點量化以對細胞活性進行定量。根據兩個化合物單獨測試時的活性計算藥物組合的效果。從每個組合濃度實驗測定的抗病毒活性中減去預期的加成抗病毒保護，得到正值(協同)、負值(拮抗)或O(加成)。組合實驗的結果被表示為在95%置信區間計算的協同量OiM2。/。)。對于BVDV研究，協同作用定義為藥物組合物產生的協同量大于50|iM2%。輕微協同活性和高度協同活性分別定義為產生的協同量為50-100pM"/o和〉100pM2%。-50至50|^12%之間的協同量認為是加成的，低于-50[iM"/o的協同量被認為是拮抗的。在BVDV實驗中藥物和利巴韋林組合的結果對于人HCV的替代病毒BVDV的抗病毒活性，本發明的化合物和利巴韋林是協同的。測試本發明的化合物和利巴韋林的組合時，沒有發現明顯的拮抗活性。和環孢菌素A相比，化合物C和O具有更強的協同，協同量比環孢菌素A大25%。在BVDV實驗中藥物和IFN-a組合的結果證實了化合物C或CsA和IFN-a的組合在抗-BVDV中的加成作用。化合物O顯示了和IFN-a的協同作用。化合物0+IFN-a或化合物C+IFN-a的組合導致拮抗的細胞毒性，由此表明和單獨用這些化合物的毒性相比，這些化合物在組合使用時對靶細胞的毒性降低。CsA+IFN-a時觀察到了協同毒性，即與各化合物在這些濃度中的單獨毒性相比，組合毒性增加。本說明書中引用的所有出版物和專利、專利申請引入本文作為參考，如種優選實施方式對本發明進行了描述，本領域普通技術人員將理解在不背離本發明精神的情況下可以進行各種修改、替代、省略和變化。因此，本發明的范圍僅受到所附權利要求包括其等同物的限制。權利要求1.在有需要的個體中治療或預防丙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給該個體聯合施用治療有效量的式(I)的環孢菌素衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和治療有效量的第二試劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物其中A為式(IIa)或(IIb)的殘基；B為乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基；R1為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選地被一個或多個可以相同或不同的基團R3取代；含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，任選地被一個或多個可以相同或不同的選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，任選地被一個或多個可以相同或不同的選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；含有3-6個碳原子的環烷基，任選地被一個或多個可以相同或不同的選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基；R2為異丁基或2-羥基異丁基；X為-S(O)n-或氧；R3選自鹵素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR6(CH2)mNR4R5；每個R4和R5可以相同或不同，獨立地為氫；含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選地被一個或多個可以相同或不同的基團R7取代；含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基；含有3-6個碳原子的環烷基，任選地被含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；苯基，任選地被1-5個可以相同或不同的選自鹵素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基基團取代；含有5或6個環原子和1-3個雜原子的飽和或不飽和的雜環，其中的雜原子選自氮、硫和氧，可以相同或不同；或者R4和R5與它們連接的氮原子形成飽和或不飽和的、含有4-6個環原子的雜環，該雜環任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子，且該雜環任選地被1-4個可以相同或不同的選自烷基、苯基和芐基的基團取代；R6為氫或含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R7選自鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基和-NR8R9；R8和R9可以相同或不同，分別代表氫或含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；n為0、1或2；m為2-4的整數。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑選自NS3-4A蛋白酶調節劑、NS5BRNA-依賴的RNA聚合酶的核苷調節劑、NS5BRNA-依賴的RNA聚合酶的非核香調節劑、和免疫調節劑。3.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為NS3/4A蛋白酶的酮酰胺抑制劑。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述第二試劑為BILN2061或VX-950。5.根據權利要求3所述的方法，其中所述第二試劑為(lR,2S,5S)-3-氮雜雙環[3,1,0]己烷-2-甲酰氨，N-[3-氨基-1-環丁基甲基)-2,3-二氧丙基]-3-[(2S)-2-[[[l,l-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3,3-二甲基-l-氧丁基]-6,6-二甲基。6.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為7-脫氮雜-2，-C-甲基-腺苷。7.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為JTK-003、JTK-009、R803、HCV-371、HCV-086、HCV-796或苯并-l,2,4-噻二溱。8.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為能夠抑制HCV復制的小抑制性RNA或短發夾RNA。9.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為IFN、聚乙二醇化IFN或利巴韋林。10.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為IFNa、IFNa2a、IFNa2b或聚乙二醇化IFNa2a。11.根據權利要求10所述的方法，進一步包括施用利巴韋林。12.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為PEGASYS⑧或PEG-INTRON⑧。13.根據權利要求12所述的方法，進一步包括施用利巴韋林。14.根據權利要求l所述的方法，其中所述第二試劑為Toll樣受體(TLR)調節劑。15.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為TLR3、TLR7、TLR8或TLR9調節劑。16.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為含有未甲基化的CpG的多核苷酸。17.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為ANA975。18.根據權利要求l所述的方法，其中所述第二試劑為西戈斯韋。19.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為肌苷單磷酸鹽脫氬酶的可逆水卩制劑。20.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二試劑為熊去氧膽酸或其衍生物。21.根據權利要求l所述的方法，其中所述施用是依次的。22.根據權利要求l所述的方法，其中所述施用是同時的。23.根據權利要求1所述的方法，其中式(I)的所述環孢菌素衍生物為3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙疏基-肌氨酸]-4,-羥甲基亮氨酸)環孢菌素，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。24.根據權利要求l所述的方法，其中所述環孢菌素衍生物經口服給藥。25.根據權利要求1所述的方法，其中施用的所述環孢菌素衍生物的量為每天約1至約1000mg。26.根據權利要求22所述的方法，其中施用的所述環孢菌素衍生物的量為每天約25至150mg。27.組合物，其包含權利要求1所定義的通式(I)的環孢菌素衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及治療有效量的第二試劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。28.組合物，其包含3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-(羥甲基亮氨酸)環孢菌素或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及治療有效量的第二試劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。29.權利要求25或26的組合物在制備預防和/或治療丙型肝炎病毒感染的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及通式(I)的環孢菌素衍生物，其中A、B、R₁、R₂和X在說明書中已定義，以及由該衍生物制備的用于治療丙型肝炎病毒的藥物組合物。文檔編號A61K38/21GK101316606SQ200680044672公開日2008年12月3日申請日期2006年10月2日優先權日2005年9月30日發明者大衛·蘭威克·霍克申請人:西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