專利名稱：：用于治療自身抗體陽性疾病患者的方法和組合物的制作方法B細胞的增殖、分化和生存。另外，Neutrokine-a也顯示出一些對T細胞的作用(MacKay"a/"(1999)J￡xp.Mec/.1卯:1697國1710;Huard&a/,，(2001)■/i/wm/wo/.167:6225-6231;Huard&a/"(2004)/"t//wmwm/.16:467-475;Ngetal.,(2004)/m/mmo/.173:807-817)。被遺傳工程化成過度表達Neutmkine-a的小鼠具有增加數目的外周B細胞和增高的免疫球蛋白濃度。另外，Neutrokine-a轉基因小鼠表現出自身免疫表型，其與人系統性紅斑狼瘡中看到的類似，包括發生自身抗體和腎小球腎炎相關癥狀(Moore,"a/"(1999)5We"ce285:260-263;MacKay，^a/"(1999)/192:129-135)。后來的研究顯示在自身免疫病例如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎和干燥綜合征患者的血清和/或滑膜液中的Neutrokine-a水平也是被上調的(Cheemaa/"(2001)^w/z尸to臉鼠44:1313-1319;Groom&a/"(2002)/C/z'w./騰化109:59-68;Marietteefa/"(2003)J肌臉諷ZXs62:168-171)。因此，在科學界普遍的看法是Neutrokine-a拮抗劑在治療自身免疫病方面具有治療作用。系統性紅斑狼瘡(SLE或"狼瘡")是一種自身免疫病，其癥狀是極其異質性的。目前SLE的診斷標準包括11條標準(l)頰部"蝶形"紅斑；(2)盤狀紅斑；(3)光過敏；(4)口腔潰瘍；(5)關節炎；(6)漿膜炎；(7)腎臟病；(8)神經系統異常；(9)血液系統異常；(10)免疫學異常；和(11)存在抗核抗體。在Tane/g/.,(1982)jw/zn'to及/zew附.25:1271-1277;和Hochberg"a/.,y^An'toi^ewm.(1997)40:1725中對這些標準有著更詳細的解釋。符合這11條標準中4條標準的患者就可以被診斷為SLE。因此，臨床診斷為SLE的個體可以具有無重疊的癥狀。此外，多個狼瘡癥狀與其他疾病的癥狀相重疊。例如，類風濕關節炎、多發性肌炎-皮肌炎、系統性硬化(或硬皮病)、干燥綜合征和各種形式的血管炎都與狼瘡共有一些癥狀，包括一個或多個以下特征出現自身抗體包括抗核抗體和抗dsDNA抗體、關節痛和關節腫脹、皮疹和器官受累。因此，在臨床實踐中常常難以準確地診斷出狼瘡患者和其他類似疾病的患者。造成狼瘡診斷困難的其他因素包括疾病沒有快速進展，患者在一定時間內逐步地蓄積癥狀。另外，SLE是一種在患者體內有著可變活性的疾病。疾病有時是靜止的，而患者在其他時候表現出癥狀數目和嚴重度的增加，即處于"活動"發作。最后，沒有一個實驗室檢查能確診狼瘡。因此，本領域需要能夠確定具有特殊癥狀的狼瘡患者亞群以及確定這些患者亞群和最可能使得這些亞群患者獲益的治療之間的相關性。本申請鑒定出了特殊的自身免疫病患者亞群，其最可能從免疫調節劑治療中獲益。
發明內容在2期臨床試驗中，發現用中和Neutrokine-oc蛋白的抗體治療狼瘡患者(第0、14、28天靜脈內輸注，之后每4周靜脈內輸注1次，直到第52周)，顯著地緩解了ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者亞群中與狼瘡相關的癥狀(見實施例1)。令人驚訝的是，與整個入選臨床試驗的患者人群不同的是，只在患者亞組中獲得了測定疾病活性的臨床終點的統計學顯著的改善(例如SELENASLEDA評分下降，在下面由更為詳細的解釋)。因此，本發明涉及鑒定出最可能應答于免疫調節劑例如Neutrokine-a的拮抗劑的治療的患者亞組。因此，在一個實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。下面將更為詳細地描述免疫調節劑。在一個具體的實施方式中，免疫調節劑是Neutrokine-a的拮抗劑，包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白或其片段或變體、結合Neutrokine-a受體的抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合肽或多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體(例如Neutrokine-a和/或APRIL的顯性負調控物(dominantnegative)形式)。Neutrokine-a的其他拮抗劑包括Neutrokine-a的小分子拮抗劑、Neutrokine-a肽模擬物、靶向于Neutrokine-a的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)、靶向于APRIL的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)、耙向于Neutrokine-a的受體和/或APRIL的受體的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)。Neutrokine-a受體包括例如跨膜活化物和CAML互作用體(TACI，GenBank編號AAC51790,SEQIDNO:6)、B細胞活化因子受體、B細胞成熟抗原(BCMA，GenBank編號NP—001183、SEQIDNO:8)和(BAFF-R、GenBank編號NP—443177SEQIDNO:10)。在另一個實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為l:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的自身免疫病患者的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。其中可以鑒定出ANA滴度為l:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者的自身免疫病實例包括，但不限于系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎、干燥綜合征、硬皮病、多發性肌炎-皮肌炎、Felty綜合征、混合結締組織病、雷諾綜合征、幼年型慢性關節炎、腎小球腎炎、特發性血小板減少性紫癜和IgA腎病。在一個具體的實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的干燥綜合征患者的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的干燥綜合征患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的拮抗劑。在一個具體的實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的類風濕關節炎患者的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為l:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的類風濕關節炎患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的拮抗劑。在一個具體的實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，本發明提供治療ANA滴度為l:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的拮抗劑。在一個具體的實施方式中，依據美國風濕病學會(ACR)標準狼瘡患者已經被臨床診斷為SLE(見例如Tanetal.，ArthritisRheum.25:1271-7，(1982);和Hochbergetal.，ArthritisRheum.40:1725，(1997)，在此通過引用其全部內容將其并入本申請)。本發明也提供了治療患者的方法，包括在施用免疫調節劑之前確定患者血漿或血清中的ANA滴度為l:80或更高和/或抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL。本發明也提供了治療患者的方法，包括在施用Neutrokine-a的拮抗劑之前確定患者血漿或血清中的ANA滴度為1:80或更高和/或抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL。在其他實施方式中，本發明提供治療狼瘡患者的方法，包括在施用免疫調節劑之前確定患者具有一個或多個以下特征依據美國風濕病學會(ACR)標準臨床診斷為SLE(見例如Tanetal.，ArthritisRheum.25:1271-7，(1982);和Hochbergetal.，ArthritisRheum.40:1725,(1997));SELENASLEDAI評分26;血漿或血清C4補體水平下降；血漿或血清C3補體水平下降；ANA滴度為1:80或更高；血漿或血清抗ds-DNA抗體大于或等于30IU/mL;正在接受^7.5mg/天的潑尼松或其他用于治療狼瘡相關癥狀的糖皮質激素；正在接受或者先前接受過用于治療狼瘡相關癥狀的免疫抑制劑。在一個具體的實施方式中，臨床醫生根據對患者病例記錄的評價進行確定。在另一個具體的實施方式中，臨床醫師根據實驗室檢査結果進行確定。在一個具體的實施方式中，臨床醫師根據從患者的最后一次狼瘡的藥物治療(包括免疫調節劑的藥物治療)以及在開始包括施用治療有效量的在此所述的免疫調節劑(包括Neutrokine-a的拮抗劑)藥物治療之前獲得的實驗室檢查結果進行確定。在另一個實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血槳或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。在一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的干燥綜合征患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。在另一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的干燥綜合征患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的拮抗劑。在一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的類風濕關節炎患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。在另一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血槳或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的類風濕關節炎患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的拮抗劑。在一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑。在另一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的拮抗劑。在一個具體的實施方式中，依據美國風濕病學會(ACR)標準狼瘡患者已經被臨床診斷為SLE(見例如Tanetal.，ArthritisRheum.25:1271-7,(1982);和Hochbergetal.,ArthritisRheum.4(H725,(1997)，在此通過引用其全部內容將其并入本申請)。在進一步的實施方式中，本發明提供減少施用給ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中的抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者的糖皮質激素的量的方法，所述糖皮質激素的量被降低至少25。/。到^7.5mg/天。在一個具體的實施方式中，糖皮質激素選自由潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、甲基潑尼松龍和地塞米松組成的組。在進一步的具體的實施方式中，糖皮質激素是潑尼松。在另一個實施方式中，提供減少施用給自身免疫病患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法，包括施用治療有效量的抗Neutrokine-a抗體。在另一個2期臨床試驗(實施例3)中，類風濕關節炎患者接受了中和Neutrokine-a蛋白的抗體的治療，施用方式為第0、14、28天靜脈輸注1次，然后每4周一次直到第24周，所述治療最可能緩解在開始中和Neutrokine-a的抗體治療之前其DAS28評分大于5.1的患者、先前沒有接受過抗TNF治療、和減血漿和域血清類風濕因子陽性的患者中的類風濕關節炎相關癥狀。表現出最可能應答于中和Neutrokine-a蛋白的抗體治療的其他亞組或類風濕關節炎患者包括男性患者、血漿和/或血清有抗CCP(環狀瓜氨酸肽feyclic￡itrullinatedE印tide))抗體的患者。在接受中和Neutmkine-oc蛋白的抗體同時接受甲氨喋呤的患者、先前甲氨喋呤治療失敗的患者、和/或先前甲氨喋呤治療以及至少一種其他DMARD治療失敗的患者。在另一個實施方式中，本發明提供一種確定狼瘡患者是否應答于藥物治療的方法，包括在施用藥物治療之前確定患者的SELENASLEDAI、BILAG和PGA評分；施用藥物治療；以及在施用藥物治療之后確定患者的SELENASLEDAI、BILAG和PGA評分。在這個方法中，只要出現以下情況患者就被認為是對藥物治療有應答在施用藥物治療之后確定的患者的SELENASLEDAI評分比在施用藥物治療之前的SELENASLEDAI評分低4分或更多分；與在施用藥物治療之前確定的BILAG評分相比較，在施用藥物治療之后確定的患者的BILAG指數評分不包含新的BILAGA器官區評分或2個新的BILAGB器官區評分；和在施用藥物治療之后確定的PGA評分比在施用藥物治療之前確定的PGA評分高出不到0.3分。因此，在一個實施方式中，本發明提供治療類風濕關節炎患者的方法，包括在施用免疫調節劑之前確定類風濕關節炎患者具有一個或多個以下特征患者先前沒有接受過抗TNF治療例如英夫利昔單抗(Infliximab)(也稱作RemicadeTMCentocor，Inc.)、阿達木單抗(adalimumab)(Abbott實驗室的Humira⑧)、或依那西普(etanercept)((Enbrel);患者的血漿和/或血清中有類風濕因子；患者具有可測定的血漿和/或血清抗CCP(環狀瓜氨酸肽)抗體；患者有增高水平的血槳和/或血清CRP(C反應蛋白)水平；患者先前經一種或多種緩解疾病的抗風濕性藥物治療失敗；患者有高的修飾疾病活動評分(DAS28);患者有腫脹和壓痛的關節；患者有晨僵；患者的紅細胞沉積率(ESR)加快和/或患者為男性。在另一個實施方式中，本發明提供一種水性藥物制劑，包括治療有效量的抗體、量從約5mM到約50mM的緩沖劑、量從約150mM到約500mM的NaCl、量從約0.003%到約0.05%的表面活性劑，以及pH值從約5.5到約6.5。在一個具體的實施方式中，上述制劑中的抗體是具有IgGlA同種型的抗體。在進一步的實施方式中，上述制劑中的抗體是具有有IgGl/人同種型的人抗體，上述制劑中的緩沖劑是lOmM組氨酸或檸檬酸鈉，上述制劑中的表面活性劑是量為0.01%w/v的聚山梨酯80(polysorbate80)，上述制劑中的NaCl濃度為約150mM，以及制劑的pH值為6.0。在其他具體的實施方式中，上述制劑能夠在約2-8°C的溫度保持穩定至少1年。在另一個實施方式中，上述制劑中的抗體的量為100mg/ml。在一個具體的實施方式中，本發明提供水性藥物制劑，包括100mg/mlIgGl從抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、l.lmg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽(L-histidinemonohydrochloride)、8.8mg/mlNaCl和O.lmg/ml聚山梨酯80，其中制劑的pH值為6.0。下面的附圖只是用于舉例說明本發明的實施方式，并不表示限制了權利要求書所覆蓋的本發明的范圍。圖1顯示了基線ANA抗體為1:80或更高、和/或抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者在第52周時SELENASLEDAI下降的百分比的平均值。用t檢驗確定p值。定義在一個方面，本發明廣泛涉及通過施用治療有效量的免疫調節劑來治療自身抗體陽性疾病患者的方法。自身抗體陽性疾病患者是其一種或多種生物學體液樣品例如血漿或血清或滑膜液中具有可檢測的自身抗體滴度的患者o"免疫調節靴'在此指的是一大類能夠刺激或抑制免疫系統的藥物化合物。本申請的工作實施例描述了拮抗性的抗Neutrokine-a抗體在治療狼瘡患者亞組中的成功應用。因此，術語"免疫調節劑"特異地意欲覆蓋能夠作為Neutrokine-a的拮抗劑的藥物化合物或分子。Neutrokine-ot的拮抗劑包括但不限于包括抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白或其片段或變體、結合Neutrokine-oc受體的抗體或其抗原結合片段和Neutrokine-a結合肽或多肽的組合物。Neutrokine-a受體包括例如跨膜活化物禾flCAML互作用體(TACI，GenBank編號AAC51790)、BAFF-R(GenBank編碼NP_443177)、和B細胞成熟抗原(BCMA，GenBank編號NP_001183)。特別有用的Neutrokine-a受體形式包括可溶性形式的細胞外區。Neutrokine-a受體或其片段或變體和Neutrokine-a結合多肽可以被用作融合蛋白例如Fc或人血清白蛋白(HAS)融合蛋白。Neutrokine-a的其他拮抗劑包括Neutrokine-a的小分子拮抗劑、Neutrokine-a肽模擬物、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體(例如Neutrokine-a和/或APRIL的顯性負調控物形式)。這種Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體可以拮抗Neutrokine-a功能，例如通過干擾Neutrokine-a和/或APRIL同或異多聚體化。或者，Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體可以阻止包括所述多肽的多肽結合Neutrokine-a受體例如TACI、BCMA和BAFF-R和/或經所述Neutrokine-a受體的信號傳導。Neutrokine-a的其他拮抗劑包括Neutrokine-a的小分子拮抗劑、Neutrokine-a肽模擬物、靶向于Neutrokine-a的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)、靶向于APRIL的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)、耙向于Neutrokine-a受體和/或APRIL受體的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)。下面將更詳細地描述Neutrokine-ct的拮抗劑。相信Neutrokine-a抗體通過減少B細胞數目和/或B細胞活性例如免疫球蛋白分泌來發揮作用。因此，術語"免疫調節劑"也特異地意欲覆蓋B細胞調節劑，具體地是直接或間接地抑制或降低B細胞活性(例如B細胞增殖、分化、生存或免疫球蛋白分泌)和/或B細胞數目的藥物分子和化合物。在一個具體的實施方式中，可以結合本發明的方法使用的B細胞調節劑是減少所有B細胞、活化B細胞、純真B細胞(naYveBcdl)、記憶B細胞、漿性B細胞(plasmaBcdl)、和漿細胞樣B細胞(plasmacytoidBcell)、CD19+B細胞和/或CD20+B細胞的活性或數目的藥物。免疫系統是細胞和細胞因子相互作用的復雜的網絡系統。例如，抗原呈遞細胞(APC，例如巨噬細胞和樹突狀細胞)和T細胞(特別是CD4+T輔助(Th)細胞)在激活B細胞增殖并分泌抗體(包括在某些疾病狀態下的自身抗體)方面起到了作用。因此，通過減少或抑制APC或Th細胞數目或活性來抑制B細胞活性也是可能的。同樣，已知由不同類型的免疫應答例如Thl和Th2應答。可以用于本發明的免疫調節劑可以促進一種類型的免疫應答超過另一種，因此對治療自身抗體陽性患者有著正面作用。因此，術語"免疫調節劑"最廣義地特異地意欲覆蓋剌激或抑制免疫系統的一種或多種細胞、細胞表面分子(例如細胞表面信號傳導分子)和/或細胞因子的活性或數量的藥物分子或組合物，包括作為先天性和/或適應性免疫系統一部分的細胞、細胞表面分子(例如細胞表面信號傳導分子)和細胞因子。免疫系統的細胞包括，但不限于B細胞、T細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、和天然殺傷(NK)細胞。可以被免疫調節劑刺激或抑制的免疫系統的細胞表面上的細胞表面分子包括但不限于CD抗原例如CD20。免疫系統中重要的細胞因子包括但不限于TNF配體超家族成員，后者包括但不限于Neutrokine陽a、APRIL和CD40L。具體實施例方式在系統性紅斑狼瘡患者的n期臨床試驗中，申請人發現用中和Neutrokine-a蛋白的抗體(施用方式為第0、14、28天靜脈內輸注，然后每4周靜脈內輸注1次，直到第52周)治療狼瘡患者，顯著地消除了ANA滴度為l:80或更高和/或其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者中與狼搭相關的癥狀(見實施例1)。因此，本發明的一個具體實施方式提供了用Neutrokine-a的抗體拮抗劑治療其血漿或血清ANA滴度^1:80和/或抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的系統性紅斑狼瘡患者的方法。但是，本領域人員容易明白抗體分子只是各種能夠作為Neutrokine-oc的拮抗劑的分子中的其中一種。因此，本發明的另一個具體實施方式提供了用Neutrokine-a的拮抗劑治療其血漿或血清ANA滴度21:80和/或抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的系統性紅斑狼瘡患者的方法。Neutrokine-a的拮抗劑包括但不限于包括抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白或其片段或變體、結合Neutrokine-a受體的抗體或其抗原結合片段和Neutrokine-a結合肽或多肽的組合物。Neutrokine-a受體包括例如跨膜活化物和CAML互作用體(TACI，GenBank編號AAC51790)、BAFF-R(GenBank編號NP_443177)和B細胞成熟抗原(BCMA，GenBank編號NPJ)01183)。特別有用的Neutrokine-a受體形式包括能夠結合Neutrokine-a的可溶性形式的細胞外區。Neutrokine-oc受體或其片段或變體和Neutrokine-a結合多肽可以被用作融合蛋白例如Fc或人血清白蛋白(HAS)融合蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a的拮抗劑是TACI-Fc蛋白。TACI-Fc蛋白的一個實例是SEQIDNO:6的第1到154位氨基酸與IgGl免疫球蛋白分子的Fc區相融合。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a的拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。BAFF-R-Fc蛋白的一個實例是SEQIDNO.'IO的第1到70位氨基酸與IgGl免疫球蛋白分子的Fc區相融合。任選地，用天冬酰胺取代BAFF-R中的第20位氨基酸(纈氨酸)以及用脯氨酸取代BAFF-R中的第27位氨基酸(亮氨酸)。SEQIDNO:26顯示了具有這兩個氨基酸變化的BAFF-R的第1到70位氨基酸。Neutrokine-a的其他拮抗劑包括Neutrokine-a的小分子拮抗劑、Neutrokine-a肽模擬物、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體(例如Neutrokine-a禾Q/或APRIL的顯性負調控物形式)。此類Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體可以拮抗Neutrokine-a功能，例如通過干擾Neutrokine-a和/或APRIL同或異多聚體化。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a的拮抗劑是發揮顯性負調控物功能的Neutrokine-a蛋白片段或其變體。或者，Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體可以阻止包括所述多肽的多肽結合Neutrokine-a受體例如TACI、BCMA和BAFF-R和/或經所述Neutrokine-a受體的信號傳導。Neutrokine-a的其他拮抗劑包括Neutrokine-a的小分子拮抗劑、Neutrokine-a肽模擬物、耙向于Neutrokine-a的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)、耙向于APRIL的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)、靶向于Neutrokine-a受體和/或APRIL受體的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)。下面將更詳細地描述Neutrokine-a的拮抗劑。同樣，本領域人員明白其他免疫調節劑(具體地包括能夠調節B細胞活性或數目的分子)可以用于本發明。在具體的實施方式中，可以聯合本發明的方法一起使用的B細胞調節劑是能夠直接或間接抑制或減少B細胞活性(例如B細胞增殖、分化、生存或免疫球蛋白分泌)和/或B細胞數目的藥物。在另一個實施方式中，可以聯合本發明的方法一起使用的B細胞調節劑是能夠減少所有B細胞、活化B細胞、純真B細胞、記憶B細胞、漿性B細胞和漿細胞樣B細胞、CD19+B細胞和/或CD20+B細胞的活性或數目的藥物。可以用于本發明的免疫調節分子和B細胞調節分子對于本領域人員是已知的，并在下面有更為詳細的描述。在另一個實施方式中，本發明提供治療歸為具有"活動性"系統性紅斑狼瘡(SLE或"狼瘡")病變的系統性紅斑狼瘡患者亞組中的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑。在具體的實施方式中，本發明提供治療先前被診斷為狼瘡并有著活動性狼瘡的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑。本發明提供治療歸為具有"活動性"系統性紅斑狼瘡(SLE或"狼瘡")病變的系統性紅斑狼瘡患者亞組中的患者的方法，包括在施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑之前確定患者具有"活動性狼瘡"。在具體的實施方式中，本發明提供治療先前被診斷為狼瘡并有著活動性狼瘡的患者的方法，包括在施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑之前確定患者先前被診斷為狼瘡并具有"活動性狼瘡"。在另一個實施方式中，本發明提供治療歸為具有"活動性"系統性紅斑狼瘡(SLE或"狼瘡")病變的系統性紅斑狼瘡患者亞組中的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑。在具體的實施方式中，本發明提供治療先前被診斷為狼瘡并有著活動性狼瘡的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑。本發明提供治療歸為具有"活動性"系統性紅斑狼瘡(SLE或"狼瘡")病變的系統性紅斑狼瘡患者亞組中的患者的方法，包括在施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑之前確定患者具有"活動性狼瘡"。在具體的實施方式中，本發明提供治療先前被診斷為狼瘡并有著活動性狼瘡的患者的方法，包括在施用治療有效量的Neutrokine-a的抗體拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑之前確定患者先前被診斷為狼瘡并具有"活動性狼瘡"。在具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為依據美國風濕病學會(ACR)標準被臨床診斷為SLE的患者(見例如Tanetal.，ArthritisRheum.25:1271-7,(1982);和Hochbergetal.，ArthritisRheum.40:1725，(1997)，在此通過弓I用將其全部內容并入本申請)。在具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分S4的患者。SELENASLEDAI表示如雌激素在紅斑狼瘡中的安全性的全國評價試驗中修訂的系統性紅斑狼瘡疾病活動指數。臨床醫生利用本領域已知的技術和方法學可以常規地確定SELENASLEDAI評分，見例如Bombardier,etal.,ArthritisRheum.Jun;35(6):630-40,1992;和Strand,etal.，JRheumatol.Feb;26(2):490-7,1999，在此通過引用將其全部內容并入本申請。簡單地，通過考慮跨9個器官系統中的24項SLE疾病活動項目確定SELENASLEDAI評分。一些器官系統的病變評分比其他器官系統的病變加權得更多。具體地，如果出現中樞神經系統和血管的SLE疾病活動表現則記為8分；如果出現腎臟和肌肉骨骼的SLE疾病活動表現則記為4分；如果出現漿膜腔、皮膚和免疫學的SLE疾病活動表現則記為2分；以及如果出現全身和血液學的SLE疾病活動表現則記為1分。理論上SELENASLEDAI評分的最高值是105，但是實際上只有少數患者的評分超過45分。在標準的SELENASLEDAI評分系統中，如果患者有新出現的大于0.5g/24小時的蛋白尿或者蛋白尿最近增加到了大于0.5g/24小時，則記為4分。換句話說，如果在一次24小時尿液樣品中獲得的蛋白尿數值比患者最近一次24小時尿液樣品中測定到的數值高0.5g，那么SELENASLEDAI評分表中的蛋白尿一項記為4分。這常常被描述了蛋白尿增加或新出現"0.5g/24小時"。因此，在標準的SELENASLEDAI評分系統中，在基線因為蛋白尿被記為4分的患者在隨訪中將有改善的SELENASLEDAI，條件是目前24小時尿液樣品中的尿蛋白數值比最近一次24小時尿液樣品中測定到的蛋白尿數值不超過0.5g。換句話說，患者將從其總分中扣除4分，即便是有著穩定的蛋白尿或者蛋白尿增加S0.5g/24小時。實施例2描述了對SELENASLEDAI蛋白尿評分規則的修訂。在實施例2中，修訂了蛋白尿評分，使得持續被記為4分，除非24小時尿液樣品中測定到的蛋白尿比患者最近一次24小時尿液樣品中測定到的蛋白尿數值減少超過了0.5g。此外，如果有新出現的蛋白尿或者蛋白尿增加X).5g/24小時，則記為4分。如果在此提到SELENASLEDAI評分表，表示可以依據標準的SELENASLEDAI評分表完成蛋白尿的評分。優選地，根據實施例2所述的蛋白尿評分系統確定患者的SELENASLEDAI評分中的蛋白尿的評分。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分S的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分^6的患者。在進一步具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分27的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分^8的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分S9的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分SIO的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為SELENASLEDAI評分^U的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼搭患者被定義為SELENASLEDAI評分^12的患者。在其他的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中有著抗dsDNA抗體的患者。臨床醫師利用本領域已知的技術和方法可以常規地測定出抗dsDNA抗體滴度、濃度或水平。一種用于測定抗dsDNA抗體滴度、濃度或水平的示例檢測法是基于抗dsDNA抗體與固定化的dsDNA的特異結合的酶聯免疫吸附檢測法(ELISA)，見例如Halbert,etal.，JLabClinMed.97:97-111,(1981)。用于測定dsDNA抗體滴度、濃度或水平的另一種示例檢測法是基于抗dsDNA抗體與綠蠅短膜蟲dsDNA的特異結合的間接免疫熒光檢測法，見例如Whiteside,etal.，AmJClinPathol.72:829-35,(1979)。用于測定dsDNA抗體滴度、濃度或水平的另一種示例檢測法是基于抗dsDNA抗體與同位素標記的dsDNA的特異結合以及隨后抗dsDNA抗體-同位素標記的dsDNA復合物的沉淀的Farr檢測法，見例如Davis,etal.,AmJClinPathol.,67:374-8，(1977)。在具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30個國際單位/mL的患者，其中國際單位(IU)是依據于世界衛生組織抗dsDNA抗體的參考制劑，見例如Feltkamp，etal.，Ann.Rheum.Dis.，47:740-746，(1988)。在此通過引用將本段中所弓I用的所有參考文獻的全部內容都并入本申請。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于40IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于50IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于60IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于75IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于100IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于125IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于150IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于200IU/mL的患者。在其他具體的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于300IU/mL的患者。在其他的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義成其血槳或血清中具有抗核抗體(ANA+)的患者。臨床醫生利用本領域已知的技術和方法可以常規地測定出抗核抗體滴度。用于測定抗核抗體滴度的一個示例檢測法是基于抗核抗體與HEp-2人上皮細胞的特異結合的間接免疫熒光檢測法，見例如Osbom,etal.，ArthritisRheum.，27:1286-9,(1984)。在另一個實例檢測法中，利用基于ANA與固定化的ANA抗原例如dsDNA、Ro/SS-A、La/SS-B、Sm、RNP的特異結合的ELISA可以測定出抗核抗體濃度或水平，見例如Fenger,etal"ClinChem.,50:2141-7，(2004)。在Kavanaughetal"Ac/zh^qf尸af/2o/ogvcS:Z^6orator7JWfed/c/we(2000)124:71-81禾口Greidinger,ELandHoffman,RW,La&orato^JWecfci'we(2003)34:113-117中進一步描述了ANA檢測。在此通過引用將本段中所引用的所有參考文獻的全部內容都并入本申請。在優選的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義成ANA滴度為1:80或更高的患者(即當患者的血漿或血清的稀釋系數為80或更高時，可以得到陽性的ANA檢査結果)。例如滴度1:160、1:320和1:640都大于滴度1:80。在其他優選的實施方式中，活動性狼瘡的患者被定義成ANA滴度為1:160或更高的患者。在其他優選的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義成ANA滴度為1:320或更高的患者。在其他優選的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義成ANA滴度為1:640或更高的患者。在一個具體的實施方式中，利用基于HEp-2細胞的間接免疫熒光法測定出ANA滴度。在另一個具體的實施方式中，利用抗dsDNAELISA檢測法測定出ANA滴度。在其他的實施方式中，活動性狼瘡患者被定義成具有可檢測到的自身抗體的患者，所述自身抗體包括但不限于抗Ro/SS-A抗體、抗La/SS-B抗體、抗RNP抗體、抗心磷脂(抗磷脂)抗體、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體。臨床醫師利用本領域已知的技術和方法學可以常規地測定出自身抗體的滴度、濃度或水平。在其他實施方式中，活動性狼瘡患者被定義成具有降低的血漿或血清C3和/或C4補體水平的患者。本領域人員明白C3和/或C4的正常水平可以有所不同，取決于用于測定C3和域C4的檢測法。因此，血漿或血清C3補體的正常水平可以從約90mg/dL到約180mg/dL。在其^k具體的實施方式中，血漿或血清C3補體的正常水平的范圍也可以從約88mg/dL到約206mg/dL或者從約88mg/dL到約252mg/dL。血漿或血清C4補體的正常水平可以從約16mg/dL到約47mg/dL。在其他具體的實施方式中，血漿或血清C4補體的正常水平的范圍也可以從約12mg/dL到約72mg/dL或者從約13mg/dL到約75mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C3補體水平被定義成小于90mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C3補體水平被定義成小于88mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C3補體水平被定義成小于85mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C3補體水平被定義成小于80mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C3補體水平被定義成小于75mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于16mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于15mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于14mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于13mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于12mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于11mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于10mg/dL。在具體的實施方式中，降低的血漿或血清C4補體水平被定義成小于9mg/dL。臨床醫師利用本領域已知的技術和方法學例如利用放射免疫彌散檢測法可以常規地測定出補體水平。在其他實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為具有以下任一個或多個特征的患者依據美國風濕病學學會(ACR)標準臨床診斷為SLE(見例如Tanetal"ArthritisRheum,25:1271-7，(1982);禾口Hochbergetal.,ArthritisRheum.40:1725,(1997));SELENASLEDAI評分^6;降低的血漿或血清C4補體水平；降低的血漿或血清C3補體水平；ANA滴度為1:80或更高；血漿或血清抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL;正在接受^7.5mg/天的潑尼松或其他用于治療狼瘡相關癥狀的糖皮質激素；和/或正在接受或者先前接受過用于治療狼瘡相關癥狀的免疫抑制治療。在其他實施方式中，活動性狼瘡患者被定義為具有以下任一個或多個特征的患者依據美國風濕病學學會(ACR)標準臨床診斷為SLE;SELENASLEDAI評分^8;降低的血漿或血清C4補體水平；降低的血漿或血清C3補體水平；ANA滴度為1:80或更高；血漿或血清抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL;正在接受最高到40mg/天的潑尼松或其他用于治療狼瘡相關癥狀的糖皮質激素；和/或正在接受或者先前接受過用于治療狼瘡相關癥狀的免疫抑制治療。多個疾病活動度指數對于本領域臨床醫師都是熟知的，并且可以用于測定類風濕疾病活動度例如SLE疾病活動度的程度(見例如Strand，etal.，JRheumatol.，26:490-7,(1999))。在一個實施方式中，SELENASLEDAI被用作疾病活動度指數(DAI)(見例如Bombardier,etal.,ArthritisRheum.35:630-40,(1992))。在另一個實施方式中，SLEFlare指數被用作DAI(見例如Petri,etal.，Lupus,8:685-91，(1999))。在進一步的實施方式中，系統性紅斑狼瘡國際合作單位/美國風濕病學學會損傷指數(SLICC/ACR)被用作DAI(見例如Gladman,etal.，ArthritisRheum.,39:363-9，(1996))。在另一個實施方式中，醫師總體評價(PGA)被用作DAI，PGA是一種直觀模擬標度尺，范圍從0到3，其中O是沒有疾病活動，l是輕微疾病活動，2是中等疾病活動，而3是嚴重疾病活動。在仍另一個實施方式中，醫學轉歸調査簡易表格(MedicalOutcomesSurveyShortForm36，SF-36)被用作DALSF-36是通用的健康相關的生活質量(HRQOL)工具，在觀察性群組研究和隨機對照試驗中都已經顯示出其反映出了SLE對HRQOL所有方面的影響(Cook,etal.,J.Rheumatol.,27:1892-1895，(2000);Thumboo,etal.，JRheumatol"26:97-102，(1999);Thumboo,etal.，JRheumatol"27:1414-1420,(2000);WareJE，etal.，MedCare,30:473-483，(1992);SmolenJS，etal.，JRheumatol"26:504-507，(1999);Gladman，etal.,Lupus,5:190-195,(1996);AlonsoJ，etal.，QualLifeRes"13:283-298,2004;和Gladmanetal，JRheumatol.,27:377-9，(1995)，在此通過引用將它們的全部內容并入本申請)。在進一步的實施方式中，EQ-5D(也稱作EuroQol工具)被用作DAI。EQ-5D是一種通用的健康相關的生活質量測量工具。這是一種簡單的、自用調查問巻，它不僅包含描述性的健康狀態分類系統，還能夠生成反映出與給定健康狀態相關的偏向值的復合評分或指數。EQ-5D描述性系統由5個部分組成活動度、自我照顧、日常活動、疼痛/不適、和焦慮/抑郁。每個部分都有3個水平，分別反映"無健康問題"、"中等健康問題"、和"重度健康問題"(見例如HealthPolicy.1990Dec;16(3):199-208，在此通過引用將其內容并入本申請)。在進一步的實施方式中，慢性病治療的功能評價(FACIT)測量系統中的慢性病治療的功能評價-乏力(FACIT-F)次級評分表被用作DAI。FACIT-F次級評分表是27個項目的常見問題的組合，分成4個主要的QOL部分身體狀態、社會/家庭狀態、情緒狀態、和功能狀態。該測量工具收集了患者關于能量水平、倦怠、和開始或完成活動的能力方面的反饋(見，例如Yellen,S.B.,etal.，JournalofPainandSymptomManagement,13:63-74,(1997);Cella，D"etal.，94(2):528-538,(2002);和Cella,D"etal.,JournalofPain&SymptomManagement,24(6):547-561,(2002)，在此通過弓I用將其全部內容并入本申請)。在進一步的實施方式中，疾病活動度評分(DAS28)被用作DAI。DAS28是風濕病學家使用的用于評價風濕性疾病活動度的標準工具。該測量工具依據以下評價計算出指數評分壓痛(TEN)關節的數目、腫脹(SW)關節的數目、紅細胞沉降率(ESR)、和患者對疾病活動度的評價(VAS;mm)(見例如VanderHeijdeD.M.F.M.,etal"J.Rheumatol,20:579-8，(1993);PrevooM丄丄.，etal"ArthritisRheum,38:44-8,(1995)，在此通過引用將其全部內容并入本申請)。在進一步的實施方式中，不列顛群島狼瘡評價組(BILAG)被用作DAI(見例如，Isenberg，etal.,Rheumatology,44:902-6，(2005);Gordon,etal.,Rheumatology,42(ll):1372-9，(2003);Isenberg，etal"Lupus,9(9):651-4，(2000);Hayetal.，QJMed"86:447-58，(1993);禾BADS-LimathonLtd在2004年4月4日發布的BLIPStm第3.0版軟件程序用戶指南，在此通過引用將其全部內容并入本申請)。BILAG指數包括已知受狼瘡影響的8個身體器官/系統，以及每個評分都取決于與先前的評價相比較，臨床表現是否是新的、惡化的、相同的或者改善的。對于所有8個身體器官/系統，SLE疾病表現的嚴重度分別為A、B、C、D或E評分，其中A是最為嚴重的(見例如，Hay，同上)。BILAG指數提供了評價疾病嚴重度和治療有效性的復合評分。該復合評分組合了狼瘡中受影響的所有8個身體器官/系統。利用本領域已知的BILAG或其他測量方法，治療可以靶向于具有特殊器官/系統亞組的疾病表現的狼瘡患者。因此，在一個具體的實施方式中，如果患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分的降低，則正在接受或已經接受過本領域己知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線SELENASLEDAI評分，即在患者開始免疫調節劑治療之前測定到的SELENASLEDAI評分相比較，患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和域在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分中至少4分的下降，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線SELENASLEDAI評分，即在患者開始免疫調節劑治療之前測定到的SELENASLEDAI評分相比較，患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分中至少4分的下降，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者沒有表現出如醫師整體評價(PGA)^f測定出的疾病活動度的惡化，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果PGA評分已經降低、仍然穩定或者增高不超過0.3分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線PGA評分，即在患者開始免疫調節劑治療之前測定到的PGA評分相比較，所述患者的PGA評分己經降低、仍然穩定或者增高不超過0.3分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在另一個具體的實施方式中，如果患者沒有表現出如不列顛群島狼瘡評價組(BILAG)疾病活動指數所測定出的疾病活動度的惡化，則正在接受或已經接受過本領域己知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者沒有獲得新的BILAGA器官區評分或者沒有獲得2個新的BILAGB器官區評分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線BILAG評價，即在患者開始免疫調節劑治療之前測定到的BILAG評價相比較，患者沒有獲得新的BILAGA器官區評分或者沒有獲得2個新的BILAGB器官區評分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在另一個具體的實施方式中，如果分別與他們的基線SELENASLEDAI評分、PGA評分和不列顛群島狼瘡評價組(BILAG)評價相比較，患者己經獲得了其SELENASLEDAI評分的下降、沒有表現出其PGA評分的顯著惡化、以及沒有表現出如BILAG疾病活動指數所測定出的疾病活動度的惡化，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果分別與其基線SELENASLEDAI評分、PGA評分和BILAG評價相比較，患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分中至少4分的下降、其PGA評分的增加不超過0.3分以及沒有獲得新的BILAGA器官區評分或者沒有獲得2個新的BILAGB器官區評分，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經減少，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或己經應答于所述治療。在另一個實施方式中，如果與患者的基線潑尼松劑量，即在患者開始免疫調節劑治療之前正在服用的潑尼松劑量相比較，患者的潑尼松劑量已經減少，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經降低至少25%，則正在接受或已經接受過本領域己知的和域在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經降低至少25%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經比基線潑尼松劑量降低至少25%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經降低至少50%，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經降低至少50%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經比基線潑尼松劑量降低至少50%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。可以用其他測量方法測定狼瘡患者應答于治療的質量。在一個具體的實施方式中，如果患者具有改善的SF-36健康調查評分(HealthSurveyScore),則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線SF-36健康調査評分相比較，患者具有改善的SF-36健康調查評分，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者具有改善的EQ-5D評分，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線EQ-5D評分相比較，患者具有改善的EQ-5D評分，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者表現出經患者的FACIT-F評分所顯示出的乏力的減輕，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線FACIT-F評分相比較，患者表現出經患者的FACIT-F評分所顯示出的乏力的減輕，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者具有改善的DAS28評分，則正在接受或已經接受過本領域已知的和域在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線DAS28評分相比較，患者具有改善的DAS28評分，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼搭患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者有發作頻率和/或持續時間的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用免疫調節劑治療之前的發作頻率和/或持續時間相比較，患者有發作頻率和/或持續時間的降低，則正在接受或己經接受過本領域已知的和域在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者有發作嚴重度的減輕，則正在接受或己經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用免疫調節劑治療之前的發作嚴重度相比較，患者有發作嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。SLE發作指數評價狼瘡癥狀惡化(發作)的頻率和嚴重度。發作被分成了"輕度或中度"或"重度"。輕度或中度發作包括以下一條或多條SELENASLEDAI評分改變3分或更多；新的/惡化的盤狀的、光過敏的、深的、皮下血管炎的或大皰性的狼瘡；鼻咽部潰瘍；胸膜炎；心包炎；關節炎；發熱(SLE);強地松劑量增加，但不超過0.5mg/kg/天；因為疾病活動增加了NSAID或硫酸羥氯喹(Plaquenil)劑量；以及PGA評分增加到超過1.0，但不超過2.5。重度發作包括以下一條或多條SELENASLEDAI評分改變超過12分；新的/惡化的CNS-SLE;血管炎；腎炎；肌炎；Pit<60,000;貧血(<7%或Hb下降>3%);潑尼松劑量加倍；潑尼松劑量增加到超過0.5mg/kg/天；處方環磷酰胺；處方硫唑嘌呤；處方甲氨喋呤；住院(SLE)和PGA評分增加到超過2.5分。在另一個具體的實施方式中，如果患者有經SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用免疫調節劑治療之前的發作頻率和/或嚴重度相比較，患者有經SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者有改進版的SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用免疫調節劑治療之前的發作頻率和/或嚴重度相比較，患者有改進版的SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。改進版的SLE發作指數不包括由SELENASLEDAI評分變化單獨觸發的嚴重發作。因此，如果患者已經顯示了其SELENASLEDAI評分的降低，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a的拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線SELENASLEDAI評分、在患者開始Neutrokine-a拮抗劑治療之前測定到的SELENASLEDAI評分相比較，患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分的降低，則正在接受或己經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分中至少4分的下降，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線SELENASLEDAI評分、在患者開始Neutrokine-a拮抗劑治療之前測定到的SELENASLEDAI評分相比較，患者己經獲得了其SELENASLEDAI評分中至少4分的下降，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體(peptibody)。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在另一個具體的實施方式中，如果患者沒有表現出經醫師整體評價(PGA)所確定的疾病活動度的惡化，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果PGA評分已經降低、仍然穩定或者增高不超過0.3分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線PGA評分、在患者開始Neutrokine-a拮抗劑治療之前測定到的PGA評分相比較，所述患者的PGA評分已經降低、仍然穩定或者增高不超過0.3分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neiitrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在另一個具體的實施方式中，如果患者沒有表現出如不列顛群島狼瘡評價組(BILAG)疾病活動指數所測定出的疾病活動度的惡化，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-oc結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a禾Q/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者沒有獲得新的BILAGA器官區評分或者沒有獲得2個新的BILAGB器官區評分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在一個具體的實施方式中，如果與同一患者的基線BILAG評價、在患者開始Neutrokine-a拮抗劑治療之前測定到的BILAG評價相比較，患者沒有獲得新的BILAGA器官區評分或者沒有獲得2個新的BILAGB器官區評分，則患者沒有表現出疾病活動度的惡化。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-oc拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在另一個具體的實施方式中，如果分別與他們的基線SELENASLEDAI評分、PGA評分和BILAG評價相比較，患者己經獲得了其SELENASLEDAI評分的下降、沒有表現出其PGA評分的顯著惡化、以及沒有表現出如不列顛群島狼瘡評價組(BILAG)疾病活動指數所測定出的疾病活動度的惡化，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果分別與其基線SELENASLEDAI評分、PGA評分和BILAG評價相比較，患者已經獲得了其SELENASLEDAI評分中至少4分的下降、其PGA評分的增加不超過0.3分以及沒有獲得新的BILAGA器官區評分或者沒有獲得2個新的BILAGB器官區評分，則正在接受或已經接受過Neutmkine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經減少，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在另一個實施方式中，如果與患者的基線潑尼松劑量，即在患者開始Neutrokine-a拮抗劑治療之前正在服用的潑尼松劑量相比較，患者的潑尼松劑量已經減少，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量己經降低至少25%，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經降低至少25%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或已經接受過Neutrokine-oc拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經比基線潑尼松劑量降低至少25%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經降低至少50%，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或己經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經降低至少50%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患為是應答于或己經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者的潑尼松劑量已經比基線潑尼松劑量降低至少50%到小于或等于7.5mg/天，則正在接受或己經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或己經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。可以用其他測量方法測定狼瘡患者應答于治療的質量。在一個具體的實施方式中，如果患者具有改善的SF-36健康調查評分，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者己經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線SF-36健康調査評分相比較，患者具有改善的SF-36健康調查評分，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多月太變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutmkine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果患者具有改善的EQ-5D評分，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多l太、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線EQ-5D評分相比較，患者具有改善的EQ-5D評分，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果患者表現出經患者的FACIT-F評分所顯示出的乏力的減輕，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線FACIT-F評分相比較，患者表現出經患者的FACIT-F評分所顯示出的乏力的減輕，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-IN)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a禾卩/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-oc肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果患者具有改善的DAS28評分，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與患者的基線DAS28評分相比較，患者具有改善的DAS28評分，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutmkine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在另一個具體的實施方式中，如果患者有發作頻率和/或持續時間的降低，則正在接受或己經接受過Neutrokine-a拮抗劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用Neutrokine-a拮抗劑治療之前的發作頻率和/或持續時間相比較，患者有發作頻率和/或持續時間的降低，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者有發作嚴重度的減輕，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用Neutrokine-a拮抗劑治療之前的發作嚴重度相比較，患者有發作嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過Neutmkine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或己經應答于所述治療。SLE發作指數評價狼瘡癥狀惡化(發作)的頻率和嚴重度。發作被分成了"輕度或中度"或"重度"。輕度或中度發作包括以下一條或多條SELENASLEDAI評分改變3分或更多；新的/惡化的盤狀的、光過敏的、深的、皮下血管炎的或大皰性的狼瘡；鼻咽部潰瘍；胸膜炎；心包炎；關節炎；發熱(SLE);強地松劑量增加，但不超過0.5mg/kg/天；因為疾病活動增加了NSAED或硫酸羥氯喹劑量；以及PGA評分增加到超過l.O，但不超過2.5。重度發作包括以下一條或多條SELENASLEDAI評分改變超過12分；新的/惡化的CNS-SLE;血管炎；腎炎；肌炎；Pit<60,000;貧血(<7%或Hb下降>3%);潑尼松劑量加倍；潑尼松劑量增加到超過0.5mg/kg/天；處方環磷酰胺；處方硫哇嘌呤；處方甲氨喋呤；住院(SLE)和PGA評分增加到超過2.5分。在另一個具體的實施方式中，如果患者有經SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用免疫調節劑治療之前的發作頻率和域嚴重度相比較，患者有經SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果患者有改進版的SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在另一個具體的實施方式中，如果與用Neutrokine-a拮抗劑治療之前的發作頻率和/或嚴重度相比較，患者有改進版的SLE發作指數測定到的發作頻率和/或嚴重度的降低，則正在接受或己經接受過Neutrokine-a拮抗劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。改進版的SLE發作指數不包括由SELENASLEDAI評分變化單獨觸發的嚴重發作。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。可以單個地或聯合地使用上述的疾病活動度指數(例如SELENASLEDAI、PGA、BILAG、SLE發作指數、SF-36健康調査評分、EQ-5D、FACIT-F、DAS28)評價狼瘡患者的狀態。也可以在開始Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)的治療之后通過比較一種或多種患者先前的疾病活動度指數評分測量值來評價如這些疾病活動度指數所測定到的患者健康狀態的改善。另外，在一個具體的實施方式中，如果患者保持著與先前的測量值相比疾病活動度評分有改善，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，可以在開始Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑之前或者在開始Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑之后的第1、2、3、4、5、6、7、8、10、11或12周時評價一種或多種疾病活動度指數評分。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，用Neutrokine-a拮抗劑或本領域己知的或在此所述的其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a禾tV或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療具有一個或多個器官/系統的疾病表現的狼瘡患者。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在具體的實施方式中，用Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑治療具有一個或多個內在器官系統的疾病表現以及有或沒有粘膜皮膚和/或肌肉骨骼系統受累的狼瘡患者。在具體的實施方式中，用Neutrckine-a拮抗劑或本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑治療具有一個或多個內在器官系統的疾病表現且沒有粘膜皮膚和/或肌肉骨骼系統受累的狼瘡患者。在狼瘡中，累及粘膜皮膚和/或肌肉骨骼系統的疾病表現包括但不限于盤狀紅斑、頰部紅斑、或其他皮膚斑疹、粘膜潰瘍、脂膜炎、皮膚血管炎、皮膚血栓形成、指趾梗死、指趾血栓形成、禿發、甲周紅斑、凍瘡、甲下線狀出血、肌炎、多關節炎、關節炎、腱炎、關節痛和肌痛。在狼瘡中，可以受到狼搭影響的內在器官系統包括但不限于神經系統、循環系統、呼吸系統、泌尿/排泄系統、消化系統和眼睛。神經系統的狼瘡疾病表現包括但不限于無菌性腦膜炎、腦血管炎、脫髓鞘綜合征、脊髓病、急性精神錯亂狀態、精神病、急性炎性脫髓鞘性多神經根病、單神經病、顱神經病、神經叢病、多發性神經病、癲癇病、癲癇持續狀態、非血管炎造成的腦血管病、認知障礙、運動失調、自主神經病、小腦共濟失調、頭痛、偏頭痛、情緒障礙和焦慮障礙。循環系統的狼瘡疾病表現包括但不限于心肌炎、心衰、心律失常、新的瓣膜功能不全、漿膜炎、心包填塞、胸腔積液伴呼吸困難、肺出血、肺血管炎、間質性肺泡炎、間質性肺炎、皺縮肺綜合征、主動脈炎和冠狀動脈血管炎。消化系統的狼瘡疾病表現包括但不限于腹膜炎、腹部衆膜炎、腹水、狼瘡腸炎、狼瘡結腸炎、吸收不良、失蛋白性腸病、肝炎、假性腸梗阻、急性膽囊炎和急性胰腺炎。與眼睛相關的狼瘡疾病表現包括但不限于眼眶炎癥、角膜炎、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、視網膜血管炎、鞏膜外層炎、鞏膜炎、視網膜/脈絡膜血管閉塞病、cutoid體、視神經炎和前部缺血性視神經病。通過在開始治療之后的一個或多個間期內評價生物學標記物并比較患者的生物學標記物評價和患者的同一生物學標記物的基線和/或先前的測量值可以監測患者對Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多B太、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的應答。可以被評價的生物學標記物包括但不限于免疫球蛋白水平(例如總血清免疫球蛋白、和血清IgM、IgG、IgA、和/或IgE水平)、自身抗體水平(例如抗dsDNA抗體、抗CCP抗體、抗Ro/SS-A抗體、抗La/SS-B抗體、抗RNP抗體、抗心磷脂(抗磷脂)抗體和抗Sm抗體水平以及ANA滴度)、B細胞數目(例如總的B細胞數目、活化B細胞數目、純真B細胞數目、記憶B細胞數目、漿樣B細胞數目、漿細胞樣B細胞數目、總的CD19+B細胞和/或CD20+B細胞數目)、C4補體水平、C3補體水平。在一個具體的實施方式中，在開始Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療之前和/或在開始Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周、月和年時評價生物學測量值。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果與患者的免疫球蛋白的基線測量值相比較，患者具有降低的免疫球蛋白水平(例如總血清免疫球蛋白、和血清IgM、IgG、IgA、和/或IgE水平)，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者先前的免疫球蛋白測量值相比較，患者具有降低的免疫球蛋白水平(例如總血清免疫球蛋白、和血清IgM、IgG、IgA、和/或IgE水平)，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者先前的免疫球蛋白測量值相比較，患者保持住降低的免疫球蛋白水平(例如總血清免疫球蛋白、和血清IgM、IgG、IgA、和/或IgE水平)，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者具有正常的免疫球蛋白水平(例如總血清免疫球蛋白、和血清IgM、IgG、IgA、和/或IgE水平)，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或己經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與患者的自身抗體的基線測量值相比較，患者具有降低的自身抗體(例如抗dsDNA抗體、抗CCP抗體、抗Ro/SS-A抗體、抗La/SS-B抗體、抗RNP抗體、抗心磷脂(抗磷脂)抗體和抗Sm抗體水平以及ANA滴度)水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-cc抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFFIN)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果與患者的一次或多次先前的自身抗體測量值相比較，患者具有降低的自身抗體(例如抗dsDNA抗體、抗CCP抗體、抗Ro/SS-A抗體、抗La/SS-B抗體、抗RNP抗體、抗心磷脂(抗磷脂)抗體和抗Sm抗體水平以及ANA滴度)水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-cc拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與患者的一次或多次先前的自身抗體測量值相比較，患者保持了降低的自身抗體(例如抗dsDNA抗體、抗CCP抗體、抗Ro/SS-A抗體、抗La/SS-B抗體、抗RNP抗體、抗心磷脂(抗磷脂)抗體和抗Sm抗體水平以及ANA滴度)水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者獲得了正常的自身抗體(例如抗dsDNA抗體、抗CCP抗體、抗Ro/SS-A抗體、抗La/SS-B抗體、抗證抗體、抗心磷脂(抗磷月旨)抗體和抗Sm抗體水平以及ANA滴度)水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，測定了IgG同種型的自身抗體。在一個具體的實施方式中，如果與患者的B細胞數目的基線測量值相比較，患者具有降低的B細胞數目(總的B細胞數目、活化B細胞數目、純真B細胞數目、記憶B細胞數目、漿樣B細胞數目、漿細胞樣B細胞數目、總的CD19+B細胞和/或CD20+B細胞數目)，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多月太、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者的先前的B細胞數目測量值相比較，患者具有降低的B細胞數目(總的B細胞數目、活化B細胞數目、純真B細胞數目、記憶B細胞數目、漿樣B細胞數目、漿細胞樣B細胞數目、總的CD19+B細胞和/或CD20+B細胞數目)，則正在接受或已經接受過Neutrokine-oc拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者的先前的B細胞數目測量值相比較，患者保持了降低的B細胞數目(總的B細胞數目、活化B細胞數目、純真B細胞數目、記憶B細胞數目、漿樣B細胞數目、漿細胞樣B細胞數目、總的CD19+B細胞和/或CD20+B細胞數目)，則正在接受或己經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者獲得了正常的B細胞數目(總的B細胞數目、活化B細胞數目、純真B細胞數目、記憶B細胞數目、漿樣B細胞數目、漿細胞樣B細胞數目、總的CD19+B細胞和/或CD20+B細胞數目)，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與患者的C4基線測量值相比較，患者具有增高的血清補體因子C4水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFFIN)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者的先前的C4測量值相比較，患者具有增高的C4水平，則正在接受或已經接受過Neutmkine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者的先前的C4測量值相比較，患者保持了增高的C4水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-ot拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者獲得了正常的C4水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與患者的C3基線測量值相比較，患者具有增高的血清補體因子C3水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFFIN)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的狼瘡患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者的先前的C3測量值相比較，患者具有增高的C3水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果與一次或多次患者的先前的C3測量值相比較，患者保持了增高的C3水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在一個具體的實施方式中，如果患者獲得了正常的C3水平，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑治療的狼瘡患者被認為是應答于或已經應答于所述治療。在具體的實施方式中，本發明提供治療先前已經接受過一種或多種免疫抑制劑治療的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑，包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA。在具體的實施方式中，本發明提供治療先前己經被診斷為系統性紅斑狼瘡(狼搭)以及先前接受過一種或多種免疫抑制劑治療的患者的方法，包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fe蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在具體的實施方式中，患者先前接受過的免疫抑制劑是硫唑嘌呤(例如依木蘭TM)、環磷酰胺(例如Cytoxan、Neosar、CTX)、神經鈣蛋白抑制劑例如FK506、他克莫司或環孢菌素(例如PROGRAF)和/或CELLCEPT⑧(霉酚酸酯，其活性代謝物是霉酚酸)。目前狼瘡和其他自身免疫病的最為通用的治療方法都利用非特異性阻斷各種炎癥通路的藥物。在這種治療方法中最為危險的藥物可能就是糖皮質激素。雖然糖皮質激素例如潑尼松是控制疾病表現的基本藥物，但是它們也對患者的健康有著多種不良作用例如整體的免疫抑制造成感染、骨質疏松造成骨折、以及動脈粥樣硬化造成了早期發生心臟事件和中風。在臨床試驗中，申請人發現用中和Neutrokine-a蛋白的抗體的治療(第0、14和28天靜脈內輸注，然后每4周一次，直到第52周)能有效地減少緩解狼瘡患者的疾病表現所需的糖皮質激素潑尼松的劑量。特別是，抗Neutrokine-a抗體的治療與治療期最后3個月內的潑尼松量的減少有關。在基線ANA滴度為1:80或更高、和域抗dsDNA大于或等于30IU/mL的患者中，有更高比例的接受抗Neutrokine-a抗體的患者減少了他們的潑尼松劑量，相反，更多數目的接受安慰劑治療的患者已經增加潑尼松劑量到大于7.5mg/天。因此，在一個實施方式中，本發明提供減少施用給患者的糖皮質激素治療的頻率和/或糖皮質激素的量的方法，包括施用治療有效量的Neutmkine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑，包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA。在具體的實施方式中，糖皮質激素是潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、甲基潑尼松龍或地塞米松。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，其中減少了糖皮質激素治療的患者是患有炎癥的患者。在另一個具體的實施方式中，其中減少了糖皮質激素治療的患者是患有自身免疫病的患者，包括但不限于類風濕關節炎、狼瘡、干燥綜合征或其他自身免疫病例如在此所述的一種自身免疫病。因此，在一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給系統性紅斑狼瘡(狼瘡)患者的糖皮質激素治療的頻率和/或糖皮質激素的量的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑，包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA。在另一個具體的實施方式中，本發明提供減少施用給系統性紅斑狼瘡(狼瘡)患者的潑尼松治療的頻率和/或潑尼松的量的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑，包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFFIN)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA。"治療有效量"在此指的是減少通常的緩解疾病表現所需的糖皮質激素的處方量的量。這些表現以及用于確定能有效地減輕這些表現的嚴重度的抗體/組合物的量的方法學都是臨床醫師熟知的。在優選的實施方式中，施用給患者的本發明的抗體的劑量是0.1mg到100mg/kg患者體重。更優選地，施用給患者的劑量是在O.lmg到20mg/kg患者體重之間。在最優選的實施方式中，施用給患者的劑量是l、4、10、或20mg/kg。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了^0mg/天。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了^40mg/天。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a掊抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了小于20mg/天。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了Sl0mg/天。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了S8mg/天。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutmkine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了S6mg/天。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了S4mg/天。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了S2mg/天。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量從先前更高的劑量被減少到了^7.5mg/天。在一個具體的實施方式中，與患者在開始包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑之前所服用的潑尼松劑量相比較，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量最終降低至少25%。在一個具體的實施方式中，與患者在開始包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑之前所服用的潑尼松劑量相比較，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量最終降低至少50%。在一個具體的實施方式中，與患者在開始包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑之前所服用的潑尼松劑量相比較，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a2006拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量最終降低至少25%到￡7.5mg/天。在一個具體的實施方式中，與患者在開始包括施用Neiitrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑之前所服用的潑尼松劑量相比較，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑的治療方案時，施用給患者的糖皮質激素(例如潑尼松)的量最終降低至少50。/。到^7.5mg/天。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-ot拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個具體的實施方式中，當同一患者同時接受了包括施用Neutrokine-a拮抗劑或其他免疫調節劑的治療方案時，患者暫時地或永久地停止了糖皮質激素(例如潑尼松)治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在具體的實施方式中，用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療臨床診斷為類風濕關節炎(RA)的患者。在具體的實施方式中，所治療的類風濕關節炎患者沒有B細胞腫瘤。此外，類風濕關節炎患者還任選地接受了一種或多種適用于治療RA的藥物例如水楊酸鹽、非甾體類抗炎藥例如吲哚美辛、苯丁唑酮、苯乙酸衍生物(例如布洛芬和非諾洛芬)、萘乙酸(甲氧萘丙酸)、pyrrolealkanoicacid(Tometin)、。引哚乙酸(奇諾力)、鹵代鄰氨基苯甲酸(甲氯滅酸鈉)、吡洛昔康、苯酰吡酸鈉和二氟尼酸、抗瘧藥例如氯喹、金鹽、青霉胺、或免疫抑制劑例如甲氨喋呤或糖皮質激素，所述劑量為這些藥物的常用劑量或減量。但是，優選地類風濕關節炎患者只接受了Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的和/或在此所屬的其他免疫調節劑的治療。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。按照下面所述的給藥方案給RA患者施用這些免疫調節劑，本領域人員都可以容易地確定所述給藥方案。用Pauhis指數(Paulusetal.ArthritisRheum.33:477-484(1990))確定初始應答，即晨僵、痛性和炎性關節數目、紅細胞沉降率(ESR)的提高、以及經患者和醫師所評價的5分疾病嚴重度評分表至少提高2分。施用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑將緩解如上所述治療的RA患者的一種或多種RA癥狀。在2期臨床試驗(實施例3)中，類風濕關節炎患者接受了中和Neutrokine-a蛋白的抗體的治療，第0、14、28天靜脈內輸注，然后，每4周1次直到第24周，治療更傾向于緩解在開始中和Neutrokine-a蛋白的抗體治療之前其DAS28評分大于5.1的患者、先前沒有接受過抗TNF治療的患者、和/或血漿和/或血清中類風濕因子陽性的患者中與類風濕關節炎相關的癥狀。表現出更傾向于應答于中和Neutrokine-a蛋白的抗體的治療的附加亞組包括男性患者、血漿和/或血清抗CCP(環瓜氨酸肽)抗體陽性的患者、同時接受中和Neutrokine-a蛋白的抗體和甲氨喋呤的患者、先前甲氨喋呤治療失敗的患者、和/或先前甲氨喋呤治療以及至少一種其他DMARD治療失敗的患者。因此，本發明提供一種用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑治療類風濕關節炎患者的方法，其中所述類風濕關節炎患者具有以下任何一種或多種特征患者先前沒有接受過抗TNF治療例如英夫利昔單抗(也稱作RemicadeTMCentocor，Inc.)、阿達木單抗(Abbott實驗室的Humira;)或依那西普(Enbrel);患者的血漿和/或血清類風濕因子陽性；患者的血漿和/或血清中具有可檢測到的抗CCP(環瓜氨酸肽)抗體；患者有提高了的血漿和/或血清CRP(C反應蛋白)水平；患者先前有一種或多種疾病修飾抗類風濕藥物失敗史；患者有高的改進的疾病活動度評分(DAS28);患者有腫脹和壓痛的關節；患者有晨僵；患者有高的紅細胞沉降率(ESR)和/或男性患者。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在具體的實施方式中，類風濕關節炎患者的血漿和/或血清的類風濕因子等于或大于12IU/ml。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少1.5mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少5mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少6mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少9mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少10mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少20mg/L。在具體的實施方式中，類風濕關節炎患者的血漿和/或血清的抗CCP抗體等于或大于10單位。在具體的實施方式中，類風濕關節炎患者的血漿和/或血清的抗CCP抗體等于或大于20單位。在具體的實施方式中，患者先前經一種或多種DMARD包括但不限于甲氨喋呤、氨喹脲、柳氮磺吡啶、和來氟米特的治療失敗。在具體的實施方式中，患者先前經甲氨喋呤治療失敗。在具體的實施方式中，患者的DAS評分大于5.1。在具體的實施方式中，患者有至少6個腫脹的關節和至少8個壓痛的關節。在具體的實施方式中，患者的ESR大于28mm/小時。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為45分鐘。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為1個小時。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為1個半小時。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為2個小時。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。因此，本發明提供用Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-oc抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-ot受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、耙向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-oc和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療類風濕關節炎患者的方法。其中所述類風濕關節炎患者具有以下任何一種或多種特征患者先前沒有接受過抗TNF治療例如英夫利昔單抗(也稱作RemicadeCentocor，Inc.)、阿達木單抗(Abbott實驗室的Humira)或依那西普(Enbrel);患者的血漿和/或血清類風濕因子陽性；患者的血漿和/或血清中具有可檢測到的抗CCP(環瓜氨酸肽)抗體；患者有提高了的血漿和/或血清CRP(C反應蛋白)水平；患者先前有一種或多種疾病修飾抗類風濕藥物失敗史；患者有高的改進的疾病活動度評分(DAS28);患者有腫脹和壓痛的關節；患者有晨僵；患者有高的紅細胞沉降率(ESR)和/或男性患者。在具體的實施方式中，類風濕關節炎患者的血漿和/或血清的類風濕因子等于或大于12IU/ml。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少1.5mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少5mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少6mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少9mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少10mg/L。在具體的實施方式中，提高了的CRP水平被定義為至少20mg/L。在具體的實施方式中，類風濕關節炎患者的血漿和/或血清的抗CCP抗體等于或大于10單位。在具體的實施方式中，類風濕關節炎患者的血漿和/或血清的抗CCP抗體等于或大于20單位。在具體的實施方式中，患者先前經一種或多種DMARD包括但不限于甲氮喋呤、氨喹脲、柳氮磺吡啶、和來氟米特的治療失敗。在具體的實施方式中，患者先前經甲氨喋呤治療失敗。在具體的實施方式中，患者的DAS評分大于5.1。在具體的實施方式中，患者有至少6個腫脹的關節和至少8個壓痛的關節。在具體的實施方式中，患者的ESR大于28mm/小時。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為45分鐘。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為1個小時。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為1個半小時。在具體的實施方式中，患者的晨僵時間至少為2個小時。在另一個具體的實施方式中，如果類風濕關節炎患者已經獲得了ACR20應答，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-oc抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的類風濕關節炎患者被認為是應答于或者己經應答于所述治療。ACR20是美國風濕病學學會(ACR)開發出的評價患者對類風濕關節炎治療的應答的指數。ACR20應答被定義為除了5個其他癥狀或疾病表現評價(即患者疼痛評價、患者總體評價、醫師總體評價、患者自我評價的殘疾、急性期反應物(ESR或CRP))中的3個評價都至少提高了20%外，還要壓痛關節數目和腫脹關節數目至少減少20%。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在另一個具體的實施方式中，如果類風濕關節炎患者已經獲得了ACR50應答，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的類風濕關節炎患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。ACR50是美國風濕病學學會(ACR)開發出的評價患者對類風濕關節炎治療的應答的指數。ACR50應答被定義為除了5個其他癥狀或疾病表現評價(即患者疼痛評價、患者總體評價、醫師總體評價、患者自我評價的殘疾、急性期反應物(ESR或CRP))中的3個評價都至少提高了50%外，還要壓痛關節數目和腫脹關節數目至少減少50%。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在另一個具體的實施方式中，如果類風濕關節炎患者已經獲得了ACR70應答，則正在接受或已經接受過Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑(包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白(例如TACI、BCMA或BAFF-R)或其片段或變體、抗Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA或BAFF-R)抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體、靶向于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA、BAFF-R或其他Neutrokine-a和/或APRIL的受體的反義或siRNA)治療的類風濕關節炎患者被認為是應答于或者已經應答于所述治療。ACR70是美國風濕病學學會(ACR)開發出的評價患者對類風濕關節炎治療的應答的指數。ACR70應答被定義為除了5個其他癥狀或疾病表現評價(即患者疼痛評價、患者總體評價、醫師總體評價、患者自我評價的殘疾、急性期反應物(ESR或CRP))中的3個評價都至少提高了70%外，還要壓痛關節數目和腫脹關節數目至少減少70%。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-oc蛋白片段或變體。免疫調節劑本發明提供用免疫調節劑治療ANA滴度為1:80或更高和/或其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者的方法。上面討論了在此所用的"免疫調節劑"的含義。在一個具體的實施方式中，免疫調節劑是Neutrokine-a拮抗劑。"拮抗劑"表示能夠抑制或拮抗Neutrokine-a的體外和/或體內的功能性作用和/或生物學作用(例如刺激B細胞的分化、增殖、和/或生存；刺激B細胞生成Ig;和結合Neutrokine-a受體)的藥物。可以在存在或不存在拮抗劑和Neutrokine-a多肽的直接物理的接觸時發生這種抑制作用(例如拮抗劑可以調節Neutrokine-a活性的上游效應物，以便降低所述活性)。在此描述了用于測定Neutrokine-a拮抗劑抑制B細胞活性的檢測法。Neutrokine-a拮抗劑包括但不限于抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a受體蛋白或其片段或變體、結合Neutrokine-a受體的抗體或其抗原結合片段、Neutrokine-a結合肽或多肽、Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體(例如Neutrokine-a和/或APRIL的顯性負調控物形式)。其他的Neutrokine-a拮抗劑包括Neutrokine-a的小分子拮抗劑、Neutrokine-a肽模擬物、耙向于Neutrokine-a的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)和耙向于APRIL的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)、耙向于Neutrokine-a的受體和/或APRIL的受體的反義RNA和短干擾RNA(siRNA)。下面將更詳細地描述每種拮抗劑。Neutrokine-a拮抗齊ljA.Neutrokine-a和APRIL多肽在一個具體的實施方式中，用于本發明方法的Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a或APRIL多肽片段或變體。下面將更詳細地描述Neutrokine-a多肽、APRIL多肽和其片段或變體。Neutrokine-a蛋白(SEQIDNO:2)是TNF配體家族的成員，其與APRIL(SEQIDNO:4;GenBank編號AF046888;PCT國際出版物W097/33卯2;Hahne，M.，etal.，JExpMed.(1998)188(6):1185-90)、TNFot和淋巴毒素a(LTa)(Moore，W"/"1999)享有氨基酸序列相同性。全長Neutrokine-a基因編碼285個氨基酸多肽，其具有第l和46位殘基之間的細胞內區、第47和73位殘基之間的跨膜區，所述跨膜區前面是II型膜結合蛋白特征性的非疏水性序列，以及第74和285位殘基之間的細胞外區。與TNF家族的其他成員一樣，Neutrokine-a以三聚體蛋白的形式發揮作用。在細胞表面上表達Neutrokine-a之后，在134位氨基酸上裂解出細胞外區，以便釋放出生物學活性的三聚體。結構表征發現雖然TNF家族配體表現出序列多樣性，但是它們都顯示出高度的結構同源性。與其他的TNF配體家族的成員一樣，Neutrokine-a蛋白是2層的P-三明治結構，其形成了TNF樣的凝膠巻(jellyroll)形式。Neutrokine-a蛋白在總體結構和尺度上都與其他TNF配體家族相似。但是，Neutrokine-a的受體結合區是比在其他細胞因子上觀察到的結合區更深的溝(Oren,(2002)5^w"wra/祝o/ogy9:288-292)。在例如國際出版物W098/18921、WO00/50597、WO02/1820、和WO03/033658中更詳細地描述了Neutrokine-a多肽，在此通過引用將其全部內容都并入本申請。如上所述，Neutrokine-a多肽的作用為刺激B細胞增殖、分化、存活、和Ig分泌。因此，沒有人會預期可在本發明方法中使用天然形式的Neutrokine-a。但是，天然形式的Neutrokine-a可以作為靶向劑，其可以將其他能夠抑制B細胞活性的藥物(例如細胞毒基序或蛋白)攜帶帶接近于B細胞的位置(見例如，WO00/033658的實施例12和13，其中同位素標記的Neutrokine-a被用于耙向并殺死表達Neutrokine-a受體的細胞，所述細胞主要是B細胞來源的)。或者，結合一種或多種Neutrokine-a受體但不誘導信號傳導的Neutrokine-a的片段或變體可以用作Neutrokine-a拮抗劑。影響Neutrokine-a形成或保持穩定的同三聚體或異三聚體的能力的Neutrokine-a片段或變體也可以用作本發明方法中的Neutrokine-a拮抗劑。因此，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽包括SEQIDNO:2的Neutrokine-a蛋白的多肽片段或變體。多肽片段或變體可以是"獨立式的(freestanding)，，或者可包含于更大的多肽內，其中所述片段形成了所述更大多肽的一部分或一個區域，最優選地是作為單一的連續區域。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽包括多肽片段，所述多肽片段包含推定的Neutrokine-a細胞外區(SEQIDNO:2的第73到285位氨基酸殘基)和Neutrokine-a的可溶性片段(SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸殘基)或者是由它們組成。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的多肽片段或變體包括與上面所述的天然的Neutrokine-a的多肽片段至少有著80%、85%、90°/。、92°/。、95%、96%、97%、98%或99%相同性的多肽片段或變體或者是由其組成。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽變體包括肽模擬物。模擬物是模擬了蛋白二級結構的元件的含肽分子。見例如Johnsonetal.，"PeptideTurnMimetics"inBIOTECHNOLOGYANDPHARMACY,Pezzutoetal.,Eds"ChapmanandHall，NewYork(1993)，在此通過引用將其內容并入本申請。使用肽模擬物背后的潛在原理是蛋白的肽骨架存在主要是為了按促進分子相互作用的方式來定位氨基酸側鏈，例如抗體和抗原的那些側鏈。預計肽模擬物可以容許類似于天然分子的分子相互作用。這些原理可以用于遺傳工程化具有在此所述的靶向肽的天然性能但是具有改變的、甚至改良的特征的第二代分子。APRIL(SEQIDNO:4)是TNF配體家族的成員，其與Neutrokine-a(SEQIDNO:2;GenBank編號NM一006573;Moore，"a/.，(1999)5We"ce285:260-263;Schneidera/.，(1999)五:c/.Med189:1747-1756;和KhareWa/.,(2000)7Va//.97:3370-3375)、TNFa、和淋巴毒素-a(LTa)(Moore,"a/.,1999)享有氨基酸序列的相同性。全長APRIL基因編碼250個氨基酸的多肽，其具有第1和28位殘基之間的細胞內區、第29和49位殘基之間的跨膜區、以及第50和250位殘基之間的細胞外區。與TNF家族的其他成員一樣，APRIL以三聚體蛋白的形式發揮作用。在細胞表面上表達APRIL之后，在105位氨基酸上裂解出細胞外區，以便釋放出生物學活性的三聚體。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽包括SEQIDNO:4的APRIL蛋白的多肽片段或變體。多肽片段或變體可以是"獨立式的"或者可包含于更大的多肽內，其中所述片段形成了所述更大多肽的一部分或一個區域，最優選地是作為單一的連續區域。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽包括多肽片段，所述多肽片段包含推定的APRIL細胞外區(SEQIDNO:4的第50到250位氨基酸殘基)和APRIL的可溶性片段(SEQIDNO:4的第105到250位氨基酸殘基)或者是由其組成。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的多肽片段或變體包括與上面所述的天然的APRIL的多肽片段至少有著80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%相同性的多肽片段或變體或者是由其組成。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽變體包括肽模擬物。模擬物是模擬了蛋白二級結構的元件的含肽分子。見例如Johnsonetal.,"PeptideTurnMimetics"inBIOTECHNOLOGYANDPHARMACY,Pezzutoetal.,Eds"ChapmanandHall，NewYork(1993)，在此通過引用將其內容并入本申請。使用肽模擬物背后的潛在原理是蛋白的肽骨架存在主要是為了按促進分子相互作用的方式來定位氨基酸側鏈，例如抗體和抗原的那些側鏈。預計肽模擬物可以容許類似于天然分子的分子相互作用。這些原理可以用于遺傳工程化具有在此所述的靶向肽的天然性能但是具有改變的、甚至是改良的特征的第二代分子。可以用于本發明方法中的Neutrokine-a和APRIL多肽可以被表達或合成為修飾形式例如融合蛋白(包含經肽鍵連接于(不同蛋白的)異源蛋白序列的多肽)，以及不僅可以包含分泌信號，還可以包含額外的異源的功能區。通過用本領域已知的方法在合適的閱讀框內彼此連接Neutrokine-a或APRIL多核苷酸和編碼所需氨基酸序列的核酸序列，并用本領域己知的方法表達融合蛋白產物可以生成這種融合蛋白。或者，可以用蛋白合成技術例如通過使用肽合成儀可以生成這種融合蛋白。因此，例如，可以向多肽的N末端加入額外的氨基酸區域(特別是帶電荷的氨基酸)，以提高其在宿主細胞內、純化期間、或隨后的操作和儲存期間的穩定性和持久性。也可以向多肽加入肽基序，以促進純化。可以在多肽制備結束之前去除這些區域。向多肽加入肽基序以引起分泌或排出、提高穩定性和促進純化都是本領域熟悉的和常規的技術。可以用于本發明方法中的優選的Neutrokine-a或APRIL融合蛋白包括能夠用于穩定和純化蛋白的來自免疫球蛋白的異源區域。例如，EP-A-O464533(對應于加拿大2045869)和WO00/024782闡述了包括免疫球蛋白分子的恒定區的不同部分和另一種人類蛋白或其部分的融合蛋白。例如在Yu，"a/.，(2000)/mmw"o/1:252-256中已經能夠描述了Neutrokine-a免疫球蛋白融合蛋白，在此通過引用將其全部內容并入本申請。例如在PCT出版物WO01/087977中已經描述了APRIL免疫球蛋白融合蛋白，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在很多情況中，融合蛋白中的Fc部分非常適用于治療和診斷，并因此造成了改善的藥物動力學性能(EP-A0232262)。另一方面，對于某些應用而言，需要在以在此所述的有利的方式表達、檢測并純化出融合蛋白之后能夠缺失Fc部分。當Fc部分被證實其對用于治療和診斷是妨礙時就是這種情況，例如當融合蛋白被用作免疫接種的抗原時。在藥物研發中，例如人類蛋白如hlL-5已經與Fc部分融合，以便用高通量篩選檢測法鑒定出hlL-5的拮抗劑。見D.Bennettetal.,J.MolecularRecognition8:52-58(1995)禾卩K.Johansonetal.,J.Biol.Chem.270:9459-9471(1995)。本領域人員知道并如上面討論的那樣，Neutrokine-a和APRIL多肽可以與其他多肽序列融合。例如，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽可以與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定區或其部分(CHl、CH2、CH3、或其任一組合和部分)、或白蛋白(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)融合，形成嵌合多肽。這些融合蛋白可以促進純化、可以延長儲存時間以及可以增加體內半衰期。由人CD4多肽的頭兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恒定區的不同區域組成的嵌合蛋白已經顯示出這一點。見例如EP394,827、Trauneckeretal.,Nature,331:84-86(1988)。對于與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如胰島素)已經證實可以增強抗原跨越上皮屏障轉運到免疫系統的能力(見例如PCT出版物WO96/22024和WO99/04813)。也已經發現由于IgG部分的二硫鍵所造成的具有二硫鍵連接的二聚體結構的IgG融合蛋白能比單聚體多肽或其片段單獨本身更有效地結合并中和其他分子。見例如Fountoulakisetal.，J.Biochem.,270:3958-3964(1995)。人血清白蛋白(HAS或HA)的成熟形式是585個氨基酸的蛋白(SEQIDNO:ll)，其是引起血清滲透壓的主要部分，也作用能夠為內源性和外源性配體的載體。現在，通過人類血液提取生成用于臨床應用的HA。EP330451和EP361991已經闡述了在微生物中生成重組HA(rHA)。白蛋白作為載體分子的作用以及其惰性性能都是在體內用作多肽的載體和轉運子所需的性能。在WO93/15199、WO93/15200、和EP413622中已經提出了白蛋白作為白蛋白融合蛋白的組件用作各種蛋白的載體的用途。也已經提出了HA作為與多肽的融合物的N末端片段的用途(EP399666)。通過遺傳學操作可以實現白蛋白與治療性蛋白的融合，例如將編碼HA或其片段的DAN加入到編碼治療性蛋白的DNA中。然后用排列在合適質粒上的融合的核苷酸序列轉化或轉染合適的宿主，以表達融合蛋白。可以在體外從原核或真核細胞中或者在體內從轉基因生物體中實現所述表達。可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括至少一個Neutrokine-a多肽的片段或變體以及至少一個人血清白蛋白的片段或變體，其彼此連接在一起，優選地通過遺傳融合(即通過翻譯核酸生成白蛋白融合蛋白，其中在所述核酸中，編碼Neutrokine-a的全部或一部分的多核苷酸與編碼白蛋白的全部或一部分的多核苷酸骨架連接)，或者化學綴合彼此連接在一起。一旦作為白蛋白融合蛋白的一部分，Neutrokine-a多肽和白蛋白蛋白可以被稱作白蛋白融合蛋白的"部分"、"區域"或"基序"(例如"Neutrokine-a部分"或"白蛋白部分")。在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括Neutrokine-a多肽和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括Neutrokine-a多肽的片段和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括Neutrokine-oc多肽的變體和血清白蛋白或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的血清白蛋白蛋白組分是血清白蛋白的成熟部分。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括Neutrokine-a多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或者是由它們組成。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括Neutrokine-a多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的Neutrokine-a部分是全長Neutrokine-a多肽。在一個進一步優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的Neutrokine-a蛋白部分是Neutrokine-a多肽的成熟的、可溶性的區域。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括Neutrokine-a多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括或由Neutrokine-a多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5，876，969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5，766，883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)組成的白蛋白融合蛋白。在一個優選的實施方式中，Neutrokine-a多肽與成熟形式的人血清白蛋白(即如歐洲專利0322094的圖1和2所示的人血清白蛋白的第1到585位氨基酸)融合，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在另一個優選的實施方式中，本發明的抗體(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到x位殘基組成的多肽片段融合，其中x是從1到585的整數，所述白蛋白片段具有人血清白蛋白活性。在另一個優選的實施方式中，Neutmkine-a多肽(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第l到z位氨基酸組成的多肽片段融合，其中z是從369到419的整數，如美國專利5，766，883所述，在此通過引用將其全部內容并入本申請。Neutrokine-a多肽(包括其片段或變體)可以與異源蛋白(例如免疫球蛋白Fc多肽或人血清白蛋白多肽)的N末端或C末端融合。在優選的實施方式中，在可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白中所用的人血清白蛋白含有一組或兩組下面的參照SEQIDNO:ll的點突變組Leu-407突變為Ala、Leu-408突變為Val、Val-409突變為Ala、和Arg-410突變為Ala;或Arg-410突變為A、Lys-413突變為Gln、和Lys-414突變為Gln(見例如國際申請W095/23857,在此通過引用將其全部內容并入本申請)。在甚至更為優選的實施方式中，含有一組或兩組上面所述的點突變組的可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白已經提高了對酵母Yap3p蛋白裂解性降解的穩定性/耐受性，容許增加在酵母宿主細胞中表達的重組白蛋白融合蛋白的產量。優選地，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括作為N末端部分的HA和作為C末端部分的Neutrokine-a多肽。或者，也可以使用包括作為其C末端部分的HA和作為其N末端部分的Neutrokine-a多肽的白蛋白融合蛋白。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白具有與白蛋白的N末端和C末端融合的Neutrokine-a多肽。在一個具體的實施方式中，在N末端和C末端融合的Neutrokine-a多肽是相同的。在另一個實施方式中，在N末端和C末端融合的Neutrokine-a多肽是不同的Neutrokine-a多肽。在另一個實施方式中，Neutrokine-a多肽被融合于白蛋白的N或C末端，異源多肽被融合于剩余末端。另外，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以包含被融合部分之間的連接物肽，以提供所述部分之間的更大的物理分隔。連接物肽可以由氨基酸組成，使得其是柔性的或更具剛性。一般而言，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以具有一個HA衍生區和一個Nentrokine-ot區。但是，每個蛋白中的多個區域都可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。同樣，一種以上的蛋白可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。例如，蛋白可以融合于HA的N末端和C末端。在這種構型中，所述蛋白部分可以是相同的或不同的蛋白分子。雙官能的白蛋白融合蛋白的結構可以表示為X-HA-Y或Y誦HA-X。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a蛋白或其片段或變體可以與細胞毒素(例如細胞生長抑制劑或殺細胞劑)綴合。細胞毒素或細胞毒藥物可以包括任何對細胞有害的藥物。實例包括紫杉醇、細胞松弛素B、短桿菌肽D、溴化乙啶、吐根素、絲裂霉素、足葉乙甙、替尼泊苷、長春新堿、長春花堿、秋水仙堿、阿霉素、柔紅霉素、dihydroxyanthmcindione、米托蒽醌、光輝霉素、放線菌素D、1-去氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因、地卡因、利多卡因、普萘洛爾、和嘌呤霉素以及其類似物或同系物。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a或其片段或變體可以與毒素綴合。"毒素"表示一種或多種可以結合并激活內源性細胞毒效應物系統的化合物、放射性同位素、全毒素、修飾毒素、毒素的催化亞基、或在給定的引起細胞死亡的條件下不會正常地表達于細胞表面內或表面上的任何分子或酶。可以使用的毒素包括但不限于本領域已知的放射性同位素、化合物例如結合內在的或誘導的內源性細胞毒效應物系統的抗體(或其含補體固定化的部分)、胸苷激酶、核酸內切酶、RNA酶、a毒素、蓖麻毒素、相思豆毒素、假單胞菌外毒素A、白喉毒素、皂草素(saporin)、木鱉子甙(momordin)、白樹毒素(gelonin)、美洲商路抗病毒蛋白、a-帚曲霉素(a-Sardn)、和霍亂毒素。"毒素"也包括細胞生長抑制劑或殺細胞劑、治療藥物或放射性金屬離子例如a粒子發射離子，例如213Bi、或其他放射性同位素如103Pd、133Xe、131I、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、35S、90Y、153Sm、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、90釔(yoYttrium)、"7錫("7Tin)、186錸('86Rhenium)、166鈥(欣Holmium)、和188錸。在另一個實例中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽可以與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定區或其部分(CH1、CH2、CH3、或其任一組合和部分)、或白蛋白(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)融合，形成嵌合多肽。這些融合蛋白可以促進純化、可以延長儲存時間以及可以增加體內半衰期。由人CD4多肽的頭兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恒定區的不同區域組成的嵌合蛋白已經顯示出這一點。見例如EP394,827、Trauneckeretal.,Nature,331:84-86(1988)。對于與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如胰島素)已經證實可以增強抗原跨越上皮屏障轉運到免疫系統的能力(見例如PCT出版物WO96/22024和WO99/04813)。也已經發現由于IgG部分的二硫鍵所造成的具有二硫鍵連接的二聚體結構的IgG融合蛋白能比單聚體多肽或其片段單獨本身更有效地結合并中和其他分子。見例如Fountoulakisetal.,J.Biochem.，270:3958-3964(1995)。可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括至少一個APRIL多肽的片段或變體以及至少一個人血清白蛋白的片段或變體，其彼此連接在一起，優選地通過遺傳融合(即通過翻譯核酸生成白蛋白融合蛋白，其中在所述核酸中，編碼APRIL的全部或一部分的多核苷酸與編碼白蛋白的全部或一部分的多核苷酸骨架連接)，或者化學綴合彼此連接在一起。一旦作為白蛋白融合蛋白的一部分，APRIL多肽和白蛋白蛋白可以被稱作白蛋白融合蛋白的"部分"、"區敏，或"基序"(例如"APRIL部分"或"白蛋白部分")。在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括APRIL多肽和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括APRIL多肽的片段和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括APRIL多肽的變體和血清白蛋白或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的血清白蛋白蛋白組分是血清白蛋白的成熟部分。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括APRIL多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或者是由它們組成。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括APRIL多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的APRIL部分是全長APRIL多肽。在一個進一步優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的APRIL蛋白部分是APRIL多肽的成熟的、可溶性的區域。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括APRIL多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或者是由它們組成。在進一步的實施方式中，本發明提供包括APRIL多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分或者是由它們組成的白蛋白融合蛋白。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括APRIL多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括或由APRIL多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5，766，883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)組成的白蛋白融合蛋白。在一個優選的實施方式中，APRIL多肽與成熟形式的人血清白蛋白(即如歐洲專利0322094的圖1和2所示的人血清白蛋白的第1到585位氨基酸)融合，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在另一個優選的實施方式中，本發明的抗體(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到x位殘基組成的多肽片段融合，其中x是從1到585的整數，所述白蛋白片段具有人血清白蛋白活性。在另一個優選的實施方式中，APRIL多肽(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到z位氨基酸組成的多肽片段融合，其中z是從369到419的整數，如美國專利5,766,883所述，在此通過引用將其全部內容并入本申請。APRIL多肽(包括其片段或變體)可以與異源蛋白(例如免疫球蛋白Fc多肽或人血清白蛋白多肽)的N末端或C末端融合。在優選的實施方式中，在可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白中所用的人血清白蛋白含有一組或兩組下面的參照SEQIDNO:ll的點突變組:Leu-407突變為Ala、Leu-408突變為Val、Val-409突變為Ala、和Arg-410突變為Ala;或Arg-410突變為A、Lys-413突變為Gln、和Lys-414突變為Gln(見例如國際申請W095/23857,在此通過引用將其全部內容并入本申請)。在甚至更為優選的實施方式中，含有一組或兩組上面所述的點突變組的可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白已經提高了對酵母Yap3p蛋白裂解性降解的穩定性/耐受性，容許增加在酵母宿主細胞中表達的重組白蛋白融合蛋白的產量。優選地，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括作為N末端部分的HA和作為C末端部分的APRIL多肽。或者，也可以使用包括作為其C末端部分的HA和作為其N末端部分的APRIL多肽的白蛋白融合蛋白。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白具有與白蛋白的N末端和C末端融合的APRIL多肽。在一個具體的實施方式中，在N末端和C末端融合的APRIL多肽是相同的。在另一個實施方式中，在N末端和C末端融合的APRIL多肽是不同的APRIL多肽。在另一個實施方式中，APRIL多肽被融合于白蛋白的N或C末端，異源多肽被融合于剩余末端。另外，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以包含被融合部分之間的連接物肽，以提供所述部分之間的更大的物理分隔。連接物肽可以由氨基酸組成，使得其是柔性的或更具剛性。一般而言，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以具有一個HA衍生區和一個APRIL區。但是，每個蛋白中的多個區域都可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。同樣，一種以上的蛋白可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。例如，蛋白可以融合于HA的N末端和C末端。在這種構型中，所述蛋白部分可以是相同的或不同的蛋白分子。雙官能的白蛋白融合蛋白的結構可以表示為X-HA-Y或Y-HA-X。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL蛋白或其片段或變體可以與細胞毒素(例如細胞生長抑制劑或殺細胞劑)綴合。細胞毒素或細胞毒藥物可以包括任何對細胞有害的藥物。實例包括紫杉醇、細胞松弛素B、短桿菌肽D、溴化乙啶、吐根素、絲裂霉素、足葉乙甙、替尼泊苷、長春新堿、長春花堿、秋水仙堿、阿霉素、柔紅霉素、dihydroxyanthracindione、米托蒽醌、光輝霉素、放線菌素D、l-去氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因、地卡因、利多卡因、普萘洛爾、和嘌呤霉素以及其類似物或同系物。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL或其片段或變體可以與毒素綴合。"毒素"表示一種或多種可以結合并激活內源性細胞毒效應物系統的化合物、放射性同位素、全毒素、修飾毒素、毒素的催化亞基、或在給定的引起細胞死亡的條件下不會正常地表達于細胞表面內或表面上的任何分子或酶。可以使用的毒素包括但不限于本領域已知的放射性同位素、化合物例如結合內在的或誘導的內源性細胞毒效應物系統的抗體(或其含補體固定化的部分)、胸苷激酶、核酸內切酶、RNA酶、a毒素、蓖麻毒素、相思豆毒素、假單胞菌外毒素A、白喉毒素、皂草素、木鱉子甙、白樹毒素、美洲商路抗病毒蛋白、a-帚曲霉素、和霍亂毒素。"毒素"也包括細胞生長抑制劑或殺細胞劑、治療藥物或放射性金屬離子例如a粒子發射離子，例如213Bi、或其他放射性同位素如1Q3Pd、133Xe、131I、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、35S、90Y、153Sm、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、90釔、117錫、186錸、166鈥、和188錸。可以采用遺傳工程化來改變Neutrokine-a和APRIL多肽的特征，以生成可以用于本發明方法中的多肽。可以用本領域人員已知的重組DNA技術生成新的突變蛋白或"突變型蛋白"包括單個或多個氨基酸取代、缺失、添加或融合蛋白。這些修飾多肽可以表現出例如增強活性、降低活性或增加穩定性。另外，至少在特定的純化和儲存條件下，它們可以比相應的天然多肽按更高的產量被純化，并表現出更好的穩定性。例如，對于多種包括分泌蛋白的細胞外區或成熟形式的蛋白而言，本領域己知可以從N末端或C末端缺失一個或多個氨基酸，且基本上不丟失生物學功能。例如，Ronetal.，J.Biol.Chem.，268:2984-2988(1993)報道了經修飾的KGF蛋白具有肝素結合活性，即使缺失了3、8、或27個氨基末端的氨基酸殘基。可以被用于本發明方法中的Neutrokine-a和APRIL多肽可以是單體或多聚體(即二聚體、三聚體、四聚體、和更高聚體)，在具體的實施方式中，可以被用于本發明方法中的Neutrokine-a和APRIL多肽可以是同聚體或異聚體。Neutrokine-a同聚體指的是只含有Neutrokine-a多肽(包括Neutrokine-a片段、變體、和在此所述的融合蛋白)的多聚體。這些同聚體可以含有具有相同的或不同的氨基酸序列的Neutrokine-a多肽。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是Neutrokine-a同二聚體(例如含有兩個具有相同的或不同的氨基酸序列的Neutrokine-a多肽)或者是Neutrokine-a同三聚體(例如含有三個具有相同的或不同的氨基酸序列的Neutrokine-a多肽)。在一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是Neutrokine-a的同三聚體。在另外的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽至少是同二聚體、同三聚體或同四聚體。APRIL同聚體指的是只含有APRIL多肽(包括APRIL片段、變體、和在此所述的融合蛋白)的多聚體。這些同聚體可以含有具有相同的或不同的氨基酸序列的APRIL多肽。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽是APRIL同二聚體(例如含有兩個具有相同的或不同的氨基酸序列的APRIL多肽)或者是APRIL同三聚體(例如含有三個具有相同的或不同的氨基酸序列的APRIL多肽)。在一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽是APRIL的同三聚體。在另外的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽至少是同二聚體、同三聚體或同四聚體。異聚體的Neutrokine-a指的是除了Neutrokine-a多肽外還含有異源性多肽(即不同蛋白的多肽)的多聚體。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutn)kine-a多肽是異二聚體、異三聚體、或異四聚體。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是多聚體，其中至少是異二聚體、異三聚體、或異四聚體。異聚體的APRIL指的是除了APRIL多肽外還含有異源性多肽(即不同蛋白的多肽)的多聚體。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽是異二聚體、異三聚體、或異四聚體。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽是多聚體，其中至少是異二聚體、異三聚體、或異四聚體。在另外的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是包括Neutrokine-a多肽和APRIL多肽或其片段或變體的異三聚體。在另外的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是包括一個Neutrokine-a多肽(包括片段或變體)和兩個APRIL多肽(包括片段或變體)的異三聚體。在另外的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是包括兩個Neutrokine-a多肽(包括片段或變體)和一個APRIL多肽(包括片段或變體)的異三聚體。在另外的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是同聚體的、特別是同三聚體的Neutrokine-a多肽，其中多聚體的單個蛋白組分包括Neutrokine-a的成熟形式(例如SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸)或其片段或變體或者是由它們組成。在其他具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a多肽是異聚體的、特別是異三聚體的Neutrokine-a多肽例如含有兩個Neutrokine-a多肽和一個APRIL多肽的異三聚體或含有一個Neutrokine-a多肽和兩個APRIL多肽的異三聚體，其中Neutrokine-a異聚體的單個蛋白組分包括Neutrokine-a的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸)或其片段或變體、或APRIL的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:4的第105到250位氨基酸)或其片段或變體或者是由其組成。在另外的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽是同聚體的、特別是同三聚體的APRIL多肽，其中多聚體的單個蛋白組分包括APRIL的成熟形式(例如SEQIDNO:4的第105到250位氨基酸)或其片段或變體或者是由其組成。在其他具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL多肽是異聚體的、特別是異三聚體的APRIL多肽例如含有兩個APRIL多肽和一個Neutrokine-a多肽的異三聚體或含有一個APRIL多肽和兩個Neutrakine-a多肽的異三聚體，其中APRIL異聚體的單個蛋白組分包括APRIL的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:4的第105到250位氨基酸)或其片段或變體、或Neutrokine-a的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸)或其片段或變體或者是由其組成。可以用于本發明方法中的多聚體可以是疏水連接、親水連接、離子連接和/或共價連接相連的結果，和/或可以是間接相連的，例如通過脂質體形成。因此，在一個實施方式中，當多肽在溶液中彼此接觸時，就形成了同多聚體例如同二聚體或同三聚體。在另一個實施方式中，當多肽在溶液中彼此接觸時，就形成了異二聚體例如異三聚體或異四聚體。在其他實施方式中，通過與Neutrokine-a多肽的共價連接或者Neutrokine-a之間的共價連接形成多聚體。在其他實施方式中，通過與APRIL多肽的共價連接或者APRIL之間的共價連接形成多聚體。這些共價連接可能涉及到多肽序列(例如Neutrokine-a的SEQIDNO:2或APRIL的SEQIDNO:4)所含的一個或多個氨基酸殘基。在一種情況中，共價連接是位于多肽序列內的半胱氨酸殘基之間的交聯，所述半胱氨酸殘基在天然(即天然存在)多肽中也相互作用。在另一種情況中，共價連接是化學或重組處理后的結果。或者，這種共價連接可以涉及一個或多個在Neutrokine-a或APRIL融合蛋白的異源性多肽序列中所含的氨基酸殘基(見美國專利5,478,925)。在一個具體的實例中，共價連接是Neutrokine-a-Fc融合蛋白(如在此所述)所含的異源性序列之間的共價連接。在一個具體的實例中，共價連接是APRIL-Fc融合蛋白(如在此所述)所含的異源性序列之間的共價連接。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的融合蛋白的共價連接是來自另一個能夠形成共價連接的多聚體的TNF家族配體/受體成員例如護骨蛋白(oseteoprotegerin)(見例如國際出版物WO98/49305，在此通過引用將其全部內容并入本申請)的異源性多肽序列之間的共價連接。在另一個實施方式中，兩個或多個Neutrokine-a多肽和/或APRIL多肽經合成的連接物(例如肽、碳水化合物或可溶性的多聚體連接物)連接在一起。實例包括在美國專利5,073,627中所述的那些肽連接物(在此通過引用將其并入本申請)。利用傳統的重組DNA技術可以生成包括多個經肽連接物分離的Neutrokine-a多肽和/或APRIL多肽的蛋白。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a和/或APRIL的顯性負調控物形式。具體地，在例如國際專利出版物WO06/034106、WO05/113598、WO04/089982、WO04/081043和WO03/057856以及美國專利出版物US20060014248、US20050221443、US20050130892、US20050048626、US2005003480和US20030166559中已經描述了Neutrokine-a和/或APRIL的變體，包括顯性負調控物形式。在此通過引用將其所有內容并入本申請。這種Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體例如可以通過干l尤Neutrokine-a和/或APRIL形成同或異多聚體化來拮抗Neutrokine-a功能。或者，Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體可以阻止包括所述Neutrokine-a和/或APRIL多肽變體的多肽與Neutrokine-a受體例如TACI、BCMA和BAFF-R的結合和/或信號傳導。在另一個實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是Gao"(2006)所o&c/wo/.28:1649-54所述的Neutrokine-a蛋白突變體，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a拮抗劑是△BAFF(SEQIDNO:12)。B.抗Neutrokine-a抗體在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗齊U是抗Neutrokine-a抗體或其抗原結合片段。例如在PCT出版物WO01/087977、WO03/016468、WO01/60397、WO02/02641和WO03/55979;美國出版物2005/0070694和2005/0255532;禾口CaoW(2005)7m附wwo/丄eW101:87-94;Ch，en"a/"(2005)Ce〃/mm,/236:78-85;Liu"a/.，(2005)勿a歷oc/w'附及》/一^teg械37:415-420;Schneider&a/"(1999)JEx/MW189:1747-1756;Sun&a/.,(2006)/^6nWowa25:80-85;Sun"a/"(2006)//j;6n(ioma25:238-242中已經描述了抗Neutrokine-a抗體及其片段；下面將做更為詳細的描述。在此通過引用將其全部內容并入本申請。術語"抗體"在此指的是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特異性結合抗原的抗原結合位點的分子。術語抗體不僅包括整個抗體分子，還包括抗體片段和抗體以及抗體片段的變體(包括衍生物)。在本申請中術語"抗體"所述的分子的實例包括但不限于單鏈Fv(scFv)、Fab片段、Fab，片段、F(ab，)2、二硫鍵連接的Fv(sdFv)、Fv、和包括或由VL或VH結構域組成的片段。術語"單鏈Fv"或"scFv"在此指的是包括與抗體的VH結構域相連的抗體的VL結構域的多肽。免疫特異性結合特殊抗原(例如Neutrokine-a)的抗體可以具有與其他抗原的交叉反應性。優選地，免疫特異性結合特殊抗原的抗體與其他抗原沒有交叉反應。例如通過免疫檢測法或其他本領域人員已知的技術可以鑒定出與特殊抗原的免疫特異性結合，例如2006年7月31日提交的美國專利申請60/834,152所述的免疫檢測法，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的抗體包括但不限于單克隆的、多特異性的、人類或嵌合的抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、抗獨特型(抗Id)抗體、以及上述所有抗體的表位結合片段。本發明的免疫球蛋白分子可以是任何類型的(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何組(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亞組的免疫球蛋白。可以用于本發明方法中的抗體也可以包括多聚體形式的抗體。例如，可以用于本發明方法中的抗體可以是抗體二聚體、三聚體、或單體免疫球蛋白分子的高級多聚體形式。整個免疫球蛋白分子或者F(ab，)2片段的二聚體是四價的，而Fab片段或scFv分子的二聚體是二價的。抗體多聚體內的單個單體可以是相同的或不同的，即它們可以是異聚體的或同聚體的抗體多聚體。例如，多聚體內的單個抗體可以具有相同的或不同的結合特異性。通過抗體的天然聚集或者通過本領域已知的化學或重組連接技術可以完成抗體的多聚體化。例如，一部分純化的抗體制劑(例如純化的IgGl分子)可以自發地形成含有抗體同二聚體和其他更高級的抗體多聚體的蛋白聚集物。或者，可以通過本領域已知的化學連接技術形成抗體同二聚體。例如，異雙官能的交聯劑包括但不限于SMCC(琥珀酰亞胺基4-(馬來酰亞月安甲基)環己烷-l-羧酸酉旨)[succinimidyl4-(maleimidomethyl)cyclohexane-l-carboxylate]和SATA[A^succinimidylS腳acethylthio國acetate](例如購自PierceBiotechnology,Inc.(Rockford,IL))，可以用所述交聯劑形成抗體多聚體。Ghetieetal,,iVoceeWwgso/f/zeiV"加'o加/y4ca^emyo/5Wewces(1997)94:7509-7514給出了用于形成抗體同二聚體的示例方案，在此通過引用將其全部內容并入本申請。通過胃蛋白酶的消化可以將抗體同二聚體轉化成Fab'2同二聚體。形成抗體同二聚體的另一個方法是通過使用在ZhaoandKohler，7Tze/ow"a/o/7mwM"o/ogy(2002)25:396-404中所述的autophilic的T15肽，在此通過引用將其全部內容并入本申請。或者，可以通過重組DNA技術使得抗體多聚體化。IgM和IgA通過與J鏈多肽的相互作用天然地形成抗體多聚體。非IgA或非IgM分子例如IgG分子可以被遺傳工程化成含有IgA或IgM的J鏈相互作用區，據此賦予非IgA或非IgM分子形成高級多聚體的能力(見例如Chintalacharuvuetal.,(2001)C7/m'co;/im附柳o/ogy101:21-31.和Frigerioetal.,(2000)戶/aw/尸/^w'o/ogv123:1483-94.，在此通過引用將其全部內容并入本申請)。也可以要通過本領域已知的重組技術形成scFv二聚體，Goeletal.，(2000)Ca"cw及esewc/260:6964-6971給出了構建scFv二聚體的實例，在此通過引用將其全部內容并入本申請。利用本領域已知的任何合適的方法包括但不限于分子排阻色譜法可以純化出抗體多聚體。除非在本說明書中有其他不同的說明，抗體的特異性結合或免疫特異性結合都表示抗體結合靶抗原，但不會顯著地結合(即交叉反應)除靶抗原以外的蛋白例如同一蛋白家族中的其他蛋白(例如其他TNF家族配體)。結合靶抗原和不會與其他蛋白交叉反應的抗體不必是在所有條件下都不會結合所述其他蛋白的抗體，而是相比較于其結合所述其他蛋白的能力而言，靶抗原特異性抗體優選地結合靶抗原，使得其適用于至少一種類型的檢測法或治療，即得到了低背景水平或者對治療不會造成不合理的副作用。抗體所結合的蛋白部分稱作表位，這是公知的。表位可以是線性的(即由蛋白序列中的次序的氨基酸殘基組成)或者構象的(即由蛋白一級結構中不連續的一個或多個氨基酸殘基組成，但是通過蛋白的二級、三級或四級結構組合在一起)。假定靶抗原特異性抗體結合靶抗原的表位，那么特異性結合靶抗原的抗體可以或不可以結合靶抗原的片段和/或靶抗原的變體(例如與靶抗原至少90%相同的蛋白)，這取決于靶抗原片段或變體中是否存在給定靶抗原特異性抗體所結合的表位。同樣，靶抗原特異性抗體可以結合靶抗原(包括其片段)的物種直系同源物(speciesorthologues)，這也取決于在直系同源物中是否存在抗體所識別的表位。另外，靶抗原特異性抗體可以結合修飾形式的靶抗原例如靶抗原融合蛋白。在這種情況中，當抗體結合靶抗原融合蛋白時，抗體必須與融合蛋白的靶抗原基序結合接觸，以便使得結合是特異性的。例如通過免疫檢測法或其他本領域人員已知的技術可以鑒定出與任何特殊靶抗原特異性結合的抗體，例如通過2006年7月31日提交的美國專利申請60/834,152所述的免疫檢測法，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的抗體可以"特異于"Neutrokine-a，但是這并非是必要條件。可根據其交叉反應性來描述或說明可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-oc抗體。不會結合Neutrokine-a的任何其他類似物、同源物、或同系物的抗體可以用于本發明的方法。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體與APRIL交叉反應。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體與人類蛋白質的小鼠、大鼠和/或兔的同系物或其相應表位交叉反應。在一個具體的實施方式中，結合Neutmkine-a多肽、多肽片段、或SEQIDNO:2的變體、和/或Neutrokine-a表位(通過用于檢測特異的抗體-抗原結合的本領域熟知的免疫檢測法確定的表位)的抗體可以用于本發明方法中。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體可以結合與其他多肽序列融合的Neutrokine-a多肽。例如，Neutrokine-a多肽可以與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定區或其部分(Cm、CH2、CH3或其任何組合及其部分)、或白蛋白(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5，766，883，在此通過引用將其全部內容并入本申請))融合，形成嵌合多肽。這些融合蛋白可以促進純化以及增加體內半衰期。由人CD4多肽的頭兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恒定區的不同區域組成的嵌合蛋白已經顯示出這一點。見例如EP394,827、Trauneckeretal.，Nature,331:84-86(1988)。對于與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如胰島素)已經證實可以增強抗原跨越上皮屏障轉運到免疫系統的能力(見例如PCT出版物WO96/22024和WO99/04813)。也已經發現由于IgG部分的二硫鍵所造成的具有二硫鍵連接的二聚體結構的IgG融合蛋白能比單聚體多肽或其片段單獨本身更有效地結合并中和其他分子。見例如Fountoulakisetal.，J.Biochem.，270:3958-3964(1995)。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合突變的Neutrokine-a多肽，通過對編碼Neutrokine-a多肽的多核苷酸的隨機突變、通過錯配PCR、隨機核苷酸插入或重組之前的其他方法生成所述突變的Neutmkine-a多肽。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合與一種或多種異源分子的一個或多個組分、基序、節段、部分、區域、片段等重組的Neutrokine-a的一個或多個組分、基序、節段、部分、區域、片段等。在優選的實施方式中，異源分子是例如TNF-a、淋巴毒素-a(LT-a，也叫做TNF-J3)、LT-卩(見于復雜異三聚體LT-a2-|3)、OPGL、FasL、CD27L、CD30L、CD40L、4國1BBL、DcR3、OX40L、TNF-y(國際出版物WO96/14328)、AIM-I(國際出版物WO97/33899)、AIM-II(國際出版物WO97/34911)、APRIL(J.Exp.Med.188(6):1185-1190)、endokine-a(國際出版物WO98/07880)、OPG、0X40、和神經生長因子(NGF)、和可溶形式的Fas、CD30、CD27、CD40和4IBB、TR2(國際出版物WO96/34095)、DR3(國際出版物WO97/33904)、DR4(國際出版物WO98/32856)、TR5(國際出版物WO98/30693)、TR6(國際出版物WO98/30694)、TR7(國際出版物WO98/41629)、TRANK、TR9(國際出版物WO98/56892)、TRIO(國際出版物WO98/54202)、312C2(國際出版物WO98/06842)、TR12、CAD、和v-FLIP。在進一步的實施方式中，異源分子是TNF家族的任一成員。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合同聚體的、特別是同三聚體的Neutrokine-a多肽。在其他具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合異聚體的、特別是異三聚體的Neutrokine-oc多肽例如含有兩個Neutrokine-a多肽和一個APRIL多肽的異三聚體或者含有一個Neutrokine-a多肽和兩個APRIL多肽的異三聚體。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合同聚體的、特別是同三聚體的Neutrokine-a多肽，其中多聚體的單個蛋白組分是由成熟形式的Neutrokine-a(例如SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸殘基)組成的。在其他具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合異聚體的、特別是異三聚體的Neutrokine-a多肽例如含有兩個Neutrokine-a多肽和一個APRIL多肽的異三聚體或者含有一個Neutrokine-a多肽和兩個APRIL多肽的異三聚體，其中Neutrokine-a異聚體的蛋白組分是由Neutrokine-a的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸)或APRIL的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:4的第105到250位氨基酸)組成的。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合Neutrokine-a單體蛋白的構象表位。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合Neutrokine-a多聚體的、特別是三聚體的蛋白的構象表位。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合由Neutrokine-a和異源多肽的并置所產生的構象表位，當Neutrokine-a形成異三聚體(例如和APRIL多肽)或者在Neutrokine-a和異源多肽之間的融合蛋白內可以出現所述構象表位。可以用于本發明方法中的抗體包括但不限于多克隆的、單克隆的、多特異性的、人的、人源化的或嵌合的抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab)，片段、Fab表達文庫生成的片段、抗獨特型(抗Id)抗體(包括抗Neutrokine-ot抗體的抗id抗體)、和上面所有抗體的表位結合片段。在優選的實施方式中，免疫球蛋白是IgGl或IgG4同種型。免疫球蛋白可以具有重鏈和輕鏈。IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY的排列可以與K或X形式的輕鏈相匹配。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體是結合Neutrokine-a的抗體片段，包括但不限于Fab、Fab，、和F(ab')2、Fd、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接的Fv(sdFv)和包括VL或VH區的片段。包括單鏈抗體的結合NeutK)kine-ot的抗體片段可以包括單獨的可變區或者與下面的全部或一部分組合的可變區鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合片段包括可變區和鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區的任一組合。可以用于本發明方法中的抗體可以來自任何動物來源的抗體，包括鳥類和哺乳動物類。優選地，抗體是人、鼠(例如小鼠和大鼠)、驢、shiprabbit、山羊、豚鼠、駱駝、馬或雞來源的。"人"抗體在此包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗體以及包括從人免疫球蛋白文庫或從轉基因了一個或多個人免疫球蛋白且不表達內源性免疫球蛋白的轉基因動物中分離到的抗體，如在Kucheriapati等的美國專利5,939,598所述的那樣，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的抗體可以是單特異的、雙特異的、三特異的或更高的多特異性的。多特異性抗體可以特異于Neutrokine-a多肽的不同表位或者可以特異于Neutrokine-a多肽以及異源表位例如異源多肽或固體支持材料。見例如PCT出版物WO93/17715、WO92/08802、WO91/00360、WO92/05793、Tutt，etal.，J.Immunol.147:60-69(1991);美國專利4,474,893、4,714,681、4，925，648、5,573,920、5,601,819、Kostelnyetal,，J.Immunol.148:1547-1553(1992)。可以抗體與Neutrokine-a多肽的結合親和力來描述或說明可用于本發明方法中的抗體。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合Neutmkine-a多肽或其片段或變體，其解離常數或KD小于或等于5x1(T9M、1(T9M、5xlO'10M、10-10M、5x10-11M、l(T"M、5x10-12M、或10-12M。在具體的實施方式中，可用于本發明方法中的抗體結合Neutmkine-a多肽的解離常數或KD是在每個單個給出值之間的任一范圍內。部分或完全地阻斷與Neutrokine-a多肽的受體/配體相互作用的Neutrokine-a抗體可以用于本發明方法。也包括不會阻止配體結合但會阻止受體活化的Neutrokine-oc特異性抗體。用在此所述的或本領域己知的技術可以確定受體活化(即信號傳導)。例如，通過用本領域已知的技術檢測轉錄因子NF-AT、AP-1、MAPK8/JNK和/或NF-kB(包括非經典的NF-kB信號傳導途徑)的活化和/或通過免疫沉淀以及隨后的western印跡分析檢測受體或其底物的磷酸化(例如酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸)可以確定受體活化。利用本領域已知的方法可以制備出上述的Neutrokine-a抗體。見例如PCT出版物WO96/40281;美國專利5，811，097;Dengetal.,Blood92(6):1981-1988(1998);Chenetal.，CancerRes.58(16):3668畫3678(1998);Harropetal.，J.Immunol.161(4):1786-1794(1998);Zhuetal.，CancerRes.58(15):3209-3214(1998);Yoonetal.，J.Immunol.160(7):3170-3179(1998);Pratetal.，J.Cell.Sci.lll(Pt2):237-247(1998);Pitardetal.，J.Immunol.Methods205(2):177-190(1997);Liautardetal.，Cytokine9(4):233-241(1997);Carlsonetal.，J.Biol.Chem.272(17):11295-11301(1997);Tarymanetal.，Neuron14(4):755-762(1995);Mulleretal.,Structure6(9):1153-1167(1998);Bartuneketal.，Cytokine8(l):14-20(1996)(在此通過引用將其全部內容并入本申請)。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a抗體(包括包含或由抗體片段或其變體組成的分子)特異地結合Neutrokine-a或Neutrokine-a的片段或變體。具體地，抗體例如具有在表1中所指出的SEQIDNO:13-18中的任一氨基酸序列的單鏈Fv(scFv)都可以用于本發明方法。表1:免疫特異性結合Neutrokine-a的scFv。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>在本發明的一個實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合Neutrokine-a并包括具有表1所指出的任一VH區和/或表1所指出的任一VL區的氨基酸序列的多肽。在優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括來自表1所指出的同一scFv的VH區和VL區的氨基酸序列。在另一個的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括來自表1所指出的不同的scFv的VH區和VL區的氨基酸序列。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體特異性結合Neutrokine-a并包括具有表l所指出的任一個、兩個、三個或更多個VHCDR和/或表l所指出的任一個、兩個、三個或更多個VLCDR的氨基酸序列的多^U在優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括來自表1所指出的同一scFv的VHCDR和VLCDR的氨基酸序列。在另一個的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括來自表1所指出的不同的scFv的VHCDR和VLCDR的氨基酸序列。包括或由免疫特異性結合Neutrokine-a的表l指出的scFv的抗體片段或變體組成的分子也可以用于本發明方法。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括如表1所述的SEQIDNO:13的VH和VL區。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括如表1所述的SEQIDNO:13的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括如表1所述的SEQIDNO:14的VH和VL區。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括如表1所述的SEQIDNO:13的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括如表1所述的SEQIDNO:13的VH和VL區。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括如表1所述的SEQIDNO:14的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括如表1所述的SEQIDNO:15的VH和VL區。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括如表1所述的SEQIDNO:15的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括如表1所述的SEQIDNO:16的VH和VL區。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括如表1所述的SEQIDNO:16的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括如表1所述的SEQIDNO:17的VH和VL區。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括如表1所述的SEQIDNO:17的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2禾口VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括如表1所述的SEQIDNO:18的VH和VL區。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括如表1所述的SEQIDNO:18的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3禾卩VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括15C10的VH和VL區，15C10是例如美國專利申請20050186637中所述的一種中和性抗Neutrokine-a抗體。15C10的VH區的氨基酸序列為SEQIDNO:19。15C10的VL區的氨基酸序列為SEQIDNO:20。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體是15C10變體的抗原結合片段。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體是人源化的15C10。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括15C10的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體包括4A5-3.1.1-B4的VH和VL區，4A5-3.1.1-B4是國際專利出版物WO03/0164468中所述的抗Neutrokine-a抗體，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在WO03/0164468中，Neutrokine-a被稱作hTNFSF13b。4A5-3.U-B4的VH區的氨基酸序列為SEQIDNO:21。4A5-3.1.1-B4的VL區的氨基酸序列為SEQIDNO:22。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗Neutrokine-a抗體是4A5-3.1.1-B4變體的抗原結合片段。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體包括4A5-3丄1-B4的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3和VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明的Neutrokine-a抗體特異地結合細胞所表達的天然的Neutrokine-a多肽。C.Neutrokine-a結合多肽在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a結合肽或多肽。例如在國際專利出版物WO05/005462、WO05/000351、WO02/092620、WO02/16412、WO02/02641禾卩WO02/16411以及美國專利出版物US2006135430、US2006084608、US2003194743、US20030195156和US2003091565中已經描述了Neutrokine-a結合肽或多肽，在此通過引用將其全部內容并入本申請。例如在Sun^"/.，(2006)歷oc/zew.所o//^.Com附ww.346:1158-1162中已經描述了Neutrokine-a結合肽或多肽，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽包括從經與絲狀噬菌體包被蛋白的融合所展示出的隨機肽序列中鑒定出的短的多肽。對于噬菌體展示肽文庫技術的討論見例如Scottetal.(1990)Science249:386;Devlinetal.(1990),Science249:404;1993年6月29日提交的美國專利5,223,409;1998年3月31日提交的美國專利5,733,731;1996年3月12日提交的美國專利5,498,530;1995年7月11日提交的美國專利5,432,018;1994年8月16日提交的美國專利5,338,665;1999年7月13日提交的美國專利5,922,545;1996年12月19日出版的WO96/40987;和1998年4月16日出版的WO98/15833，在此通過引用將其并入本申請。通過連續多輪的針對固定化的Neutmkine-ot靶向肽的親和純化以及隨后的再繁殖可以分離出表達肽的噬菌體。給具有與Neutrokine-a的最高結合力的候選噬菌體測序，以便確定每個結合肽的身份。然后將所有鑒定出的Neutrokine-a結合肽都連接到"載體"上，以生成用于本發明方法中的進一步的Neutrokine-ct結合肽。術語"載體"指的是能夠阻止Neutmkine-ot結合肽的降解和/或延長半衰期、降低毒性、減少免疫原性、或增加生物學活性的分子。示例載體包括Fc區及其變體("肽抗體"是優選的)；線性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)，包括5kD、20kD、和30kDPEG、聚賴氨酸、葡聚糖等)；支鏈聚合物(見例如1981年9月15日提交的Denkenwalter等的美國專利4,289,872;1993年7月20日提交的Tam的5，229，490;1993年10月28日出版的Frechet等的WO93/21259);脂質；膽固醇基團(例如類固醇)；碳水化合物或寡糖(例如葡聚糖)；任何與補救受體結合的天然的或合成的蛋白、多肽或肽；白蛋白，包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見1999年3月2日提交的美國專利5,876,969;歐洲專利0413622;和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)；亮氨酸拉鏈區；和其他這樣的蛋白和蛋白片段。可以用于本發明方法中的Neutmkine-a結合肽要求存在至少一個經其中一個氨基酸殘基的N末端、C末端或側鏈與肽相連的載體。也可以使用多個載體，例如每個末端為Fc或一個末端為Fc，另一個末端或側鏈為PEG基團。對于Neutrokine-a結合肽而言，Fc區是優選的載體。Fc區可以與肽的N或C末端融合或者融合于肽的兩個N和C末端。與N末端的融合是優選的。如上所述，Fc變體是可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽的合適載體。天然的Fc可以被廣泛地修飾，以便形成Fc變體，條件是保持了與補救受體的結合能力；見例如WO97/34631和WO96/32478。在這些Fc變體中，可以去除天然Fc中提供了可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽所不需要的結構性能或功能活性的一個或多個位點。例如通過取代或缺失殘基、向位點中插入殘基、或截斷含所述位點的部分都可以去除這些位點。所插入的或取代的殘基也可以是改變了的氨基酸例如肽模擬物或D-氨基酸。基于多種原因都需要Fc變體，下面描述了一些原因。示例Fc變體包括分子和序列，其中1.去除了涉及二硫鍵形成的位點。這種去除可以避免與用于生成本發明分子的宿主細胞上所具有的其他含半胱氨酸蛋白的反應。為此，可以截斷N末端的含半胱氨酸片段或者可以缺失半胱氨酸殘基或者用其他氨基酸(例如丙氨酸、絲氨酸)取代半胱氨酸。甚至當去除了半胱氨酸殘基時，單鏈Fc區仍能形成非共價結合在一起的二聚體的Fc區。2.修飾天然Fc，使得其與所選的宿主細胞更為兼容。例如，可以去除鄰近經典的天然Fc的N末端的PA序列，所述序列可以被大腸桿菌中的消化酶例如脯氨酸亞胺基肽酶所識別。也可以添加N末端的甲硫氨酸殘基，特別是當在細菌細胞例如大腸桿菌中重組表達所述分子時。3.去除天然Fc的N末端的一部分，以避免當在所選的宿主細胞內表達時的N末端的異質性。為此，可以缺失N末端的頭20個氨基酸中的任何殘基。4.去除一個或多個糖基化位點。通常被糖基化的殘基(例如天冬酰胺)可以賦予細胞裂解效應。可以缺失或用非糖基化的殘基(例如丙氨酸)取代這些殘基。5.去除涉及與補體相互作用的位點例如Clq結合位點。例如，可以缺失或取代人IgGl的EKK序列。補體募集對于可以用于本發明方法中的分子可能是不利的，因此用這種Fc變體可以避免這一點。6.去除影響與Fc受體而不是補救受體的結合的位點。天然Fc可以具有與某些白細胞相互作用的位點，這些對于可以用于本發明方法中的Neutrokine-ot結合肽融合分子是不需要的，因此可以將其去除。7.去除ADCC位點。ADCC位點在本領域是已知的，見例如Molec.Immunol.29(5):633-9(1992)闡述了IgGl的ADCC位點。這些對于可以用于本發明方法中的融合分子是不需要的，因此可以將其去除。8.當天然Fc衍生于非人抗體時，天然Fc可以被人源化。通常為了人源化天然Fc，可以用正常見于人天然Fc中的殘基取代所選的非人的天然Fc中的殘基。用于抗體人源化的技術是本領域公知的。可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽的另一種載體是能夠結合補救抗體的蛋白、多肽、肽、抗體、抗體片段、或小分子(例如肽模擬化合物)。例如，可以使用在美國專利5,739,277中所述的肽作為載體。也可以用噬菌體展示或用于結合補救受體的RNA-肽篩選來選出肽。這些補救受體結合化合物也包含在"載體"的含義內，并且可以用于可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽中。應當根據延長半衰期(例如通過避免蛋白酶所識別的序列)和降低免疫原性(例如通過優先非免疫原性序列，如在抗體人源化中所見的那樣)來選擇這些載體。如上所述，聚合物載體也可以用于可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽。目前可得到各種用于連接可作為載體的化學部分的方法，見例如專利合作條約("PCT")國際出版物WO96/11953，在此通過引用將其全部內容并入本申請。該PCT申請闡述了水溶性聚合物與蛋白N末端的選擇性相連。在一個優選的實施方式中，優選的聚合物載體是聚乙二醇(PEG)。PEG基團可以是任何便利的分子量，可以是線性的或支鏈的。PEG的平均分子量范圍優選的是從約2千道爾頓("kD")到約100kD，更優選的從約5kD到約10kD，最優選的是從約5kD到約10kD。對于可以用于本發明方法中的Neutrokine-ct結合肽，PEG基團一般都通過PEG基序上的反應基團的酰化作用或還原烷基化作用連接到發明化合物的反應基團(例如醛基、氨基、或酯基)上。用于合成肽的PEG化的有用的策略包括通過在溶液中形成綴合物連接來組合肽和PEG基序，每個組分都具有彼此相互反應的特殊功能性。用傳統的固相合成法可以容易地制備出肽。用合適的功能基團在特殊的位點上"預活化"肽。在與PEG基序反應之前，純化并完全表征出前體。通常在液相中發生肽與PEG的連接，用反向分析HPLC可以容易地監視這個過程。用制備級的HPLC可以容易地純化出PEG化的肽，用分析級HPLC、氨基酸分析和激光吸減質譜法表征出所述PEG化的肽。多糖聚合物是另一類型的可以用于可以用于本發明方法中的Neutmkine-a結合肽中的水溶性聚合物。葡聚糖是由主要經al-6連鍵連接在一起的單個葡萄糖亞基組成的多糖聚合物。葡聚糖本身可以由多種分子量范圍，容易得到的分子量范圍是從約lkD到約70kD。葡聚糖是合適的水溶性聚合物，其本身或者聯合另一種載體(例如Fc)可以作為可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合B太的載體。見例如WO96/11953和WO96/05309。已經報道了葡聚糖與治療性或診斷性免疫球蛋白綴合的用途；見例如EuropeanPatent出版物0315456，在此通過引用將其全部內容并入本申請。當葡聚糖作為本發明的載體時，約lkD到約20kD的葡聚糖是優選的。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽任選地包括"連接物"。當存在連接物時，其化學結構并不重要，因為它主要作為一個間隔物。連接物優選地是由經肽鍵連接在一起的氨基酸組成的。因此，在優選的實施方式中，連接物是由經肽鍵連接在一起的1到30個氨基酸組成的，其中所述氨基酸選自20個天然存在的氨基酸。這些氨基酸中的一些氨基酸可以被糖基化，本領域人員非常了解這一點。在更優選的實施方式中，1到20個氨基酸是選自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和賴氨酸。甚至更優選地，連接物是由大部分空間上未受阻礙的氨基酸例如甘氨酸和丙氨酸組成的。因此，優選的連接物是聚甘氨酸(特別是(Gly)4、(Gly)s)、聚(Gly-Ala)、和聚丙氨酸。優選的連接物是包括超過5個氨基酸的氨基酸連接物，合適的連接物可以具有最多500個選自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸或天冬氨酸中的氨基酸。約20到50個氨基酸的連接物是最優選的。非肽的連接物也可以用于可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽。例如，可以使用烷基連接物例如--NH—(CH2)n—C(O)--，其中n為2到20。可以用任何非空間阻礙基團例如更低的烷基(例如C廣-C6)、更低的烴基、鹵素(例如C1、Br)、CN、NH2、苯基等取代這些烷基連接物。在優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽包括氨基酸序列SEQIDNO:23、氨基酸序列SEQIDNO.24或氨基酸序列SEQIDNO:25。在特別優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽是氨基酸序列SEQIDNO:23(AMG623;AGP3肽抗體)。Neutrokine-a受體在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a受體蛋白或其片段或變體。Neutrokine-a受體包括例如跨膜活化劑和CAML相互作用劑(TACI，GenBank編號AAC51790,SEQIDNO:6)、B細胞活化因于受體(BAFF-R，GenBank編號NP一443177，SEQIDNO:10)、B細胞成熟抗原(BCMA，GenBank編號NP—001183，SEQIDNO:8)。例如在PCT出版物WO03/014294、WO02/066516、WO02/024909、WO03/014294、WO03/02499KWO02/094852和WO04/011611以及美國專利出版物US20030148445、US20030099990、US2005070689、US2005043516和US2003012783已經描述了Neutrokine-a受體蛋白、其片段和變體、以及抗體。下面將對此有更為詳細的描述。在此通過引用將其全部內容并入本申請。D.Neutrokine-a受體，TACITACI多肽，例如下面所述的那些多肽，可作為Neutrokine-a和/或APRIL拮抗劑，也可以用于本發明方法。TACI也稱作TR17，是一種293個氨基酸殘基的蛋白(SEQIDNO:6)，其推測分子量約為31.8kDa。編碼TACI的cDNA核苷酸序列是SEQIDNO:5。推定的從約1到約165位氨基酸組成了細胞外區(SEQIDNO:6)、從約166到約186位氨基酸組成了跨膜區(SEQIDNO:6);以及從約187到約293位氨基酸組成了細胞內區(SEQIDNO:6)。因此，在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI蛋白是包括或是由氨基酸序列SEQIDNO:6組成的分離的多肽，或者是包括或是由一部分SEQIDNO:6組成的多肽例如TACI細胞外區(包括SEQIDNO:6的第1到165位氨基酸)和/或TACI富半胱氨酸區(包括SEQIDNO:6的第33至lj104位氨基酸)；以及與上面所述的多肽至少80%相同的、更優選的至少90%或95%相同的、仍更優選的至少96%、97%、98°/。、99%或100%相同的多肽。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI蛋白是包括SEQIDNO:6的第1到154位氨基酸的分離的多肽以及與上面所述的多肽至少80%相同的、更優選的至少卯％或95%相同的、仍更優選的至少96%、97%、98%、99%或100%相同的多肽。具有與TACI多肽的參照氨基酸序列至少例如95%"相同的"氨基酸序列的多肽表示多肽的氨基酸序列與參照序列相同，除了所述多肽序列可以包括每100個TACI受體的參照氨基酸序列的氮基酸中最多5個氨基酸改變。換句話說，為了得到具有與參照氨基酸序列至少95%相同的多肽，可以缺失或用另一種氨基酸取代參照序列中最多5%的氨基酸殘基，或者最多達參照序列的總氨基酸殘基數目5%的氨基酸殘基可以被插入到參照序列內。參照序列的這些改變可以發生于參照氨基酸序列的氨基末端或羧基末端位置，或者發生在這些末端位置之間的任一位置，可以散在發生于參照序列中的單個殘基上或者發生于參照序列內的一個或多個連續殘基上。TACI的多肽片段包括包含或由SEQIDNO:6所含的氨基酸序列組成的多肽。多肽片段可以是"獨立式的"或者包含在更大的多肽內，所述片段形成了更大多肽的一部分或區域，最優選的是作為單一的連續區域。在另外的實施方式中，多肽片段包括一個或多個TACI區或者是由其組成。優選的多肽片段包括選自組中的成員(a)包括或由TACI細胞外區灘定其構成SEQIDNO:6的第1到約165位氨基酸殘基)組成的多肽；(b)包括或由TACI富半胱氨酸區(推定其構成SEQIDNO:6的第33到第104位氨基酸殘基)組成的多肽；(c)包括或由TACI跨膜區(推定其構成SEQIDNO:6的第166到第186位氨基酸殘基)組成的多肽；(d)包括或由TACI細胞內區(推定其構成SEQIDNO:6的第187到第293位氨基酸殘基)組成的多肽；或(e)(a)-(d)中的多肽的任一組合。相信TACI的細胞外的富半胱氨酸基序對于TACI及其配體(Neutrokine-ot和APRIL)之間的相互作用是重要的。因此，在優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI多肽片段包括SEQIDNO:6的第33到66位和/或第70到104位氨基酸殘基或者是由它們組成。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI多肽片段包括一個或兩個細胞外的富半胱氨酸基序(SEQIDNO:6的第33到66位和第70到104位氨基酸殘基)或者是由其組成。包括與一個或兩個這些富半胱氨酸基序的多肽序列至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的多肽序列或者是由所述多肽序列組成的蛋白也是優選的。可以用于本發明方法中的TACI蛋白的其他片段是經TACI的結構或功能屬性所表征的片段。這些片段包括包含完整(全長)TACI(SEQIDNO:6)的a螺旋或a螺旋形成區("a區")、p折疊和P折疊形成區("卩區")、轉角結構和轉角結構形成區("轉角結構區")、巻曲和巻曲形成區("巻曲區")、親水區、疏水區、a兩親區、P兩親區、表面形成區和高抗原性指數區(即含有四個或更多個具有抗原指數大于或等于1.5的連續氨基酸，利用Jameson-Wolf程序的默認參數所鑒定到的)的氨基酸殘基，如在美國專利6,969,519中所討論的那樣。如利用這些計算機程序的默認參數所推定的，某些優選的區域包括但不限于Gamier-Robson推定的a區、|3區、轉角結構區、和巻曲區；Chou-Fasman推定的a區、(3區和轉角結構區；Kyte-Doolittle推定的親水區；Hopp-Woods推定的疏水區；Eisenberga和p兩親區；Emini表面形成區；以及Jameson-Wolf高抗原性指數區。可以表達修飾形式的可以用于本發明方法中的TACI多肽例如融合蛋白(包括經肽鍵與異源蛋白序列(不同蛋白的序列)連接的多^:)，不僅可以包括分泌信號，還可以包括額外的異源功能區。或者可以通過合成技術例如通過使用肽合成儀制備出這種融合蛋白。因此，可以向多肽的N末端加入額外的氨基酸區，特別是帶電荷的氨基酸，以提高在宿主細胞中、純化期間或隨后的處理和儲存期間的的穩定性和持久性。也可以將肽基序加入到多肽中，以便促進純化。可以在最終制備出多肽之前去除這些區域。向多肽中添加肽基序以便引起分泌或排出、提高穩定性和促進純化等都是本領域熟知的和常規的技術。優選的可以用于本發明方法中的TACI融合蛋白包括來自免疫球蛋白的異源區，其被用于增溶蛋白。例如EP-A-O464533(對應于加拿大2045869)和WO00/024782、PCT出版物WO01/60397、WO01/81417、WO01/087977、和WO02/94852;美國出版物US2003103986和US2006034852以及Gross,&a/.,(2000)iVafwe404:995-999和Yu，"a/.，(2000)AtoJmmimo/1:252-256都闡述了包括免疫球蛋白分子的恒定區的各個部分以及另一種人蛋白或其部分的融合蛋白，在此通過引用將其內容并入本申請。在很多情況中，融合蛋白中的Fc部分非常適用于治療和診斷，并因此造成了改善的藥物動力學性能(EP-A0232262)。另一方面，對于某些應用而言，需要在以在此所述的有利的方式表達、檢測并純化出融合蛋白之后能夠缺失Fc部分。當Fc部分被證實其對用于治療和診斷是妨礙時就是這種情況，例如當融合蛋白被用作免疫接種的抗原時。在藥物研發中，例如人類蛋白如hlL-5已經與Fc部分融合，以便用高通量篩選檢測法鑒定出WL-5的拮抗齊U。見D.Bennettetal.，J.MolecularRecognition8:52-58(1995)和K.Johansonetal,，J.Biol.Chem.270:9459-9471(1995)。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI-Fc融合蛋白是Atacicept(TACI-Ig)。本領域人員知道并如上面討論的那樣，TACI多肽可以與其他多肽序列融合。例如，可以用于本發明方法中的TACI多肽可以與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定區或其部分(CH1、CH2、CH3、或其任一組合和部分)、或白蛋白(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)融合，形成嵌合多肽。這些融合蛋白可以促進純化、可以延長儲存時間以及可以增加體內半衰期。由人CD4多肽的頭兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恒定區的不同區域組成的嵌合蛋白已經顯示出這一點。見例如EP394,827、Trauneckeretal.,Nature,331:84-86(1988)。對于與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如胰島素)已經證實可以增強抗原跨越上皮屏障轉運到免疫系統的能力(見例如PCT出版物WO96/22024和WO99/04813)。也已經發現由于IgG部分的二硫鍵所造成的具有二硫鍵連接的二聚體結構的IgG融合蛋白能比單聚體多肽或其片段單獨本身更有效地結合并中和其他分子。見例如Fountoulakisetal,J.Biochem.,270:3958-3964(1995)。可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括至少一個TACI多肽的片段或變體以及至少一個人血清白蛋白的片段或變體，其彼此連接在一起，優選地通過遺傳融合(即通過翻譯核酸生成白蛋白融合蛋白，其中在所述核酸中，編碼TACI的全部或一部分的多核苷酸與編碼白蛋白的全部或一部分的多核苷酸骨架連接)，或者化學綴合彼此連接在一起。一旦作為白蛋白融合蛋白的一部分，TACI多肽和白蛋白蛋白可以被稱作白蛋白融合蛋白的"部分"、"區域"或"基序"(例如"TACI部分"或"白蛋白部分")。在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括TACI多肽和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括TACI多肽的片段和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括TACI多肽的變體和血清白蛋白或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的血清白蛋白蛋白組分是血清白蛋白的成熟部分。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括TACI多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或者是由它們組成。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括TACI多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和域有治療活性的變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的TACI部分是全長TACI多肽。在一個進一步優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的TACI蛋白部分是TACI多肽的成熟的、可溶性的區域。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括TACI多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括或由TACI多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分組成的白蛋白融合蛋白。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括TACI多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括或由TACI多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5，766，883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)組成的白蛋白融合蛋白。在一個優選的實施方式中，TACI多B太(包括其片段或變體)與成熟形式的人血清白蛋白(即如歐洲專利0322094的圖1和2所示的人血清白蛋白的第1到585位氨基酸)融合，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在另一個優選的實施方式中，本發明的抗體(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到x位殘基組成的多肽片段融合，其中x是從1到585的整數，所述白蛋白片段具有人血清白蛋白活性。在另一個優選的實施方式中，TACI多肽(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到z位氨基酸組成的多肽片段融合，其中z是從369到419的整數，如美國專利5,766,883所述，在此通過引用將其全部內容并入本申請。TACI多肽(包括其片段或變體)可以與異源蛋白(例如免疫球蛋白Fc多肽或人血清白蛋白多肽)的N末端或C末端融合。在優選的實施方式中，在可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白中所用的人血清白蛋白含有一組或兩組下面的參照SEQIDNO:ll的點突變組Leu-407突變為Ala、Leu-408突變為Val、Val-409突變為Ala、和Arg-410突變為Ala;或Arg-410突變為A、Lys-413突變為Gln、和Lys-414突變為Gin(見例如國際申請W095/23857,在此通過引用將其全部內容并入本申請)。在甚至更為優選的實施方式中，含有一組或兩組上面所述的點突變組的可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白已經提高了對酵母Yap3p蛋白裂解性降解的穩定性/耐受性，容許增加在酵母宿主細胞中表達的重組白蛋白融合蛋白的產量。優選地，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括作為N末端部分的HA和作為C末端部分的TACI多肽。或者，也可以使用包括作為其C末端部分的HA和作為其N末端部分的TACI多肽的白蛋白融合蛋白。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白具有與白蛋白的N末端和C末端融合的TACI多肽。在一個具體的實施方式中，在N末端和C末端融合的TACI多肽是相同的。在另一個實施方式中，在N末端和C末端融合的TACI多肽是不同的TACI多肽。在另一個實施方式中，TACI多肽被融合于白蛋白的N或C末端，異源多肽被融合于剩余末端o另外，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以包含被融合部分之間的連接物肽，以提供所述部分之間的更大的物理分隔。連接物肽可以由氨基酸組成，使得其是柔性的或更具剛性。一般而言，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以具有一個HA衍生區和一個TACI區。但是，每個蛋白中的多個區域都可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。同樣，一種以上的蛋白可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。例如，蛋白可以融合于HA的N末端和C末端。在這種構型中，所述蛋白部分可以是相同的或不同的蛋白分子。雙官能的白蛋白融合蛋白的結構可以表示為X-HA-Y或Y-HA-X。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI蛋白或其片段或變體可以與細胞毒素(例如細胞生長抑制劑或殺細胞劑)綴合。細胞毒素或細胞毒藥物可以包括任何對細胞有害的藥物。實例包括紫杉醇、細胞松弛素B、短桿菌肽D、溴化乙啶、吐根素、絲裂霉素、足葉乙甙、替尼泊苷、長春新堿、長春花堿、秋水仙堿、阿霉素、柔紅霉素、dihydroxyanthracindione、米托蒽醌、光輝霉素、放線菌素D、l-去氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因、地卡因、利多卡因、普萘洛爾、和嘌呤霉素以及其類似物或同系物。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI蛋白或其片段或變體可以與毒素綴合。"毒素"表示一種或多種可以結合并激活內源性細胞毒效應物系統的化合物、放射性同位素、全毒素、修飾毒素、毒素的催化亞基、或在給定的引起細胞死亡的條件下不會正常地表達于細胞表面內或表面上的任何分子或酶。可以使用的毒素包括但不限于本領域已知的放射性同位素、化合物例如結合內在的或誘導的內源性細胞毒效應物系統的抗體(或其含補體固定化的部分)、胸苷激酶、核酸內切酶、RNA酶、a毒素、蓖麻毒素、相思豆毒素、假單胞菌外毒素A、白喉毒素、皂草素、木鱉子甙、白樹毒素、美洲商路抗病毒蛋白、a-帚曲霉素、和霍亂毒素。"毒素"也包括細胞生長抑制劑或殺細胞劑、治療藥物或放射性金屬離子例如a粒子發射離子，例如213Bi、或其他放射性同位素如1MPd、133Xe、131I、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、35S、90Y、153Sm、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、卯釔、117錫、186錸、166鈥、和188錸。可以采用遺傳工程化來改迸或改變可以用于本發明方法中的TACI多肽的特征，以生成可以用于本發明方法中的多肽。可以用本領域人員已知的重組DNA技術生成新的突變蛋白或"突變型蛋白"包括單個或多個氨基酸取代、缺失、添加或融合蛋白。這些修飾多肽可以表現出例如增強活性、或增加穩定性。另外，至少在特定的純化和儲存條件下，它們可以比相應的天然多肽按更高的產量被純化，并表現出更好的穩定性。可以被用于本發明方法中的TACI多肽可以是單體或多聚體(即二聚體、三聚體、四聚體、和更高聚體)。在具體的實施方式中，本發明的多肽是單體、二聚體、三聚體或四聚體。在另外的實施方式中，本發明的多聚體至少是二聚體、三聚體或四聚體。相信某些TNF家族蛋白成員是以三聚體的形式存在的(BeutlerandHuffel，Science264:667，1994;Banneretal,，Cell73:431,1993)。因此，三聚體的TACI可以提供增強生物學活性的優勢。在具體的實施方式中，多聚體可以是同聚體或異聚體。術語"同聚體"在此指的是只含有TACI多肽(包括TACI片段、變體、和在此所述的融合蛋白)的多聚體。這些同聚體可以含有具有相同的或不同的氨基酸序列的TACI多肽。在具體的實施方式中，同聚體是只含有具有相同的多肽序列的TACI蛋白的多聚體。在另一個具體的實施方式中，同聚體是含有具有不同多肽序列的TACI蛋白的多聚體。術語"異聚體"在此指的是除了TACI多肽外還含有異源性多肽(即只含有非對應于TACI基因所編碼的多肽序列的多肽序列的蛋白)的多聚體。可以用于本發明方法中的多聚體可以是疏水連接、親水連接、離子連接和/或共價連接相連的結果，和/或可以是間接相連的，例如通過脂質體形成。因此，在一個實施方式中，當蛋白在溶液中彼此接觸時，就形成了同多聚體例如同二聚體、同三聚體、異四聚體或異四聚體。在其他實施方式中，通過與TACI蛋白的共價連接或者TACI蛋白之間的共價連接形成多聚體。這些共價連接可能涉及到蛋白的多肽序列(所含的一個或多個氨基酸殘基。在一種情況中，共價連接是位于蛋白的多肽序列內的半胱氨酸殘基之間的交聯，所述半胱氨酸殘基在天然(即天然存在)多肽中也相互作用。在另一種情況中，共價連接是化學或重組處理后的結果。或者，這種共價連接可以涉及一個或多個在TACI融合蛋白的異源性多肽序列中所含的氨基酸殘基。在一個實例中，共價連接是融合蛋白所含的異源性序列之間的共價連接(見美國專利申請5,478,925，在此通過引用將其內容并入本申請)。在一個具體的實例中，共價連接是TACI-Fc融合蛋白(如在此所述)所含的異源性序列之間的共價連接。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的融合蛋白的共價連接是來自另一個能夠形成共價連接的多聚體的TNF家族配體/受體成員例如護骨蛋白(見例如國際出版物WO98/49305，在此通過引用將其全部內容并入本申請)的異源性多肽序列之間的共價連接。在另一個實施方式中，兩個或多個TACI多肽經合成的連接物(例如肽、碳水化合物或可溶性的多聚體連接物)連接在一起。實例包括在美國專利5,073,627中所述的那些肽連接物(在此通過引用將其并入本申請)。利用傳統的重組DNA技術可以生成包括多個經肽連接物分離的TACI多肽的蛋白。在一個具體的實施方式中，結合TACI多肽、多^^片段、或SEQIDNO:6的變體、和域TACI多肽表位(通過用于檢測特異的抗體-抗原結合的本領域熟知的免疫檢測法確定的表位)的抗體可以用于本發明方法中。例如在PCT出版物WO04/011611、WO01/087977、WO01/60397、和WO02/66516;美國專利出版物US2005043516和US2003012783;和Ch，en:efa/.,(2005)Ce〃/附mz/"o/236:78-85和Liu,&a/,,(2003)5"oFwZz'M'a"17ZweZaZW19:168-169中已經能夠描述了抗TACI抗體及其片段。在此通過引用將其全部內容并入本申請。抗體包括但不限于單克隆的、多特異性的、人的、人源化的或嵌合的抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、Fab表達文庫生成的片段、抗獨特型(抗Id)抗體(包括例如抗TACI抗體的抗Id抗體)、以及上述所有抗體的表位結合片段。術語"抗體"在此指的是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特異性結合抗原的抗原結合位點的分子。本發明的免疫球蛋白分子可以是任何類型的(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何組(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亞組的免疫球蛋白。在具體的實施方式中，免疫球蛋白分子是IgGl。在其他具體的實施方式中，免疫球蛋白分子是IgG4。可以用于本發明方法中的結合TACI的抗體片段包括但不限于Fab、Fab，、和F(ab，)2、Fd、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接的Fv(sdFv)和包括VL或VH區的片段。包括單鏈抗體的結合TACI的抗體片段可以包括單獨的可變區或者與下面的全部或一部分組合的可變區鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的TACI結合片段包括可變區和鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區的任一組合。可以用于本發明方法中的抗體可以來自任何動物來源的抗體，包括鳥類和哺乳動物類。優選地，抗體是人、鼠(例如小鼠和大鼠)、驢、shiprabbit、山羊、豚鼠、駱駝、馬或雞來源的。"人"抗體在此包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗體以及包括從人免疫球蛋白文庫或從轉基因了一個或多個人免疫球蛋白且不表達內源性免疫球蛋白的轉基因動物中分離到的抗體，如在Kucheriapati等的美國專利5，939，598所述的那樣，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的抗TACI抗體可以是單特異的、雙特異的、三特異的或更高的多特異性的。多特異性抗體可以特異于TACI多肽的不同表位或者可以特異于TACI多肽以及異源表位例如異源多肽或固體支持材料。見例如PCT出版物WO93/17715、WO92/08802、WO91/00360、WO92/05793、Tutt，etal.，J.Immunol.147:60-69(1991);美國專利4，474，893、4,714,681、4,925,648、5，573，920、5，601，819、Kostelnyetal.，J.Immunol.148:1547-1553(1992);在此通過引用將其全部內容并入本申請。可根據其交叉反應性來描述或說明可以用于本發明方法中的TACI抗體。不會結合TACI多肽的任何其他類似物、同源物、或同系物的抗體可以用于本發明的方法。在具體的實施方式中，TACI抗體與人TACI蛋白的小鼠、大鼠和/或兔的同系物或其相應表位交叉反應。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗TACI抗體不僅結合TACI，也結合BCMA禾BB層-R。也可根據其與TACI多肽的結合親和力來描述或說明可以用于本發明方法中的抗體。優選的結合親和力包括解離常數或Kd小于或等于5xl(T9M、KT9M、5x10"°M、1(T10M、5xl(T"M、1(T"M、5x1(T12M、或10-12M。可以用于本發明方法中的TACI抗體可以是TACI多肽的激動劑或拮抗劑。例如包括部分或完全地阻斷與TACI多肽的受體/配體相互作用的TACI抗體。也包括不會阻止配體結合但會阻止受體活化的受體特異性抗體。用在此所述的或本領域已知的技術可以確定受體活化(即信號傳導)。例如，通過用本領域已知的技術檢測轉錄因子NF-AT、AP-1、和/或NF-kB的活化和/或通過免疫沉淀以及隨后的western印跡分析檢測受體或其底物的磷酸化(例如酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸)可以確定受體活化。在一個具體的實施方式中，阻止配體結合和受體活化的受體特異性TACI抗體和識別受體-配體復合物以及優選地不會特異地識別未結合的受體或未結合的配體的TACI抗體都可以用于本發明方法。利用本領域已知的技術可以制備出上述TACI抗體。見例如PCT出版物WO96/40281;美國專利5,811,097;Dengetal.，Blood92(6):1981腸1988(1998);Chenetal"CancerRes.58(16):3668-3678(1998);Harropetal.,J.Immunol.161(4):1786-1794(1998);Zhuetal.,CancerRes.58(15):3209-3214(1998);Yoonetal.，J.Immunol.160(7):3170-3179(1998);Pratetal.,J.Cell.Sci.111(Pt2):237-247(1998);Pitardetal.,J.Immunol.Methods205(2):177-190(1997);Liautardetal.,Cytokine9(4):233-241(1997);Carlsonetal.，J.Biol.Chem.272(17):11295-11301(1997);Tarymanetal"Neuron14(4):755畫762(1995);Mulleretal.，Structure6(9):1153-1167(1998);Bartuneketal.，Cytokine8(l):14-20(1996)(在此通過引用將其全部內容并入本申請)。E.Neutrokine-a受體，BCMABCMA多肽，例如下面所述的那些BCMA多肽，可以作為Neutrokine-a和/或APRIL的拮抗劑，并且也可以用于本發明方法。BCMA也稱作TR18，是184個氨基酸殘基的蛋白(SEQIDNO:8),推斷分子量約為20.1kDa。編碼BCMA的cDNA核苷酸序列為SEQIDNO:7。推定的從約1到約45位氨基酸構成了細胞外區(SEQIDNO:8);從約55到約80位氨基酸構成了跨膜區(SEQIDNO:8);以及從約81到約184位氨基酸構成了細胞內區(SEQIDNO:8)。因此，在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的BCMA蛋白是包括或是由氨基酸序列SEQIDNO:8組成的分離的多肽，或者是包括或是由一部分SEQIDNO:8組成的多肽例如BCMA細胞外區(包括SEQIDNO:8的第1到54位氨基酸)和/或BCMA富半胱氨酸區(包括SEQIDNO:8的第8到41位氨基酸)；以及與上面所述的多肽至少80%相同的、更優選的至少90°/。或95%相同的、仍更優選的至少96%、97%、98%、99%或100%相同的多肽。具有與BCMA多肽的參照氨基酸序列至少例如95%"相同的"氨基酸序列的多肽表示多肽的氨基酸序列與參照序列相同，除了所述多肽序列可以包括每100個BCMA受體的參照氨基酸序列的氨基酸中最多5個氨基酸改變。換句話說，為了得到具有與參照氨基酸序列至少95%相同的多肽，可以缺失或用另一種氨基酸取代參照序列中最多5%的氨基酸殘基，或者最多達參照序列的總氨基酸殘基數目5%的氨基酸殘基可以被插入到參照序列內。參照序列的這些改變可以發生于參照氨基酸序列的氨基末端或羧基末端位置，或者發生在這些末端位置之間的任一位置，可以散在發生于參照序列中的單個殘基上或者發生于參照序列內的一個或多個連續殘基上。BCMA的多肽片段包括包含或由SEQIDNO:8所含的氨基酸序列組成的多肽。多肽片段可以是"獨立式的"或者包含在更大的多肽內，所述片段形成了更大多肽的一部分或區域，最優選的是作為單一的連續區域。在另外的實施方式中，多肽片段包括一個或多個BCMA區或者是由其組成。優選的多肽片段包括選自組中的成員(a)包括或由BCMA細胞外區(推定其構成SEQIDNO:8的第1到約54位氨基酸殘基)組成的多肽；，(b)包括或由BCMA富半胱氨酸區(推定其構成SEQIDNO:8的第8到第41位氨基酸殘基)組成的多肽；(c)包括或由BCMA跨膜區(推定其構成SEQIDNO:8的第55到第80位氨基酸殘基)組成的多肽；(d)包括或由BCMA細胞內區(推定其構成SEQIDNO:8的第81到第184位氨基酸殘基)組成的多肽；或(e)(a)-(d)中的多肽的任一組合。相信BCMA的細胞外的富半胱氨酸基序對于BCMA及其配體(Neutrokine-a和APRIL)之間的相互作用是重要的。因此，在優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的BCMA多肽片段包括SEQIDNO:8的第8到41位氨基酸殘基或者是由其組成。包括與所述富半胱氨酸基序的多肽序列至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的多肽序列或由所述多肽序列組成的蛋白也是優選的。可以用于本發明方法中的BCMA蛋白的其他片段是經BCMA的結構或功能屬性所表征的片段。這些片段包括包含完整(全長)BCMA(SEQIDNO:8)的a螺旋或a螺旋形成區("a區")、|3折疊和p折疊形成區("卩區")、轉角結構和轉角結構形成區("轉角結構區")、巻曲和巻曲形成區("巻曲區")、親水區、疏水區、a兩親區、p兩親區、表面形成區和高抗原性指數區(即含有四個或更多個具有抗原指數大于或等于1.5的連續氨基酸，禾lj用Jameson-Wolf程序的默認參數所鑒定到的)的氨基酸殘基，如在美國專利6，969，519中所討論的那樣。如利用這些計算機程序的默認參數所推定的，某些優選的區域包括但不限于Garnier-Robson推定的a區、卩區、轉角結構區、和巻曲區；Chou-Fasman推定的a區、J3區和轉角結構區；Kyte-Doolittle推定的親水區；Hopp-Woods推定的疏水區；Eisenberga和P兩親區；Emini表面形成區；以及Jameson-Wolf高抗原性指數區。可以表達修飾形式的可以用于本發明方法中的BCMA多肽例如融合蛋白(包括經肽鍵與異源蛋白序列(不同蛋白的序列)連接的多肽)，不僅可以包括分泌信號，還可以包括額外的異源功能區。或者可以通過合成技術例如通過使用肽合成儀制備出這種融合蛋白。因此，可以向多肽的N末端加入額外的氨基酸區，特別是帶電荷的氨基酸，以提高在宿主細胞中、純化期間或隨后的處理和儲存期間的的穩定性和持久性。也可以將肽基序加入到多肽中，以便促進純化。可以在最終制備出多肽之前去除這些區域。向多肽中添加肽基序以便引起分泌或排出、提高穩定性和促進純化等都是本領域熟知的和常規的技術。優選的可以用于本發明方法中的BCMA融合蛋白包括來自免疫球蛋白的異源區，其被用于增溶蛋白。例如EP-A-0464533(對應于加拿大2045869)和WO00/024782闡述了包括免疫球蛋白分子的恒定區的各個部分以及另一種人蛋白或其部分的融合蛋白。例如PCT出版物WO01/087977、WO01/60397、和WO01/24811以及Gross,"a/.,(2000)A^ww404:995-999;Thompson,"c/"(2000)192:129-135;和Yu,a/"(2000)TNto/wwwmo/1:252-256都已經描述了BCMA免疫球蛋白融合蛋白，在此通過引用將其內容并入本申請。在很多情況中，融合蛋白中的Fc部分非常適用于治療和診斷，并因此造成了改善的藥物動力學性能(EP-A0232262)。另一方面，對于某些應用而言，需要在以在此所述的有利的方式表達、檢測并純化出融合蛋白之后能夠缺失Fc部分。當Fc部分被證實其對用于治療和診斷是妨礙時就是這種情況，例如當融合蛋白被用作免疫接種的抗原時。在藥物研發中，例如人類蛋白如hlL-5已經與Fc部分融合，以便用高通量篩選檢測法鑒定出hIL-5的拮抗劑。見D.Bennettetal.，J.MolecularRecognition8:52-58(1995)和K.Johansonetal"J.Biol.Chem.270:9459-9471(1995)。本領域人員知道并如上面討論的那樣，BCMA多肽可以與其他多肽序列融合。例如，可以用于本發明方法中的BCMA多肽可以與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定區或其部分(CHl、CH2、CH3、或其任一組合和部分)、或白蛋白(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5，766，883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)融合，形成嵌合多肽。這些融合蛋白可以促進純化、可以延長儲存時間以及可以增加體內半衰期。由人CD4多肽的頭兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恒定區的不同區域組成的嵌合蛋白已經顯示出這一點。見例如EP394,827、Trauneckeretal.,Nature,331:84-86(1988)。對于與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如胰島素)已經證實可以增強抗原跨越上皮屏障轉運到免疫系統的能力(見例如PCT出版物WO96/22024和WO99/04813)。也已經發現由于IgG部分的二硫鍵所造成的具有二硫鍵連接的二聚體結構的IgG融合蛋白能比單聚體多肽或其片段單獨本身更有效地結合并中和其他分子。見例如Fountoulakisetal.,J.Biochem.，270:3958-3964(1995)。可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括至少一個BCMA多肽的片段或變體以及至少一個人血清白蛋白的片段或變體，其彼此連接在一起，優選地通過遺傳融合(即通過翻譯核酸生成白蛋白融合蛋白，其中在所述核酸中，編碼BCMA的全部或一部分的多核苷酸與編碼白蛋白的全部或一部分的多核苷酸骨架連接)，或者化學綴合彼此連接在一起。一旦作為白蛋白融合蛋白的一部分，BCMA多肽和白蛋白蛋白可以被稱作白蛋白融合蛋白的"部分"、"區域"或"基序"(例如"BCMA部分"或"白蛋白部分")。在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BCMA多肽和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BCMA多肽的片段和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BCMA多肽的變體和血清白蛋白或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的血清白蛋白蛋白組分是血清白蛋白的成熟部分。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BCMA多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或者是由它們組成。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BCMA多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的BCMA部分是全長BCMA多肽。在一個進一步優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的BCMA蛋白部分是BCMA多肽的成熟的、可溶性的區域。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BCMA多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和域有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括或由BCMA多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分組成的白蛋白融合蛋白。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BCMA多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括或由BCMA多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5，876，969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)組成的白蛋白融合蛋白。在一個優選的實施方式中，BCMA多肽(包括其片段或變體)與成熟形式的人血清白蛋白(即如歐洲專利0322094的圖1和2所示的人血清白蛋白的第1到585位氨基酸)融合，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在另一個優選的實施方式中，本發明的抗體(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到x位殘基組成的多肽片段融合，其中x是從1到585的整數，所述白蛋白片段具有人血清白蛋白活性。在另一個優選的實施方式中，BCMA多肽(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第l到z位氨基酸組成的多肽片段融合，其中z是從369到419的整數，如美國專利5,766,883所述，在此通過引用將其全部內容并入本申請。BCMA多肽(包括其片段或變體)可以與異源蛋白(例如免疫球蛋白Fc多肽或人血清白蛋白多肽)的N末端或C末端融合。在優選的實施方式中，在可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白中所用的人血清白蛋白含有一組或兩組下面的參照SEQIDNO'.ll的點突變組Leu-407突變為Ala、Leu-408突變為Val、Val-409突變為Ala、和Arg-410突變為Ala;或Arg-410突變為A、Lys-413突變為Gln、和Lys-414突變為Gin(見例如國際申請W095/23857,在此通過引用將其全部內容并入本申請)。在甚至更為優選的實施方式中，含有一組或兩組上面所述的點突變組的可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白己經提高了對酵母Yap3p蛋白裂解性降解的穩定性/耐受性，容許增加在酵母宿主細胞中表達的重組白蛋白融合蛋白的產量。優選地，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括作為N末端部分的HA和作為C末端部分的BCMA多肽。或者，也可以使用包括作為其C末端部分的HA和作為其N末端部分的BCMA多肽的白蛋白融合蛋白。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白具有與白蛋白的N末端和C末端融合的BCMA多肽。在一個具體的實施方式中，在N末端和C末端融合的BCMA多肽是相同的。在另一個實施方式中，在N末端和C末端融合的BCMA多肽是不同的BCMA多肽。在另一個實施方式中，BCMA多肽被融合于白蛋白的N或C末端，異源多肽被融合于剩余末端。另外，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以包含被融合部分之間的連接物肽，以提供所述部分之間的更大的物理分隔。連接物肽可以由氨基酸組成，使得其是柔性的或更具剛性。一般而言，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以具有一個HA衍生區和一個BCMA區。但是，每個蛋白中的多個區域都可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。同樣，一種以上的蛋白可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。例如，蛋白可以融合于HA的N末端和C末端。在這種構型中，所述蛋白部分可以是相同的或不同的蛋白分子。雙官能的白蛋白融合蛋白的結構可以表示為X-HA-Y或Y畫HA-X。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的BCMA蛋白或其片段或變體可以與細胞毒素(例如細胞生長抑制劑或殺細胞劑)綴合。細胞毒素或細胞毒藥物可以包括任何對細胞有害的藥物。實例包括紫杉醇、細胞松弛素B、短桿菌肽D、溴化乙啶、吐根素、絲裂霉素、足葉乙甙、替尼泊苷、長春新堿、長春花堿、秋水仙堿、阿霉素、柔紅霉素、dihydroxyanthracindione、米托蒽醌、光輝霉素、放線菌素D、l-去氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因、地卡因、利多卡因、普萘洛爾、和嘌呤霉素以及其類似物或同系物。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的BCMA蛋白或其片段或變體可以與毒素綴合。"毒素"表示一種或多種可以結合并激活內源性細胞毒效應物系統的化合物、放射性同位素、全毒素、修飾毒素、毒素的催化亞基、或在給定的引起細胞死亡的條件下不會正常地表達于細胞表面內或表面上的任何分子或酶。可以使用的毒素包括但不限于本領域已知的放射性同位素、化合物例如結合內在的或誘導的內源性細胞毒效應物系統的抗體(或其含補體固定化的部分)、胸苷激酶、核酸內切酶、RNA酶、a毒素、蓖麻毒素、相思豆毒素、假單胞菌外毒素A、白喉毒素、皂草素、木鱉子甙、白樹毒素、美洲商路抗病毒蛋白、Ot-帚曲霉素、和霍亂毒素。"毒素"也包括細胞生長抑制劑或殺細胞劑、治療藥物或放射性金屬離子例如a粒子發射離子，例如213Bi、或其他放射性同位素如1G3Pd、133Xe、131I、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、35S、90Y、153Sm、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、90牽乙、117錫、186錸、166鈥、和188錸。可以采用遺傳工程化來改進或改變可以用于本發明方法中的BCMA多肽的特征，以生成可以用于本發明方法中的多肽。可以用本領域人員己知的重組DNA技術生成新的突變蛋白或"突變型蛋白"包括單個或多個氨基酸取代、缺失、添加或融合蛋白。這些修飾多肽可以表現出例如增強活性、或增加穩定性。另外，至少在特定的純化和儲存條件下，它們可以比相應的天然多肽按更高的產量被純化，并表現出更好的穩定性。仍在本發明的另一個實施方式中，BCMA多肽突變體可以是"顯性負調控物"。為此，可以用缺陷型BCMA多肽例如缺少整個或部分TNF保守區的突變體消除BCMA的活性。無功能的BCMA多肽能組裝形成能夠結合但不能誘導信號傳導的受體(例如多聚體)。可以被用于本發明方法中的BCMA多肽可以是單體或多聚體(即二聚體、三聚體、四聚體、和更高聚體)。在具體的實施方式中，本發明的多肽是單體、二聚體、三聚體或四聚體。在另外的實施方式中，本發明的多聚體至少是二聚體、三聚體或四聚體。相信某些TNF家族蛋白成員是以三聚體的形式存在的(BeutlerandHuffel,Science264:667,1994;Banneretal.，Cell73:431,1993)。因此，三聚體的BCMA可以提供增強生物學活性的優勢。在具體的實施方式中，多聚體可以是同聚體或異聚體。術語"同聚體"在此指的是只含有BCMA多肽(包括BCMA片段、變體、和在此所述的融合蛋白)的多聚體。這些同聚體可以含有具有相同的或不同的氨基酸序列的BCMA多肽。在具體的實施方式中，同聚體是只含有具有相同的多肽序列的BCMA蛋白的多聚體。在另一個具體的實施方式中，同聚體是含有具有不同多肽序列的BCMA蛋白的多聚體。術語"異聚體"在此指的是除了BCMA多肽外還含有異源性多肽(即只含有非對應于BCMA基因所編碼的多肽序列的多肽序列的蛋白)的多聚體。可以用于本發明方法中的多聚體可以是疏水連接、親水連接、離子連接和/或共價連接相連的結果，和/或可以是間接相連的，例如通過脂質體形成。因此，在一個實施方式中，當蛋白在溶液中彼此接觸時，就形成了同多聚體例如同二聚體、同三聚體、異四聚體或異四聚體。在其他實施方式中，通過與BCMA蛋白的共價連接或者BCMA蛋白之間的共價連接形成多聚體。這些共價連接可能涉及到蛋白的多肽序列(所含的一個或多個氨基酸殘基。在一種情況中，共價連接是位于蛋白的多肽序列內的半胱氨酸殘基之間的交聯，所述半胱氨酸殘基在天然(即天然存在)多肽中也相互作用。在另一種情況中，共價連接是化學或重組處理后的結果。或者，這種共價連接可以涉及一個或多個在BCMA融合蛋白的異源性多肽序列中所含的氨基酸殘基。在一個實例中，共價連接是融合蛋白所含的異源性序列之間的共價連接(見美國專利申請5,478,925，在此通過引用將其內容并入本申請)。在一個具體的實例中，共價連接是BCMA-Fc融合蛋白(如在此所述)所含的異源性序列之間的共價連接。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的融合蛋白的共價連接是來自另一個能夠形成共價連接的多聚體的TNF家族配體/受體成員例如護骨蛋白(見例如國際出版物WO98/49305，在此通過引用將其全部內容并入本申請)的異源性多肽序列之間的共價連接。在另一個實施方式中，兩個或多個BCMA多肽經合成的連接物(例如肽、碳水化合物或可溶性的多聚體連接物)連接在一起。實例包括在美國專利5,073,627中所述的那些肽連接物(在此通過引用將其并入本申請)。利用傳統的重組DNA技術可以生成包括多個經肽連接物分離的BCMA多肽的蛋白。在一個具體的實施方式中，結合BCMA多肽、多肽片段、或SEQIDNO:8的變體、和/或BCMA多肽表位(通過用于檢測特異的抗體-抗原結合的本領域熟知的免疫檢測法確定的表位)的抗體可以用于本發明方法中。例如在PCT出版物WO01/087977、WO01/60397、和WO02/66516以及Ch，en,""/.，(2005)Ce///附m朋o/236:78-85中已經描述了抗BCMA抗體及其片段。在此通過引用將其全部內容并入本申請。抗體包括但不限于單克隆的、多特異性的、人的、人源化的或嵌合的抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、Fab表達文庫生成的片段、抗獨特型(抗Id)抗體(包括例如抗BCMA抗體的抗Id抗體)、以及上述所有抗體的表位結合片段。術語"抗體"在此指的是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特異性結合抗原的抗原結合位點的分子。本發明的免疫球蛋白分子可以是任何類型的(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何組(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亞組的免疫球蛋白。在具體的實施方式中，免疫球蛋白分子是IgGl。在其他具體的實施方式中，免疫球蛋白分子是IgG4。可以用于本發明方法中的結合BCMA的抗體片段包括但不限于Fab、Fab，、和F(ab，)2、Fd、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接的Fv(sdFv)和包括VL或VH區的片段。包括單鏈抗體的結合BCMA的抗體片段可以包括單獨的可變區或者與下面的全部或一部分組合的可變區鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的BCMA結合片段包括可變區和鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區的任一組合。可以用于本發明方法中的抗體可以來自任何動物來源的抗體，包括鳥類和哺乳動物類。優選地，抗體是人、鼠(例如小鼠和大鼠)、驢、shiprabbit、山羊、豚鼠、駱駝、馬或雞來源的。"人"抗體在此包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗體以及包括從人免疫球蛋白文庫或從轉基因了一個或多個人免疫球蛋白且不表達內源性免疫球蛋白的轉基因動物中分離到的抗體，如在Kucherlapati等的美國專利5,939,598所述的那樣，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的抗BCMA抗體可以是單特異的、雙特異的、三特異的或更高的多特異性的。多特異性抗體可以特異于BCMA多肽的不同表位或者可以特異于BCMA多肽以及異源表位例如異源多肽或固體支持材料。見例如PCT出版物WO93/17715、WO92/08802、WO91/00360、WO92/05793、Tutt，etal.，J.Immunol.147:60-69(1991);美國專利4,474,893、4,714,681、4,925,648、5,573,920、5,601,819、Kostelnyetal.，J.Immunol.148:1547-1553(1992);在此通過引用將其全部內容并入本申請。可根據其交叉反應性來描述或說明可以用于本發明方法中的BCMA抗體。不會結合BCMA多肽的任何其他類似物、同源物、或同系物的抗體可以用于本發明的方法。在具體的實施方式中，BCMA抗體與人BCMA蛋白的小鼠、大鼠和/或兔的同系物或其相應表位交叉反應。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗BCMA抗體不僅結合BCMA，也結合TACI和BAFF-R。也可根據其與BCMA多肽的結合親和力來描述或說明可以用于本發明方法中的抗體。優選的結合親和力包括解離常數或Kd小于或等于5xl(T9M、1(T9M、5x10"°M、10"。M、5x1(T"M、IO誦"M、5x10"2M、或l(T12M。可以用于本發明方法中的BCMA抗體可以是BCMA多肽的激動劑或拮抗劑。例如包括部分或完全地阻斷與BCMA多肽的受體/配體相互作用的BCMA抗體。也包括不會阻止配體結合但會阻止受體活化的受體特異性抗體。用在此所述的或本領域已知的技術可以確定受體活化(即信號傳導)。例如，通過用本領域已知的技術檢測轉錄因子NF-AT、AP-1、和/或NF-kB的活化和/或通過免疫沉淀以及隨后的western印跡分析檢測受體或其底物的磷酸化(例如酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸)可以確定受體活化。在一個具體的實施方式中，阻止配體結合和受體活化的受體特異性BCMA抗體和識別受體-配體復合物以及優選地不會特異地識別未結合的受體或未結合的配體的BCMA抗體都可以用于本發明方法。利用本領域已知的技術可以制備出上述BCMA抗體。見例如PCT出版物WO96/40281;美國專利5,811,097;Dengetal.,Blood92(6):1981-1988(1998);Chenetal"CancerRes.58(16):3668-3678(1998);Harropetal.,J.Immunol.161(4):1786-1794(1998);Zhuetal.，CancerRes.58(15):3209-3214(1998);Yoonetal.，J.Immunol.160(7):3170-3179(1998);Pratetal.，J.Cell.Sd.111(Pt2):237-247(1998);Pitardetal.，J.Immunol.Methods205(2):177-190(1997);Liautardetal.,Cytokine9(4):233-241(1997);Carlsonetal"J.Biol.Chem.272(17):11295-11301(1997);Tarymanetal.，Neuron14(4):755-762(1995);Mulleretal.，Structure6(9):1153-1167(1998);Bartuneketal.，Cytokine8(l》14-20(1996)(在此通過引用將其全部內容并入本申請)。F.Neutrokine-a受體，BAFF-RBAFF-R多肽，例如下面所述的那些BAFF-R多肽，可以作為Neutrokine-a和/或APRIL的拮抗劑，并且也可以用于本發明方法。BAFF-R也稱作TR21，是184個氨基酸殘基的蛋白(SEQIDNO:10)，推斷分子量約為18.9kDa。編碼BAFF-R的cDNA核苷酸序列為SEQIDNO:9。推定的從約1到約81位氨基酸構成了細胞外基酸構成了細胞內區(SEQIDNO:10)。因此，在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R蛋白是包括氨基酸序列SEQIDNO:10或是由其組成的分離的多肽，或者是包括一部分SEQIDNO:10或是由其組成的多肽，例如BAFF-R細胞外區(包括SEQIDNO:IO的第1到81位氨基酸)和域BAFF-R富半胱氨酸區(包括SEQIDNO:IO的第19到35位氨基酸)；以及與上面所述的多肽至少80%相同的、更優選的至少90%或95%相同的、仍更優選的至少96%、97%、98%、99%或100%相同的多肽。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R蛋白是包括SEQIDNO:IO的第1到70位氨基酸和或氨基酸序列SEQIDNO:26的分離的多肽。SEQIDNO:26顯示了BAFF-R的第1至lj70位氨基酸，其中BAFF-R中的第20位氨基酸(纈氨酸)被天冬酰胺所取代以及BAFF-R中的第27位氨基酸(亮氨酸)被脯氨酸所取代。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R蛋白是包括SEQIDNO:26的第2到70位氨基酸的分離的多肽。與上面所述的多肽至少80%相同的、更優選的至少90%或95%相同的、仍更優選的至少96%、97%、98%、99%或100%相同的多肽也可用于本發明方法。具有與BAFF-R多肽的參照氨基酸序列至少例如95%"相同的"氨基酸序列的多肽表示多肽的氨基酸序列與參照序列相同，除了所述多肽序列可以包括每100個BAFF-R受體的參照氨基酸序列的氨基酸中最多5個氨基酸改變。換句話說，為了得到具有與參照氨基酸序列至少95%相同的多肽，可以缺失或用另一種氨基酸取代參照序列中最多5%的氨基酸殘基，或者最多達參照序列的總氨基酸殘基數目5%的氨基酸殘基可以被插入到參照序列內。參照序列的這些改變可以發生于參照氨基酸序列的氨基末端或羧基末端位置，或者發生在這些末端位置之間的任一位置，可以散在發生于參照序列中的單個殘基上或者發生于參照序列內的一個或多個連續殘基上。BAFF-R的多肽片段包括包含SEQIDNO:IO所含的氨基酸序列或由其組成的多肽。多肽片段可以是"獨立式的"或者包含在更大的多肽內，所述片段形成了更大多肽的一部分或區域，最優選的是作為單一的連續區域。在另外的實施方式中，多肽片段包括一個或多個BAFF-R區或者是由其組成。優選的多肽片段包括選自組中的成員(a)包括或由BAFF-R細胞外區(推定其構成SEQIDNO:IO的第1到約81位氨基酸殘基)組成的多肽；(b)包括或由BAFF-R富半胱氨酸區(推定其構成SEQIDNO:IO的第19到第35位氨基酸殘基)組成的多肽；(c)包括或由BAFF-R跨膜區(推定其構成SEQIDNO:IO的第82到第101位氨基酸殘基)組成的多肽；(d)包括或由BAFF-R細胞內區(推定其構成SEQIDNO:IO的第102到第184位氨基酸殘基)組成的多肽；或(e)(a)-(d)中的多肽的任一組合。相信BAFF-R的細胞外的富半胱氨酸基序對于BAFF-R及其配體(Neutrokine-a和APRIL)之間的相互作用是重要的。因此，在優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R多肽片段包括SEQIDNO:IO的第19到35位氨基酸殘基或者是由其組成。包括與所述富半胱氨酸基序的多肽序列至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的多肽序列或由所述多肽序列組成的蛋白也是優選的。可以用于本發明方法中的BAFF-R蛋白的其他片段是經BAFF-R的結構或功能屬性所表征的片段。這些片段包括包含完整(全長)BAFF-R(SEQIDNO:IO)的a螺旋或a螺旋形成區("a區")、卩折疊和P折疊形成區("(3區")、轉角結構和轉角結構形成區("轉角結構區")、巻曲和巻曲形成區("巻曲區，，)、親水區、疏水區、a兩親區、P兩親區、表面形成區和高抗原性指數區(即含有四個或更多個具有抗原指數大于或等于1.5的連續氨基酸，利用Jameson-Wolf程序的默認參數所鑒定到的)的氨基酸殘基，如在美國專利6,969,519中所討論的那樣。如利用這些計算機程序的默認參數所推定的，某些優選的區域包括但不限于Garnier-Robson推定的oc區、p區、轉角結構區、和巻曲區；Chou-Fasman推定的a區、卩區和轉角結構區；Kyte-Doolittle推定的親水區；Hopp-Woods推定的疏水區；Eisenberga和P兩親區；Emini表面形成區；以及Jameson-Wolf高抗原性指數區。可以表達修飾形式的可以用于本發明方法中的BAFF-R多肽例如融合蛋白(包括經肽鍵與異源蛋白序列(不同蛋白的序列)連接的多肽)，不僅可以包括分泌信號，還可以包括額外的異源功能區。或者可以通過合成技術例如通過使用肽合成儀制備出這種融合蛋白。因此，可以向多肽的N末端加入額外的氨基酸區，特別是帶電荷的氨基酸，以提高在宿主細胞中、純化期間或隨后的處理和儲存期間的的穩定性和持久性。也可以將肽基序加入到多肽中，以便促進純化。可以在最終制備出多肽之前去除這些區域。向多肽中添加肽基序以便引起分泌或排出、提高穩定性和促進純化等都是本領域熟知的和常規的技術。優選的可以用于本發明方法中的BAFF-R融合蛋白包括來自免疫球蛋白的異源區，其被用于增溶蛋白。例如EP-A-O464533(對應于加拿大2045869)和WO00/024782闡述了包括免疫球蛋白分子的恒定區的各個部分以及另一種人蛋白或其部分的融合蛋白。例如Pdletier,efa/.，(2003)/歷o/278:33127-33133和Carter,a/"(2005)爿W/z尸/toi/zewm52:3943-3954已經描述了BAFF-R免疫球蛋白融合蛋白，在此通過引用將其內容并入本申請。在很多情況中，融合蛋白中的Fc部分非常適甩于治療和診斷，并因此造成了改善的藥物動力學性能(EP-A0232262)。另一方面，對于某些應用而言，需要在以在此所述的有利的方式表達、檢測并純化出融合蛋白之后能夠缺失Fc部分。當Fc部分被證實其對用于治療和診斷是妨礙時就是這種情況，例如當融合蛋白被用作免疫接種的抗原時。在藥物研發中，例如人類蛋白如hlL-5己經與Fc部分融合，以便用高通量篩選檢測法鑒定出hlL-5的拮抗劑。見D.Bennettetal.,J.MolecularRecognition8:52-58(1995)和K.Johansonetal.，J.Biol.Chem.270:9459-9471(1995)。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R-Fc融合蛋白是BR3-Fc。本領域人員知道并如上面討論的那樣，BAFF-R多肽可以與其他多肽序列融合。例如，可以用于本發明方法中的BAFF-R多肽可以與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定區或其部分(CHl、CH2、CH3、或其任一組合和部分)、或白蛋白(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)融合，形成嵌合多肽。這些融合蛋白可以促進純化、可以延長儲存時間以及可以增加體內半衰期。由人CD4多肽的頭兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恒定區的不同區域組成的嵌合蛋白已經顯示出這一點。見例如EP394,827、Trauneckeretal.，Nature,331:84-86(1988)。對于與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如胰島素)己經證實可以增強抗原跨越上皮屏障轉運到免疫系統的能力(見例如PCT出版物WO96/22024和WO99/04813)。也已經發現由于IgG部分的二硫鍵所造成的具有二硫鍵連接的二聚體結構的igG融合蛋白能比單聚體多肽或其片段單獨本身更有效地結合并中和其他分子。見例如Fountoulakisetal.,J.Biochem.,270:3958-3964(1995)。BAFF-R-Fc蛋白的一個實例是與IgGl免疫球蛋白分子的Fc區相融合的SEQIDNO:10的第1到70位氨基酸。任選地，BAFF-R中的第20位氨基酸(纈氨酸)被天冬酰胺所取代以及BAFF-R中的第27位氨基酸(亮氨酸)被脯氨酸所取代。SEQIDNO:26顯示了具有這兩個氨基酸變化的BAFF-R的第1到70位氮基酸。可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括至少一個BAFF-R多肽的片段或變體以及至少一個人血清白蛋白的片段或變體，其彼此連接在一起，優選地通過遺傳融合(即通過翻譯核酸生成白蛋白融合蛋白，其中在所述核酸中，編碼BAFF-R的全部或一部分的多核苷酸與編碼白蛋白的全部或一部分的多核苷酸骨架連接)，或者化學綴合彼此連接在一起。一旦作為白蛋白融合蛋白的一部分，BAFF-R多肽和白蛋白蛋白可以被稱作白蛋白融合蛋白的"部分"、"區域"或"基序"(例如"BAFF-R部分"或"白蛋白部分，，)。在一個實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BAFF-R多肽和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BAFF-R多肽的片段和血清白蛋白或者是由它們組成。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BAFF-R多肽的變體和血清白蛋白或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的血清白蛋白蛋白組分是血清白蛋白的成熟部分。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BAFF-R多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或者是由它們組成。在進一歩的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BAFF-R多肽和血清白蛋白的具有生物學活性的和減有治療活性的變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的BAFF-R部分是全長BAFF-R多肽。在進一步優選的實施方式中，白蛋白融合蛋白的BAFF-R蛋白部分是BAFF-R多肽的成熟的、可溶性的區域。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BAFF-R多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括BAFF-R多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分或由它們組成的白蛋白融合蛋白。在進一步的實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括BAFF-R多肽的片段或變體和血清白蛋白的具有生物學活性的和/或有治療活性的片段或變體或者是由它們組成。在優選的實施方式中，本發明提供包括BAFF-R多肽的成熟部分和血清白蛋白的成熟部分(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5,876,969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)或由它們組成的白蛋白融合蛋白。在一個優選的實施方式中，BAFF-R多肽(包括其片段或變體)與成熟形式的人血清白蛋白(即如歐洲專利0322094的圖1和2所示的人血清白蛋白的第1到585位氨基酸)融合，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在另一個優選的實施方式中，本發明的抗體(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到x位殘基組成的多肽片段融合，其中x是從1到585的整數，所述白蛋白片段具有人血清白蛋白活性。在另一個優選的實施方式中，BAFF-R多肽(包括其片段或變體)與包括或由人血清白蛋白的第1到z位氨基酸組成的多肽片段融合，其中z是從369到419的整數，如美國專利5,766,883所述，在此通過引用將其全部內容并入本申請。BAFF-R多肽(包括其片段或變體)可以與異源蛋白(例如免疫球蛋白Fc多肽或人血清白蛋白多肽)的N末端或C末端融合。在優選的實施方式中，在可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白中所用的人血清白蛋白含有一組或兩組下面的參照SEQIDNO:ll的點突變組Leu-407突變為Ala、Leu-408突變為Val、Val-409突變為Ala、和Arg-410突變為Ala;或Arg-410突變為A、Lys-413突變為Gln、和Lys-414突變為Gln(見例如國際申請W095/23857,在此通過引用將其全部內容并入本申請)。在甚至更為優選的實施方式中，含有一組或兩組上面所述的點突變組的可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白已經提高了對酵母Yap3p蛋白裂解性降解的穩定性/耐受性，容許增加在酵母宿主細胞中表達的重組白蛋白融合蛋白的產量。優選地，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白包括作為N末端部分的HA和作為C末端部分的BAFF-R多肽。或者，也可以使用包括作為其C末端部分的HA和作為其N末端部分的BAFF-R多肽的白蛋白融合蛋白。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白具有與白蛋白的N末端和C末端融合的BAFF-R多肽。在一個具體的實施方式中，在N末端和C末端融合的BAFF-R多肽是相同的。在另一個實施方式中，在N末端和C末端融合的BAFF-R多肽是不同的BAFF-R多肽。在另一個實施方式中，BAFF-R多肽被融合于白蛋白的N或C末端，異源多肽被融合于剩余末端。另外，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以包含被融合部分之間的連接物肽，以提供所述部分之間的更大的物理分隔。連接物肽可以由氨基酸組成，使得其是柔性的或更具剛性。一般而言，可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白可以具有一個HA衍生區和一個BAFF-R區。但是，每個蛋白中的多個區域都可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。同樣，一種以上的蛋白可以被用于制備可以用于本發明方法中的白蛋白融合蛋白。例如，蛋白可以融合于HA的N末端和C末端。在這種構型中，所述蛋白部分可以是相同的或不同的蛋白分子。雙官能的白蛋白融合蛋白的結構可以表示為X-HA陽Y或Y國HA-X。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R蛋白或其片段或變體可以與細胞毒素(例如細胞生長抑制劑或殺細胞劑)綴合。細胞毒素或細胞毒藥物可以包括任何對細胞有害的藥物。實例包括紫杉醇、細胞松弛素B、短桿菌肽D、溴化乙啶、吐根素、絲裂霉素、足葉乙甙、替尼泊苷、長春新堿、長春花堿、秋水仙堿、阿霉素、柔紅霉素、dihydroxyanthracindione、米托蒽醌、光輝霉素、放線菌素D、1-去氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因、地卡因、利多卡因、普萘洛爾、和嘌呤霉素以及其類似物或同系物。在另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R蛋白或其片段或變體可以與毒素綴合。"毒素"表示一種或多種可以結合并激活內源性細胞毒效應物系統的化合物、放射性同位素、全毒素、修飾毒素、毒素的催化亞基、或在給定的引起細胞死亡的條件下不會正常地表達于細胞表面內或表面上的任何分子或酶。可以使用的毒素包括但不限于本領域已知的放射性同位素、化合物例如結合內在的或誘導的內源性細胞毒效應物系統的抗體(或其含補體固定化的部分)、胸苷激酶、核酸內切酶、RNA酶、ot毒素、蓖麻毒素、相思豆毒素、假單胞菌外毒素A、白喉毒素、皂草素、木鱉子甙、白樹毒素、美洲商路抗病毒蛋白、a-帚曲霉素、和霍亂毒素。"毒素"也包括細胞生長抑制劑或殺細胞劑、治療藥物或放射性金屬離子例如a粒子發射離子，例如213Bi、或其他放射性同位素如朋Pd、133Xe、131I、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、35S、90Y、153Sm、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、mSn、90紀、117錫、186錸、166鈥、和188錸。可以采用遺傳工程化來改進或改變可以用于本發明方法中的BAFF-R多肽的特征，以生成可以用于本發明方法中的多肽。可以用本領域人員已知的重組DNA技術生成新的突變蛋白或"突變型蛋白"包括單個或多個氨基酸取代、缺失、添加或融合蛋白。這些修飾多肽可以表現出例如增強活性、或增加穩定性。另外，至少在特定的純化和儲存條件下，它們可以比相應的天然多肽按更高的產量被純化，并表現出更好的穩定性。仍在本發明的另一個實施方式中，BAFF-R多肽突變體可以是"顯性負調控物"。為此，可以用缺陷型BAFF-R多肽例如缺少整個或部分TNF保守區的突變體消除BAFF-R的活性。無功能的BAFF-R多肽能組裝形成能夠結合但不能誘導信號傳導的受體(例如多聚體)。可以被用于本發明方法中的BAFF-R多肽可以是單體或多聚體(即二聚體、三聚體、四聚體、和更高聚體)。在具體的實施方式中，本發明的多肽是單體、二聚體、三聚體或四聚體。在另外的實施方式中，本發明的多聚體至少是二聚體、三聚體或四聚體。相信某些TNF家族蛋白成員是以三聚體的形式存在的(BeutlerandHuffel，Science264:667,1994;Banneretal.，Cell73:431，1993)。因此，三聚體的BCMA可以提供增強生物學活性的優勢。在具體的實施方式中，多聚體可以是同聚體或異聚體。術語"同聚體"在此指的是只含有BAFF-R多肽(包括BAFF-R片段、變體、和在此所述的融合蛋白)的多聚體。這些同聚體可以含有具有相同的或不同的氨基酸序列的BAFF-R多肽。在具體的實施方式中，同聚體是只含有具有相同的多肽序列的BAFF-R蛋白的多聚體。在另一個具體的實施方式中，同聚體是含有具有不同多肽序列的BAFF-R蛋白的多聚體。術語"異聚體"在此指的是除了BAFF-R多肽外還含有異源性多肽(即只含有非對應于BAFF-R基因所編碼的多肽序列的多肽序列的蛋白)的多聚體。可以用于本發明方法中的多聚體可以是疏水連接、親水連接、離子連接和/或共價連接相連的結果，和/或可以是間接相連的，例如通過脂質體形成。因此，在一個實施方式中，當蛋白在溶液中彼此接觸時，就形成了同多聚體例如同二聚體、同三聚體、異四聚體或異四聚體。在其他實施方式中，通過與BAFF-R蛋白的共價連接或者BAFF-R蛋白之間的共價連接形成多聚體。這些共價連接可能涉及到蛋白的多肽序列(所含的一個或多個氨基酸殘基。在一種情況中，共價連接是位于蛋白的多肽序列內的半胱氨酸殘基之間的交聯，所述半胱氨酸殘基在天然(即天然存在)多肽中也相互作用。在另一種情況中，共價連接是化學或重組處理后的結果。或者，這種共價連接可以涉及一個或多個在BAFF-R融合蛋白的異源性多肽序列中所含的氨基酸殘基。在一個實例中，共價連接是融合蛋白所含的異源性序列之間的共價連接(見美國專利申請5,478,925，在此通過引用將其內容并入本申請)。在一個具體的實例中，共價連接是BAFF-R-Fc融合蛋白(如在此所述)所含的異源性序列之間的共價連接。在另一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的融合蛋白的共價連接是來自另一個能夠形成共價連接的多聚體的TNF家族配體/受體成員例如護骨蛋白(見例如國際出版物WO98/49305，在此通過引用將其全部內容并入本申請)的異源性多肽序列之間的共價連接。在另一個實施方式中，兩個或多個BAFF-R多肽經合成的連接物(例如肽、碳水化合物或可溶性的多聚體連接物)連接在一起。實例包括在美國專利5,073,627中所述的那些肽連接物(在此通過引用將其并入本申請)。利用傳統的重組DNA技術可以生成包括多個經肽連接物分離的BAFF-R多肽的蛋白。在一個具體的實施方式中，結合BAFF-R多肽、多肽片段、或SEQIDNO:IO的變體、和域BAFF-R多肽表位(通過用于檢測特異的抗體-抗原結合的本領域熟知的免疫檢測法確定的表位)的抗體可以用于本發明方法中o例如在Lee，"a/"(2006)Syntheticanti-BR3antibodiesthatmimicBAFFbindingandtargetbothhumanandmurineBcells(BloodFirstEditionPaper,prepublishedonlineJuly13,2006)Vol.0，No.2006,pp.200603011;Ch,en,&a/.,(2005)CW//顯畫/236:78-85;藍amura，Wa/.,(2005)F"/rc/2歸Jtt/z447:53-60;禾口Carter,"a/"(2005)Af/z函朋e腦52:3943-3954中已經描述了抗BAFF-R抗體及其片段。在此通過引用將其全部內容并入本申請。抗體包括但不限于單克隆的、多特異性的、人的、人源化的或嵌合的抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、Fab表達文庫生成的片段、抗獨特型(抗Id)抗體(包括例如抗BAFF-R抗體的抗Id抗體)、以及上述所有抗體的表位結合片段。術語"抗體"在此指的是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特異性結合抗原的抗原結合位點的分子。本發明的免疫球蛋白分子可以是任何類型的(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何組(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亞組的免疫球蛋白。在具體的實施方式中，免疫球蛋白分子是IgGl。在其他具體的實施方式中，免疫球蛋白分子是IgG4。可以用于本發明方法中的結合BAFF-R的抗體片段包括但不限于Fab、Fab，、和F(ab，)2、Fd、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接的Fv(sdFv)和包括VL或VH區的片段。包括單鏈抗體的結合BAFF-R的抗體片段可以包括單獨的可變區或者與下面的全部或一部分組合的可變區鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的BAFF-R結合片段包括可變區和鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區的任一組合。可以用于本發明方法中的抗體可以來自任何動物來源的抗體，包括鳥類和哺乳動物類。優選地，抗體是人、鼠(例如小鼠和大鼠)、驢、shipmbbit、山羊、豚鼠、駱駝、馬或雞來源的。"人"抗體在此包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗體以及包括從人免疫球蛋白文庫或從轉基因了一個或多個人免疫球蛋白且不表達內源性免疫球蛋白的轉基因動物中分離到的抗體，如在Kucherlapati等的美國專利5，939，598所述的那樣，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的抗BAFF-R抗體可以是單特異的、雙特異的、三特異的或更高的多特異性的。多特異性抗體可以特異于BAFF-R多肽的不同表位或者可以特異于BAFF-R多肽以及異源表位例如異源多肽或固體支持材料。見例如PCT出版物WO93/17715、WO92/08802、WO91/00360、WO92/05793、Tutt，etal.,J.Immunol.147:60-69(1991);美國專利4，474，893、4，714，681、4，925，648、5，573，920、5,601,819、Kostelnyetal.,J.Immunol.148:1547-1553(1992);在此通過引用將其全部內容并入本申請。可根據其交叉反應性來描述或說明可以用于本發明方法中的BAFF-R抗體。不會結合BAFF-R多肽的任何其他類似物、同源物、或同系物的抗體可以用于本發明的方法。在具體的實施方式中，BAFF-R抗體與人BAFF-R蛋白的小鼠、大鼠和/或兔的同系物或其相應表位交叉反應。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗BAFF-R抗體不僅結合BAFF-R，也結合TACI和BCMA。也可根據其與BAFF-R多肽的結合親和力來描述或說明可以用于本發明方法中的BAFF-R抗體。優選的結合親和力包括解離常數或Kd小于或等于5x10'9M、1(T9M、5x10"。M、1(T10M、5x10_11M、l(T"M、5xl(T12M、或10"2M。可以用于本發明方法中的BAFF-R抗體可以是BAFF-R多肽的激動劑或拮抗劑。例如包括部分或完全地阻斷與BAFF-R多肽的受體/配體相互作用的BAFF-R抗體。也包括不會阻止配體結合但會阻止受體活化的受體特異性抗體。用在此所述的或本領域已知的技術可以確定受體活化(即信號傳導)。例如，通過用本領域已知的技術檢測轉錄因子NF-AT、AP-1、和/或NF-kB的活化和/或通過免疫沉淀以及隨后的western印跡分析檢測受體或其底物的磷酸化(例如酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸)可以確定受體活化。在一個具體的實施方式中，阻止配體結合和受體活化的受體特異性BAFF-R抗體和識別受體-配體復合物以及優選地不會特異地識別未結合的受體或未結合的配體的BAFF-R抗體都可以用于本發明方法。利用本領域已知的技術可以制備出上述BAFF-R抗體。見例如PCT出版物WO96/40281;美國專利5,811,097;Dengetal.,Blood92(6):1981-1988(1998);Chenetal.，CancerRes.58(16):3668-3678(1998);Harropetal"J.Immunol.161(4):1786-1794(1998);Zhuetal.,CancerRes.58(15):3209-3214(1998);Yoonetal"J.Immunol.160(7):3170-3179(1998);Pratetal.，J.Cell.Sci.lll(Pt2):237-247(1998);Pitardetal.,J.Immunol.Methods205(2):177-190(1997);Liautardetal.，Cytokine9(4):233-241(1997);Carlsonetal.，J.Biol.Chem.272(17):11295-11301(1997);Tarymanetal.，Neuron14(4):755-762(1995);Mulleretal"Structure6(9):1153-1167(1998);Bartuneketal.，Cytokine8(l):14-20(1996)(在此通過引用將其全部內容并入本申請)。G.抗APRIL抗體在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗APRIL抗體或其抗原結合片段。例如在PCT出版物WO01/087977、W099/12965、WO01/60397、和WO02/094192;美國專利6,506,882;2002年10月11日提交的美國專利出版物2003/0166864;和Ch，en,W(2005)Ce///wwwwo/236:78-85中已經描述了抗APRIL抗體及其片段。在此通過引用將其全部內容并入本申請。在一個具體的實施方式中，與APRIL多肽、多肽片段、或SEQIDNO:4的變體、和域APRIL表位(如本領域已知的用于檢測特異的抗體-抗原結合的免疫檢測法所確定的)結合的抗體可以用于本發明方法。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體可以結合與其他多肽序列融合的APRIL多肽。例如，APRIL多肽可以與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定區或其部分(CH1、CH2、CH3、或其任一組合和部分)、或白蛋白(包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見例如1999年3月2日提交的美國專利5，876，969、歐洲專利0413622、和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)融合，形成嵌合多肽。這些融合蛋白可以促進純化、可以延長儲存時間以及可以增加體內半衰期。由人CD4多肽的頭兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恒定區的不同區域組成的嵌合蛋白已經顯示出這一點。見例如EP394,827、Trauneckeretal.,Nature,331:84-86(1988)。對于與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如胰島素)已經證實可以增強抗原跨越上皮屏障轉運到免疫系統的能力(見例如PCT出版物WO96/22024和WO99/04813)。也已經發現由于IgG部分的二硫鍵所造成的具有二硫鍵連接的二聚體結構的IgG融合蛋白能比單聚體多肽或其片段單獨本身更有效地結合并中和其他分子。見例如Fountoulakisetal.,J.Biochem.,在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合同聚體的、特別是同三聚體的APRIL多肽。在其他具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合異聚體的、特別是異三聚體的APRIL多肽例如含有兩個APRIL多肽和一個Neutrokine-a多肽的異三聚體或者含有一個APRIL多肽和兩個Neutrokine-ot多肽的異三聚體。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合同聚體的、特別是同三聚體的APRIL多肽，其中多聚體的單個蛋白組分是由成熟形式的APRIL(例如SEQIDNO:4的第105到250位氨基酸殘基)組成的。在其他具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合異聚體的、特別是異三聚體的APRIL多肽例如含有兩個APRIL多肽和一個Neutrokine-a多肽的異三聚體或者含有一個APRIL多肽和兩個Neutrokine-a多肽的異三聚體，其中APRIL異聚體的蛋白組分是由APRIL的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:4的第105到250位氨基酸)或Neutrokine-a的成熟的細胞外可溶性部分(例如SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸)組成的。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合APRIL單體蛋白的構象表位。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合APRIL多聚體的、特別是三聚體的蛋白的構象表位。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合由APRIL和異源多肽的并置所產生的構象表位，當APRIL形成異三聚體(例如和Neutrokine-a多肽)或者在APRIL和異源多肽之間的融合蛋白內可以出現所述構象表位。可以用于本發明方法中的抗體包括但不限于多克隆的、單克隆的、多特異性的、人的、人源化的或嵌合的抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab)'片段、Fab表達文庫生成的片段、抗獨特型(抗Id)抗體(包括抗APRIL抗體的抗id抗體)、和上面所有抗體的表位結合片段。術語"抗體"在此指的是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫學活性部分，即含有免疫特異性結合抗原的抗原結合位點的分子。本發明的免疫球蛋白分子可以是任何類型的(IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何組的(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亞組的免疫球蛋白分子。在優選的實施方式中，免疫球蛋白是IgGl或IgG4同種型。免疫球蛋白可以具有重鏈和輕鏈。IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY的排列可以與k或X形式的輕鏈相匹配。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體是結合APRIL的抗體片段，包括但不限于Fab、Fab，、和F(ab，)2、Fd、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接的Fv(sdFv)和包括VL或VH區的片段。包括單鏈抗體的結合APRIL的抗體片段可以包括單獨的可變區或者與下面的全部或一部分組合的可變區鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutmkine-a結合片段包括可變區和鉸鏈區、CH1、CH2和CH3區的任一組合。可以用于本發明方法中的抗體可以來自任何動物來源的抗體，包括鳥類和哺乳動物類。優選地，抗體是人、鼠(例如小鼠和大鼠)、驢、shipmbbit、山羊、豚鼠、駱駝、馬或雞來源的。"人"抗體在此包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗體以及包括從人免疫球蛋白文庫或從轉基因了一個或多個人免疫球蛋白且不表達內源性免疫球蛋白的轉基因動物中分離到的抗體，如在Kucherlapati等的美國專利5,939,598所述的那樣，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的抗體可以是單特異的、雙特異的、三特異的或更高的多特異性的。多特異性抗體可以特異于APRIL多肽的不同表位或者可以特異于APRIL多肽以及異源表位例如異源多肽或固體支持材料。見例如PCT出版物WO93/17715、WO92/08802、WO91/00360、WO92/05793、Tutt,etal.，J.Immunol.147:60-69(1991);美國專利4,474,893、4,714,681、4,925,648、5,573,920、5，601，819、Kostelnyetal.，J.Immunol.148:1547-1553(1992)。可根據其交叉反應性來描述或說明可以用于本發明方法中的抗APRIL抗體。不會結合APRIL多肽的任何其他類似物、同源物、或同系物的抗體可以用于本發明的方法。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體與Neutrokine-a交叉反應。在具體的實施方式中，抗體與人類蛋白質的小鼠、大鼠和/或兔的同系物或其相應表位交叉反應。也可根據其與April多肽的結合親和力來描述或說明可以用于本發明方法中的抗體。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合APRIL多肽或其片段或變體，其解離常數或Kd小于或等于5x10_9M、10—9M、5x1(T10M、10"°M、5xl(T"M、l(T"M、5x10"2M、或10"2M。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗體結合APRIL多肽的解離常數或KD是在每個單個給出值之間的任一范圍內。例如，包括部分或完全地阻斷與APRIL多肽的受體/配體相互作用的APRIL抗體。也包括不會阻止配體結合但會阻止受體活化的APRIL特異性抗體。用在此所述的或本領域已知的技術可以確定受體活化(即信號傳導)。例如，通過用本領域已知的技術檢測轉錄因子NF-AT、AP-1、和/或NF-kB的活化和/或通過免疫沉淀以及隨后的western印跡分析檢測受體或其底物的磷酸化(例如酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸)可以確定受體活化。在一個具體的實施方式中，阻止配體結合和受體活化的受體特異性APRIL抗體和識別受體-配體復合物以及優選地不會特異地識別未結合的受體或未結合的配體的APRIL抗體都可以用于本發明方法。在一個具體的實施方式中，結合配體并阻止配體和受體結合的中和抗體以及結合配體據此阻止受體活化但不會阻止配體結合受體的抗體都可以用于本發明方法。利用本領域已知的技術可以制備出上述APRIL抗體。例如PCT出版物WO96/40281;美國專利5，8U，097;Dengetal.，Blood92(6):1981-1988(1998);Chenetal.,CancerRes.58(16):3668-3678(1998);Harropetal.,J.Immunol.161(4):1786-1794(1998);Zhuetal.,CancerRes.58(15):3209-3214(1998);Yoonetal.,J.Immunol.160(7):3170-3179(1998);Pratetal.，J.Cell.Sci.111(Pt2):237國247(1998);Pitardetal.,J.Immunol,Methods205(2):177-190(1997);Liautardetal.，Cytokine9(4):233-241(1997);Carlsonetal.，J.Biol.Chem.272(17):11295-11301(1997);Tarymanetal.，Neuron14(4):755-762(1995);Mulleretal.,Structure6(9):1153-1167(1998);Bartuneketal.,Cytokine8(l):14-20(1996)(在此通過引用將其全部內容并入本申請)。H.APRIL結合多肽在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是APRIL結合肽或多肽。例如在國際專利出版物WO01/87977、WO01/87979和美國專利出版物US2002081296及US2002086018中已經描述了APRIL結合肽或多肽，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以用于本發明方法中的APRIL結合肽包括從經與絲狀噬菌體包被蛋白的融合所展示出的隨機肽序列中鑒定出的短的多肽。對于噬菌體展示肽文庫技術的討論見例如Scottetal.(19卯)Science249:386;Devlinetal，(1990)，Science249:404;1993年6月29日提交的美國專利5,223,409;1998年3月31日提交的美國專利5,733,731;1996年3月12日提交的美國專利5,498,530;1995年7月11曰提交的美國專利5,432,018;1994年8月16日提交的美國專利5,338,665;1999年7月13日提交的美國專利5,922,545;1996年12月19日出版的WO96/40987;和1998年4月16日出版的WO98/15833，在此通過引用將其并入本申請。通過連續多輪的針對固定化的APRIL耙向肽的親和純化以及隨后的再繁殖可以分離出表達肽的噬菌體。給具有與APRIL的最高結合力的候選噬菌體測序，以便確定每個結合肽的身份。然后將所有鑒定出的APRIL結合肽都連接到"載體"上，以生成用于本發明方法中的進一步的APRIL結合肽。術語"載體"指的是能夠阻止APRIL結合肽的降解和/或延長半衰期、降低毒性、減少免疫原性、或增加生物學活性的分子。示例載體包括Fc區及其變體("肽抗體"是優選的)；線性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)，包括5kD、20kD、和30kDPEG、聚賴氨酸、葡聚糖等)；支鏈聚合物(見例如1981年9月15日提交的Denkenwalter等的美國專利4，289，872;1993年7月20日提交的Tarn的5,229,4卯；1993年10月28日出版的Frechet等的WO93/21259);脂質；膽固醇基團(例如類固醇)；碳水化合物或寡糖(例如葡聚糖)；任何與補救受體結合的天然的或合成的蛋白、多肽或肽；白蛋白，包括但不限于重組人白蛋白或其片段或變體(見1999年3月2日提交的美國專利5,876,969;歐洲專利0413622;和1998年6月16日提交的美國專利5,766,883，在此通過引用將其全部內容并入本申請)；亮氨酸拉鏈區；和其他這樣的蛋白和蛋白片段。可以用于本發明方法中的APRIL結合肽要求存在至少一個經其中一個氨基酸殘基的N末端、C末端或側鏈與肽相連的載體。也可以使用多個載體，例如每個末端為Fc或一個末端為Fc，另一個末端或側鏈為PEG基團。對于APRIL結合肽而言，Fc區是優選的載體。Fc區可以與肽的N或C末端融合或者融合于肽的兩個N和C末端。與N末端的融合是優選的。如上所述，Fc變體是可以用于本發明方法中的APRIL結合肽的合適載體。天然的Fc可以被廣泛地修飾，以便形成Fc變體，條件是保持了與補救受體的結合能力；見例如WO97/34631和WO96/32478。在這些Fc變體中，可以去除天然Fc中提供可以用于本發明方法中的APRIL結合肽所不需要的結構性能或功能活性的一個或多個位點。例如通過取代或缺失殘基、向位點中插入殘基、或截斷含所述位點的部分都可以去除這些位點。所插入的或取代的殘基也可以是改變了的氨基酸例如肽模擬物或D-氮基酸。基于多種原因都需要Fc變體，下面描述了一些原因。示例Fc變體包括分子和序列，其中1.去除了涉及二硫鍵形成的位點。這種去除可以避免與用于生成本發明分子的宿主細胞上所具有的其他含半胱氨酸蛋白的反應。為此，可以截斷N末端的含半胱氨酸片段或者可以缺失半胱氨酸殘基或者用其他氨基酸(例如丙氨酸、絲氨酸)取代半胱氨酸。甚至當去除了半胱氨酸殘基時，單鏈Fc區仍能形成非共價結合在一起的二聚體的Fc區。2.修飾天然Fc，使得其與所選的宿主細胞更為兼容。例如，可以去除鄰近經典的天然Fc的N末端的PA序列，所述序列可以被大腸桿菌中的消化酶例如脯氨酸亞胺基肽酶所識別。也可以添加N末端的甲硫氨酸殘基，特別是當在細菌細胞例如大腸桿菌中重組表達所述分子時。3.去除天然Fc的N末端的一部分，以避免當在所選的宿主細胞內表達時的N末端的異質性。為此，可以缺失N末端的頭20個氨基酸中的任何殘基。4.去除一個或多個糖基化位點。通常被糖基化的殘基(例如天冬酰胺)可以賦予細胞裂解效應。可以缺失或用非糖基化的殘基(例如丙氨酸)取代這些殘基。5.去除涉及與補體相互作用的位點例如Clq結合位點。例如，可以缺失或取代人IgGl的EKK序列。補體募集對于可以用于本發明方法中的分子可能是不利的，因此用這種Fc變體可以避免這一點。6.去除影響與Fc受體而不是補救受體的結合的位點。天然Fc可以具有與某些白細胞相互作用的位點，這些對于可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽融合分子是不需要的，因此可以將其去除。7.去除ADCC位點。ADCC位點在本領域是已知的，見例如Molec.Immunol.29(5):633-9(1992)闡述了IgGl的ADCC位點。這些對于可以用于本發明方法中的融合分子是不需要的，因此可以將其去除。8.當天然Fc衍生于非人抗體時，天然Fc可以被人源化。通常為了人源化天然Fc，可以用正常見于人天然Fc中的殘基取代所選的非人的天然Fc中的殘基。用于抗體人源化的技術是本領域公知的。可以用于本發明方法中的APRIL結合肽的另一種載體是能夠結合補救抗體的蛋白、多肽、肽、抗體、抗體片段、或小分子(例如肽模擬化合物)。例如，可以使用在美國專利5,739,277中所述的肽作為載體。也可以用噬菌體展示或用于結合補救受體的RNA-肽篩選來選出肽。這些補救受體結合化合物也包含在"載體"的含義內，并且可以用于可以用于本發明方法中的Neutrokine-a結合肽中。應當根據延長半衰期(例如通過避免蛋白酶所識別的序列)和降低免疫原性(例如通過優先非免疫原性序列，如在抗體人源化中所見的那樣)來選擇這些載體。如上所述，聚合物載體也可以用于可以用于本發明方法中的APRIL結合肽。目前可得到各種用于連接可作為載體的化學部分的方法，見例如專利合作條約("PCT")國際出版物WO96/11953，在此通過引用將其全部內容并入本申請。該PCT申請闡述了水溶性聚合物與蛋白N末端的選擇性相連。在一個優選的實施方式中，優選的聚合物載體是聚乙二醇(PEG)。PEG基團可以是任何便利的分子量，可以是線性的或支鏈的。PEG的平均分子量范圍優選的是從約2千道爾頓("kD")到約100kD，更優選的從約5kD到約10kD，最優選的是從約5kD到約10kD。對于可以用于本發明方法中的APRIL結合肽，PEG基團一般都通過PEG基序上的反應基團的酰化作用或還原烷基化作用連接到發明化合物的反應基團(例如醛基、氨基、或酯基)上。用于合成肽的PEG化的有用的策略包括通過在溶液中形成綴合物連接來組合肽和PEG基序，每個組分都具有彼此相互反應的特殊功能性。用傳統的固相合成法可以容易地制備出肽。用合適的功能基團在特殊的位點上"預活化"肽。在與PEG基序反應之前，純化并完全表征出前體。通常在液相中發生肽與PEG的連接，用反向分析HPLC可以容易地監視這個過程。用制備級的HPLC可以容易地純化出PEG化的肽，用分析級HPLC、氨基酸分析和激光吸減質譜法表征出所述PEG化的肽。多糖聚合物是另一類型的可以用于可以用于本發明方法中的APRIL結合肽中的水溶性聚合物。葡聚糖是由主要經al-6連鍵連接在一起的單個葡萄糖亞基組成的多糖聚合物。葡聚糖本身可以由多種分子量范圍，容易得到的分子量范圍是從約lkD到約70kD。葡聚糖是合適的水溶性聚合物，其本身或者聯合另一種載體(例如Fc)可以作為可以用于本發明方法中的APRIL結合肽的載體。見例如WO96/11953和WO96/05309。已經報道了葡聚糖與治療性或診斷性免疫球蛋白綴合的用途；見例如EuropeanPatent出版物0315456，在此通過引用將其全部內容并入本申請。當葡聚糖作為本發明的載體時，約lkD到約20kD的葡聚糖是優選的。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的APRIL結合肽任選地包括"連接物"。當存在連接物時，其化學結構并不重要，因為它主要作為一個間隔物。連接物優選地是由經肽鍵連接在一起的氨基酸組成的。因此，在優選的實施方式中，連接物是由經肽鍵連接在一起的l到30個氨基酸組成的，其中所述氨基酸選自20個天然存在的氨基酸。這些氨基酸中的一些氨基酸可以被糖基化，本領域人員非常了解這一點。在更優選的實施方式中，1到20個氨基酸是選自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和賴氨酸。甚至更優選地，連接物是由大部分空間上未受阻礙的氨基酸例如甘氨酸和丙氨酸組成的。因此，優選的連接物是聚甘氨酸(特別是(Gly)4、(Gly)s)、聚(Gly-Ala)、和聚丙氨酸。優選的連接物是包括超過5個氨基酸的氨基酸連接物，合適的連接物可以具有最多500個選自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸或天冬氨酸中的氨基酸。約20到50個氨基酸的連接物是最優選的。非肽的連接物也可以用于可以用于本發明方法中的APRIL結合肽。例如，可以使用烷基連接物例如—NH—(CH2)n—C(0)—，其中n為2到20。可以用任何非空間阻礙基團例如更低的烷基(例如Cr-C6)、更低的烴基、鹵素(例如C1、Br)、CN、NH2、苯基等取代這些烷基連接物。I.反義RNA和siRNA在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是靶向于Neutrokine-a、APRIL或Neutrokine-a的受體(例如TACI、BCMA和BAFF-R)的反義RNA、催化RNA(核酶)或短干擾RNA(siRNA)。在一個具體的實施方式中，針對于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的反義RNA可以用于本發明方法。可以用反義技術通過反義DNA或RNA或通過三螺旋形成來控制基因表達。例如，在Ok動，J.N函chem.56:560(1991);"OligodeoxynucleotidesasAntisenseInhibitorsofGeneExpression,CRCPress,BocaRaton,FL(1988)中討論了反義技術。例如，在Leeetal.,NucleicAcidsResearch6:3073(1979);Cooneyetal.，Science241:456(1988);和Dervanetal.，Science251:1360(1991)中討論了三螺旋形成。所述方法是依據于多核苷酸和互補的DNA或RNA的結合。例如，編碼本發明多肽的細胞外區的多核苷酸的5'編碼部分可以被用于設計出長度約10到40堿基對的反義RNA寡核苷酸。DNA寡核苷酸可以被設計成與涉及轉錄的基因區域互補，據此阻止Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的轉錄和生成。反義RNA寡核苷酸在體內與mRNA雜交，并阻斷mRNA分子翻譯成Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R多肽。上面所述的寡核苷酸也可以被轉運到細胞，使得可以在體內表達反義RNA或DNA，以便抑制Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的生成。在一個實施方式中，通過從外源序列的轉錄生成了可以用于本發明方法中的Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R反義核酸。例如，載體或其一部分被轉錄，生成了可以用于本發明方法中的反義核酸(RNA)。這種載體可以含有編碼Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R反義核酸的序列。這種載體可以仍然是游離的基因的或者可以是染色體內整合的，條件是它們能被轉錄生成所需的反義RNA。用本領域標準的DNA技術方法可以構建出這些載體。載體可以是質粒的、病毒的或者本領域其他已知的用于在脊椎動物細胞中復制并表達的載體。編碼Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的序列的變大可以是本領域已知的在脊椎動物細胞優選的是人類細胞中發揮作用的啟動子。這些啟動子可以是誘導型的或組成型的。這些啟動子包括但不限于SV40早期啟動子區(BernoistandChambon,Nature29:304-310(1981))、Rous肉瘤病毒的3，長末端重復所含的啟動子(Yamamotoetal.，Cell22:787-797(1980))、皰疹胸腺嘧啶啟動子(Wagneretal.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:1441-1445(1981))、金屬硫蛋白基因的調節序列(Brinster，etal.,Nature296:39-42(1982))等。可以用于本發明方法中的反義核酸包括與至少一部分Neutrokine-ot、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R基因的RNA轉錄體互補的序列。但是，絕對互補性雖然是優選的，但不是必需的。"與至少一部分RNA互補的"序列在此指的是具有足夠的互補性使之能夠與RNA雜交形成穩定的雙鏈體的序列；對于雙鏈Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R反義核酸而言，因此可以檢測雙鏈DNA的單鏈或者可以檢測三鏈體的形成。雜交能力取決于互補程度以及反義核酸的長度。一般而言，雜交核酸越大，則其含有與Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R錯配的堿基越多，并且仍可形成穩定的雙鏈體(或者是三鏈體)。本領域人員用標準方法可以確定可接受的錯配程度，以便確定雜交復合物的解鏈溫度。與信使RNA的5'末端例如5'直到并包括AUG起始密碼子的非翻譯序列互補的寡核苷酸應當對抑制翻譯有著最為有效的作用。但是，與mRNA的3'非翻譯序列互補的序列己經顯示出也能有效地抑制mRNA的翻譯。一般見于Wagner，R.，1994，Nature372:333-335。因此，與Neutrokine-a(SEQIDNO:l)、APRIL(SEQIDNO:3)、TACI(SEQIDNO:5)、BCMA(SEQIDNO:7)或BAFF-R(SEQIDNO:9)的5，或3'非翻譯的、無編碼區互補的寡核苷酸可以用于反義方法，以便抑制內源性Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-RmRNA的翻譯。與mRNA的5'非翻譯區互補的寡核苷酸應當包括AUG起始密碼子的互補物。與mRNA編碼區互補的反義寡核苷酸是翻譯的較為無效的抑制劑，但是也可以用于本發明的方法。無論是否被設計成與Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-RmRNA的5，、3'或編碼區雜交，反義核酸應當至少為6個核苷酸長度，優選地是長度從6到約50個核苷酸的寡核苷酸。在特殊的方面，寡核苷酸是至少10個核苷酸、至少17個核苷酸、至少25個核苷酸或者至少50個核苷酸。可以用于本發明方法中的多核苷酸可以是單鏈的或雙鏈的DNA或RNA或其嵌合混合物或衍生物或修飾形式。可以在堿基部分、糖部分或磷酸骨架上修飾寡核苷酸，以便例如提高分子雜交的穩定性等。寡核苷酸可以包括其他額外的基團例如肽(例如用于在體內靶向于宿主細胞受體)或促進轉運經過細胞膜的制劑(見例如Letsingeretal.,1989，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:6553-6556;Lemaitreetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.84:648-652(1987);1988年12月15日出版的PCT出版物WO88/09810)、或轉運經過血腦屏障的制劑(見例如1988年4月25日出版的PCT出版物WO89/10B4)、雜交耙向裂解劑(見例如Kroletal.，BioTechniques6:958-976(1988))或嵌入劑(見例如Zon，Pharm.Res.5:539-549(1988))。為此，寡核苷酸可以與另一種分子例如肽、雜交靶向交聯劑、轉運劑、雜交靶向裂解劑等綴合。可以用于本發明方法中的反義寡核苷酸可以包括至少一個經修飾的堿基部分，其選自包括但不限于5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黃嘌呤、黃嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧羥甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨甲基-2-硫脲苷、5-羧甲基氨甲基尿嘧啶、二氫尿嘧啶、P-D-半乳糖基辮苷(p-D-galactosylqueosine)、肌苷、N6-異戊烯腺嘌呤、1-甲基鳥嘌呤、l-甲基肌苷、2,2-二甲基鳥嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鳥嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、5-甲基氨甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨甲基-2-硫尿嘧啶、p-D-甘露糖基辮苷(P-D-mannosylqueosine)、5-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲硫基-N6-異戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-羥乙酸(v)、wybutoxosine、假尿嘧啶、辮苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w、和2,6-二氨基嘌呤的組。可以用于本發明方法中的反義寡核苷酸也可以包括至少一個選自包括但不限于阿拉伯糖、2-氟阿拉伯糖、木酮糖、和己糖的組中的修飾糖基。在仍另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的反義寡核苷酸包括至少一個選自包括但不限于磷硫酰、二硫代磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、甲基膦酸酯(methylphosphonate)、烷基磷酸三酯和formacetal或其類似物的組中的修飾磷酸骨架。在仍另一個實施方式中，可以用于本發明方法中的反義寡核苷酸是a異頭寡核苷酸。a異頭寡核苷酸與互補RNA形成了特殊的雙鏈雜合體，其中與常見的|3單元不同的是，所述鏈彼此相互平行(Gautieretal.,Nucl.AcidsRes.15:6625-6641(1987))。寡核苷酸是2-0-甲基核糖核苷(Inoueetal"Nucl.AcidsRes.15:6131-6148(1987))或嵌合的RNA-DNA類似物(Inoueetal.，FEBSLett.215:327-330(1997》。用本領域已知的標準方法例如使用自動化的DNA合成儀(例如可以購自Biosearch,AppliedBiosystems等)可以合成可以用于本發明方法中的多核苷酸。例如，用Stein等的方法(Nucl.AcidsRes.16:3209(1988))可以合成硫代磷酸酯寡核苷酸，利用可控多孔玻璃聚合物支持(Sarinetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:7448-745l(1988))可以制備出甲基膦酸酯寡核苷酸等。雖然可以使用與Neutrokine-oc、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R編碼區序列互補的反義核苷酸，與轉錄的非翻譯區互補的那些反義核苷酸對于本發明方法中是最優選的。在一個具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的Neutrokine-a拮抗劑也包括針對Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的催化性RNA或核酶(見例如1990年10月4日出版的PCT國際出版物WO90/11364;Sarveretal，Science247:1222-1225(1990))。雖然可以用在特殊識別序列的位點上裂解mRNA的核酶破壞Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-RmRNA，錘頭狀核酶在本發明方法中是優選的。錘頭狀核酶在與靶mRNA形成互補堿基對的側向區所指示的部位裂解mRNA。唯一的要求是靶mRNA具有以下的兩個堿基的序列5MJG-3'。錘頭狀核酶的構建和生成是本領域公知的，并在HaseloffandGerlach，Nature334:585-591(1988)中更好的闡述。在Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的核苷酸序列中有著多個潛在的錘頭狀核酶的裂解位點。優選地，核酶被遺傳工程化成使得裂解識別位點位于接近于Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-RmRNA的5'末端的位置，即增加了效率并使得無功能的mRNA轉錄體的細胞內蓄積最小化。和反義方法一樣，可以用于本發明方法中的核酶可以是由修飾寡核苷酸組成的(例如用于提高穩定性、靶向性等)，其應當在體內被轉運到表達Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的細胞內。用與上述的引入反義編碼DNA的方式相同的方式可以將編碼核酶的DNA引入到細胞內。優選的轉運方法涉及使用在強的組成型啟動子例如polIII或polII啟動子控制下的編碼核酶的DNA構建提，使得轉染細胞生成足夠量的核酶，以便破壞內源性Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R信使并抑制翻譯。因為核酶與反義分子不同的是其是催化性的，因此起效只需要更低的細胞內濃度。在一個具體的實施方式中，針對Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的短干擾RNA可以用于本發明方法中。可以用siRNA技術通過誘導細胞RNA誘導的沉默復合物(RISC)來控制基因表達。例如在HamiltonAJandBaulcombeDC.Science.1999Oct29;286(5441):950畫2;ElbashirSM，etal.Nature.2001May24;411(6836):494-8和Hanon,Gregory丄andRossi,JohnJ.Nature431,371-378(2004)討論了siRNA技術。方法依據于向細胞內引入短的雙鏈RNA(—般是20到25個核苷酸)。雙鏈RNA是未伸展的，每條鏈都是分離的。然后單鏈RNA將被整合到RISC內。然后RISC指導進行序列特異性的mRNA降解，造成了翻譯抑制。例如，可以用編碼Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R多肽的多核苷酸的編碼部分設計出長度約為20到25個核苷酸的siRNA寡核苷酸。用近20到25個核苷酸片段、近9個核苷酸的分隔物以及所選的寡核苷酸片段的反向互補物涉及出DNA寡核苷酸。預計從此構建體中生成的RNA轉錄體將自我折疊形成發夾環。發夾環RNA向細胞內的轉運造成了RNA酶的加工處理，生成了短的雙鏈siRNA。該siRNA的一條鏈向RISC效應物復合體內的整合造成了siRNA所耙向的mRNA的降解，抑制了Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-R的生成。在一個實施方式中，通過外源性序列的轉錄在細胞內生成了可以用于本發明方法中的Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-RsiRNA核酸。例如，轉錄出載體或其一部分，生成了可以用于本發明方法中的siRNA。這種載體含有編碼Neutrokine-a、APRIL、TACKBCMA或BAFF-RsiRNA核酸的序列。通過本領域標準的重組DNA技術方法可以構建出這些載體。載體可以是可以在脊椎動物細胞內復制并表達的質粒載體、病毒載體或本領域已知的其他載體。通常利用RNA聚合酶III啟動子(例如U6或H1)實現編碼Neutrokine-a、APRIL、TACI、BCMA或BAFF-RsiRNA的轉錄，所述啟動子常常指導小核RNA(snRNA)的轉錄。B細胞調節劑除了表達Neutrokine-a和APRIL的受體外，B淋巴細胞還表達多種細胞表面分子，所述分子的作用為告知B細胞細胞外微環境的情況，以及作為正向或負向地調節B細胞功能和生存的跨膜信號。在這些受體中，CD19、CD20和CD22已經被鑒定為治療干預的有希望的靶點。CD20是膜內在蛋白，其在作為鈣離子通道的復合體中發揮作用。CD20鈣離子通道的抑制劑破壞了02+內平衡和細胞周期進程。在一個具體的實施方式中，抗CD20抗體可以用于本發明方法中。在一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗CD20抗體是美羅華②(利妥昔單抗)。在另一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗CD20抗體是TRU-015。在另一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗CD20抗體是ocrelizumab(PR070769)。在另一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗CD20抗體是IMMU-106。在另一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗CD20抗體是HuMax-CD20。CD22是見于多種細胞包括B淋巴細胞中的唾液酸結合蛋白的siglec家族的成員。CD22和多種順式和反式糖配體的相互作用造成了對B細胞發育、增殖和活化的多個方面的調節。在一個具體的實施方式中，抗CD22抗體可以用于本發明方法中。在一個優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的抗CD22抗體是epratuzumab。其他免疫調節劑在一個具體的實施方式中，可以用一種或多種以下藥物來實踐本發明的方法驍悉(麥考酚酸莫酯；MMF、Orencia(abatacept;CTLAHg)、Riquent(阿貝莫司鈉；LJP394)、Prestara(praserone)、Edratide(TV-4710)、Actemra(tocilizumab;atlizmnab)、VX-702、TRX1、IPP-201101、ABR-215757、鞘氨醇-l-磷酸酯-l(sphingosine-1-phosphate-1，S1P1)激動劑、HuMax-Inflam(MDX018)、MEDI-545(MDX陽1103/1333)、RhuDex、脫氧精胍菌素(Deoxyspergualin)、ENBREL(Etanercept)、抗TNF抗體、抗干擾素a抗體。患者人群在此所述的數據來自臨床試驗，其中狼瘡患者接受了中和Neutrokiiie-a蛋白的抗體的治療，這顯著地緩解了具有ANA滴度為1:80或更高、和/或抗dsDNA大于或等于30IU/mL的患者中與狼瘡相關的癥狀(實施例1)。令人驚訝的是，與臨床試驗所入選的整個患者人群不同，只有在一亞組患者中得到了測定疾病活動度的臨床終點(例如SELENASLEDAI評分的降低，下面有更詳細的解釋)的顯著改善。因此，本發明涉及鑒定出最可能應答于免疫調節劑例如Neutrokine-a拮抗劑治療的患者亞組。另外，系統性紅斑狼瘡(SLE)在此是一種極為異質性的疾病，其難以被準確地診斷，因為患者可能有多種癥狀以及多種與狼疫相關的癥狀也可見于大量其他的自身免疫性疾病的事實。因此，本發明的一個實施方式提供了治療ANA滴度為1:80或更高、和/或其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的或在此所述的其他免疫調節劑，無論疾病的診斷如何。本發明的另一個實施方式提供了治療ANA滴度為1:80或更高、和/或其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑或本領域己知的或在此所述的其他免疫調節劑，無論疾病的診斷如何；還包括在施用免疫調節劑之前確定ANA滴度為1:80或更高、和/或其血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有非SLE的自身免疫病。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有類風濕關節炎。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有干燥綜合征。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有硬皮病。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有多發性肌炎-皮肌炎。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血槳或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有Felty綜合征。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有混合結締組織病。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有雷諾綜合征。在進一步的實施方式中，ANA滴度為1:80或更高、和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/mL的患者患有幼年型慢性關節炎。此外，值得注意的是，在兩個用中和Neutrokine-a蛋白的抗體治療患有系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎患者的2期臨床試驗(見，實施例1和3)中，發現具有基線自身抗體陽性疾病的患者更可能應答于治療。基線ANA滴度為1:80或更高、和/或抗dsDNA大于或等于30IU/mL的SLE患者比其ANA滴度小于1:80以及其抗dsDNA抗體水平小于30IU/mL的SLE患者顯示出更強的應答。同樣，在類風濕關節炎中，觀察到基線類風濕因子(RF)或抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性的患者比基線類風濕因子(RF)或抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陰性的患者顯示出更強的應答。因此，在本發明的另一個方面，提供了治療基線類風濕因子(RF)或抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokiiie-a拮抗劑或本領域已知的和/或在此所述的其他免疫調節劑，無論疾病診斷如何。本發明的另一個實施方式提供了治療基線類風濕因子(RF)或抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutmkine-a拮抗劑或本領域已知的和/或在此所述的其他免疫調節劑，無論疾病診斷如何；以及在施用免疫調節劑之前確定基線類風濕因子(RF)或抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性的患者。在具體實施方式中，如果患者的血漿和/或血清中類風濕因子212IU/ml，則認為患者的類風濕因子陽性。在具體實施方式中，如果患者的血漿和/或血清中抗CCP抗體210單位，則認為患者的抗CCP抗體陽性。在本發明的進一步的方面，提供了治療基線自身抗體陽性的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑或本領域已知的和/或在此所述的其他免疫調節劑，而無論疾病診斷如何。本發明的另一個實施方式提供了治療基線自身抗體陽性的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-ot拮抗劑或本領域已知的和/或在此所述的其他免疫調節劑，而無論疾病診斷如何；以及在施用免疫調節劑之前確定基線自身抗體陽性的患^"o制備免疫調節劑制備和/或分離可以用于本發明的免疫調節劑的方法對于相關領域的熟練人員是已知的。下面，簡要地復習了可獲得的用于制備性質上為蛋白源性的免疫調節劑(例如抗Neutrokine-a抗體、Neutrokine-a結合肽和多肽、Neutrokine-a受體蛋白以及上面提及的多肽的片段和變體)的方法。在一個實施方式中，將編碼免疫調節蛋白的多核苷酸插入到載體(例如克隆載體或表達載體)內。載體例如可以是噬菌體、質粒、病毒或逆轉錄病毒載體。逆轉錄病毒載體可以是能復制的或復制缺陷的。在后一情況中，一般只有在互補的宿主細胞內才會發生病毒繁殖。編碼免疫調節蛋白的多核苷酸可以與含用于在宿主內繁殖的選擇標記物的載體相連接。通過本領域已知的技術可以實現載體構建體向宿主細胞內的引入，所述技術包括但不限于磷酸鈣轉染、DEAE-葡聚糖介導的轉染、陽離子脂質介導的轉染、電穿孔、轉導、感染或其他方法。在多種標準的實驗手冊例如Davisetal.,BasicMethodsInMolecularBiology(1986)中都描述了這些方法。重組表達載體一般都包括復制起點和容許轉化宿主細胞的選擇標記物例如大腸桿菌的氨芐青霉素耐藥基因和釀酒酵母TRP1基因、指導下游結構序列轉錄的源自高表達基因的啟動子。這些啟動子可以源自編碼糖酵解酶例如3-磷酸甘油酯激酶(PGK)、a-因子、酸性磷酸酶、或熱休克蛋白等的操縱子。裝配合適狀態的異源結構序列和翻譯起始及終止序列、以及優選的能夠指導翻譯蛋白分泌到原生質周圍間隙或細胞外介質中的前導序列。任選地，異源序列可以編碼融合蛋白，包括N末端的傳遞所需表征例如穩定或簡化所表達的重組產物的純化的鑒定肽。在一個實施方式中，編碼免疫調節蛋白的多核苷酸與合適的異源調節元件(例如啟動子或增強子)如噬菌體XPL啟動子、大腸桿菌kc、trp、phoA、tac啟動子、SV40早期和晚期啟動子和逆轉錄病毒LTR的啟動子可操縱地相連。其他合適的啟動子對于本領域人員是已知的。如上所述，表達載體優選地包括至少一個選擇標記物。這些標記物包括真核細胞培養的二氫葉酸還原酶、G418或新霉素耐藥基因以及大腸桿菌和其他細菌培養的卡那霉素或氨芐青霉素耐藥基因。合適宿主的代表性實例包括但不限于細菌細胞例如大腸桿菌、鏈霉菌和鼠傷寒沙門氏菌細胞；真菌細胞例如酵母菌細胞(例如釀酒酵母或畢赤酵母(ATCC編號201178));昆蟲細胞例如DrosophilaS2和SpodopteraSf9細胞；動物細胞例如CHO、COS293和Bowes黑色素瘤細胞；和植物細胞。上述宿主細胞的合適的培養基和培養條件在本領域是已知的。宿主細胞可以是更高等的真核細胞例如哺乳動物細胞(例如人源細胞)或耕地等的真核細胞例如酵母細胞、或者宿主細胞可以使原核細胞例如細菌細胞。可以選出宿主菌株，其按所需的特殊方式調控所插入的基因序列的表達，或修飾并處理基因產物。在存在特定的誘導劑時，可以提高特定啟動子的表達；因此可以控制遺傳工程化過的多肽的表達。此外，不同的宿主細胞具有翻譯和翻譯后加工和修飾(例如磷酸化、裂解)蛋白的特征性的和特殊的機制。可以選擇合適的細胞系，以保證所需的對所表達的外來蛋白的修飾和加工處理。對用于在宿主細胞中的表達的合適的載體和啟動子的選擇是公知的方法，對于表達載體構建、向宿主內引入載體以及宿主內的表達的必要技術都是本領域的常規技術。通過插入與功能性啟動子處于可操縱閱讀相的編碼所需蛋白的結構性DNA序列連同合適的翻譯起始和終止信號構建出用于細菌的表達載體。載體將包括一個或多個表型選擇標記物和復制起點，以保證維持載體，以及如果需要則提供載體在宿主內的擴增。用于轉化的合適的原核細胞宿主包括大腸桿菌、枯草桿菌、鼠傷寒沙門氏菌和假單胞菌屬、鏈霉菌屬和葡萄球菌屬內的不同菌種，盡管也可以選擇其他的宿主細胞。作為代表性的但不受限的實例，用于細菌的表達載體可以包括源自商品化可獲得的質粒中的選擇標記物和細菌的復制起點，所述質粒包括公知的克隆載體pBR322(ATCC37017)的遺傳元件。這些商品化的載體包括例如pKK223-3(PharmaciaFineChemicals,Uppsala,Sweden)禾口GEMl(PromegaBiotec，Madison，WI，USA)。這些pBR322"骨架"部分與合適的載體以及所表達的結構序列相組合。在優選用于細菌的載體中，包括pHE4-5(ATCC編碼No.209311及其變體)、pQE70、pQE60和pQE-9，購自QIAGEN，Inc.,supra;pBS載體、Phagescript載體、Bluescript載體、pNH8A、pNH16a、pNH18A、pNH46A，購自Stratagene;和ptrc99a、pKK223-3、pKK233-3、pDR540、pRIT5，購自Pharmacia;pYES2、pYDl、pTEFl/Zeo、pYES2/GS、pPICZ、pGAPZ、pGAPZalpha、pPIC9、pPIC3.5、pHIL-D2、pHIL-Sl、pPIC3.5K、pPIC9K、和PA0815(所有都購自Invitrogen，Carlsbad，CA)。優選的真核載體是pWLNEO、pSV2CAT、pOG44、pXTl和pSG，購自Stratagene;和pSVK3、pBPV、pMSG和pSVL(購自Pharmacia)。其他合適的載體對于本領域人員是顯而易見的。在轉化了合適的宿主株以及宿主株生長到合適的細胞密度之后，用合適的方式(例如溫度變化或化學誘導)誘導選擇性啟動子，再培養細胞一段時間。通常通過離心收集細胞，用物理或化學方法破壞細胞，保留所生成的粗提取物進行進一步的純化。可以用任一便利的方法包括凍融循環、超聲、機械破壞、或應用細胞裂解劑破壞表達蛋白所采用的微生物細胞。這些方法對于本領域人員是公知的。在一個實施方式中，用酵母菌畢赤酵母在真核系統中表達Neutrokine-a蛋白。畢赤酵母是一種嗜甲基酵母，其可以將甲醇代謝為其唯一的碳源。在甲醇代謝途徑中的主要步驟是利用氧氣將甲醇氧化成甲醛。這個反應是受酶醇氧化酶所催化的。為了將甲醇代謝為其唯一的碳源，畢赤酵母必須生成高水平的純氧化酶，部分原因是因為醇氧化酶對氧氣的相對低的親和力。因此，在依賴甲醇作為主要碳源的生長培養基中，兩個醇氧化酶基因(A0X1)其中之一的啟動子區是高度活化的。在存在甲醇時，從AOX1基因生成的醇氧化酶占到了畢赤酵母中總可溶性蛋白的近30%。見，EUis，S.B"etal.,Mol.Cell.Biol.5:1111-21(1985);Koutz，P,J，etal"Yeast5:167-77(1989);Tschopp，J.F.,etal.，Nucl.AcidsRes,15:3859-76(1987)。因此，在生長在甲醇中的畢赤酵母中，受所有或部分AOXl調節序列的轉錄調節下的異源編碼序列是異常高水平表達的。在一個實例中，在基本上如"pichiaProtocols:MethodsinMolecularBiology,"D.R.HigginsandJ.Cregg，eds.TheHumanaPress,Totowa，NJ,1998所述的畢赤酵母系統中，用質粒載體pPIC9K表達編碼在此定義的免疫調節蛋白或其部分的DNA。通過與位于多個克隆位點上游的畢赤酵母堿性磷酸酶(PHO)分泌信號肽(即前導序列)相連的強AOXl啟動子的作用，該表達載體容許表達并分泌免疫調節蛋白。本領域人員容易明白，可以用多種其他的酵母載體取代pPIC9K，例如pYES2、pYDl、pTEFl/Zeo、pYES2/GS、pPICZ、pGAPZ、pGAPZa、pPIC9、pPIC3.5、pHIL-D2、pfflL-Sl、pPIC3,5K、和PA0815;只要所提出的表達構建體提供了用于轉錄、翻譯、分泌(如果需要)等的合適定位的信號，包括所需的框內AUG。在一個實施方式中，通過將本發明的異源多核苷酸克隆到表達載體例如pGAPZ或pGAPZa中并容許在沒有甲醇的條件下生長酵母培養物可以獲得異源編碼序列的高水平表達。通過將增強子序列加入到載體內就增加了高等真核細胞轉錄編碼免疫調節蛋白的DNA。增強子是DNA的順式作用元件，一般是從約10到300bp，其作用于啟動子以增加其轉錄。實例包括復制起點后側100bp到270bp處的SV40增強子、巨細胞病毒早期啟動子增強子、復制起點后側的多瘤增強子以及腺病毒增強子。也可以用各種哺乳動物細胞培養系統表達重組蛋白。哺乳動物表達系統的實例包括Gluzman(Cell23:175(1981))所述的猴腎成纖維細胞的COS-7細胞系，和其他能夠表達兼容載體的細胞系例如C127、3T3、CHO、HeLa和BHK細胞系。哺乳動物表達載體包括復制起點、合適的啟動子和增強子、也包括任何必需的核糖體結合位點、多腺苷酸化位點、剪切供體和受體位點、轉錄終止序列、和5'側的非轉錄序列。可以用源自SV40剪切體的DNA序列和多腺苷酸化位點提供所需的非轉錄的遺傳元件。在一個具體的實施方式中，使用被設計成表達免疫調節蛋白的一部分例如Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA和BAFF-R)的細胞外區的構建體。本領域一些熟練人員能夠使用分別為SEQIDNO:5和SEQIDNO:6、SEQIDNO:7和SEQIDNO:8或分別為SEQIDNO:9和SEQIDNO:10的多核苷酸或多肽設計出多核苷酸弓I物，以生成這種表達構建體。宿主細胞被用于表達編碼免疫調節蛋白的多核苷酸。這些宿主細胞包括脊椎動物來源的，特別是哺乳動物來源的原代的、次級的和永生的宿主細胞。在一些情況中，宿主細胞已經被遺傳工程化成缺失或取代了內源性遺傳材料(例如Neutrokine-a編碼序列)和/或包括遺傳材料(例如異源性多核苷酸序列)。在一些情況中，宿主細胞被修飾成啟動和/或改變編碼免疫調節蛋白的內源性多核苷酸的表達。例如，可以用本領域已知的技術通過同源重組可操縱地連接異源控制區(例如啟動子和/或增強子)和內源性多核苷酸序列(見例如1997年6月24日提交的美國專利5,641,670;1996年9月26日出版的國際出版物WO96/29411;1994年8月4日出版的國際出版物WO94/12650;Kolleretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:8932-8935(1989);andZijlstraetal.,Nature342:435-438(1989);在此通過引用將其全部內容并入本申請)。可以用傳統的方式使用在此所述的細胞來生成免疫調節蛋白。或者，也可以利用源自本發明的DNA構建體的RNA，采用無細胞翻譯系統來生成免疫調節蛋白。可以表達或合成修飾形式的所需的閱讀框AUG,例如融合蛋白(包括經肽鍵與(不同蛋白的)異源蛋白序列相連的多肽)，不僅可以包含分泌信號，還可以包含額外的異源功能區。用本領域已知的方法通過將編碼免疫調節蛋白的多核苷酸和編碼所需的氨基酸序列的所需核酸序列彼此連接在合適的閱讀框內，并用本領域已知的方法表達融合蛋白產物可以制備出這種融合蛋白。或者，通過蛋白合成技術例如通過使用肽合成儀可以制備出這種融合蛋白。因此，例如，可以向多肽的N末端加入額外的氨基酸區，特別是帶電荷的氨基酸，以提高在宿主細胞內、純化期間、或隨后的操作和儲存期間的穩定性和持久性。也可以將肽基序加入到多肽內，以促進純化。可以在最終制備出多肽之前去除這些區域。向多^:內添加肽基序以引發分泌或排泄、提高穩定性和促進純化等都是本領域常用的和常規的技術。在一個實施方式中，編碼免疫調節蛋白的多核苷酸可以與信號序列融合，所述信號序列將指導免疫調節蛋白定位于原核或真核細胞的特殊的隔室內和/或指導免疫調節蛋白從原核或真核細胞內分泌出來。例如，在大腸桿菌中，希望指導蛋白被分泌到原生質周間隙內。可以與本發明的多肽融合以便指導多肽表達到細菌的原生質周間隙內的信號序列或蛋白(或其片段)的實例包括但不限于pelB信號序列、麥芽糖結合蛋白(MBP)信號序列、MBP、ompA信號序列、原生質周的大腸桿菌不耐熱腸毒素B亞基的信號序列和堿性磷酸酶的信號序列。可以商品化獲得一些用于構建指導蛋白定位的融合蛋白的載體，例如NewEnglandBiolabs的pMAL載體系列(特別是pMAL-p系列)。在一個具體的實施方式中，編碼免疫調節蛋白的多核苷酸可以與pe舊果膠酶信號序列融合，以增加這些多肽在革蘭陰性細菌中的表達和純化的效率。見，美國專利5，576，195和5,846,818，在此通過引用將其全部內容并入本申請。可以與免疫調節蛋白融合以便指導所述蛋白在哺乳動物細胞中的分泌的信號肽的實例包括但不限于MPIF-1信號序列(GenBank編號AAB51134的第1至lj21位氨基酸)、斯鈣素(stanniocalcin)信號序列(MLQNSAVLLLLVISASA，SEQIDNO:27)、和共有信號序列(MPTWAWWLFLVLLLALWAPARG，SEQIDNO:28)。可以結合顆粒癥病毒表達系統一起使用的合適的信號序列是gp67信號序列(GenBank編號AAA72759的第1到19位氨基酸)。優選的融合蛋白包括來自免疫球蛋白的異源區，其用于穩定并純化蛋白。例如，EP-A-0464533(對應于加拿大2045869)闡述了包括免疫球蛋白分子恒定區的不同部分以及另一種人類蛋白或其部分的融合蛋白。在很多情況中，融合蛋白中的Fc部分非常適用于治療和診斷，并因此造成了改善的藥物動力學性能(EP-A0232262)。另一方面，對于某些應用而言，需要在以在此所述的有利的方式表達、檢測并純化出融合蛋白之后能夠缺失Fc部分。當Fc部分被證實其對用于治療和診斷是妨礙時就是這種情況，例如當融合蛋白被用作免疫接種的抗原時。在藥物研發中，例如人類蛋白如hlL-5已經與Fc部分融合，以便用高通量篩選檢測法鑒定出hlL-5的拮抗劑。見D.Bennettetal.，J.MolecularRecognition8:52-58(1995)和K.Johansonetal.,J.Biol.Chem.270:9459-9471(1995)。可以用于本發明方法中的免疫調節蛋白包括天然純化產物、化學合成方法的產物、和經重組技術從原核或真和宿主中生成的產物，所述宿主包括例如細菌、酵母菌、高等植物、昆蟲和哺乳動物細胞。根據在重組生產方法中所采用的宿主細胞的不同，免疫調節蛋白可以被糖基化或者可以未被糖基化。另外，免疫調節蛋白也可以包含初始的修飾甲硫氨酸殘基，在一些情況中這是宿主介導的加工處理的結果。利用本領域已知的技術可以化學合成可以用于本發明方法中的免疫調節蛋白(例如見Creighton,1983，Proteins:StructuresandMolecularPrinciples,W.H.Freeman&Co"N.Y.，andHunkapiller,M.，etal.，1984，Nature310:105-111)。例如，利用肽合成儀可以合成對應于免疫調節蛋白的一個片段的肽。此外，如果需要，還可以向編碼免疫調節蛋白的多核苷酸序列中作為取代或添加的氨基酸來引入非常用的氨基酸或化學氨基酸類似物。非常用的氨基酸包括但不限于常用氨基酸的D-異構體、2，4-二氨基丁酸、a-氨基異丁酸、4-氨基丁酸、Abu、2-氨基丁酸、g-Abu、e-Ahx、6-氨基己酸、Aib、2-氨基異丁酸、3-氨基丙酸、鳥氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、羥脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、丙氨酸環己酯、b-丙氨酸、氟氨基酸、設計者氨基酸例如b-甲基氨基酸、Ca-甲基氨基酸、Na-甲基氨基酸、和一般的氨基酸類似物。此外，氨基酸可以是D(右旋)或L(左旋)體。在翻譯期間或之后可以不同地修飾可以用于本發明方法中的免疫調節蛋白，例如糖基化、乙酰化、磷酸化、氨酰化、已知保護性/封閉性基團的衍生化、蛋白裂解性降解、與抗體分子或其他細胞配體的連接等。用已知的技術可以實現所有的多種化學修飾，所述技術包括但不限于溴化氰、胰蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜酶、V8蛋白酶、NaBH4的特殊的化學降解、甲酰化作用、氧化作用、還原作用、存在衣霉素時的代謝性合成。額外的翻譯后修飾包括例如N-連接或O-連接的糖鏈、N末端或C-末端的加工處理、化學部分與氨基酸骨架的附著、N連接或O連接的糖鏈的化學修飾、以及原核宿主細胞表達所造成的N末端甲硫氨酸殘基的添加或缺失。也可以用可檢測標記例如酶的、熒光的、放射性同位素的或親和的標記修飾多肽，以便容許檢測并分離蛋白。合適的酶的實例包括辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、P-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶或乙酰膽堿酯酶；合適的輔基復合物的實例包括抗生物素蛋白鏈菌素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合適的熒光物質的實例包括生物素、傘形酮、熒光素、異硫氰酸熒光素、羅丹明、dichlorotriazinylamine熒光素、氯化丹酰或藻紅蛋白；發光物質的實例包括魯米諾；生物發光物質的實例包括螢光素酶、螢光素、和水母素；合適的放射性物質的實例包括放射性金屬離子例如a粒子輻射劑例如213Bi、或其他放射性同位素例如碘(13'1、125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、銦(115mIn、113mIn、112In、出In)、和锝("Tc、99mTc)、鉈(加Ti)、鎵(68Ga、67Ga)、鈀(103Pd)、鉬("Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、53Sm、177Lu、159Gd、149Pm、I40La、175Yb、166Ho、卯Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、570)、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、和117錫。在具體的實施方式中，可以用銪標記可以用于本發明方法中的免疫調節蛋白。例如，依據產品說明書，可以利用DELFIAEu標記試劑盒(目錄號#1244-302，PerkinElmerLifeSciences,Boston,MA)用銪標記免疫調節蛋白(例如Neutrokine-a拮抗劑)。在具體的實施方式中，免疫調節蛋白(例如)與大環螯合劑相附著，所述大環螯合劑用于將放射性金屬離子，包括但不限于mIn、177Lu、9GY、166Ho、和153Sm，綴合于多肽。在一個優選的實施方式中，與附著于免疫調節劑的大環螯合劑相連的放射性金屬離子是mIn。在另一個優選的實施方式中，與附著于免疫調節劑的大環螯合劑相連的放射性金屬離子是9QY。在具體的實施方式中，大環螯合劑是1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N，N',N"，N"'-四乙酸(l，4，7,10-tetraazacyclododecane-N，N',N"，N"'-tetraaceticacid，DOTA)。在其他具體的實施方式中，DOTA經連接物分子與免疫調節蛋白相附著。用于綴合DOTA和多肽的連接物分子是本領域常見的，見例如DeNardoetal.，ClinCancerRes.4(10):2483國90，1998;Petersonetal.，Bioconjug.Chem.10(4):553-7，1999;和Zimmermanetal,Nucl.Med.Biol.26(8》943-50，1999，在此通過引用將其全部內容并入本申請。另外，美國專利5,652,361和5,756,065闡述了可以與抗體相綴合的螯合劑以及制備并使用所述螯合劑的方法，在此通過引用將其內容并入本申請。盡管美國專利5,652,361和5,756,065集中于螯合劑和抗體的綴合作用，本領域人員容易采用在此所述的方法來綴合螯合劑和其他多肽。在一個實施方式中，可以用生物素標記可以用于本發明方法中的免疫調節蛋白。可以提供附加優點例如增加多肽的可溶性、穩定性以及體內或體外循環時間或者降低免疫原性(見美國專利4,179,337)的免疫調節蛋白的化學修飾衍生物也可以用于本發明方法中。用于衍生化的化學部分可以選自水溶性聚合物例如聚乙二醇、乙烯乙二醇/丙烯乙二醇共聚體、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇等。可以在分子內的隨機位置或者在分子內的預定位置修飾多肽，所述多肽可以包括l、2、3或更多個相連的化學部分。聚合物可以是任一分子量，可以是分支的或不分支的。對于聚乙二醇而言，為了操作和生產的便利性，優選的分子量是約lkDa和約100kDa之間(術語"約"表示在聚乙二醇制劑中，一些分子可能要比給定的分子量更重，一些分子可能更輕)。可以使用其他的尺寸，取決于所需的治療譜(例如所需的持續釋放的持續時間、作用、任何對生物學活性方面的作用、操作的便利性、抗原性的程度和缺乏以及聚乙二醇對治療蛋白或類似物的其他已知的作用)。例如，聚乙二醇的平均分子量可以約為200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12，500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、或100,000kDa。如上所述，聚乙二醇可以具有分支結構。例如在美國專利5，643，575;Morpurgoetal"Appl.Biochem.Biotechnol.56:59-72(1996);Vorobjevetal.，NucleosidesNucleotides18:2745-2750(1999);禾BCalicetietal.,Bioconjug.Chem.10:638-646(1999)中已經描述了分支的聚乙二醇，在此通過引用將其全部內容并入本申請。應當根據其對蛋白的功能區或抗原區的作用來連接聚乙二醇分子(或其他化學部分)和蛋白。本領域人員可以得到多種連接方法，例如EP0401384，在此通過引用將其并入本申請(結合PEG和G-CSF)，也見于Maliketal.,Exp,Hematol.20:1028-1035(1992)(報道了利用三氟乙基磺酰氯(tresylchloride)將GM-CSF聚乙二醇化)。例如，通過反應基團例如游離的氨基或羧基，聚乙二醇可以與氨基酸殘基共價結合。反應基團是那些活性聚乙二醇分子可以結合的基團。具有游離氨基的氨基酸殘基可以包括例如賴氨酸和N末端的氨基酸殘基；那些具有游離羧基的氨基酸殘基可以包括天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基以及C末端的氨基酸殘基。巰基也可以用作連接聚乙二醇分子的反應基團。治療性目的所優選的是氨基連接，例如N末端或賴氨酸的氨基連接。如上所提示的那樣，聚乙二醇可以通過與任何氨基酸殘基的連接與蛋白相連接。例如，聚乙二醇可以通過與賴氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸殘基的共價鍵與蛋白相連接。可以采用一個或多個反應化學物連接聚乙二醇和蛋白的特殊的氨基酸殘基(例如賴氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸)或者蛋白的一種以上類型的氨基酸殘基(例如賴氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸及其組合)。可以特殊地要求在N末端化學修飾蛋白。利用聚乙二醇作為舉例說明，可以從多種聚乙二醇分子中選出聚乙二醇(根據分子量、分支等)、可以選擇反應混合物中的聚乙二醇分子與蛋白(或肽)分子的比例、所進行的聚乙二醇化反應的類型、以及獲得所選的N末端聚乙二醇化蛋白的方法。獲得N末端聚乙二醇制劑的方法(即如果需要將該基序與其他單聚乙二醇化的基序分離開)可以是從聚乙二醇化蛋白分子群中純化出N末端聚乙二醇化的物質。通過利用了在具體蛋白質中可用于衍生化的不同類型的伯氨基(賴氨酸對N末端氨基酸)的不同的反應性的還原性烷基化可以實現在N末端修飾中被化學修飾的選擇性蛋白。在合適的反應條件下，實現了含羰基聚合物在N末端對蛋白的基本上選擇性的衍生化。如上所述，用多種方法都可以實現對本發明蛋白的聚乙二醇化。例如，聚乙二醇可以直接地或者通過插入連接物與蛋白相連接。在Delgadoetal.,Crit.Rev.Thera.DrugCarrierSys.9:249-304(1992);Francisetal"Intern.J.ofHematol.68:1-18(1998);美國專利4,002,531;美國專利5,349,052;WO95/06058;和WO98/32466中描述了用于連接聚乙二醇和蛋白的無連接物系統，在此通過引用將其內容并入本申請。用于無插入連接物直接連接聚乙二醇和蛋白的氨基酸殘基的一個系統采用了三氟乙基磺酰化的MPEG，這是通過用三氟乙基磺酰氯(tresylchloride)(C1S02CH2CF3)修飾單甲氧基聚乙二醇(MPEG)生成的產物。在用三氟乙基磺酰化的MPEG與蛋白反應之后，聚乙二醇與蛋白的氨基直接相連。因此，發明包括通過本發明的蛋白與具有2,2，2-三氟乙基磺酰基的聚乙二醇分子的反應生成的蛋白-聚乙二醇綴合物。也可以利用不同的插入連接物連接聚乙二醇和蛋白。例如，美國專利5,612,460(在此通過引用將其內容并入本申請)闡述了用于連接聚乙二醇和蛋白的氨基甲酸酯連接物。通過蛋白和化合物例如MPEG-琥珀酰亞胺基丁二酸酯(MPEG-succinimidylsuccinate)、經l,l'-羰二咪唑活化的MPEG、MPEG-2，4，5-三氯苯基碳酸酯(MPEG-2，4，5-trichloropenylcarbonate)、MPEG-對硝基酚碳酸酯(MPEG-p-nitrophenolcarbonate)和各種MPEG-琥珀酸衍生物的反應也可以生成其中經連接物連接聚乙二醇和蛋白的蛋白-聚乙二醇綴合物。在WO98/32466中描述了多種額外的用于連接聚乙二醇和蛋白的聚乙二醇衍生物和反應化學物，在此通過引用將其全部內容并入本申請。利用在此給出的反應化學物生成的聚乙二醇化的蛋白產物包含在本發明的范圍之內。與本發明的每種蛋白相連的聚乙二醇基序的數目(即取代程度)也可以有所不同。例如，本發明的聚乙二醇蛋白可以連接平均1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、或更多個聚乙二醇分子。同樣，平均取代程度是在例如每個蛋白分子1-3、2-4、3-5、4-6、5-7、6-8、7-9、8-10、9-11、10-12、11-13、12-14、13-15、14-16、15-17、16-18、17-19、或18-20個聚乙二醇基序的范圍之內。在Delgadoetal.,Crit.Rev.Thera.DrugCarrierSys.9:249-304(1992)中討論了用于確定取代程度的方法。用已知的方法可以回收并純化可以用于本發明方法中的免疫調節蛋白，所述方法包括但不限于硫酸銨或乙醇沉淀、酸提取、陽離子或陰離子交換色譜法、磷酸纖維素色譜法、疏水性相互作用色譜法、親和色譜法、羥磷灰石色譜法和凝集素色譜法。最優選地采用高效液相色譜法("HPLC")進行純化。制劑和施用本發明提供通過給對象施用治療有效量的包括免疫調節劑例如Neutrokine-a拮抗劑的藥物組合物的治療、抑制和預防的方法。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-oc拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是TACI-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是BAFF-R-Fc蛋白。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a肽抗體。在一個具體的實施方式中，Neutrokine-a拮抗劑是發揮顯性負調控物作用的Neutrokine-a蛋白片段或變體。在一個優選的實施方式中，免疫調節劑是基本上純化的(即基本上沒有限制其作用或生成不必要的副作用的物質)。對象優選地是動物，包括但不限于動物例如牛、豬、馬、雞、貓、狗等，優選地是哺乳動物，最優選地是人。結合個體患者的臨床狀況(特別是單獨的免疫調節劑治療的副作用)、含免疫調節劑的組合物的轉運位點、施用方法、施用計劃、和其他醫學從業人員已知的因素，按照與好的醫療實踐相符的方式來制劑和定量免疫調節劑。因此，根據這些考慮確定出在此提出的免疫調節劑的"治療有效量"。各種轉運系統都是已知的，并且可以用于施用包括免疫調節劑的藥物組合物，例如脂質體膠囊化、微粒、微膠囊、能夠表達化合物的重組細胞、受體介導的細胞內吞作用(見例如WuandWu,J.Biol.Chem.262:4429-4432(1987))、將核酸構建為逆轉錄病毒或其他載體的一部分等。給藥方法包括但不限于皮內、肌肉內、腹腔內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、和口服途徑。可以通過任何便利的途徑例如通過輸注或彈丸式注射、通過上皮或粘膜層(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)的吸收施用包括免疫調節劑的藥物組合物，可以與其他生物學活性藥物一起施用包括免疫調節劑的藥物組合物。施用可以是全身的或局部的。另外，通過合適的途徑包括腦室內和鞘內注射將包括免疫調節劑的藥物組合物引入到中樞神經系統內可能是需要的；通過例如與儲存囊如Ommaya囊相連的腦室內導管可能有助于腦室內注射。例如通過使用吸入器或霧化器和霧化劑的制劑也可以采用肺部施用。在一個具體的實施方式中，本發明涉及治療藥物(例如本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑)的藥物制劑。具體地，本發明涉及本質上為蛋白源性的治療藥物(例如蛋白和抗體)的藥物制劑。本發明的藥物制劑含有可藥用賦形劑。一般而言，本發明的藥物制劑被配制成使得治療藥物保留了其物理的、化學的和生物學的活性。可以在合適的溫度下儲存本發明的藥物制劑。例如，可以在2-8。C、-40°C、或-80。C下儲存本發明的藥物制劑。在一個具體的實施方式中，穩定制劑是其中在2年內觀察到治療藥物不到約1%發生凝集、2年內觀察到治療藥物不到約1%發生氧化、和/或在2年內觀察到不到約4%治療藥物發生脫酰胺作用的制劑。例如通過結合所需的劑量容積和施用方式來確定出本發明的藥物制劑中的治療藥物的量。在本發明的一個實施方式中，本發明的藥物制劑中的治療藥物的濃度是約1-160mg/ml、約0-155mg/ml、約20-150mg/ml、約30-145mg/ml、約40-140mg/ml、約50-135mg/ml、約60-130mg/ml、約70-125mg/ml、約80-120mg/ml、約90-115mg/ml、約95-110mg/ml、約為100-105mg/ml、或約100mg/ml。上述濃度范圍中間的濃度范圍例如約11-154mg/ml預計也是本發明的一部分。例如，預計包括利用上面所述的任一數值作為上限和/或下限的組合的數值范圍。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小一些(5、4、3、2、或1)mg/ml的范圍。本發明的水性藥物制劑包括pH緩沖液。在本發明的一個實施方式中，本發明的藥物制劑所用的緩沖液的pH值范圍是從約5到約7。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑所用的緩沖液的pH值范圍是從約5.5到約6.5。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑所用的緩沖液的pH值范圍是從約5.8到約6.2。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑所用的緩沖液的pH值范圍是約6.0。在上面所述的pH值范圍中間的pH值范圍預計也是本發明的一部分。例如，預計包括利用上面所述的任一數值作為上限和/或下限的組合的數值范圍。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小0.5、0.4、0.3、0.2、或0.1pH值單位的范圍。將pH值控制在優選范圍內的緩沖劑實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(例如琥珀酸鈉)、葡萄糖酸鹽、組氨酸鹽、檸檬酸鹽、Tris鹽、磷酸鹽、甘氨酰甘氨酸和其他有機酸緩沖劑。額外的示例緩沖劑是那些可藥用的以及可以從合適的酸、堿及其鹽中生成的緩沖劑，例如下面所定義的那些緩沖劑。可藥用的酸包括在其所被配制的濃度和方式方面為無毒的無機酸和有機酸。例如，合適的無機酸包括鹽酸、高氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磺酸、亞磺酸、對氨基苯磺酸、磷酸、碳酸等。合適的有機酸包括直鏈和直鏈烷基酸、芳香基酸、環酸、環脂肪酸、芳香族脂肪酸、異環酸、飽和酸、不飽和酸、單、雙或三羧酸，包括例如甲酸、乙酸、2-羥乙酸、三氟乙酸、苯乙酸、三甲基乙酸、叔丁乙酸、鄰氨基苯甲酸、丙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸、丙二酸、環戊烷丙酸、環戊垸丙酸、3-苯丙酸、丁酸、丁二酸、苯甲酸、3-(4-羥苯基)苯甲酸、2-乙酸-苯甲酸、抗壞血酸、肉桂酸、月桂硫酸、硬脂酸、粘康酸、扁桃酸、琥珀酸、雙羥萘酸、反丁烯二酸、蘋果酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、羥乙酸、葡萄糖酸、葡糖酸、丙酮酸、乙醛酸、草酸、mesylate、琥珀酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、palmoic、palmeic、硫氰酸、甲烷磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、萘-2-磺酸(napthalene-2-sulphonic)、對甲苯硫磺酸(p-toluenesulphonic)、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2,2.2]-八-2-烯-1-羧酸(4-methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ene-l-carboxylic)、葡庚糖酸、4，4'-亞甲基雙國3-(羥基-2-烯-1-羧酸)(4，4'-methylenebis-3-(hydroxy-2-ene-l-carboxylicacid))、羥萘甲酸(hydroxynapthoic)等。可藥用的堿包括在其所被配制的濃度和方式方面為無毒的無機堿和有機堿。例如，合適的堿包括那些來自無機堿形成金屬例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、銨、鐵、鋅、銅、錳、鋁、N-甲基葡胺、嗎啉、哌啶的堿以及有機的無毒的堿，包括伯銨、仲銨和叔銨、取代銨、環銨和堿性離子交換樹脂、[例如N(R')4+(其中R獨立地是H或CM烷基例如銨，Tris)]，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨基丁三醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、氨茶堿、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優選的有機的無毒堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己銨、膽堿和咖啡因。可以用于本發明中的額外的可藥用的酸和堿包括那些衍生自氨基酸的酸和堿，包括組氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸和天冬酰胺。可藥用的緩沖液包括那些源自上面所述的酸和堿的酸性和堿性的加成鹽的緩沖液。在本發明的一個實施方式中，本發明的藥物制劑的緩沖液是琥珀酸鹽、組氨酸鹽、擰檬酸鹽和/或磷酸鹽。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑的緩沖劑是組氨酸鹽。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑的緩沖劑是檸檬酸鹽。在本發明的另一個實施方式中，本發明的藥物制劑中的緩沖劑濃度為約5-50mM、約5-20mM、約5-15mM、或約10mM。上述濃度范圍中間的濃度范圍例如約6-48mM預計也是本發明的一部分。例如，預計包括利用上面所述的任一數值作為上限和/或下限的組合的數值范圍。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小一些(5、4、3、2、或l)mM的范圍。也可以向本發明的藥物制劑中加入表面活性劑。示例的表面活性劑包括非離子型表面活性劑例如聚山梨酯(例如聚山梨酯20或80)或聚羥亞烴(例如聚羥亞烴188)。其他可藥用的表面活性劑是本發明公知的，也在本發明的范圍之內。在一個具體的實施方式中，所加入的表面活性劑的量足以減少治療藥物的凝集(例如在搖晃或運輸之后發生的凝集)、使得本發明的藥物制劑中的顆粒形成最小化、和/或減少治療藥物的非特異性吸收。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑包括表面活性劑，所述表面活性劑是聚山梨酯。在一個實施方式中，本發明的藥物制劑含有表面活性劑聚山梨酯20。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有至少0.007%和約0.07%之間的聚山梨酯20。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有至少0.01%和約0.05%之間的聚山梨酯20。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有至少0.01%和約0.03%之間的聚山梨酯20。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有約0.01%聚山梨酯20。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小一些(0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%或0.005%)的范圍，條件是聚山梨酯20的百分比不低于0.007%。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有表面活性劑聚山梨酯80。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有至少0.0015%和約0.07%之間的聚山梨酯80。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有至少0.003%和約0.05%之間的聚山梨酯80。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有至少0.005%和約0.03%之間的聚山梨酯80。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有至少0.01%和約0.03°/。之間的聚山梨酯80。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有約0.01%聚山梨酯80。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小一些(0.01%、0.009%、0,008%、0.007%、0.006%或0.005%)的范圍，條件是聚山梨酯80的百分比不低于0.0015%。也可以向本發明的藥物制劑中加入張力調節劑。有用的張力調節劑包括鹽和氨基酸。可藥用的以及適用于本發明的藥物制劑的鹽包括氯化鈉、琥珀酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鎂、和氯化鈣。優選的用于本發明的藥物制劑的鹽是NaCl和MgCl2。NaCl可以通過保護藥物避免脫酰胺作用和凝集來提高治療藥物的穩定性。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有NaCl。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有約150和約500mM之間的NaCl。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑含有約150mMNaCl。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小一些(1、2、3、4、5、10、25或50mM)的范圍。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑是等張的。等張表示本發明的藥物制劑具有與人體血液基本上相同的滲透壓。等張制劑一般具有從約250到約350mOsm的滲透壓，優選地是從約290到約310mOsm。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和域下限大或小一些(5、4、3、2或1)mOsm的范圍。例如利用蒸汽壓型或冰凍型滲透壓儀都可以測定出等張性。在一個實施方式中，本發明的藥物制劑含有上面所定義的藥物(即治療藥物、緩沖劑、表面活性劑和張力調節劑)，以及基本上沒有一種或多種防腐劑例如苯甲醇、苯酚、m-甲酚、三氯丁醇、和苯乙胺氯。在另一個實施方式中，本發明的藥物制劑可以包括防腐劑，特別是其中所述制劑是多劑量制劑時。本發明的藥物制劑可以包括一種或多種其他的可藥用載體、賦形劑或穩定劑，例如那些在Remington'sPharmaceuticalSciences16thedition,Osol,A.Ed.(1980)中所述的載體、賦形劑或穩定劑，條件是它們不會顯著地負向影響制劑所需的特性。所用的載體、賦形劑或穩定劑在所采用的劑量和濃度時對于受體都是無毒的，并包括額外的緩沖劑、共溶劑、抗氧化劑包括抗壞血酸和甲硫氨酸、螯合劑例如EDTA、金屬復合物(例如Zn蛋白復合物)、可生物降解的聚合物例如聚酯、防腐劑、抗凍劑、抗裂解劑、填充劑等。合適的抗凍劑實例包括多元醇、聚乙二醇(PEG)、牛血清白蛋白(BSA)、谷氨酸、其他氨基酸等。其他合適的抗凍劑包括糖和糖醇例如蔗糖、甘露糖、海藻糖、葡萄糖、山梨醇、和甘露醇等。合適的抗裂解劑可以包括糖例如蔗糖、海藻糖、乳糖、和麥芽糖等。合適的填充劑包括甘露醇、甘氨酸和山梨糖醇等。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑不包括抗凍劑。在進一步的實施方式中，本發明的藥物制劑不包括蔗糖。本發明的藥物制劑也可以包括常用于穩定蛋白制劑的EDTA。EDTA作為螯合劑可以抑制金屬催化的巰基氧化，據此減少二硫鍵連接的聚集物的形成。EDTA的優選濃度是從約0.01%到約0.2%。對于所治療的特殊適應癥，本發明的藥物制劑也可以按需與一種或多種其他的治療藥物組合，優選地是那些具有互補活性且不負向影響本發明的藥物制劑中的治療藥物的治療藥物。本發明涉及額外的其他的治療藥物被配制成與免疫調節劑的混合物的組合。另外，本發明也涉及其中額外的治療藥物被獨立制劑但被打算用于與免疫調節劑的同步或重疊施用的組合。在組合中，這些額外的治療藥物具有能有效地實現所計劃目的的量。在此進一步描述了可以被與本發明的制劑組合的額外的治療藥物。在一個優選的實施方式中，本發明提供包括或由lOmM組氨酸緩沖液、150mMNaCl和0.01。/。聚山梨酯80(pH6.0土0.5)組成的藥物制劑。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑包括量從約lmg/ml到約160mg/ml的抗體，優選的是從約80mg/ml到約120mg/ml的抗體、10mM組氨酸緩沖液、150mMNaCl和0.01%聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于靜脈施用的本發明的藥物制劑包括量從約lmg/ml到約160mg/ml的抗體，優選的是從約80mg/ml到約120mg/ml的抗體、10mM組氨酸緩沖液、150rnMNaCl和0.01%聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于皮下施用的本發明的藥物制劑包括量從約lmg/ml到約160mg/ml的抗體，優選的是從約80mg/ml到約120mg/ml的抗體、10mM組氨酸緩沖液、150mMNaCl和0.01%聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和域下限大或小一些(5、4、3、2或1)mg/ml的范圍。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑包括100mg/ml抗體、10mM組氨酸緩沖液、150mMNaCl和0.01%聚山梨酯80(pH6,0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于靜脈施用的本發明的藥物制劑包括100mg/ml抗體、lOmM組氨酸緩沖液、150rnMNaCl和0.01°/。聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于皮下施用的本發明的藥物制劑包括100mg/ml抗體、lOmM組氨酸緩沖液、150rnMNaCl和0.01%聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在一個優選的實施方式中，本發明提供包括或由0.74mg/mlL-組氨酸、Umg/mlL-組氮酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl和0.1mg/ml聚山梨酯80(pH6.0士0.5)組成的藥物制劑。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑包括量從約lmg/ml到約160mg/ml的抗體，優選的是從約80mg/ml到約120mg/ml的抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、l.lmg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl和0,1mg/ml聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于靜脈施用的本發明的藥物制劑包括量從約lmg/ml到約160mg/ml的抗體，優選的是從約80mg/ml到約120mg/ml的抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、l.lmg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl和0.1mg/ml聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于皮下施用的本發明的藥物制劑包括量從約lmg/ml到約160mg/ml的抗體，優選的是從約80mg/ml到約120mg/ml的抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、l.lmg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl和0.1mg/ml聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小一些(5、4、3、2或1)mg/ml的范圍。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑包括100mg/ml抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、l.lmg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl和0.1mg/ml聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于靜脈施用的本發明的藥物制劑包括100mg/ml抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、Umg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl和0.1mg/ml聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在另一個優選的實施方式中，用于皮下施用的本發明的藥物制劑包括100mg/ml抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、l.lmg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl和O.lmg/ml聚山梨酯80(pH6.0±0.5)或者是由其組成。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體是單克隆抗體。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體是IgG抗體。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體是IgGl抗體。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體是IgGl從抗體。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體是人或人源化的抗體。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8°C下穩定至少6個月。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8。C下穩定至少9個月。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8。C下穩定至少1年。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8。C下穩定至少1.5年。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8°C下穩定至少2年。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8°C下穩定至少3年。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8°C下穩定至少4年。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑在2-8。C下穩定至少5年。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體可以在重復的凍融周期時表現出顯著的穩定性，以及在這些處理之后，在融化后仍保持穩定。一般而言，被冷凍的制劑被快速冷凍，例如冷凍于液氮內。可以在一定的溫度范圍內進行融化，例如是從約0。C到約25°C，這是緩慢融化；或者是從約26°C到40°C，這是快速融化。"約"在此包括具體所述的范圍以及比該范圍的上限和/或下限大或小一些(5、4、3、2或1)攝氏度的范圍。快速融化的實例是在37。C的水箱內融化本發明的藥物制劑。在一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體可以保持穩定至少1個凍融周期。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體可以保持穩定至少2個凍融周期。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體可以保持穩定至少3個凍融周期。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體可以保持穩定至少4個凍融周期。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體可以保持穩定至少5個凍融周期。在另一個優選的實施方式中，本發明的藥物制劑中的抗體可以保持穩定至少10個凍融周期。為了保持穩定性，可能需要確定凍融本發明的藥物制劑的最佳方案，或者為了給將進行特殊的凍融周期的抗體提供最大的穩定性，可能需要鑒定本發明的藥物制劑。因此，在本發明的一個實施方式中，評價了這個參數。例如，可以在不同組合的各種凍融條件例如快速冷凍、緩慢冷凍、快速融化、緩慢融化下檢測本發明的藥物制劑的穩定性，以確定生成最少的降解產物(即具有最大穩定性)的方案。濃縮研究已經顯示出在包括10mM組氨酸緩沖液、150mMNaCl、和0.01%聚山梨酯80(pH6.0)的本發明的藥物制劑中的IgG從抗體可以被濃縮到至少160mg/ml，且對純度(經SEC-HPLC測定)和聚集(沒有觀察到顆粒)沒有不利的影響(數據沒有顯示)。另外，觀察到濃縮增加了粘度。由于粘度的增加，因此增加了施用困難的可能性。研究己經顯示在小于10秒鐘內，經30GK英寸針頭可以容易地注射粘度小于7.75cP的樣品。如表X所示，甚至在IgGl從抗體的濃度為160mg/ml時，藥物制劑的粘度仍低于7.75cP，因此仍能容易地經注射器注射。表X:作為IgGl從抗體濃度的函數的粘度<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>可以用于體內施用的制劑最優選地是無菌的。通過在制劑制備之前或之后經無菌濾膜的過濾可以容易地完成這一點。在一個優選的實施方式中，本發明的抗體被配制于lOmM檸檬酸鈉、1.9%甘氨酸、0.5%蔗糖、0.01%聚山梨酯80(pH6.5±0.3)內。在另一個優選的實施方式中，用于靜脈施用的本發明的抗體被配制于lOmM檸檬酸鈉、1.9%甘氨酸、0.5%蔗糖、0.01。/。聚山梨酯80(pH6.5士0.3)內。在一個優選的實施方式中，本發明的抗體被配制于lOmM檸檬酸鈉、8%蔗糖、0.04%(w/v)聚山梨酯80(pH6.5±0.3)內。在另一個優選的實施方式中，用于靜脈施用的本發明的抗體被配制于lOmM檸檬酸鈉、8%蔗糖、0.04%(w/v)聚山梨酯80(pH6.5±0.3)內。在另一個優選的實施方式中，用于皮下施用的本發明的抗體被配制于10mM檸檬酸鈉、8%蔗糖、0.04%(w/v)聚山梨酯80(pH6.5±0.3)內。一般而言，通過Neutrokine-a拮抗劑或其他本領域已知的和/或在此所述的免疫調節劑和液體載體或精細分離的固體載體或兩者均勻地和緊密地接觸來制備制劑。然后，如果需要，產物被成形為所需的劑型。優選地，載體是腸外載體；更優選地是與受體的血液等張的溶液。這些載體的實例包括水、鹽水、林格液、和葡萄糖溶液。非水性載體例如不揮發油和油酸乙酯以及脂質體在此也是有用的載體。載體適當地含有較少量的添加劑，例如增強等張性和化學穩定性的物質。這些物質在其所采用的劑量和濃度時對于受體都是無毒的，并包括緩沖劑例如磷酸、化劑例如抗壞血酸；低分子量(少于約10個殘基)的多肽，例如聚精氨酸或三肽；蛋白例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物例如聚乙烯吡咯酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、或精氨酸；單糖、雙糖、和其他的碳水化合物包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、或糊精；抗衡離子例如鈉；防腐劑例如甲酚、苯酚、三氯丁醇、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯；和/或非離子型表面活性劑例如聚山梨酯、聚羥亞烴或PEG。在這些載體中，包括免疫調節多肽的組合物通常被配制成濃度約為0.001mg/ml至U100mg/ml，或0.1mg/ml至U100mg/ml，優選地約為1-10mg/ml或1-10mg/ml，pH值約為3到10、或3到8，更優選地為5-8，最優選地為6-7。要明白施用某些上面提及的賦形劑、載體或穩定劑將造成多肽鹽的形成。可以用于治療性施用的組合物最優選地是無菌的。通過在制劑制備之前或之后經無菌濾膜(例如，0.2微米膜)的過濾可以容易地完成這一點。治療性組合物常常被放置于具有無菌入口的容器內，例如具有可被皮下注射針頭穿透的塞子的靜脈內溶液袋或瓶子。包括可以用于本發明方法中的免疫調節劑的藥物組合物常常作為水溶液或作為用于重建的低壓凍干制劑儲存于單位劑量或多劑量容器內，例如密封安瓿或瓶子。作為低壓凍干制劑的實例，用5ml無菌過濾的1%(w/v)水性Neutmkine-oc多肽溶液填充10ml瓶子，將所形成的混合物低壓凍干。通過用抑菌的注射用水重建低壓凍干的Neutrokine-a多肽制備出輸注溶液。或者，包括可以用于本發明方法中的免疫調節劑的藥物組合物可以以低壓凍干的形式儲存于單劑量容器內。利用無菌的注射用載體重建輸注溶液。在具體的實施方式中，可以用于本發明的免疫調節劑是放射性標記的多肽例如放射性標記形式的Neutrokine-a或抗CD20抗體。這些包括放射性標記分子的藥物組合物也可以包括輻射保護劑和血漿增溶劑例如抗壞血酸鈉、右旋糖酐-40、和甘油。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括碘化形式的Neutrokine-a多肽或其片段或變體，其被配制于10.0mM擰檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40(Genetran-40)中。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括至少lmg/mL碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、10.0mM擰檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括至少2mg/mL碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、lO.OmM擰檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括至少3mg/mL碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、lO.OmM檸檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3。/。(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括至少4mg/mL碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、lO.OmM檸檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括約4.6mg/mL碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、lO.OmM檸檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括約0.1mg/mL和20mg/mL之間的碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、10.0mM檸檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括約lmg/mL和10mg/mL之間的碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、lO.OmM擰檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括約2mg/mL和8mg/mL之間的碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、10.0mM檸檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在具體的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括約3mg/mL和6mg/mL之間的碘化形式的SEQIDNO:2的第134-285位氨基酸殘基、lO.OmM檸檬酸鈉、140mM氯化鈉、8.7mMHEPES、4%(w/v)抗壞血酸鈉、3.3%(w/v)右旋糖酐-40。在優選的實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括抗Neutrokine-a抗體。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括特異性結合Neutrokine-a的抗體。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括拮抗性的抗Neutrokine-a抗體。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括特異性結合Neutrokine-a以及中和Neutrokine-a的生物學活性的抗體。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括結合從細胞培養物中純化出的重組Neutrokine-oc蛋白的抗體，其中所述重組Neutrokine-a蛋白是由至少編碼SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸的多核苷酸編碼的。在其他實施方式中，可以用于本發明方法中的組合物包括特異性結合Neutrokine-a的抗體，其中所述抗體結合從細胞培養物中純化出的重組Neutrokine-a蛋白，其中所述重組Neutrokine-a蛋白是由至少編碼SEQIDNO:2的第134到285位氨基酸的多核苷酸編碼的。可以口服、直腸、腸外、皮下、腦池內、陰道內、腹腔內、局部(例如經粉末、軟骨、滴劑或經皮貼劑)、口頰部(bucally)、或口腔或鼻腔噴霧(例如經吸入吸入劑或粉末)施用含有免疫調節劑的藥物組合物。術語"腸外"在此指的是施用模式，其包括靜脈內、肌肉內、腹腔內、胸骨內、皮下和關節內注射和輸注。在一個優選的實施方式中，皮下施用含有免疫調節劑的組合物。在一個優選的實施方式中，靜脈內施用含有免疫調節劑的組合物。也可以用持續釋放系統施用含有免疫調節劑的組合物。持續是否組合物的合適實例包括合適的聚合物材料(例如，成形物品形式例如膜或微膠囊的半滲透的聚合物基質)、合適的疏水性材料(例如可用油的乳劑)或離子交換樹脂、和略溶性衍生物(例如略溶性鹽)。持續釋放基質包括多乳酸化合物(美國專利3,773,919、EP58,481)、L-谷氨酸和，乙基-L-谷氨酸鹽的共聚物(Sidman，U.etal.，Biopolymers22:547-556(1983))、聚(2-羥乙基異丁烯酸)(R.Langeretal.，J.Biomed.Mater.Res.15:167-277(1981);和R.Langer，Chem.Tech.12:98-105(1982))乙烯乙酸乙烯酯(R.Langeretal.，同上)或聚-D-(-)-3-羥丁酸(EP133，988)。在一個具體的實施方式中，含有免疫調節劑的組合物被配制于可生物降解的、聚合物的藥物轉運系統，例如美國專利4,938,763、5,278,201、5,278,202、5，324，519、5,340,849、和5，487，897以及國際出版物WO01/35929、WO00/24374、和WO00/06117所述的那些轉運系統，在此通過引用將其全部內容并入本申請。在具體的實施方式中，利用ATRIGELBiodegradableSystemofAtrixLaboratories,Inc.(FortCollins,Colorado)制劑含有免疫調節劑的組合物。在其他具體的實施方式中，禾lj用購自Alkermes，Inc.(Cambridge,MA)的ProLease⑧持續釋放系統制劑含有免疫調節劑的組合物。可以用于藥物制劑中的可生物降解的聚合物的實例包括但不限于聚乳酸化合物、聚乙醇酸交酯、聚己酸內酯、聚酐、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚正酯、聚二氧六環酮、縮醛樹脂、聚乙酰、聚碳酸鹽、聚正碳酸鹽、polyphosphazenes、聚羥基丁酸戊酯、聚羥基戊酸、聚垸撐草酸、聚垸撐琥珀酸、聚蘋果酸、聚氨基酸、聚甲基乙烯醚、聚蘋果酸酐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、甲殼素、殼聚糖和上述物質的共聚物、三聚物或組合物或混合物。優選的聚合物是那些具有較低的結晶度以及更高疏水性的聚合物。這些聚合物和共聚物比高結晶度的聚合物例如聚乙醇酸交酯和甲殼素在生物兼容性溶劑中具有更高的溶解度，所述聚合物也具有高水平的氫鍵。優選的具有所需的溶解度參數的物質是聚乳酸化合物、聚己酸內酯、和這些聚合物和乙交酯的共聚物，其中有著更多的非結晶區域，以便增強溶解度。在特別優選的實施方式中，可以用于配制含有免疫調節劑的組合物的可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。可以修飾聚合物性能例如分子量、疏水性、和丙交酯/乙交酯比例，以獲得所需的藥物釋放譜(見例如Ravivarapuetal.,JournalofPharmaceuticalSciences89:732-741(2000);在此通過引用將其內容并入本申請)。也優選的是用于可生物降解的聚合物的溶劑是無毒的、水可混溶的和生物兼容的溶劑。這種溶劑的實例包括但不限于N-甲基-2-吡咯酮、2-吡咯酮、C2到C6鏈烯醇、C1至UC15醇、二醇、三醇和四醇例如乙醇、甘油、丙二醇、丁醇；C3到C15烷基酮例如丙酮、二乙酮和甲乙酮；C3到C15酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯；烷基酮例如甲乙酮；C1到C15酰胺例如二甲基酰胺、二甲乙酰胺和己內酰胺；C3到C20醚例如四氫呋喃、或甘油醇縮丙酮(solketal);Tween、三醋精、碳酸丙烯、癸甲基亞砜、二甲基亞砜、油酸、l-十二垸基氮雜環庚烷-2-酮(l-dodecylazacycloheptan-2-one)。其他優選的溶劑是芐基醇、苯甲酸芐酯、雙丙二醇、甘油、三丁酸甘油酯、油酸乙酯、甘油、糖原質(glycofiiral)、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸、聚乙二醇、碳酸丙烯、和枸櫞酸三乙酯。根據溶解能力以及它們的兼容性，最優選的溶劑是N-甲基-2-吡咯酮、2-吡咯酮、二甲基亞砜、三醋精和碳酸丙烯。另外，含有免疫調節劑和可生物降解的聚合物的制劑也可以含有釋放速率調節劑和/或成孔劑。釋放速率調節劑的實例包括但不限于脂肪酸、甘油三酯、其他類似的疏水化合物、有機溶劑、成形化合物和親水性化合物。合適的釋放速率調節劑包括例如單-、雙和三羧酸的酯例如2-醋酸乙氧乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二甲酯、丁二酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、甘油三乙酸酯、二(正丁基)癸二酸鹽(di(n-butyl)sebecate)等；多羥基醇例如丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇等；脂肪酸；甘油的三酯例如甘油三酯、環氧化大豆油、和其他的環氧化植物油；醇例如膽固醇；醇例如C6-C,2鏈烯醇、2-乙氧基乙醇等。可以單獨地或聯合其他的這些物質使用釋放速率調節劑。釋放速率調節劑的合適組合包括但不限于甘油/丙烯乙二醇、山梨糖醇/甘油、乙撐氧化物/丙撐氧化物、丁烯乙二醇/己二酸等。優選的釋放速率調節劑包括但不限于二甲基檸檬酸、三乙基檸檬酸、庚酸乙酯、甘油和己二醇。可以用于聚合物組合物中的合適的成孔劑包括但不限于糖例如蔗糖和葡萄糖、鹽例如氯化鈉和碳酸鈉、聚合物例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、和聚乙烯吡咯酮。可以提供給定孔徑的固體結晶例如鹽或糖是優選的。在具體的實施方式中，利用BEMABioErodibleMucoadhesiveSystem、MCATMMucocutaneousAbsorptionSystem、SMPTMSolventMicroParticleSystem、或BCPTMBiocompatiblePolymerSystemofAtrixLaboratories,Inc.(FortCollins,Colorado)可以配制出含免疫調節劑的組合物。持續釋放的組合物也包括脂質體包埋的組合物(通常見于Langer，Science249:1527-1533(1990》Treatetal"inLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer,Lopez國BeresteinandFidler(eds.)，Liss,NewYork,pp.317-327and353-365(1989))。用已知的方法例如DE3,218,121;Epsteinetal.,Proc.Natl.Acad.Sci,(USA)82:3688-3692(1985);Hwangetal.，Proc.Natl.Acad.Sci,(USA)77:4030-4034(1980);EP52，322;EP36,676;EP88,046;EP143,949;EP142,641;日本專利申請83-118008;美國專利4,485,045和4,544,545;以及EP102,324可以制備出脂質體。脂質體一般都是小的(約200-800埃米)單層類型的脂質體，其中脂肪含量超過約30摩爾百分比膽固醇，調整所選比例，以便進行最佳的免疫調節治療。在另一個實施方式中，持續釋放的組合物包括本領域已知的結晶制劑。在仍一個其他的實施方式中，用泵轉運包括免疫調節劑的組合物(見Langer，同上；Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwaldetal.，Surgery88:507(1980);Saudeketal.，N.Engl.J.Med,321:574(l卿))。在Langer的綜述中討論了其他的控制釋放系統(Science249:1527-1533(1990》。對于腸外施用而言，在一個實施方式中，一般通過混合所需純度的、單位劑量的可注射形式(溶液、懸浮液或乳劑)的免疫調節劑和可藥用載體即在所采用的劑量和濃度時對受體無毒的并且與制劑的其他組分相兼容的載體來配制免疫調節劑。例如，當活性組分是免疫調節蛋白時，制劑優選地不包括氧化劑和已知對多肽有害的其他化合物。在一個具體的實施方式中，可能需要將藥物化合物或組合物局部施用到所需治療的區域；通過例如但非限制方式的手術期間的局部輸注、局部應用例如在手術后聯合傷口敷料的應用、通過注射、通過導管方式、通過栓劑方式、或通過植入物方式(所述植入物可以是多孔的、非多孔的或凝膠的物質，包括膜例如唾液酸鹽膜或濾膜)可以實現這一點。優選地，當施用蛋白包括本發明的抗體時，必須仔細地使用蛋白所不會吸附的材料。在另一個實施方式中，可以用載體特別是脂質體轉運免疫調節劑(見Langer,Science249:1527-1533(1990);Treatetal.，inLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer,Lopez-BeresteinandFidler(eds.)，Liss，NewYork,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein，出處同上，pp.317-327)。仍在另一個實施方式中，可以用控制釋放系統轉運免疫調節劑。在一個實施方式中，可以施用泵(見Longer,同上；Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwaldetal"Surgery88:507(1980);Saudeketal.，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一個實施方式中，可以使用聚合物材料(見MedicalApplicationsofControlledRelease,LangerandWise(eds.)，CRCPress,BocaRaton，Florida(1974);ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance,SmolenandBall(eds.),Wiley,NewYork(1984);RangerandPeppas，丄,Macromol.Sd.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983);也見于Levyetal"Science228:190(1985);Duringetal"Ann.Neurol.25:351(1989);Howardetal.，J.Neurosurg.71:105(1989))。仍在另一個實施方式中，可以將控制釋放系統放置于治療靶點即腦部的近端，因此只需要全身劑量的一部分(見例如Goodson,inMedicalApplicationsofControlledRelease,同上，vol.2，pp.115-138(1984))。在Langer的綜述中討論了其他的控制釋放系統(Science249:1527-1533(1990))。在一個具體的實施方式中，其中本發明的化合物是編碼蛋白的核酸，可以體內施用核酸，以促進其所編碼蛋白的表達，通過構建其作為合適的核酸表達載體的一部分以及通過使用逆轉錄病毒載體(見美國專利4，980，286)或者通過直接注射、或通過使用微粒轟擊(例如基因槍，Biolisitic,Dupont)、或者通過脂質涂層或細胞表面受體或轉染劑、或者通過使用與已知能進入核內的同源異型盒樣肽(見例如Joliotetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:1864-1868(1991》相連的核酸等都可以使用所述化合物，使得其成為細胞內部分。或者，通過同源重組可以細胞內引入核酸，并將其整合于宿主細胞DNA內進行表達。本發明也提供了藥物組合物。這些組合物包括治療有效量的化合物和可藥用載體。在一個具體的實施方式中，術語"可藥用"表示經聯邦或州政府的監督機構認證了的或美國藥典或其他普遍公認的動物應用且特別是人類應用的藥典中所列出的。術語"載體"指的是與治療藥物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。這些藥物載體可以是無菌液體例如水和油，包括那些石油、動物、蔬菜或合成來源的油例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當靜脈內施用藥物組合物時，水是優選的載體。鹽溶液和水性葡萄糖和甘油溶液也可以被采用為液體載體，特別是可注射溶液。合適的藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，組合物也可以含有少量的濕化劑或乳化劑、或pH緩沖劑。這些組合物可以采用溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放制劑等的形式。和傳統的結合劑和載體例如甘油三酯一起，組合物可以被配制成栓劑。口服制劑可以包括標準載體例如藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素碳酸鎂等。在E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences"中描述了合適的藥物載體的實例。這些組合物含有治療有效量的化合物，優選地是純化形式的化合物以及合適量的載體，以便提供適合于施用給患者的形式。制劑應當符合施用模式。在一個優選的實施方式中，根據常規方法將組合物配制成適用于靜脈施用給人體的藥物組合物。用于靜脈施用的組合物通常是無菌等張水性緩沖液的溶液。如果需要，組合物也可以包括增溶劑和局麻藥例如利多卡因，以便減輕注射部位的疼痛。一般而言，可以分開地或混合一起提供單位劑量形式的組分，例如以標注有活性劑的量的熔封容器例如安瓿或Sachette內的干燥低壓凍干粉末或無水濃縮物的形式提供。如果通過輸注施用組合物，可以用含有無菌的藥用級水或鹽水的輸注瓶來調配組合物。如果通過注射施用組合物，可以提供一安瓿的無菌注射用水或鹽水，使得可以在施用之前混合組分。免疫調節劑可以被配制成中性的或鹽的形式。可藥用的鹽包括那些用陰離子例如那些源自鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的陰離子所形成的鹽，以及那些用陽離子例如那些源自鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等的陽離子所形成的鹽。用標準的臨床技術可以確定在在此所述的方法中能有效的免疫調節劑的量。另外，可以任選地采用體外檢測法，有助于鑒定出最佳劑量范圍。制劑中所采用的精確劑量也取決于施用途徑和疾病或病變的嚴重度，應當根據醫學從業人員的判斷和每個患者的情況來決定所述劑量。從源自體外或動物模型測試系統的劑量-效應曲線中可以推算出有效劑量。對于抗體而言，施用給患者的劑量通常是0.1mg/kg到100mg/kg患者體重。優選地，施用給患者的劑量是在0.1mg/kg到20mg/kg患者體重之間，更優選地是在0.1mg/kg到10mg/kg患者體重之間。在優選的實施方式中，給患者靜脈內施用1、4、10、或20mgkg的劑量。一般而言，人類抗體比來自其他物種的抗體在人體內具有更長的半衰期，因為人體對外來多肽的免疫應答。因此，更低劑量的人類抗體和更少頻率的施用常常是可能的。此外，通過經修飾例如脂質化來增強抗體的攝取和組織滲透(例如進入到腦內)可以減少本發明的抗體的施用劑量和頻率。作為一般的建議，每劑量中腸外施用的多肽的總體藥用有效量是在約lmg/kg/天到10mg/kg/天患者體重的范圍之內，盡管如上所述，但是這應當取決于治療判斷。更優選地，這個劑量至少是O.Olmg/kg/天，對于人而言，最優選的是在約0.01和lmg/kg/天之間。在另一個實施方式中，施用給人的多肽的劑量是在0.0001和0.045mg/kg/天之間，優選地劑量是在0.0045和0.045mg/kg/天之間，更優選地，人類的劑量是在約45微克/kg/天，小鼠的劑量約為3mg/kg/天。如果持續給藥，通常以約l微克/kg/小時到約50微克/kg/小時的劑量速度施用多肽，或者通過每天1到4次注射或者通過連續皮下輸注例如使用迷你泵施用多肽。也可以采用靜脈內用袋裝溶液。所需治療的長度以便觀察治療后應答發生的變化和間隔有所不同，這取決于所需的效應。可以以連續輸注、每天多次注射(例如每天3次或更多次，或每天兩次)、每天單次、或間斷注射(例如每天兩次、一天一次、隔天一次、每周兩次、每周一次、每月一次、每月兩次和每季度一次)的形式施用包括免疫調節劑的組合物。如果持續給藥，通常以約0.001微克/kg/小時到約10微克/kg/小時到約50微克/kg/小時的劑量速度施用多肽，或者通過每天1到4次注射或者通過連續皮下輸注例如使用迷你泵施用多肽。通過本領域人員公知的方法可以確定所施用的包括免疫調節劑的組合物的有效劑量，其中所涉及到的參數是生物學半衰期、生物可利用度和毒性。這些確定方法是在本領域的熟練人員的能力范圍之內，特別是結合在此所提供的詳細闡述。生物體對免疫調節劑的生物暴露在確定治療和/或藥物有效劑量方案方面也發揮著重要作用。劑量的變異例如相當長的一段時間內反復施用相當低劑量的免疫調節劑可以具有作用，所述作用與在相當短的一段時間內反復施用相當高劑量的免疫調節劑所獲得的作用在治療學上和/或藥學上是可區分的。利用Freireich，E.J.，等(CancerChemotherapyReports50(4):219-44(1966))所提供的等效體表面積劑量轉換系數，本領域人員能夠便利地將從在給定的應用免疫調節劑的試驗系統中獲得的數據轉換成在另一個試驗系統中每個劑量所施用的免疫調節劑的藥物有效量的準確估計值。利用Frdreich等提供的轉換系數，通過在小鼠中施用免疫調節劑所獲得的試驗數據例如可以被轉換成Neutrokine-a在大鼠、猴、狗和人中的藥物有效量的準確估計值。下面的轉換表演III)是Freireich等所提供的數據的概述。表m給出了用于將從一個物種中的用mg/kg表示的劑量轉換成在表中所列出的另一個物種中的用mg/kg所表示的等效體表面積劑量。表III:等效體表面積劑量轉換系數。<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>因此，例如利用表m所提供的轉換系數，小鼠中的劑量50mg/kg可以轉換成猴中的近似劑量12.5mg/kg，因為(50mg/kg)x(1/4)=12.5mg/kg。作為額外的實例，小鼠中的劑量0.02、0.08、0.8、2、和8mg/kg分別等效于人中的有效劑量1.667微克/kg、6.67微克/kg、66.7微克/kg、166.7微克/kg、禾卩0.667mg/kg。在某些實施方式中，涉及施用放射性標記形式的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體。所應用的放射性劑量基本上都是不同的。可以施用劑量約為0.1到約100mCi/70kg體重的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。在另一個實施方式中，可以施用劑量約為0.1到約50mCi〃0kg體重的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。在另一個實施方式中，可以施用劑量約為0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90或100mCi/70kg體重的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。可以施用劑量約為0.1到約10mCi/kg體重的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。在另一個實施方式中，可以施用劑量約為0.25到約5mCi/kg體重的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。在具體的實施方式中，可以施用劑量約為0.35、0.70、1.35、1.70、2.0、2.5或3.0mCi/kg體重的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutmkine-a抗體組合物。可以施用劑量約為1到約50mCi/1112的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。在另一個實施方式中，可以施用劑量約為10到約30mCi/1112的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。在具體的實施方式中，可以施用劑量約為10、15、20、25、或30mCi/m2的放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物。放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物中的總Neutrokine-a蛋白、Neutrokine-aSV蛋白、抗Neutrokine-a抗體禾口/或抗Neutrokine-aSV抗體的濃度也可以有所不同，例如從約1微克/kg到約lmg/kg。在具體的實施方式中，放射性標記的Neutrokine-a或抗Neutrokine-a抗體組合物中的Neutrokine-a蛋白、Neutrokine-aSV蛋白、抗Neutrokine-a抗體和/或抗Neutrokine-aSV抗體的總濃度可以約為5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100微克/kg。例如，已知淋巴瘤是放射敏感的腫瘤。對于免疫診斷性顯像而言，可以施用復合物的示蹤標記，通常用約1到60mCi放射性同位素標記l-20mgNeutrokine-a蛋白。劑量有時候取決于用于顯像的同位素；范圍中的上限量優選地是40到60mCi，可以使用99mTc;范圍中的下限量優選地是1-20mCi，可以使用mIn。對于顯像目的而言，可以給予對象約1到約30mgNeutrokine-a復合物。對于放射性免疫治療目的而言，可以給對象施用足量的Neutrokine-a復合物，使得所接受到的全身劑量最高到1100cGy，但優選地小于或等于500cGy。施用給對象的Neutrokine-a蛋白包括Neutrokine-a蛋白、Neutrokine-a綴合物和Neutrokine-a復合物的總量范圍可以從1.0微克/kg到1.0mg/kg患者體重。在另一個實施方式中，施用給對象的Neutrokine-a蛋白的總量范圍可以從20微克/kg到100微克/kg患者體重。估計約825mCi的1311可以給整個人體提供近似500cGy的放射性強度的量。所施用的放射性強度的量部分取決于所選的放射性同位素。對于^Y治療，認為從約l到約200mCi量的放射性強度是合適的，其中優選的量是1到150mCi，以及1到100mCi(例如60mCi)是最優選的。從所施用的放射性強度中估計出組織劑量的優選方法是用示蹤劑量進行顯像或其他的藥物動力學方案，以便獲得對預定的放射量測定值的估計。在確定所施用給個體的放射性藥物的合適劑量中，必須要考慮到相對于這種器官的最大耐受量的單個器官所接受到的輻射的量。這些信息對于本領域人員是己知的，例如見Emamietal.，InternationalJournalofRadiationOncology,Biology,Physics21:109-22(1991);和Meredith,CancerBiotherapy&Radiopharmaceuticals17:83-99(2002)，在此通過引用將兩者的全部內容并入本申請。"高劑量"方案，例如全身施用200到600cGy(或更高)的量，可能需要骨髓取代方案的支持，因為骨髓是由于毒性而限制了輻射劑量的組織。在具體的實施方式中，患者接受了組合物(例如特異性結合Neutrokine-oc的抗體或本領域已知的和/或在此所述的其他免疫調節劑)的多次施用。一組多次施用被稱作一個周期。單個周期可以包括例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多次施用。對于任何一次施用而言，其劑量可以是固定的或者是不同的，以便容許實現最初的藥物負荷和/或補償了在體重、體表面積、疾病活動度、疾病應答性、藥物耐受性、恢復時間、PK參數、和/或藥理學應答方面的患者特異性差異。在給定周期內的任何兩次施用之間的時間可以是固定的或者是不同的，以便適應在疾病活動度、疾病應答性、藥物耐受性、恢復時間、PK參數和/或藥理學應答方面的患者特異性差異。在具體的實施方式中，患者被給予了初治的負荷劑量，所述劑量是隨后施用中所給予的量的兩倍。在其他的實施方式中，任何兩次施用之間的時間可以是1、2、3、4、5、6、或7天(1周)或更長。在具體的實施方式中，任何兩次施用之間的時間可以是1、2、3、4、5、6、7、或8周(或更長)。患者可以接受多個周期的治療。如果需要超過1個以上的周期，任何兩個治療周期之間的時間可以是固定的或不同的，以便適應在疾病活動度、疾病應答性、藥物耐受性、恢復時間、PK參數和/或藥理學應答方面的患者特異性差異。在具體的實施方式中，任何兩個周期之間的時間可以是1、2、3、4、5或6周或更長。在具體的實施方式中，任何兩個周期之間的時間可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更長。在具體的實施方式中，任何兩個周期之間的時間可以是1、2、3、4、5年或更長。在具體的實施方式中，患者接受了最初的彈丸式施用，隨后接受了1個或多個周期的治療。在一個實施方式中，最初的彈丸式施用包括給患者靜脈內施用劑量為大于或等于2mg/kg的Neutmkine-ot的抗體拮抗劑。在一個實施方式中，最初的彈丸式施用包括給患者靜脈內施用劑量為大于或等于5mg/kg的Neutrokine-a的抗體拮抗劑。在優選的實施方式中，最初的彈丸式施用是給患者靜脈內施用劑量為大于或等于10mg/kg的Neutrokine-a的抗體拮抗劑。在其他的實施方式中，最初的彈丸式施用是給患者靜脈內施用劑量為大于或等于15mg/kg的Neutrokine-a的抗體拮抗劑。在一個實施方式中，最初的彈丸式施用包括給患者靜脈內施用劑量為大于或等于20mg/kg的Neutrokine-a的抗體拮抗劑。在其他的實施方式中，最初的彈丸式施用包括抗CD20抗體。在其他的實施方式中，最初的彈丸式施用包括B細胞耗竭劑。本發明也提供了包括一個或多個填滿藥物組合物的一種或多種組分的容器的藥物包或試劑盒。任選地，與這些容器相伴隨的可以是政府監督部門所規定的關于藥品或生物產品的生產、使用或銷售方面的通知，該通知反映了用于人體施用的藥品或生物產品的生產、使用或銷售的監督部門的認證。可以單獨地或聯合其他的治療藥物一起施用免疫調節劑，.所述其他的治療藥物包括但不限于一種或多種其他的免疫調節劑、化療藥物、抗生素、抗病毒藥、甾體類或非甾體類抗炎藥、傳統的免疫治療劑和細胞因子。可以伴隨地例如作為混合物、分離地但同時地或同步地、或次序地施用所述組合。這包括其中組合藥物被作為治療混合物一起施用的情況，也包括其中組合藥物被分離地但同時地施用例如經分離的靜脈通路進入到同一個體體內的過程。"組合"施用還包括分離地先施用其中一種化合物或藥物，隨后施用第二種化合物或藥物。在隨后的段落中，闡述了可以聯合其他的化合物施用免疫調節劑。在某些情況中，其他的化合物本身也是一種免疫調節劑。那些段落中的闡述被計劃用于傳達一種觀點，即特異地涉及結合本發明的方法可以聯合施用兩種或更多種不同的免疫調節劑。例如，特異地涉及結合本發明的方法可以聯合抗CD20抗體聯合使用抗Neutrokine-a抗體。可以聯合免疫調節劑施用的傳統的非特異性免疫抑制劑包括但不限于類固醇、環孢菌素、環孢菌素類似物、環磷酰胺、環磷酰胺IV、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、硫唑嘌呤、FK506、15-脫氧精胍菌素、和其他通過抑制效應T細胞的功能而發揮作用的免疫抑制劑。可以聯合免疫調節劑施用的其他免疫抑制劑包括但不限于潑尼松龍、甲氨喋呤、沙利度胺、甲氧沙林、雷帕霉素、來氟米特、咪唑立賓(BREDININtm)、布喹那、脫氧精胍菌素、和Azaspirane(SKF105685)。在具體的實施方式中，可以聯合免疫抑制劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的免疫抑制制劑包括但不限于ORTHOCLONEOKT3(莫羅單抗-CD3)、SANDIMMUNE,NEORAL、SANGDYA(環孢菌素)、PROGRAF(FK506、他克莫司)、CELLCEPT(霉酚酸酯，其活性代謝物是霉酚酸)、MURAN^m(硫唑嘌呤)、糖皮質激素、腎上腺皮質類固醇例如DELTASONE(潑尼松)和HYDELTRASOLTM(潑尼松龍)、FOLEXtm和MEXATETM(氨甲蝶呤)、OXSORALEN-ULTRA(甲氧沙林)和RAPAMUNE(西羅莫司)。在一個具體的實施方式中，可以用免疫抑制劑阻止對器官或骨髓抑制的排異。在另一個實施方式中，聯合類固醇激素治療施用免疫調節劑。可以聯合免疫調節劑施用的類固醇包括但不限于口服糖皮質激素、潑尼松、和甲基潑尼松龍(例如IV甲基潑尼松龍)。在一個具體的實施方式中，聯合潑尼松施用免疫調節劑。在一個進一步的具體的實施方式中，聯合潑尼松和免疫抑制劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑和潑尼松一起施用的免疫抑制劑是那些在此所述的免疫抑制劑，包括但不限于硫唑嘌呤、環磷酰胺和環磷酰胺IV。在另一個具體的實施方式中，聯合甲基潑尼松龍施用免疫調節劑。在一個進一步具體的實施方式中，聯合甲基潑尼松龍和免疫抑制劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑和甲基潑尼松龍一起施用的免疫抑制劑是那些在此所述的免疫抑制劑，包括但不限于硫唑嘌呤、環磷酰胺和環磷酰胺IV。在一個優選的實施方式中，聯合抗瘧藥施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的抗瘧藥包括但不限于羥氯喹(例如PLAQUENILtm)、氯喹、和/或奎那克林。在一個優選的實施方式中，聯合NSAID施用免疫調節劑。在一個非排他的實施方式中，聯合1、2、3、4、5、10、或更多種以下藥物施用免疫調節劑NRD-101(HoechstMarionRoussel)、雙氯酚酸(Dimethaid)、本嗯丙酸鉀(Monsanto)、美卡舍明(Chiron)、T-614(Toyama)、培美曲塞二鈉(EliLilly)、阿曲留通(Abbott)、伐地考昔(Monsanto)、伊爾替酸(BykGulden)、Campath、AGM-1470(Takeda)、CDP-571(CelltechChiroscience)、CM-101(CarboMed)、ML-3000(Merckle)、CB-2431(KSBiomedix)、CBF-BS2(KSBiomedix)、IL-lRa基因治療(Valentis)、JTE-522(JapanTobacco)、紫杉醇(Angiotech)、DW-166HC(DongWha)、darbufelonemesylate(Warner-Lambert)、可溶性TNF受體1(synergen;Amgen)、IPR-6001(InstituteforPharmaceuticalResearch)、托卡特(Hoffman-LaRoche)、EF-5(ScotiaPharmaceuticals)、BIIL-284(BoehringerIngelheim)、BIIF-1149(BoehringerIngelheim)、LeukoVax(Inflammatics)、MK-663(Merck)、ST-1482(Sigma-Tau)、和butixocortpropionate(WarnerLambert)。在一個實施方式中，聯合一種或多種以下藥物施用免疫調節劑英夫利昔單抗(也稱作RemicadeCentocor，Inc.)、托卡特(Roche,RO-32-3555)、來氟米特(也稱作AravaTM，來自HoechstMarionRoussel)、KineretTM(IL-1受體拮抗劑，也稱作阿那白滯素。來自Amgen,Inc.)、SCIO-469(p38激酶抑制劑，來自Scios，Inc)、Humira(來自Abbott實驗室的阿達木單抗)、和/或ASLERA(普拉雄酮，脫氫表雄酮，GL701,來自GendabsTechnologiesInc)。在另一個實施方式匯總，可以聯合1、2、3、4、5、或更多種以下藥物施用免疫調節劑氨甲蝶呤、柳氮磺吡啶、硫代硫酸金鈉、金諾芬、環孢菌素、青霉胺、硫唑嘌呤、抗瘧藥(如在此所述)、環磷酰胺、瘤可然、金制劑、ENBREL(依那西普)、抗TNF抗體、LJP394(LaJollaPharmaceuticalCompany,SanDiego,California)、禾口、潑尼松龍。在另一個實施方式中，聯合抗瘧藥、氨甲蝶呤、抗TNF抗體、ENBREL,和/或柳氮磺吡啶施用免疫調節劑。在一個實施方式中，聯合甲氨喋呤施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合抗TNF抗體施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合甲氨喋呤和抗TNF抗體施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合柳氮磺吡啶施用免疫調節劑。在另一個特數的實施方式中，聯合甲氨喋呤、抗TNF抗體、和柳氮磺吡啶施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合ENBREI/m施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合ENBREI/m和甲氨喋呤施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合ENBREL、甲氨喋呤和柳氮磺吡啶施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合ENBREL、和柳氮磺吡啶施用免疫調節劑。在其他的實施方式中，一種或多種抗瘧藥與其中一種上述的組合一起組合施用。在一個具體的實施方式中，聯合抗瘧藥(例如羥氯喹)、ENBREL、甲氨喋呤和柳氮磺吡啶施用免疫調節劑。在另一個具體的實施方式中，聯合抗瘧藥(例如羥氯喹)、ENBREL、柳氮磺吡啶、抗TNF抗體、和甲氨喋呤施用免疫調節劑。在一個另外的實施方式中，單獨地或聯合一種或多種靜脈用免疫球蛋白制品施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑施用的靜脈用免疫球蛋白制品包括但不限于GAMMAR、IVEEGAM、SANDOGLOBULIN、GAMMAGARDS/DTM、和GAMIMUNETM。在一個具體的實施方式中，在移植治療(例如骨髓移植)中，聯合靜脈用免疫球蛋白制品施用免疫調節劑。在一個另外的實施方式中，單獨地或聯合抗炎藥施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑施用的抗炎藥包括但不限于糖皮質激素和非甾體類抗炎藥、氨基芳香羧酸衍生物、芳香乙酸衍生物、芳香丁酸衍生物、芳香羧酸衍生物、芳香丙酸衍生物、吡唑、吡唑酮、水楊酸衍生物、Thiazinecarboxamides、e-乙酰氨基己酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羥丁酸、阿米西群、芐達酸、芐達明、布可龍、聯苯吡胺、地他唑、依莫法宗、愈創藍油烴、萘普酮、尼美舒利、奧古蛋白、奧沙西羅、瑞尼托林、哌異噁唑、哌酰苯躬、普羅喹宗、胺丙噁二唑、和替尼達普。在具體的實施方式中，單獨地或聯合抗CD4抗體施用免疫調節劑。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗CD4抗體的共施用被用于治療類風濕關節炎。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗CD4抗體的共施用被用于治療系統性紅斑狼瘡。在具體的實施方式中，單獨地或聯合抗IL-15抗體施用免疫調節劑。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗IL-15抗體的共施用被用于治療類風濕關節炎。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗IL-15抗體的共施用被用于治療系統性紅斑狼瘡。在具體的實施方式中，單獨地或聯合CTLA4-Ig和LEA29Y施用免疫調節劑。在一個實施方式中，免疫調節劑和CTLA4-Ig和LEA29Y的共施用被用于治療類風濕關節炎。在一個實施方式中，免疫調節劑和CTLA4-Ig和LEA29Y的共施用被用于治療系統性紅斑狼瘡。在具體的實施方式中，單獨地或聯合抗IL-6受體抗體施用免疫調節劑。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗IL-6受體抗體的共施用被用于治療類風濕關節炎。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗IL-6受體抗體的共施用被用于治療系統性紅斑狼瘡。在具體的實施方式中，單獨地或聯合抗C5(補體組分)抗體施用免疫調節劑。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗C5抗體的共施用被用于治療類風濕關節炎。在一個實施方式中，免疫調節劑和抗C5抗體的共施用被用于治療系統性紅斑狼瘡。在具體的實施方式中，單獨地或聯合補體級聯抑制劑施用免疫調節劑。補體級聯抑制劑包括但不限于抗裂解素抗體(Gliatech)、TP-IO，重組可溶性I型補體受體(AVANTImmunotherageneticsInc.);Pexelizmab，補體C5抑制劑(AlexionPharmaceuticalsInc.);和5G1.1，組織補體部分C5裂解成其促炎癥組分的單克隆抗體。在一個實施方式中，免疫調節劑和補體級聯抑制劑的共施用被用于治療炎癥、類風濕關節炎和/或系統性紅斑狼瘡。在另一個實施方式中，聯合化療藥物施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的化療藥物包括但不限于抗生素衍生物(例如阿霉素、博萊霉素、柔紅霉素、和更生霉素)；抗雌激素藥(例如他莫昔芬)；抗代謝藥(例如氟尿嘧啶、5-FU、甲氨喋呤、脫氧氟尿甙、干擾素tx-2b、谷氨酸、光輝霉素、巰基嘌呤、和6-硫代鳥嘌昤)；細胞毒藥物(例如卡氮芥、BCNU、環己亞硝脲、CCNU、阿糖胞苷、環磷酰胺、雌氮芥、羥基脲、甲基芐肼、絲裂霉素、白消安、順鉑和硫酸長春新堿)；激素(例如甲羥孕酮、雌二醇氮芥磷酸鈉、乙炔雌二醇、雌二醇、醋酸甲地孕酮、甲睪酮、二磷酸己烯雌酚、氯烯雌醚和睪內酯)；氮芥衍生物(例如馬法蘭、瘤可然、雙氯乙基甲胺(氮芥)和塞替派)；類固醇和組合物(例如倍他米松磷酸鈉)；和其他藥物(例如達卡巴嗪、天冬酰胺酶、硫酸長春新堿、硫酸長春花堿和足葉乙甙)。在一個具體的實施方式中，聯合CHOP(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)或聯合一種或多種CHOP中的組分施用免疫調節劑。在一個實施方式中，聯合抗CD20抗體例如人單克隆抗CD20抗體施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，聯合抗CD20抗體和CHOP,或抗CD20抗體和一種或多種CHOP組分的任一組合(特別是環磷酰胺和/或潑尼松)施用免疫調節劑。在一個具體的實施方式中，聯合利妥昔單抗施用免疫調節劑。在一個進一步的實施方式中，與利妥昔單抗和CHOP，或利妥昔單抗和一種或多種CHOP組分的任一組合(特別是環磷酰胺和/或潑尼松)一起施用免疫調節劑。在一個具體的實施方式中，聯合托西莫單抗(來自CoulterPharmaceuticals,SanFrancisco,CA的抗CD20抗體)施用免疫調節劑。在一個進一步的實施方式中，與托西莫單抗和CHOP,或托西莫單抗和一種或多種CHOP組分的任一組合(特別是環磷酰胺和/或潑尼松)一起施用免疫調節劑。托西莫單抗可以任選地與131I相連接。抗CD20抗體可以任選地與放射性同位素、毒素或細胞毒前體藥物相連接。在另一個具體的實施方式中，聯合ZevalinTM施用免疫調節劑。在一個進一步的實施方式中，與Zevalin，和CHOP,或ZevalinTM和一種或多種CHOP組分的任一組合(特別是環磷酰胺和/或潑尼松)一起施用免疫調節劑。ZevalinTM可以與一種或多種放射性同位素相連接。特別優選的同位素是，和n'In。在另外的實施方式中，聯合利妥昔單抗(Rituxan)和/或IbritumomabTiuxetan(ZevalinTM，例如(In-111)IbritumomabTiuxetan或(Y-卯)IbritumomabTiuxetan)施用免疫調節劑。在一個具體的實施方式中，聯合淋巴瘤。在具體的實施方式中，施用免疫調節劑作為在疾病發作例如狼瘡發作后補充抗CD20施用的長期治療。在另外的實施方式中，聯合甲磺酸伊馬替尼(格列衛⑧4-[(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]_phenyl]benzamidemethanesulfonate)施用免疫調節齊!j。在另外的實施方式中，聯合硼替佐米(萬珂tm[(1R)-3-methyl-l-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(pyrazinylcarbonyl)amino]propyl]amino]butyl]boronicacid)施用免疫調節劑。在另外的實施方式中，聯合阿倫珠單抗(Campath)施用免疫調節劑。在另外的實施方式中，聯合磷酸氟達拉濱(福達華⑧9H-Purin-6-amine，2-fluoro-9-(5-0-phosphono-p-D-arabinofUranosyl)(2-fluoro-ara-AMP))施用免疫調節劑。可以聯合一種或多種用于治療多發性骨髓瘤的治療藥物施用免疫調節劑，所述藥物包括但不限于烷化劑、蒽環類、卡氮芥(DTI-015、BCNU、BiCNU、GliadelWafer)、環磷酰胺(Cytoxan、Neosar、CTX)、地塞米松(Decadron)、阿霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)、馬法蘭(L-PAM、Alkeran、苯丙酸氮芥)、潑尼松、沙利度胺和長春新堿(Oncovorin、OncoTCS、VCR、Leurocristine)。可以聯合免疫調節劑施用的用于治療多發性骨髓瘤的治療藥物的優選組合包括但不限于環磷酰胺+潑尼松、馬法蘭+潑尼松(MP)、長春新堿+阿霉素⑧+地塞米松(VAD)、長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+環磷酰胺+潑尼松(VBMCP，M2方案)、和長春新堿+馬法蘭+環磷酰胺+潑尼松和長春新堿+卡氮芥+阿霉素+潑尼松的交替方案(VMCP/VBAP)。可以聯合免疫調節劑施用的一種或多種用于治療非霍奇金淋巴瘤的治療藥物包括但不限于2-氯脫氧腺苷、阿米斯丁(Ethyol、Ethiofos⑧、WR-272)、貝沙羅汀(Targretin、Targretingel、Targretinoral、LGD1069)、博萊霉素(Blenoxane)、白消安(Busulfex、Myleran)、卡鉬(Paraplatin、CBDCA)、卡氮芥(DTI-015、BCNU、BiCNU、GliadelWafer)、瘤可然(Leukeran)、順鉑(Platinol、CDDP)、克拉屈濱(2-CdA、Leustatin⑧)、環磷酰胺(Cytoxan、Neosar、CTX)、阿糖胞苷(Cytosar-U、ara-C、胞嘧啶阿糖核苷、DepoCyt)、達卡巴嗪(DTIC)、柔紅霉素(Daunomydn、DaunoXome、柔紅霉素、Cerubidine)、Denileukindiftitox(Ontak)、地塞米松(Decadron)、甲磺酸多拉司瓊(Anzemet)、阿霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)、促紅細胞生成素(EPO、Epogen、Procrit)、磷酸足葉乙武(Etopophos)、依托泊甙(VP-16、Vepesid)、氟達拉濱(Fludara、FAMP)、Granisetron(Kytril)、氫化可的松、去甲基柔紅霉素(Idamycin、DMDR、IDA)、異環磷酰胺(IFEX)、干擾素a(Alfaferone、Alpha-IF)、干擾素a2a(IntronA)、氮芥(NitrogenMustard、HN2、Mustargen)、馬法蘭(L-PAM、Alkeran、苯丙酸氮芥)、甲氨喋呤⑧(MTX、Mexate、Folex)、甲基潑尼松龍(Solumedrol)、米托蒽醌(Novantrone、DHAD)、Ondansetron(Zofran)、噴司他丁(Nipent、2-脫氧柯福霉素)、過磷酸胺(4-氫過氧化環磷酰胺，4-HC)、潑尼松、甲基芐肼(Matulane⑧)、利妥昔單抗(Rituxan、抗CD20單抗)、塞替派(三亞以及硫化磷酰胺、Thioplex)、拓撲替康(Hycamtin、SK&F-104864、NSC-609699、Evotopin⑧)、長春花堿(Velban、VLB)、長春新堿(Oncovin,OncoTCS、VCR、Leurocristine)和長春地辛(Eldisine、Fildesin)。可以聯合免疫調節劑施用的用于治療非霍奇金淋巴瘤的治療藥物的優選組合包括但不限于阿霉素+博萊霉素+長春花堿+達卡巴嗪(ABVD)、抗獨特型抗體治療(BsAb)+干擾素阿爾法、抗獨特型抗體治療(BsAb)+瘤可然、抗獨特型抗體治療(BsAb)+白介素-2、BCNU(卡氮芥)+足葉乙甙十Ara-C(阿糖胞苷)+馬法蘭(BEAM)、博萊霉素+足葉乙甙+阿霉素+環磷酰胺+長春新堿+甲基芐肼+潑尼松(BEACOPP)、薯司他丁+長春新堿、環磷酰胺+BCNU(卡氮芥)+VP-16(足葉乙甙)(CBV)、環磷酰胺+長春新堿+潑尼松(CVP)、環磷酰胺+阿霉素⑧(羥基柔紅霉素)+長春新堿(Oncovorin)+潑尼松(CHOP)、環磷酰胺+諾消靈⑧(米托蒽醌)+長春新堿(Oncovorin)+潑尼松(CNOP)、環磷酰胺+阿霉素+鬼臼噻吩甙+潑尼松、環磷酰胺+阿霉素(羥基柔紅霉素)+長春新堿(Oncovorin)+潑尼松+利妥昔單抗(CHOP+利妥昔單抗)、環磷酰胺+阿霉素+鬼臼噻吩甙+潑尼松+干擾素阿爾法、阿糖胞苷+博萊霉素+長春新堿+米托蒽醌(CytaBOM)、地塞米松+阿糖胞苷+順鉑(DHAP)、地塞米松+異環磷酰胺+順鉑+足葉乙甙(DICE)、阿霉素+長春花堿+氮芥+長春新堿+博萊霉素+足葉乙甙+潑尼松(StanfordV)、足葉乙甙+長春花堿+阿霉素(EVA)、足葉乙武+甲基潑尼松+阿糖胞苷+順鉑(ESHAP)、足葉乙甙+潑尼松+異環磷酰胺+順鉑(EPIC)、氟達拉濱+米托蒽醌+地塞米松(FMD)、氟達拉濱+地塞米松+阿糖胞苷(ara-C)+順鉬(Platinol)(FluDAP)、異環磷酰胺+順鉑+足葉乙甙(ICE)、氮芥+Oncovin(長春新堿)+甲基芐肼+潑尼松(MOPP)、美司那+異環磷酰胺+去甲基柔紅霉素+足葉乙甙(MIZE)、甲氨喋呤+四氫葉酸解救+博萊霉素+阿霉素+環磷酰胺+Oncovorin+地塞米松(m-BACOD)、潑尼松+甲氨喋呤+阿霉素+環磷酰胺+足葉乙甙(ProMACE)、塞替派+白消安+環磷酰胺、塞替派+白消安+馬法蘭、拓撲替康+紫杉醇、和長春新堿(Oncovin)+阿霉素+地塞米松(VAD)。可以聯合免疫抑制劑施用的用于治療非霍奇金淋巴瘤的治療藥物的更多的實例包括但不限于A007(4-4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯腙)、AG-2034(AG-2024、AG-2032、GARFT[甘氨酰胺核糖核苷轉甲酰酶]抑制劑)、阿地白介素(IL-2、Proleukin)、阿倫珠單抗(Campath)、阿利維甲酸(Panretin、LGN-1057)、六甲蜜胺(Hexalen、六甲密胺、Hexastat)、氨基喜樹堿(9-AC、9-氨基喜樹堿、NSC603071)、抗CD19/CD3單抗(抗CD19/CD3scFv、抗NHL單抗)、抗獨特型抗體治療(BsAb)、阿糖鳥嘌呤(Ara-G、GW506U78)、三氧化二砷(Trisenox、ATO)、B43-染料木黃酮(抗CD19抗體/染料木黃酮綴合物)、B7抗體綴合物、Betathine(Beta-LT)、BlyS掊抗劑、薯司他丁-1(Bryostatin、BMY-45618、NSC-339555)、CHML(CytotropicHeterogeneousMolecularLipids)、氯法拉濱(氯-氟-araA)、達珠單抗(Zenapax)、縮酚酸肽(FR901228、FK228)、多拉司他汀-10(DOLA-IO、NSC-376128)、表柔比星(Ellence、EPI、4，表-阿霉素)、Epratuzumab(Lymphocide、人源化抗CD22，HAT)、Fly3/flk2配體(Mobista)、G3139(Genasense、GentaAnticode、反義Bcl-2)、HulDlO(抗HLA-DR單抗、SMARTIDIO)、HumaLYM(抗CD20單抗)、Ibritumomabtiuxetan(Zevalin)、干擾素Y(y-干擾素、Gamma100、，IF)、依立替康(Camptosar、CPT-ll、Topotecin、CaptoCPT-l)、ISIS-2053、ISIS國3521(反義PKC畫a)、Lmb-2免疫毒素(抗CD25重組免疫毒素、抗Tac(Fv)-PE38)、Leuvectin(cytofectin+IL-2基因、IL-2基因治療)、Lym-l(1311LYM-1)、淋巴瘤疫苗(Genitope)、萘拉濱(化合物506、U78)、Neugene化合物(Oncomyc-NG、Resten-NG、反義myc)、NovoMAb-G2scFv(NovoMAb-G2IgM)、06-benzylguanine(BG、Procept⑧)、草酸鉬(Eloxatine、Eloxatin)、紫杉醇(Paxene、Taxol)、紫杉醇-DHA(Taxoprexin)、培得星(BCX-34、PNP抑制劑)、Rebeccamycin和Rebeccamycin類似物、SCH-66336、索布佐生(MST-16、Perazolin)、SU5416(Semaxanib、VEGF抑制劑)、TER-286、沙利度胺、TNP-470(AGM-1470)、托西莫單抗(Bexxar)、Valspodar(PSC833)、Vaxid(B細胞淋巴瘤DNA疫苗)、長春瑞濱(Navelbine)、WF10(巨噬細胞調節劑)和XR-9576(XR-935KP-糖蛋白/MDR抑制劑)。可以聯合免疫調節劑施用的一種或多種用于治療急性淋巴細胞白血病的治療藥物包括但不限于安吖啶、卡鉑(Paraplatin、CBDCA)、卡氮芥(DTI-015、BCNU、BiCNU、GliadelWafer)、Cholecaliferol、環磷酰胺(Cytoxan、Neosar、CTX)、阿糖胞苷(Cytosar-U、ara-C、阿糖胞苷、DepoCyt)、柔紅霉素(Daunomycin、DaunoXome、柔紅霉素⑧、Cerubidine)、地塞米松(Decadron)、阿霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)、足葉乙武(VP-16、Vepesid)、非格司亭⑧(Neupogen、G-CSF、Leukine)、氟達拉濱(Fludara、FAMP)、去甲基柔紅霉素(Idamycin、DMDR、IDA)、異環磷酰胺(IFEX)、甲磺酸伊馬替尼(STI-571、Imatinib、Glivec、Gleevec⑧、Abl酪氨酸激酶抑制劑)、干擾素Y(Gamma-干擾素、Gamma100、Gamma-IF)、L-天冬酰胺酶(Elspar、Crastinin、天冬酰胺酶medac、Kidrolase)、巰基嘌呤(6-巰基嘌呤、6-MP)、甲氨喋呤⑧(MTX、Mexate、Folex)、米托蒽醌(Novantrone、DHAD)、Pegaspargase(Oncospar)、潑尼松、維甲酸、鬼臼噻吩甙(VM-26、Vumon⑧)、硫鳥嘌呤(6-硫鳥嘌呤、6-TG)、拓撲替康(Hycamtin、SK&F-104864、NSC-609699、Evotopin)、維甲酸(Retin-A、Atragen、ATRA、Vesanoid)和長春新堿(Oncovorin、OncoTCS、VCR、Leurocristine)0可以聯合免疫調節劑施用的用于治療急性淋巴細胞白血病的治療藥物的更多的實例包括但不限于氨基喜樹堿(9-AC、9-氨基喜樹堿、NSC603071)、氨基蝶呤、Annamycin(AR-522、annamycinLF、Aronex)、阿糖鳥嘌呤(Ara-G、GW506U78、Nelzarabine)、三氧化二砷(Trisenox、ATO、Atrivex)、B43-染料木黃酮(抗CD19抗體/染料木黃酮綴合物)、B43-PAP(抗CD19Ab/美洲商陸抗病毒蛋白綴合物)、Cordycepin、CS-682、地西他濱(5-雜氮-2，-脫氧胞苷)、多拉司他汀-10(DOLA-IO、NSC-376128)、G3139(Genasense、GentaAnticode、反義Bcl-2)、伊羅夫文(MGI-H4、Ivofolvan、酰基富烯類似物)、MS-209、丁酸苯酯、奎寧、TNP-470(AGM-1470、夫馬潔林)、Trimetrexate(Neutrexin⑧)、Troxacitabine(BCH-204、BCH-4556、Troxatyl)、UCN-01(7-羥基星孢素)、Wffl-P131和WT1疫苗。可以聯合免疫調節劑施用的用于治療急性淋巴細胞白血病的治療藥物的優選組合包括但不限于卡鉑+米托蒽醌、卡氮芥+環磷酰胺+足葉乙甙、阿糖胞苷+柔紅霉素、阿糖胞苷+阿霉素、阿糖胞苷+去甲基柔紅霉素、阿糖胞苷+干擾素Y、阿糖胞苷+L-天冬酰胺酶、阿糖胞苷+米托蒽醌、阿糖胞苷+氟達拉濱和米托蒽醌、足葉乙甙+阿糖胞苷、足葉乙甙+異環磷酰胺、足葉乙甙+米托蒽醌、異環磷酰胺+足葉乙甙+米托蒽醌、異環磷酰胺+鬼臼噻吩甙、甲氨喋呤+巰基嘌吟、甲氨喋昤+巰基嘌呤+長春新堿+潑尼松、丁酸苯酯+阿糖胞苷、丁酸苯酯+足葉乙甙、丁酸苯酯+拓撲替康、丁酸苯酯+維甲酸、奎寧+阿霉素、奎寧+米托蒽醌+阿糖胞苷、硫鳥嘌呤+阿糖胞苷+安吖啶、硫鳥嘌呤+足葉乙甙+去甲基柔紅霉素、硫鳥嘌呤+維甲酸+Cholecaliferol、長春新堿+潑尼松、長春新堿+潑尼松和L-天冬酰胺酶、長春新堿+地塞米松/潑尼松+天冬酰胺酶+柔紅霉素/阿霉素、長春新堿+地塞米松/潑尼松+天冬酰胺酶+柔紅霉素/阿霉素+非格司亭、長春新堿+地塞米松/潑尼松+天冬酰胺酶+柔紅霉素/阿霉素+環磷酰胺+甲氨喋呤、和長春新堿+地塞米松/潑尼松+天冬酰胺酶+柔紅霉素/阿霉素+環磷酰胺+甲氨喋呤+非格司亭。可以聯合免疫調節劑施用的一種或多種用于治療慢性淋巴細胞白血病的治療藥物包括但不限于瘤可然(Leukeran⑧)、克拉屈濱(2-CdA、Leustatin)、環磷酰胺(Cytoxan、Neosar、CTX)、阿糖胞苷(Cytosar-U、ara-C、胞嘧啶阿糖核苷、DepoCyt、Cytarabineocfosfate、ara-CMP)、阿霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)、氟達拉濱(Fludara、FAMP)、噴司他丁(Nipent、2-脫氧助間型霉素)、潑尼松和長春新堿(Oncovorin、OncoTCS、VCR、Leurocristine)。可以聯合免疫調節劑施用的用于治療慢性淋巴細胞白血病的治療藥物的更多的實例包括但不限于阿倫珠單抗(Campath)、氨基喜樹堿(9-AC、9-氨基喜樹堿、NSC603071)、氨基蝶呤、Annamycin(AR-522、annamycinLF、Aronex)、阿糖鳥嘌呤(Ara-G、GW506U78、Nelzarabine、化合物506U78)、三氧化二砷(Trisenox、ATO、Atrivex)、薯司他丁-l(Bryostatin、BMY-45618、NSC-339555)、CS-682、多拉司他汀-10(DOLA國IO、NSC-376128)、非格司亭(Neupogen、G-CSF、Leukine)、Flavopiridol(NSC-649890、HMR-1275)、G3139(Genasense、GentaAnticode⑧、反義Bcl-2)、伊羅夫文(MGI-114、Ivoflilvan、酰基富烯類似物)、MS-209、丁酸苯酯、利妥昔單抗⑧(Rituxan、抗CD20單抗)、沙利度胺、Theophylline,TNP-470(AGM-1470、夫馬潔林)、UCN-01"-羥基星孢素)和WHI-P131。可以聯合免疫調節劑施用的用于治療慢性淋巴細胞白血病的治療藥物的優選組合包括但不限于氟達拉濱+潑尼松、和環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松(CHOP)。在另外的實施方式中，聯合細胞因子施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的細胞因子包括但不限于GM-CSF、G-CSF、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL10、IL12、IL13、IL15、抗CD40、CD40L、IFN-oc、IFN-(3、IFN-y、TNF-a、和TNF-J3。在另一個實施方式中，免疫調節劑可以與任何一種白介素一起施用，包括但不限于IL-loi、IL-lj3、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-ll、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、el-19，IL-20、IL國21、和IL-22。在優選的實施方式中，聯合IL4和IL10施用免疫調節劑。發明者已經觀察到IL4和IL10都能增強Neutrokine-oc介導的B細胞增殖。在體外，發明者已經觀察到IFNy和IL-10增加了單核細胞和巨噬細胞的細胞表面表達的Neutrokine-oc(通過培養原代單核細胞和20ng/mLM-CSF12-15天獲得巨噬細胞)，其中IL-4處理減少了單核細胞和巨噬細胞的細胞表面表達的Neutrokine-a。與IL-10—起施用IL-4造成了對IL-10誘導的細胞表面表達Neutrokine-a的完全抑制。與IFNY—起施用IL-4造成了細胞表面表達Neutrokine-ot的增加。與未處理的巨噬細胞相比較，用IFN-y和IL-10處理巨噬細胞造成了釋放到培養基內的可溶性(活性)Neutmkine-a的量增加了3倍。在另外的實施方式中，和趨化因子一起施用免疫調節劑。在另一個具體實施方式中，與趨化因子p-8、趨化因子P-l,、和/或巨噬細胞炎癥蛋白-4一起施用免疫調節劑。在一個優選的實施方式中，與趨化因子j3-8—起施用免疫調節劑。在一個另外的實施方式中，聯合IL-4拮抗劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的IL-4拮抗劑包括但不限于可溶性IL-4受體多^s:、多聚體形式的可溶性IL-4受體多肽、結合IL-4受體且不傳導經IL-4引發的生物學信號的抗IL-4受體抗體、阻斷IL-4和一種或多種IL-4受體結合的抗IL-4抗體、和結合IL-4受體且不傳導經IL-4引發的生物學信號的IL-4的突變蛋白。優選地，本發明所采用的抗體是單克隆抗體(包括抗體片段，例如在此所述的那些片段)。在一個另外的實施方式中，聯合造血生長因子施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的造血生長因子包括但不限于LEUKINE(SARGRAMOSTIM)和NEUPOGEN^(非格司亭tm)。在一個另外的實施方式中，聯合成纖維生長因子施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的成纖維生長因子包括但不限于FGF-1、FGF-2、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF畫8、FGF-9、FGF國IO、FGF-ll、FGF-12、FGF-13、FGF-14、和FGF-15。在一個另外的實施方式中，聯合抗高血壓藥施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的抗高血壓藥包括但不限于鈣離子拮抗劑例如硝苯地平(ADALAT、PROCARDIA)、周圍血管擴張劑例如肼屈嗪(APRESOLINETM)、貝塔腎上腺素能阻斷劑例如普萘洛爾(INDERAIJm)、a/|3腎上腺素能阻斷劑例如labetolol(NORMODYNETM、TRANDATETM)、抑制血管緊張素II生成的藥物例如卡托普利(CAPOTENTM)、直接抑制血管緊張素II活性的藥物例如氯沙坦(COZAARTM)、和噻嗪類利尿劑例如氫氯噻嗪(HYDRODIURILTM、ESIDREXTM)0可以單獨地或聯合其他佐劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑施用的佐劑包括但不限于明礬、明礬加脫氧膽酸(ImmunoAg)、MTP-PE(BiocineCorp.)、QS21(Genentech，Inc.)、BCG、和MPL。在另一個具體的實施方式中，聯合QS-21施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑施用的更多的佐劑包括但不限于單磷酸類脂免疫調節劑、AdjuVax100a、QS-21、QS-18、CRL1005、鋁鹽、MF-59、和Virosomal佐劑技術。可以與免疫調節劑施用的疫苗包括但不限于針對性保護MMR(麻疹、腮腺炎、風疹)、脊髓灰質炎、水痘、破傷風/白喉、甲型肝炎、乙型肝炎、流感嗜血桿菌B、百日咳、肺炎、流感、Lyme病、輪狀病毒、霍亂、黃熱病、日本腦炎、脊髓灰質炎、狂犬病、傷寒、和百日咳、和或PNEUMOVAX-23tm的疫苗。在另一個具體的實施方式中，聯合PNEUMOVAX-23TM使用免疫調節劑。在一個實施方式中，聯合TNF家族的另一個成員施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑施用的TNF、TNTF相關分子或TNF樣分子包括但不限于可溶形式的TNF-a、淋巴毒素-a(LT-a，也稱作TNF-P)、LT-(3(見于復合異三聚體LT-a2-J3)、OPGL、FasL、CD27L、CD30L、CD40L、4-lBBL、DcR3、OX40L、TNF-y(國際出版物WO96/14328)、TRAIL/AIM-I(國際出版物WO97/33899)、LIGHT/AIM-II(國際出版物WO97/34911)、APRIL(J.Exp.Med.188(6):1185-1190)、endokine-ot(國際出版物WO98/07880)、FASTR/TR6(國際出版物WO98/30694)、護骨蛋白(OPG)、和Neutrokine-a(國際出版物WO98/18921)、OX40、和神經生長因子(NGF)、和可溶形式的Fas、CD30、CD27、CD40和4-IBB、TR2(國際出版物WO96/34095)、DR3(國際出版物WO97/33904)、TRAIL-R1/DR4(國際出版物WO98/32856)、TRAIL-R3、TR5(國際出版物WO98/30693)、TR6(國際出版物WO98/30694)、TRAIL-R2/TR7(國際出版物WO98/41629)、TRANK、TR9(國際出版物WO98/56892)、TRAIL-R4/TR10(國際出版物WO98/54202)、312C2(國際出版物WO98/06842)、和TR12。在另一個實施方式中，聯合一種或多種Neutrokine-a受體(例如TACI、BCMA和BAFF-R)施用免疫調節劑。在優選的實施方式中，Neutrokine-a受體是可溶性的。在其他優選的實施方式中，Neutrokine-a受體與免疫球蛋白分子的Fc區例如IgG分子的Fc區相融合。例如，TACI的第1-154位氨基酸殘基(GenBank編號AAC51790)、BCMA的第1-48位氨基酸(GenBank編號M>_001183)或BAFF-R的第1到81位氨基酸(GenBank編號NP—443177)可以與IgG分域已知的和/或在此所述的免疫調節劑聯合使用。在另一個實施方式中，可以聯合免疫調節劑施用的BAFF-R-Fc蛋白是與IgGl免疫球蛋白分子的Fc區融合的SEQIDNO:IO的第1到70位氨基酸。任選地，BAFF-R中的第20位氨基酸(纈氨酸)被天冬酰胺取代，BAFF-R中的第27位氨基酸(亮氨酸)被脯氨酸取代。在一個優選的實施方式中，聯合抗CD40L抗體和/或抗CD40抗體施用免疫調節劑。在一個另外的實施方式中，單獨地或聯合抗血管生成劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑施用的抗血管生成劑包括但不限于血管生成抑制因子(Entremed、Rockville、MD)、肌鉀蛋白-l(BostonLifeSciences,Boston,MA)、抗侵襲因子、維甲酸及其衍生物、紫杉醇(Taxol)、舒拉明、金屬蛋白酶l組織抑制物、金屬蛋白酶-2組織抑制物、VEGI、纖溶酶原活化因子抑制劑-1、纖溶酶原活化因子抑制劑-2、和各種形式的更輕的"d組"過渡金屬。更輕的"d族"過渡金屬包括例如釩、鉬、鎢、鈦、鈮、和鉭種類。這些過渡金屬種類可以形成過渡金屬復合物。合適的上面提及的過渡金屬種類的復合物包括氧絡過渡金屬復合物。釩復合物的代表性實例包括氧絡釩復合物例如釩酸和氧釩復合物。合適的釩酸復合物包括偏釩酸和正釩酸復合物例如偏釩酸銨、偏釩酸鈉和正釩酸鈉。合適的氧釩復合物包括例如氧釩乙酰丙酮酯和硫酸氧釩包括硫酸氧釩水合物例如硫酸氧釩單水和三水合物。鎢和鉬復合物的代表性實例也包括氧絡復合物。合適的氧絡鎢復合物包括鎢酸和氧化鎢復合物。合適的鎢酸復合物包括鎢酸銨、鎢酸鈣、鎢酸鈉二水合物、和鎢酸。合適的氧化鎢包括氧化鎢(IV)和氧化鎢(VI)。合適的氧絡鉬復合物包括鉬酸、氧化鉬、和氧鉬基復合物。合適的鉬酸復合物包括鉬酸銨及其水合物、鉬酸鈉及其水合物、和鉬酸鉀及其水合物。合適的氧化鉬包括氧化酶(VI)、氧化鉬(VI)和鉬酸。合適的氧鉬基復合物包括例如氧鉬基乙酰丙酮。其他合適的鎢和鉬復合物包括源自例如甘油、酒石酸和糖的氫氧衍生物。在本發明中，也可以利用多種其他的抗血管生成因子。代表性的實例包括但不限于血小板因子4、硫酸魚精蛋白、硫酸甲殼素衍生物(由母螃蟹殼制成)(Murataetal.，CancerRes.51:22-26,1991)、硫酸多糖肽聚糖復合物(SP-PG)(類固醇例如雌激素和枸櫞酸他莫昔芬的存在可以增強這種化合物的功能)、十字孢堿、基質代謝的調節劑包括例如脯氨酸類似物、順式羥脯氨酸、d，L-3，4-脫氫脯氨酸、硫代脯氨酸、a,ot-聯吡啶、氨基丙腈延胡索酸、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(311)-噁唑酮、甲氨喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、血清p2微球蛋白、chIMP(Pavloffetal.,丄Bio.Chem.267:17321-17326,1992)、糜蛋白酶抑制素(Tomkinsonetal.，BiochemJ.286:475-480,1992)、環糊精十四硫酸酯、Eponemycin、喜樹堿、夫馬潔林(Ingberetal.,Nature348:555-557，1990)、硫代蘋果酸金鈉("GST";MatsubaraandZiff,J.Clin.Invest.79:1440-1446,1987)、血清抗膠原酶、a2-抗血纖維蛋白酶(Holmesetal.,J.Biol.Chem.262(4):1659-1664,1987)、比生群(NationalCancerInstitute)、氛苯扎禾U二鈉(N-(2)-carboxyphenyl-4-chloroanthronilicaciddisodium或"CCA，，(Takeuchietal.，AgentsActions36:312-316，1992))、和金屬蛋白酶抑制劑例如BB94。在本發明中也可以利用的其他的抗血管生成因子包括沙利度胺(Celgene，Warren,NJ)、Angiostaticsteroid、AGM-1470(H.BremandJ.FolkmanJPediatr.Surg.28:445-51(1993))、整聯蛋白avJW拮抗劑(C.Storgardetal.，JClin.Invest.103:47-54(1999))、Carboxynaminolmidazole、Carboxyamidotriazole(CAI)(NationalCancerInstitute,Bethesda，MD)、ConbretastatinA-4(CA4P)(OXiGENE,Boston,MA)、角鯊胺(MagaininPharmaceuticals,PlymouthMeeting,PA)、TNP-470(TapPharmaceuticals,Deerfield,IL)、ZD-0101(AstraZeneca,London,UK)、APRA(CT2584)、氟草胺、Byrostatin-1(SC339555)、CGP-41251(PKC412)、CMIOI、右雷佐生(ICRF187)、DMXAA、內皮抑素、Flavopridiol、染料木黃酮(Genestein)、GTE、ImmTher、Iressa(ZD1839)、奧曲肽(Somatostatin)、Panretin、Penacillamine、Photopoint、PI-88、普啉司他(AG-3340)Purlytin、Suradista(FCE26644)、他莫昔芬(Nolvadex)、他扎羅汀、四硫鉬酸鹽、希羅達(Capecitabine)、和5-氟尿嘧啶。可以聯合免疫調節劑施用的抗血管生成劑可以通過多種機制發揮作用，所述機制包括但不限于抑制細胞外基質的蛋白裂解、阻斷內皮細胞-細胞外基質粘附分子的功能、拮抗血管生成誘導劑例如生長因子的功能、和抑制增殖性內皮細胞所表達的整聯蛋白受體。干擾細胞外基質蛋白裂解并可以聯合免疫調節劑施用的抗血管生成劑的實例包括但不限于AG-3340(Agouron,LaJolla，CA)、BAY-12-9566(Bayer,WestHaven,CT)、BMS畫275291(BristolMyersSquibb,Princeton,NJ)、CGS-27032A(Novartis,EastHanover,NJ)、馬立馬司他(BritishBiotech,Oxford,UK)、禾卩Metastat(Aetema,St-Foy，Quebec)。通過阻斷內皮細胞-細胞外基質粘附分子的功能而發揮作用以及可以聯合免疫調節劑施用的抗血管生成抑制劑的實例包括但不限于EMD-121974(MerckKcgaADarmstadt,Germany)和Vitaxin(Ixsys,LaJolla，CA/Medimmune,Gaithersburg,MD)。通過直接拮抗或抑制血管生成誘導物而發揮作用以及可以聯合免疫調節劑施用的抗血管生成劑的實例包括但不限于Angiozyme(Ribozyme,Boulder,CO)、抗VEGF抗體(Genentech,S.SanFrancisco,CA)、PTK-787/ZK-225846(Novartis,Basel,Switzerland)、SU-101(Sugen,S.SanFrancisco,CA)、SU-5416(Sugen/PharmaciaUpjohn,Bridgewater,NJ)、和SU-6668(Sugen)。其他抗血管生成劑的作用是間接抑制血管生成。可以聯合免疫調節劑施用的血管生成的間接抑制劑的實例包括但不限于IM-862(Cytran,Kirkland,WA)、干擾素-oc、IL-12(Roche,Nutley，NJ)、禾口Pentosanpolysulfate(GeorgetownUniversity,Washington,DC)。在具體的實施方式中，免疫調節劑和抗血管生成劑的聯合應用被用于治療、預防、和/或改善自身免疫病例如在此所述的自身免疫病。在一個具體的實施方式中，免疫調節劑和抗血管生成劑的聯合應用被用于治療、預防、和/或改善關節炎。在一個更具體的實施方式中，免疫調節劑和抗血管生成劑的聯合應用被用于治療、預防、和/或改善類風濕關節炎。在另一個實施方式中，聯合抗凝劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的抗凝劑包括但不限于肝素、華法林和阿司匹林。在一個具體的實施方式中，聯合肝素和/或華法林施用免疫調節劑。在另一個具體的實施方式中，聯合華法林施用免疫調節劑。在另一個具體的實施方式中，聯合華法林和阿司匹林施用在另一個實施方式中，聯合抑制抗心磷脂抗體生成的藥物施用免疫調節劑。在具體的實施方式中，聯合阻斷和/或降低抗心磷脂抗體結合磷脂結合性血漿蛋白p2-糖蛋白1(b2GPI)的能力的藥物施用免疫調節劑。在某些實施方式中，聯合抗逆轉錄病毒劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、和/或蛋白酶抑制劑施用免疫調節劑。可以聯合免疫調節劑施用的核苷逆轉錄酶抑制劑包括但不限于RETROVIR(齊多夫定/AZT)、VIDEX(雙脫氧腺苷/ddl)、HIVID(扎西他濱/ddC)、ZERIT(司他夫定/d4T)、EPIVIRtm(拉米夫定/3TC)、和COMBIVIR(齊多夫定/拉米夫定)。可以聯合免疫調節劑施用的非核苷逆轉錄酶抑制劑包括但不限于VIRAMUNE(奈韋拉平)、RESCRIPTOR(地拉夫定)、和SUSTIVA(依法韋侖)。可以聯合免疫調節劑施用的蛋白酶抑制劑包括但不限于CRIXIVAN(印地那韋)、NORVIRtm(利托那韋)、INVIRASE(沙奎那韋)、和VIRACEPT^"(那非那韋)。在某些實施方式中，聯合抗逆轉錄病毒劑、核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、和/或蛋白酶抑制劑(PI)施用免疫調節劑。可以聯合免疫調節劑施用的NRTIs包括但不限于RETROVIR(齊多夫定/AZT)、VIDEX(雙脫氧腺苷/ddl)、HIVID(扎西他濱/ddC)、ZERIT(司他夫定/d4T)、EPIVIR(拉米夫定/3TC)、和COMBIVIR(齊多夫定/拉米夫定)。可以聯合免疫調節劑施用的NNRTIs包括但不限于VIRAMUNE(奈韋拉平)、RESCRIPTOR(地拉夫定)、和SUSTIVA(依法韋侖)。可以聯合免疫調節劑施用的Pis包括但不限于CRIXIVAN(印地那韋)、NORVIR(利托那韋)、INVIRASE(沙奎那韋)、和VIRACEPT(那非那韋)。其他的NRTI包括LODENOSINE(F-ddA;酸穩定的腺苷NRTI;Triangle/Abbott)、COVIRACIL(恩曲他濱/FTC;結構上類似于拉米夫定(3TC)，但是體外活性是拉米夫定的3至lj10倍；Triangle/Abbott)、dOTC(BCH-10652;也在結構上類似于拉米夫定，但是仍保留了抗大部分拉米夫定耐藥性分離株的活性；BiochemPharma)、阿德福韋(FDA拒絕批準其用于抗HIV治療；GileadSciences)、PREVEON(阿德福韋二匹福酯；阿德福韋的活性前體藥物；其活性形式為PMEA-pp)、TENOFOVIR(bis-POCPMPA，PMPA前體藥物；Gilead)、DAPD/DXG(DAPD的活性代謝物；Triangle/Abbott)、D-D4FC(類似于3TC，具有抗AZT/3TC耐藥病毒的活性)、GW420867X(GlaxoWellcome)、ZIAGEN(阿巴卡韋/159U89;GlaxoWellcomeInc.)、CS-87(3'疊氮基-2，，3，-雙脫氧尿苷；WO99/66936)、和|3-L-FD4C及卩-L-FddC的攜帶S-酰基-2-硫乙基(S-acyl-2-thioethyl，SATE)的前體藥物形式(WO98/17281)。其他的NNRTI包括COACTINON(乙米韋林/MKC-442、HEPT型的強NNRTI;Triangle/Abbott)、CAPRAVIRINE(AG-1549/S-1153，下一代的具有抗含K103N突變的病毒活性的NNRTI;Agouron)、PNU-142721(具有比其前身地拉夫定高20到50倍的活性，并能抗K104N突變體；Pharmacia&Upjohn)、DPC-961和DPC-963(被設計成抗具有K103N突變的病毒的依法韋侖的第二代衍生物；DuPont)、GW-420867X(具有比HBY097高25倍的活性，并能抗K103N突變體；GlaxoWellcome)、CALANOLIDEA(來自橡膠樹的天然存在的物質；能抗含Y181C和K103N突變的病毒)；和Propolis(WO99/49830)。其他的蛋白酶抑制劑包括LOPINAVIR(ABT378/r;AbbottLaboratories)、BMS-232632(—種氮雜肽；Bristol-MyresSquibb)、TIPRANAVIRTM(PNU-140690，非肽的二氫吡咯酮；Pharmacia&Upjohn)、PD-178390(非肽的二氫吡咯酮；Parke-Davis)、BMS232632(—種氮雜肽；Bristol-MyersSquibb)、L-756，423(印地那韋類似物；Merck)、DMP-450(環狀尿素復合物；Avid&DuPont)、AG-1776(具有體外抗蛋白酶抑制劑耐藥病毒活性的肽模擬物；Agouron)、VX-175/GW-433908(安潑那韋的磷酸前體藥物；Vertex&GlaxoWelcome)、CGP61755(Ciba)、和AGENERASE(安潑那韋；GlaxoWellcomeInc.)。其他的抗逆轉錄病毒劑包括融合抑制劑/gp41結合劑。融合抑制劑/gp41結合劑包括T-20(來自HIVgp41跨膜蛋白外功能區的第643到678位氨基酸的肽，其與靜止狀態的gP41結合，并阻止其轉化成融合狀態；Trimeris)和T-1249(第二代融合抑制劑；Trimeris)。其他的抗逆轉錄病毒劑包括融合抑制劑/趨化因子受體拮抗劑。融合抑制劑/趨化因子受體拮抗劑包括CXCR4拮抗劑例如AMD3100(bicyclam)、SDF-1及其類似物、和ALX40-4C(陽離子肽)、T22(18個氨基酸的肽；Trimeris)、禾BT22類似物T134和T140;CCR5拮抗劑例如RANTES(9-68)、AOP-RANTES、NNY-RANTES、和TAK-779;和CCR5/CXCR4拮抗劑例如NSC651016(偏端霉素類似物)。也包括CCR2B、CCR3、和CCR6拮抗劑。趨化因子受體激動劑例如RANTES、SDF-1、MIP-la、MIP-1(3等也抑制融合。其他的抗逆轉錄病毒劑包括整合酶抑制劑。整合酶抑制劑包括二咖啡酰奎寧酸(DFQA)、L-菊苣酸(一種二咖啡酰酒石酸(DCTA))、喹唑啉(QLC)和相關的蒽醌、ZINTEVIR(AR177，寡核苷酸，可能作用于細胞表面而不是真正的整合酶抑制劑；Arondex)、萘酚例如在WO98/50347中所述的那些萘酚。其他的抗逆轉錄病毒劑包括羥基脲樣化合物例如BCX-34(嘌呤核苷磷酸化酶，Biocryst)、核苷酸還原酶抑制劑例如DIDOX(MoleculesforHealth)、次黃嘌呤單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑例如VX-497(Vertex)、和霉酚酸例如CellCept(霉酚酸酯；Roche)。其他的抗逆轉錄病毒劑包括病毒整合酶的抑制劑、病毒基因組核轉位的抑制劑例如亞芳基雙(甲基酮)化合物、HIV進入的抑制劑例如AOP-RANTES、NNY-RANTES、RANTES-IgG融合蛋白、RANTES和氨基葡聚糖(GAG)的可溶性復合物、和AMD-3100;核衣殼鋅指抑制劑例如二噻烷化合物；HIVTat和Rev的耙點；以及藥物增強劑例如ABT-378。其他的抗逆轉錄病毒治療和輔助治療包括細胞因子和淋巴因子例如MIP-la、MIP-1P、SDF-la、IL-2、PROLEUKIN(阿地白介素/L2-7001;Chiron)、IL-4、IL-8、IL-IO、IL-12、和IL-13;干擾素例如IFN-a2a;TNF、NFkB、GM-CSF、M-CSF、和IL-10的拮抗劑；調控免疫激活的藥物例如環孢菌素和潑尼松；疫苗例如Remune(HIV免疫原)、APL400-003(Apollon)、重組gpl20和片段、二價(B/E)重組包膜糖蛋白、rgpl20CM235、MNrgpl20、SF-2rgpl20、gpl20/可溶性CD4復合物、DeltaJR-FL蛋白、源自非連續的gpl20C3/C4區的分支合成肽、融合-互補免疫原、和Gag、Pol、Nef、及Tat疫苗；基因治療例如遺傳抑制子元件(GSE;WO98/54366)、和細胞內趨化因子(intrakine)(靶向于ER阻斷新合成的CCR5的表面表達的遺傳學修飾的CC趨化因子(Yangetal.，PNAS94:11567-72(1997);Chenetal.，Nat.Med.3:1110-16(1997)));抗體例如抗CXCR4抗體12G5、抗CCR5抗體2D7、5C7、PA8、PA9、PA10、PAll、PA12、和PA14、抗CD4抗體Q4120和RPA-T4、抗CCR3抗體7B11、抗gpl20抗體17b、48d、447-52D、257國D、268-D和50.1、抗Tat抗體、抗TNF-a抗體、和單克隆抗體33A、芳香烴(AH)受體激動劑和拮抗劑例如TCDD、3,3，,4，4，，5-五氯聯苯、3,3，，4，4，-四氯乙烷、和a-萘黃酮(WO98/30213)、和抗氧化劑例如，L-谷氨酰-L-半胱氨酸乙酯(y-GCE;WO99/56764)。在其他實施方式中，可以聯合抗機會性感染藥物施用免疫調節劑。可以聯合免疫調節劑的抗機會性感染藥物包括但不限于TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE、DAPSONE、PENTAMIDINE、ATOVAQUONE、ISONIAZID、RIFAMPINSPYRAZINAMIDE、ETHAMBUTOLTM、RIFABUTIN、CLARITHROMYCIN、AZITHROMYCIN、GANCICLOVIR、FOSCARNET、CIDOFOVIR、FLUCONAZOLE,ITRACONAZOLE、KETOCONAZOLE、ACYCLOVIR、FAMCICOLVIRTM、PYRIMETHAMINE.LEUCOVORIN、NEUPOGEN(非格司亭/G-CSF)、和LEUKINE(sargramostim/GM-CSF)。在一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE、DAPSONE、PENTAMIDINETM、和/或ATOVAQUONETM的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性卡氏肺孢子菌肺炎感染。在另一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和ISONIAZID、RIFAMPIN、PYRAZINAMIDE、和/或ETHAMBUTOLTM的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性鳥型分枝桿菌復合物感染。在另一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和RIFABUTIN、CLARITHROMYCIN、和/或AZITHROMYCIN^的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性結核分枝桿菌感染。在另一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和GANCICLOVIR、FOSCARNET^、和/或CIDOFOVIRTM的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性巨細胞病毒感染。在另一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和FLUCONAZOLE,ITRACONAZOLE、和/或KETOCONAZOLEtm的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性真菌感染。在另一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和ACYCLOVIRtm和/或FAMCICOLVIRTM的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性I型和/1I型單純皰疹病毒感染。在另一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和PYRIMETHAMINEtm和/或LEUCOVORIN^的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性鼠弓形體感染。在另一個具體的實施方式中，用免疫調節劑和LEUCOVORESrM和/或NEUPOGEN^的任一組合預防性治療、預防、和/或診斷機會性細菌感染。在一個進一步的實施方式中，聯合抗病毒劑施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的抗病毒劑包括但不限于阿昔洛韋、利巴韋林、金剛垸胺和金剛乙胺(remantidine)。在一個進一步的實施方式中，聯合抗生素施用免疫調節劑。可以與免疫調節劑一起施用的抗生素包括但不限于阿莫西林、氨基糖甙、p-內酰胺類(糖肽)、P-內酰胺酶、克林霉素、氯霉素、頭孢菌素、環丙沙星、環丙沙星、紅霉素、氟喹諾酮、大環內酯、甲硝唑、青霉素、喹諾酮、利福平、鏈霉素、磺胺、四環素、甲氧芐胺嘧啶、甲氧芐胺嘧啶-硫酸甲氧芐啶、和萬古霉素。另外，可以單獨地或聯合其他的治療方案施用免疫調節劑，所述治療方案包括但不限于放射治療。可以次序地和/或同步地施用這些組合治療。試劑盒本發明也提供了包括一個或多個填充了一種或多種藥物組合物的組分的容器的藥物袋或試劑盒。任選地，與這些容器相伴隨的可以是政府監督部門所規定的關于藥品或生物產品的生產、使用或銷售方面的通知，該通知反映了用于人體施用的藥品或生物產品的生產、使用或銷售的監督部門的認證。另外，可以采用與其他治療化合物組合的本發明的多肽。在一個具體的實施方式中，試劑盒含有政府監督部門所規定的關于藥品或生物產品的生產、使用或銷售方面的通知，該通知反映了用于人體施用的藥品或生物產品的生產、使用或銷售的監督部門認證了其在ANA滴度大于或等于1:80和/或血漿或血清抗dsDNA抗體大于或等于30IU的患者中的應用。實施例雖然已經廣泛地描述了本發明，本領域人員參照下面的實施例將更容易理解本發明，所述實施例在此只是舉例說明的目的，并不作為對本發明的限定。實施例1:應用中和Neutrokine-a蛋白的抗體(Belimumab(貝利單抗))治療系統性紅斑狼瘡(SLE)的臨床試驗結果的總結一個前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗是關于SLE標準治療基礎上加入Belimumab(中和Neutrokine-a的抗體)治療SLE的研究。總共入選了449例符合ACR標準(Tanetal.,ArthritisRheum.25:1271-7,(1982);和Hochbergetal.，ArthritisRheum.40:1725,(1997))、具有可測定的自身抗體的病史以及篩選時SELENASLEDAI評分^4的SLE對象。在第0、14、28天，然后每28天靜脈內施用研究藥物(1、4、10mg/kgBelimumab)或安慰劑，共52周。給完成52周治療的對象進行是否繼續24周延長期研究的選擇。Belimumab被配制于10mM檸檬酸鈉、1,9°/。甘油、0.5%蔗糖、0.01%(w/v)聚山梨酯80(pH6.5士0.3)。接受安慰劑的對象也接受沒有Belimumab的制劑(10mM檸檬酸鈉、1.9%甘油、0.5%蔗糖、0.01%(w/v)聚山梨酯80(pH6.5土0.3))。每隔1到2個月用SELENASLEDAI(SS)、SLEFlareIndex、醫師整體評價(PGA)評價療效。也規律地評價BILAG和SF-36疾病活動度評分。預定的主要療效終點是24周時SS評分的下降百分比以及52周內如SLE發作指數所定義的至發作時間。生物學標記物包括ANA、抗dsDNA抗體(Ab)、C3/C4、Ig同種型、和周圍B細胞FACS。每隔1至lj2個月用4色FACS(CD19、CD20、CD27、CD69、CD38、CD138和CD45)分析B細胞。在同一次隨訪中獲得血清自身抗體水平包括抗dsDNAAb、Ig同種型、總蛋白和白蛋白水平。用似然比卡方分析、Wilcoxon檢驗或t-檢驗分析生物學標記物的變化。在本研究中，對象的平均年齡為42歲；這些對象中的平均SLE患病時間為8.8年。這些對象中的基線疾病活動性水平是相當高的，接近67%的對象的SS評分為8分或更高(平均SS評分為9.6)。93%本研究入選的對象都是女性。70%的對象是白種人；24%的對象是非裔美國人；3%的對象是亞洲裔；以及18%的對象是西班牙裔(重疊分類)。98%的對象具有歷史記錄的ANA陽性，以及71.5%的對象在入選時為ANA+(篩選時/第0天ANA滴度^1:80和/或抗dsDNAAfe30IU/ml)。50%對象在入選時的抗dsDNA滴度^30IU/ml。基線時最常見的用于SLE治療的藥物包括以下藥物類固醇(接近70%對象)、氨基喹啉(例如抗瘧藥)(70%)、COX-2抑制劑(28%)、COX-l抑制劑(26%)、硫唑嘌呤(20%)、甲氨喋呤(16%)、和霉酚酸酯(16%)。在基線時，分別有34%和42%的試驗組和安慰劑組對象接受了有臨床意義劑量的全身糖皮質激素(定義為".5mg/天的潑尼松或等效劑量的其他糖皮質激素)。試驗組間的基線表征或完成率方面都沒有顯著差異(81%完成試驗)。雖然主要療效終點沒有達到統計學顯著差異，但是在ANA+對象中，第52周時SS評分被顯著地降低了29%(p-0.0435，見圖1)。利用24周基線，減少了Belimumab對象在第24到52周期間的SLE發作(logrankp=0.036)。雖然沒有觀察到BILAG組合數字評分(通過按照以下方法將器官系統分級轉化成數字評分計算出BILAG組合)，但是在ANA+對象中，對8個單個器官區評分的分析發現第52周時經Bdimumab治療的對象的兩個器官區評分有著更少的增加(骨骼肌肉，p<0.008;神經，p<0.038)以及三個器官區的評分有向更少增加的趨勢(心血管和呼吸，p=0.06;全身，p=0.15;腎臟，p<0.15)。至第16周(p-0.016)到第52周(pO.002;總活性與安慰劑相比)時都改善了PGA評分。因此是有改善的，盡管安慰劑組的潑尼松劑量與Belimumab治療組相比是增加的(增加到大于7.5mg/天，15%對7%)。在ANA+對象中，早在第8周時就觀察到了潑尼松增加(從低劑量S7.5mg/天到高劑量〉7.5mg/天)的頻率的顯著下降(在第8-12周時以及第32到40周時pO.05)。沒有劑量應答性的療效，說明所有的劑量都有著相等的活性。在安全性方面包括不良事件(AE)、AE嚴重性、感染或實驗室毒性，在所有Belimumab和安慰劑組的比較中都沒有觀察到臨床顯著的差異。Belimumab組對象出現胸膜炎的更少(3.3%對8%，p<0.05)，而出現蕁麻疹更多(4%對0%，p<0.05)。輸注反應少見，只報道了1例嚴重事件。在1例對象(lmg/kg)中觀察到了對Belimumab的免疫原性。如表IX所示，在第52周時對ANA+對象的分析發現，相對于安慰劑而言，Belimumab治療造成了疾病的顯著穩定，如BILAG指數(第3行)和PGA(第4行)所測定的那樣。此外，也用組合應答終點(第1行)分析了試驗治療組中的應答率，所述終點組合了經SS評分測定到的整體疾病活動度的測量值和經PGA疾病活動度指數測定到的患者總體狀態的測定值以及經BILAG評分表測定到的特殊器官系統病變的測量值。如果患者的SELENASLEDAI評分減少24分，其PGA評分沒有惡化(定義為PGA評分增加<0.3分)以及任一特定器官系統沒有惡化(定義為沒有新的BILAGA器官區評分或沒有2個新的BILAGB器官區評分)，那么在組合終點中患者就被認為是應答于所述治療。利用上面所述的組合終點，對ANA+對象的分析發現對Belimumab的顯著應答(p=0.0058)。另外，在ANA+對象中，在治療早期就觀察到了PGA和SF-36體能組分評分(SF-36PCS)的顯著改善。與ANA+安慰劑治療的對象相比較，經Belimumab治療的ANA+對象最早在第4周時就顯示出了基線PGA變化平均百分比的顯著改善(p<0.05)。與ANA+安慰劑治療的對象相比較，經Belimumab治療的ANA+對象在第8周、16周、48周和52周時也顯示出了基線PGA變化平均百分比數值的顯著改善(第8、16周和48周時pO.05;第52周時p0.01)。與ANA+對象安慰劑治療組相比較，平均SF-36PCS也顯示出經Belimumab治療的ANA+對象在第12周、24周、48周和52周時的生活質量的顯著改善(每個時間點都p<0.05)。在整個研究期間觀察到了Belimumab治療對象中的B細胞數目的顯著減少(用中位基線數目改變百分比表示)，包括CD19+B細胞(在第8到52周期間所取的每個測量值都是pO.Ol)、活化B細胞(CD20+/CD69+;在第8到52周期間所取的每個測量值都是p<0.01)、純真B細胞(CD20+/CD27-，在第8到52周期間所取的每個測量值都是p0.01)、和漿細胞樣B細胞(CD20+/CD138+;在第16到52周期間所取的每個測量值都是p0.01)。在第24周時對B細胞數目的測量證實，與安慰劑治療的對象相比較，Belimumab(所有治療的匯總)顯著地降低了第24周時的B細胞。在第24周時，觀察到細胞數目的顯著下降(用中位基線數目改變百分比表示)，包括CD19+B細胞、活化B細胞(CD20+/CD69+)、純真B細胞(CD20+/CD27-)、和漿細胞樣B細胞(CD20+/CD138+)。Belimumab(組合了所有治療)顯著地降低了第52周時的B細胞(中位值)。在第52周時，組合所有治療組的中位CD20+B細胞的改變百分比是54%*，早在第8周時就觀察到了顯著下降(p<0.0001)。在第52周時，組合所有治療組的中位槳細胞樣B細胞(CD20+/CD138+)的改變百分比是62%*。在第52周時，組合所有治療組的中位活化B細胞(CD20+/CD69+B細胞)變化百分比是70%*(*均為p<0.02)。在第52周時，顯著地減少了CD19+B細胞和純真B細胞(CD20+/CD27-),同時保留了記憶細胞群。相反地，在Bdimumab治療對象中，第52周時的漿細胞比基線(2.7%)增加了72.5%，而安慰劑/標準治療組中只有30.6%(p=0.02)。另外，Belimumab誘導的B細胞數目的減少一直持續到了第76周。在第76周時，組合所有治療組的中位CD20+B細胞的改變百分比是61%。在第76周時，組合所有治療組的中位漿細胞樣B細胞(CD20+/CD138+)的改變百分比是60%。在第76周時，組合所有治療組的中位活化B細胞(CD20+/CD69+B細胞)變化百分比是84%。在Belimumab治療對象和安慰劑治療對象的比較中，早在第4周就觀察到了Belimumab顯著地降低了入選時抗dsDNA滴度230IU/ml的對象體內的抗dsDNA滴度(用中位基線改變百分比表示)(在第4到12周期間得到的每個測定值為p<0.01;在第16到24周期間得到的每個測定值為pO.03;在第32到52周期間得到的每個測定值為pO.Ol)。在第52周時Belimumab降低了抗dsDNAAb30%(p<0.002，基線陽性)，而安慰劑組為9%。該作用得到了保持，因為第76周的測量值顯示出抗dsDNAAb降低了28%。與安慰劑治療的對照相比較，在Belimumab治療對象中，早在第8周時就證實了Belimumab誘導的血清IgG、IgA、IgE、和IgM水平的顯著降低(用中位基線改變百分比表示)(p<0.0001)。在第52周時，降低了血清IgG、IgA、IgE、和IgM水平(分別是10%、14%、34%和29%)。所述降低持續到了第76周(分別是12%、15%、35%和34%)。此外，對于那些基線時Ig同種型水平增高的對象，41%接受Belimumab治療的對象(52/128，p=0.0014)恢復到了正常的Ig同種型水平，而只有16%(7/45)對照對象恢復到了正常水平。在Bdimumab治療組中的基線低C4補體水平的患者中，對于在第4到52周期間得到的所有測量值都觀察到了C4補體水平的顯著增加(用中位基線改變百分比表示)。在第52周時，Bdimumab治療組中的C4增加了33%(p=0.0126，低基線C4水平)。Belimumab作用再一次得到了保持，Bdimumab治療組第76周時的C4提高到了46%。在第52周時，與安慰劑組相比較(3.5%，2/58)，14.5%(24/165)接受Belimumab的抗dsDNA+對象轉變成了陰性(p-0.012)。在第76周時，又有3個接受Belimumab的抗dsDNA+對象轉變成了陰性。Belimumab是被很好耐受的，并顯示出了顯著的生物學活性。Bdimumab提高了PGA評分、降低了B細胞數目、增加了C4、減少了抗dsDNA,和降低/正常化了Ig同種型水平。Belimumab延遲了6個月后的發作發生。在入選時ANA陽性的對象中，顯著地提高了第52周時的SS評分。最后，組合應答終點顯示出了ANA+對象對Belimumab治療的顯著應答(見表IX)。表IX:ANA+對象在第52周時的應答率<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>卞值來自組合的總活性與安慰劑組之間的配對比較的似然比檢驗。實施例2:SELENASLEDAI蛋白尿評分腎功能不全常常與系統性紅斑狼瘡相關。本領域人員知道多種可以用于評價腎功能的標準措施，例如進展至終末期腎病時間、血清肌酐持續倍增時間、肌酐清除率、碘酞酸清除率、單次尿液樣品中的蛋白濃度和24小時尿液樣品中的蛋白濃度。從"24小時尿液樣品"中計算出的蛋白尿變化是SELENASLEDAI所評分的項目之一。可以用本領域任一已知的方法進行蛋白尿測量。在一個具體的實施方式中，收集單次尿液樣品，并測定出蛋白量和/或肌酐清除率，見例如Lemann,etal.，ClinChem.,33:297-9，1987和Schwab,etal.,ArchInternMed.，May;147(5):943-4,1987。在一個具體的實施方式中，收集24小時的尿液，并測定出蛋白量和/或肌酐清除率。在一個具體的實施方式中，收集單次尿液樣品，測定出蛋白量與肌酐清除率量的比值，用該比值估計出24小時尿液樣品中的蛋白量，見例如Ruggenenti，etal.，BMJ.316(7130):504-9,1998。因此，在這個實施例中，"24小時尿液樣品"可以表示基于24小時尿液樣品的尿液中的蛋白克數或對24小時尿液樣品中的蛋白克數的估計值。對24小時尿液樣品中的蛋白克數的估計可以依據例如單次尿液樣品中的蛋白量與單次尿液樣品中的肌酐清除率量的比值。在標準的SELENASLEDAI評分系統中，表現出新出現的蛋白尿或者近期蛋白尿的增加(造成了最近24小時尿液樣品中的蛋白尿數值比在緊鄰的前一24小時尿液樣品中測定到的蛋白尿數值高出至少0.5g)的患者被記為所發表的SELENASLEDAI評分表中的蛋白尿4分，見例如Bombardier,etal.，ArthritisRheum.Jun;35(6):630-40,1992。因此，在標準的SELENASLEDAI評分系統下，只要24小時尿液樣品中的蛋白尿不持續增加>0.5g，那么基線被記為蛋白尿4分的對象在隨后的隨訪中就會出現SELENASLEDAI的改善(即甚至在面臨著穩定的蛋白尿或蛋白尿增加S0.5g/24時，患者的總分都可以減去4分)。下面描述了對SELENASLEDAI蛋白尿評分規則的修飾。和標準的SELENASLEDAI評分系統一樣，表現出新出現的蛋白尿或者近期蛋白尿的增加(造成了最近24小時尿液樣品中的蛋白尿數值比在緊鄰的前一24小時尿液樣品中測定到的蛋白尿數值高出至少0.5g)的患者被記為蛋白尿4分。此外如果患者的蛋白尿數值沒有改善(即，當前24小時尿液樣品中的蛋白尿沒有比緊鄰的前一24小時尿液樣品中測定到的蛋白尿數值減少至少0.5g)，則患者繼續被記為蛋白尿4分。但是如果患者的蛋白尿數值得到了改善(即當前24小時尿液樣品中的蛋白尿比緊鄰的前一24小時尿液樣品中測定到的蛋白尿數值降低至少0.5g)，則患者被記為蛋白尿O分。在一個具體的實施方式中，緊鄰的前一蛋白尿測量值是在當前測量前S26周內的24小時尿液樣品中得到的測量值。實施例3:應用中和Neutrokine-a蛋白的抗體(Belimumab)類風濕關節炎(SLE)的臨床試驗結果的總結在患有RA的對象中進行了一項2期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。對象被隨機分為4個治療組(安慰劑組、lmg/kg、4mg/kg和10mg/kg)。在第0、14、28天，然后每28天施用1、4、10mg/kgBelimumab或安慰劑，共24周。之后是任選的24周延伸期。Belimumab被配制于10mM檸檬酸鈉、1.9%甘油、0.5%蔗糖、0.01%(w/v)聚山梨酯80(pH6.5士0.3)。接受安慰劑的對象也接受沒有Belimumab的制劑(lOmM檸檬酸鈉、1.9%甘油、0.5%蔗糖、0.01%(w/v)聚山梨酯80(pH6.5土0.3》。總共283例對象參加了該研究。在24周的研究治療期內給214例對象施用了l、4、或10mg/kg的Belimumab。99例對象接受了安慰劑。在lmg/kg治療組(p=0.0097)以及組合所有積極治療組(p=0.0213)中都獲得了統計學更優的ACR20應答。ACR20是美國風濕病學會開放的用于評價患者對類風濕關節炎治療的應答的指數。ACR20應答被定義成除了5個其他的癥狀或疾病表現評價(即患者疼痛評價、患者整體評價、體能整體評價、患者自我評價的殘疾、急性期反應物(ESR或CRP))中的3個評價改善了至少20°/。外，壓痛關節數目和腫脹關節數目至少減少了20%。此外，在利用Bonferroniclosed方法進行的多個比較的調整之后，lmg/kg治療組的結果仍是統計學顯著的(p<0.0166)。和SLE對象一樣，Bdimumab與基線自身抗體陽性疾病(類風濕因子(RF)或抗環瓜氨酸肽(CCP))的對象以及基線C反應蛋白(CRP)陽性的對象中的ACR20應答的提高相關。觀察到了生物學活性，包括統計學顯著的CD20+B細胞、純真B細胞、活化B細胞和RF的降低；記憶細胞在治療第一個月內的增多以及在持續治療期間的緩慢減少。所有劑量的Belimumab都能被很好的耐受。在本研究中，療效、安全性或生物學標記物作用的劑量-效應關系并不明顯。研究延伸期的持續治療能被很好的耐受。在第48周時，ACR20應答增加了近40%。隨著治療的持續，增加并保持了對生物學標記物的作用，同時記憶細胞數目繼續降低到基線水平。本研究中的血清濃度是在根據1期數據所預期到的范圍之內，相伴的藥物(例如甲氨喋呤、來氟米特或羥氯喹)對Belimumab的暴露都沒有顯著影響。實施例4:Neutrokine-a通過兩條獨立的信號傳導途徑延長了B細胞壽命Neutrokine-a也稱作BLyS(B淋巴細胞刺激物)、BAFF、TALL-1、THANK、TNFSF13B和zTNF4是靜止周圍B淋巴細胞存活的關鍵因子(Rolink，A.G.，andMelchers，F.(2002).Ow(9;/"/附w柳o/14，266-275)。通過經靶向基因缺失或引入可溶性誘館受體生成的Neiitrokine-a缺陷小鼠有著邊緣帶和濾泡B細胞(主要的成熟外周B細胞群)的嚴重缺陷的發現已經很好地證實了Neutrokine-a在純真B細胞內環境穩定方面的重要性(Gross,丄A.，etal.(2001)./畫,^y15，289-302;Schiemann，B.,etal.(2001).Sc/e"ce293,2111-2114)。相反地，轉基因造成的Neutrokine-a的異位表達明顯延長了濾泡和邊緣帶外周B細胞的壽命，且不影響T細胞、Bl細胞、早期(Tl)過渡外周B細胞、或骨髓中的發育B細胞(Mackay，F.，etal(2003).^""w/ev/mm柳o/21，231-264)。對于多種B細胞腫瘤的維持，Neutrokine-a也是所必需的，失調的Neutrokine-a刺激拯救了自身反應性B細胞，使得其避免被缺失，據此促進了自身抗體的生成(Kalled,S.L.(2005//mwww/及ev204,43-54)。因此，Neutrokine-a在正常B細胞和致病B細胞的細胞內環境穩定方面都起到了關鍵作用。本實施例詳細地描述了所進行的試驗的結果，以便了解Neutrokine-a促進B細胞存活的機理。試驗方案小鼠從紐約PaulRothmanColumbia大學的Pim-l+〃2^品系中生成了Pim-l+/+2+/+、Pim-rA2+/+、Pim-l+/+2vmPim-l一2—小鼠。C57BL/6(B6);來自BarHarborME的Jackson實驗室或者來自NationalCancerInstituteProductionProgram,NCI-Fredrick,FredrickMD。根據研究所動物飼養和使用委員會指南將動物喂養并保養于賓夕法尼亞大學、哈佛醫學院或麻省醫學院。B細胞純化用抗thyl.2和對脾細胞的補體處理以及隨后通過用逐步percoll梯度純化剩余B細胞和在60%-70%界面收集細胞來獲得脾臟B細胞。在一些試驗中，通過陽性選擇和用生物素化的抗CD23抗體(BDBiosciences-Pharmingen,SanDiegoCA)和抗生物素蛋白鏈菌素涂層的微珠(MiltenyiBiotec，AuburnCA)磁分離脾細胞懸浮液來獲得CD23+B細胞。CD23+B細胞是不被Percoll尺寸選擇的，因為體內的環境活化造成了CD23的丟失。通過抗體和Percoll制備的B細胞是>90%B220+，而CD23+B細胞是>95°/。純度。細胞培養..將純化的B細胞或CD23+B細胞培養在加有2-巰基乙醇、MEM-非必需氨基酸、谷氨酰胺、青霉素和鏈霉素的RPMI-1640培養基(完全培養基，CM)中。對于B細胞存活和其他的檢測而言，使用50-100ng/ml在HumanGenomeSciences,RockvilleMD中制備出的重組人Neutrokine-a。FLAG標簽的人Neutrokine-a來自DartmouthMedicalSchool的RandolphNoelle博士。小鼠Neutrokine-a購自AlexisBiochemicals，SanDiegoCA;干擾素a(IFN-a)購自PBLBiomedical,Piscataway,NJ。向培養物中加入終濃度為50nM的來自溶解于甲醇的母液的雷帕霉素。在使用雷帕霉素的試驗中，用甲醇作為對照載體處理對照B細胞。對于動力學檢測而言，制備B細胞并在4。C冷卻過夜。然后按每個樣品5-6x1()S個B細胞將其加入到已經5微克/ml單克隆的抗FLAGM2抗體(Sigma)涂層的，經1%BSAPBS洗滌、封閉的，隨后在洗滌和添加細胞前1個小時加入每孔2ugFLAG標簽的人Neutrokine-a的24孔板內。未刺激的對照B細胞是那些加入到孔內的僅經抗FLAG抗體處理過的B細胞。通過與被加入到動力學檢測緩沖液(Hank平衡鹽溶液加上2%BSA)中的抗小鼠IgM(5微克/ml)、抗CD40(0.5微克/ml)或100ng/ml重組人Neutrokine-a的孵育也活化了B細胞。抗體和Western印跡法小鼠抗Pim2(1D12)、Piml(19F7)、山羊抗肌動蛋白(1-19)、抗小鼠Ig、抗兔Ig和與HRP結合的抗山羊Ig抗體都來自SantaCruzBiotechnology,SantaCruzCA。兔抗磷酸絲氨酸473Akt、磷酸蘇氨酸389p70S6激酶、磷酸蘇氨酸24/32FKHR/FKRHL1、phosphoGSK3、GSK、p70S6K、FKHR和Akt都購自CellSignaling,BeverlyMA。兔抗小鼠Mcl-l購自Rockland,WilmingtonMA。通過在冰冷的PBS中洗滌B細胞并將其裂解在加有蛋白酶抑制劑(minitab，Roche,IndianapolisIN)和磷酸酶抑制劑雞尾酒I和II(Sigma)的RIPA(150mMNaCl、1%NP-40、0.5%脫氧膽酸鈉、0.1%SDS、50mMTris，pH8.0)中制備出全細胞裂解液。將10-50ug蛋白溶解于4-12°/。NuPagebis-tris聚丙烯酰胺凝膠(Invitrogen,CarlsbadCA)上，并將其轉移到硝基纖維素。用3%BSA(Sigma，無IgG)、0.2%Tween-20PBS封閉印跡，并在與相同緩沖液中的第一抗體4°C下孵育過夜。用PBS-0.2。/。Tween-20洗滌印跡，并與綴合有HRP的第二抗體孵育，用ECLplus(AmershamBioscience,PiscatawayNJ)顯影。通過在加有1%SDS和lOOuM巰基乙醇的PBS中65°C下孵育20分鐘將印跡剝離進行再探針化。然后如上洗漆和封閉印跡。存活檢測在37°CCM下將5x106/mlB細胞培養在24板培養皿內。向B細胞中加入50-100ng/mlNeutrokine-a、50nM雷帕霉素、200U人IFN或這些試劑的組合。在用試驗添加物培養之前1個小時，用50nM雷帕霉素或載體預處理B細胞，在培養48個小時之后加入新鮮的雷帕霉素。每天通過用苔盼蘭排除法計數存活細胞來監測存活率，每個測定都重復三次。結果對Neutrokine-a如何促進B細胞存活的機制的研究發現Neutrokine-a激活了B細胞中的Akt/mTOR途徑。用100ng/ml重組人或小鼠Neutrokine-a或抗Ig(陽性對照)在37QC、傳代培養基中刺激純化B細胞0、5、20、60、或120分鐘。從冰冷樣品中制備出裂解液，并用Western印跡法分析。如通過Akt的絲氨酸473和蘇氨酸308的磷酸化的增加所測定的那樣，重組Neutrokine-a對原代B細胞的這種刺激造成了Akt途徑的活化。其中用板結合的FLAG標簽的Neutrokine-a、可溶性Neutrokine-a(100ng/ml)或0.5微克/ml抗CD40(陽性對照)刺激純化B細胞的附加試驗顯示出Akt本身已經被活化，如Akt底物GSKp和上游轉輪因子FOXOl和FOX03a的磷酸化所示。mTOR是Akt主要的下游效應物。通過mTOR底物(p70S6激酶和翻譯抑制物4E-BP1)的磷酸化也顯示出在Neutrokine-a刺激之后活化了原代B細胞中的mTOR。Western印跡法研究了磷酸化模式。雷帕霉素是mT0R的強抑制劑以及B細胞增殖和分化的強抑制素。在有或沒有100ng/mlNeutrokine-a、載體或50nM雷帕霉素的情況下培養來自正常供體的小靜止B細胞，所述雷帕霉素被用于培養前預處理B細胞，在開始培養后被直接加入到培養內，并每隔2天再添加一次。在第4天確定活細胞數目。總B或CD23+B細胞與Neutrokine-a及雷帕霉素的共培養沒有阻止Neutrokine-a介導的存活促進作用，如在培養后第4天所出現的活細胞數目所測定的那樣。這個結果表明在Neutrokine-a處理過的B細胞中可能活化了另一條存活途徑。Pims是一個三種絲氨酸/蘇氨酸的激酶家族，其提供了耐雷帕霉素的凋亡保護作用，所述凋亡保護作用是多種激活劑在造血細胞中所誘導出的(Fox,C.J.，etal.，(2003).GewasDev17，1841-1854和Fox，C.J"etal.,(2005).JEr/MW201，259-266)。Western印跡顯示在用100ng/mlNeutrokine-a處理2天之后，原代B細胞上調了Piml和Pim2表達。為了研究Piml和2是否涉及Neutrokine-a介導的B細胞存活，將來自野生型、或Pim1-/+2—/+雜合體、PimrA2^雙重缺陷或Pim2缺陷(Pim2,供體中的CD23+B細胞與載體、100ng/mlrhuNeutrokine-a以及有或沒有50nM雷帕霉素在CM中培養4天。每天都用苔盼蘭排除法確定生活力。有趣的是，當暴露于Neutrokine-a時，來自Piml和Pim2雙重缺陷小鼠的B細胞(Pim-1一2一B細胞)的確顯示出了存活增強。如果mTOR和Piml和2在不同的信號傳導途徑中運作，每個途徑都介導了Neutrokine-a對細胞存活的促進作用，這就可以解釋上述結果。為了檢驗是否涉及兩個分離的途徑理論，檢査了雷帕霉素對Neutrokine-a介導的Pim-1一2一B細胞存活的作用。雷帕霉素的加入消除了Neutrokine-a增強Pim-1一2一B細胞中的B細胞存活的能力。進一步的研究顯示Pim-1+A2;B細胞(只有Pim2功能缺陷)和Pim-廣'2一B細胞一樣對雷帕霉素敏感，說明Piml對于Neutrokine-a對B細胞存活的作用并非是必需的。總而言之，這些數據顯示有兩條獨立的途徑來介導Neutrokine-a介導的生存，每條途徑都單獨地足以介導Neutrokine-a的這種活性。進一步的試驗表明B細胞存活的有效增強(抗凋亡保護誘導)需要Mcl-1、Bcl-2家族成員的表達，所述成員在促進外周B和T細胞內環境穩定方面起到了作用(數據沒有顯示)。因此，可以用包括akt/mTOR途徑的抑制劑(例如雷帕霉素)和Pim2途徑的抑制劑的組合物來模擬Neutrokine-a拮抗劑所誘導的作用。因此，包括Akt/mTOR途徑的抑制劑(例如雷帕霉素)和Pim2途徑的抑制劑的組合物可以被用作抑制B細胞存活或治療一種或多種在此所述的疾病或病變的Neutrokine-a拮抗劑。例如，可以用包括akt/mTOR途徑的抑制劑(例如雷帕霉素)和Pim2途徑的抑制劑的組合物縮短B細胞壽命。另外，可以用包括akt/mTOR途徑的抑制劑(例如雷帕霉素)和Pim2途徑的抑制劑的組合物治療自身免疫病。在具體的實施方式中，可以用包括akt/mTOR途徑的抑制劑(例如雷帕霉素)和Pim2途徑的抑制劑的組合物治療B細胞介導的自1身免疫病。在其他具體的實施方式中，可以用包括akt/mTOR途徑的抑制劑(例如雷帕霉素)和Pim2途徑的抑制劑的組合物治療其中自身抗體流行的自身免疫病。在具體的實施方式中，可以用包括akt/mTOR途徑的抑制劑(例如雷帕霉素)和Pim2途徑的抑制劑的組合物治療類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、重癥肌無力、干燥綜合征、1型糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、格林-巴利綜合征、Hashimoto甲狀腺炎或Grave病。另外，可以用包括Mcl-l抑制劑的組合物模擬Neutrokine-a拮抗劑誘導的作用。因此，包括Mcl-l抑制劑的組合物可以被用作抑制B細胞存活或治療一種或多種在此所述的疾病或病變的Neutrokine-a拮抗劑。例如，可以用包括Mcl-l抑制劑的組合物縮短B細胞壽命。另外，可以用包括Mcl-l抑制劑的組合物治療自身免疫病。可以用包括Md-l抑制劑的組合物治療B細胞介導的自身免疫病。在其他具體的實施方式中，可以用包括Mcl-l抑制劑的組合物治療其中自身抗體流行的自身免疫病。在具體的實施方式中，可以用包括Md-l抑制劑的組合物治療類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、重癥肌無力、干燥綜合征、1型糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、格林-巴利綜合征、Hashimoto甲狀腺炎或Grave病。實施例5:抗體制劑的表征用通過差示掃描測熱法對制劑于10mM組氨酸和lOmM檸檬酸緩沖液中的lmg/mlIgG/人抗體的分析來評價每個制劑中的抗體的熱穩定性。用于本研究中的特殊抗體是特異于Neutrokine-a并能夠中和Neutrokine-a活性的IgGl從抗體。分析發現pH范圍為6.0-7.5內的兩種緩沖液的解鏈溫度最高，更高的解鏈溫度一般表示更高的熱穩定性。在這個pH范圍之內，檸檬酸緩沖液的解鏈溫度比組氨酸緩沖液高2°C，說明檸檬酸緩沖液可能生成了更穩定的抗體制劑。但是，組氨酸緩沖液中的抗體比檸檬酸緩沖液中的抗體有著更高的熱可逆性。這表明抗體在組氨酸中有著更高的生物物理穩定性，盡管其有著更低的解鏈溫度。對抗體制劑的穩定性研究證實了這一點，研究發現當在2-8。C下儲存18個月時，10mM組氨酸比10mM檸檬酸造成了更少的聚集。在穩定性研究期間，用重復pH測定來評價兩種緩沖液的緩沖能力。除了能給抗體提供更高的生物物理穩定性外，pH6.0-6.5的組氨酸表現出比pH范圍為6.5-7.0的檸檬酸提供了更大的緩沖能力。在18個月穩定性研究中，組氨酸在所測試的所有溫度(2-8°C、25°C、和40。C)下始終保持穩定的pH值。相反地，檸檬酸制劑在更高的溫度下有著更廣的變異(數據沒有顯示)。實施例6:抗體制劑的長期穩定性研究為了測定抗體制劑的儲存期限，進行了對制劑于10mM組氨酸、150mMNaCl、0.01%(w/v)聚山梨酯80(pH6.0)中的100mg/ml抗體的長期穩定性研究。用于本研究中的特殊抗體是特異于Neutrokine-a并能夠中和Neutrokine-a活性的IgGl/X抗體。將5ml玻璃瓶內的2ml抗體制劑在-80°C、2-8。C、25°C和40°C直立存放24個月。用儲存在-80。C的樣品作為對照，用儲存在2-8。C的樣品測定儲存期限，以及用儲存在加速條件(25。C和40。C)下的樣品監測所發生的任何可能的降解途徑。在24個月內，用多個檢測法定期地分析樣品，包括肉眼觀察、pH值、濃度、SDS-PAGE、SEC-HPLC、離子交換HPLC(IE-HPLC)、生物檢測法、毛細血管等電聚焦(c正F)、肽譜法、RP-HPLC和ISOQUANT⑧。經SEC-HPLC、正-HPLC和RP-HPLC對在2-8。C和-80。C儲存24個月的樣品的分析發現所有的三個方法得到的結果事實上是相當的，只看到了很小的差別。2-8。C樣品的SEC-HPLC純度的降低率為每個月近似0.03%，早期洗脫的IE-HPLC峰(最可能是由于脫酰胺作用)的增加率為每個月0.14%(數據沒有顯示)。在儲存24個月后，2-8°C樣品在抗體的聚集(<1%)、脫酰胺(4%)和氧化(1%)方面值顯示出很少的改變。但是對儲存在加速條件下的樣品的所有檢測都觀察到了顯著的降解。在加速條件下經SEC-HPLC觀察到的降解包括聚集和片段化。正-HPLC檢測顯示出加速調價下的儲存造成了早期洗脫峰的增加。肽譜法觀察到了25°C時的脫酰胺和片段化；觀察到了40°C時的脫酰胺、氧化、片段化以及天冬氨酸向異天冬氨酸的重排。因此，100mg/ml藥物制劑中的IgGl/人抗體至少可以在2-8。C穩定儲存24個月。實施例7:測定對Neutrokine-a-Neutrokine-a受體相互作用的抑制作用的體外檢測法下面描述了能夠用于測定化合物是否用作為Neutrokine-oc拮抗劑的檢測法。具體地，本檢測法測定是化合物抑制可溶性Neutrokine-a與其IM9細胞上的同源受體結合的能力。生物素化Neutrokine-a的制備利用slide-a-lyzer盒(Pierce)，用50mM碳酸氫鈉(碳酸氫鈉)在4°C下透析100微克人或小鼠Neutrokine-a過夜。次日，將NHS-生物素(Pierce)溶解于DMSO，濃度為13.3mg/ml。然后將其加入到Neutrokine-a內，生物素與Neutrokine-a的摩爾比為20:1，混合并在冰上孵育2個小時。然后，利用slide-a-lyzer框，用無菌PBS(Sigma)在4°C下透析生物素化的Neutmkine-a過夜。利用受體結合抑制檢測法(見下)驗證生物素化的Neutrokine-a的生物學活性。IM9細胞的培養IM9細胞是表達Neutrokine-a受體的人B淋巴細胞系。將IM9細胞維護于加有4mML-谷氨酰胺、10%FCS、10U青霉素、100g/ml鏈霉素的RPMI-1640內(所有制劑都來自Sigma)。從冷凍的母液中融化得到這些細胞，并在培養5天后當其密度達到4-8xl0Vml時，將其用于檢測。受體結合抑制檢測法用每孔100微升1:10稀釋的聚L賴氨酸(Sigma)PBS溶液在室溫下涂層平底96孔板(Costar)l個小時。然后用水洗滌板兩次，容許其風干，并在4。C下放置過夜。然后向每個孔內加入100微升IM9細胞(l()S/mlRPMI-1640培養基)。然后將板在3200rpm下離心5分鐘，以便沉淀細胞。仔細地抽吸出培養基，向每個孔內加入200微升MPBS(含3%Marvd封閉液的PBS)。然后容許板在室溫下被封閉1個小時。在一個分離的96孔板內，向每個孔內加入10微升生物素化的Neutrokine-a(162.5ng/ml)MPBS溶液，終濃度為25ng/ml。向每個孔內加入55微升各種測試化合物。每個孔內的終體積為65微升。優選地，領IJ試化合物也稀釋于MPBS。然后將板在室溫下孵育30分鐘。用PBS洗滌IM9涂層的板兩次，輕輕敲打板，并立刻加入50微升噬菌體/生物素化Neutrokine-a混合物，并在室溫下孵育1個小時。將板在PBST中洗滌三次，在PBS中洗滌三次，輕輕敲打板，向每個孔內加入50微升按1:1000稀釋于產商的檢測緩沖液中的抗生物素鏈菌素-Delfia(Wallac)。然后將板在室溫下孵育1個小時，用Delfm洗滌溶液(Wallac)洗滌6次。在輕輕敲打板板之后，加入每孔100微升Ddfia增強溶液(Wallac)。輕輕地敲打板，以便有助于微粒形成，在室溫下孵育10分鐘，用Wallac1420工作站讀出6520nm處的熒光。本檢測所包含的合適對照是只包括生物素化Neutrokine-a以證實本檢測中的生物素化Neutrokine-a與其受體的最大結合的樣品以及不包含生物素化Neutrokine-ot以證實本檢測中的背景信號的樣品。其他有用的對照是非Neutrokine-a特異的、或"無關的"化合物(與測試化合物結構相似的但相信其不會與Neutrokine-a或其中一種Neutrokine-a受體相互作用的化合物。如果測試化合物是IgGl同種型的抗Neutrokine-a抗體，合適的"無關對照"是另一種吧非特異于Neutrokine-a或其中一種受體的IgGl抗體。實施例8:用于體外篩選Neutrokine-a拮抗分子的人B細胞增殖檢測法通過混合等體積的Neutrokine-a、應答細胞、和假定拮抗劑(每種都被制備成3X母液)在96孔板內進行用于評價假定Neutrokine-a拮抗劑的作用的生物檢測，每個檢測重復3次。用MACS(抗CD3剝奪)從人扁桃體中純化出B淋巴細胞，洗滌，并將其重懸于完全培養基(CM)(RPMI1640和含100U/ml青霉素、lOOpg/ml鏈霉素、4mM谷氨酰胺、5xl(T5Mp-巰基乙醇的10%FBS),細胞濃度為每毫升3x106個細胞。向細胞內加入3X濃度(3X^母液的1:33，333稀釋液)的金黃色葡萄球菌CowanI(SAC，CalBiochem)。同時，用CM制備出8個系列的潛在拮抗劑的稀釋液(3倍)，使得稀釋的拮抗劑是本檢測中測試終濃度的3X。例如，被常規測試的抗體的起始終濃度為10微克/mL，稀釋到約1.5ng/mL。用CM制備人rNeutrokine-a，使得其在CM中的濃度為3X(3X=300ng/mL、30ng/mL、和3ng/mL)。用一些濃度的Neutrokine-a常規測試潛在的拮抗劑，以避免由于不可預計的低親和力或者拮抗劑濃度造成的假陰性結果。然后向含有50微升細胞混合物的孔內加入50微升稀釋的拮抗劑和50微升稀釋的Neutrokine-a。然后將細胞在非常潮濕的孵箱內孵育72個小時(37°C、5%C02)。在72個小時之后，向細胞內加入0.5nCi/孔SH-胸腺嘧啶(6.7Ci/mmol)，并再孵育24個小時。用Tomtec細胞收集器收集板，用T叩CountScintillation計數器(Packard)計數出過濾器中的細胞數。本檢測所包含的合適對照是其中不含拮抗劑以證實本檢測中的最大程度的3H-胸腺嘧啶摻和的樣品以及不含Neutrokine-a以證實本檢測中的背景信號的樣品。其他有用的對照是非Neutrokine-a特異的、或"無關的"化合物(與測試化合物結構相似的但相信其不會與Neutrokine-a或其中一種Neutrokine-a受體相互作用的化合物。如果測試化合物是IgGl同種型的抗Neutrokine-a抗體，合適的"無關對照"是另一種非特異于Neutrokine-a或其中一種受體的IgGl抗體。本領域人員知道可以對本檢測進行修飾，例如在步驟的次序或施用的試劑方面都可以修飾。作為一個特殊的實施例，可以用抗IgM取代SAC預處理B細胞。本領域人員也知道可以用其他檢測法測試化合物作為Neutrokine-a拮抗劑的能力。實施例9:用于體外篩選Neutrokine-a拮抗劑分子的小鼠B細胞增殖檢測為了確定潛在的Neutrokine-a拮抗劑是否能夠抑制Neutrokine-a介導的B細胞增殖，進行了小鼠脾細胞增殖檢測。簡單地說，通過用25g針頭和10ml完全培養基(RPMI1640和含100U/ml青霉素、lOO^ig/ml鏈霉素、4mM谷氨酰胺、5x10_5M(3-巰基乙醇的10%FBS)沖洗脾臟分離出小鼠脾細胞。細胞流經IOO微米尼龍濾膜，以便去除細胞團。然后在室溫下400xgficoll離心細胞懸浮液25分鐘(1個15ml圓錐管/脾臟；3mlficol、10ml細胞懸浮液/脾臟；Ficol1083來自Sigma)。將所回收到的細胞在完全培養基中洗滌3次，并計數。然后將所回收到的細胞在含3XSAC(3X=1:33,333母液稀釋；母液是10%來自Calbiochem的金黃色葡萄球菌(CowanI菌株)的懸浮液)的完全培養基中被稀釋到濃度為3xl06/ml。對于每個抗體而言，將50微升濃度為30ng/ml、3.0嗎/ml、和0.3pg/ml的抗體稀釋液分配到96孔板的單個孔內，重復3次。用不含抗體(和人同種型對照(商品化購買)，如果需要)的培養基作為陰性對照。用完全培養基將Neutrokine-a蛋白稀釋到濃度為300ng/ml、90ng/ml和30ng/ml。然后將50微升每種Neutrokine-a稀釋液加入到板的抗體稀釋液系列中。然后將含有抗體和Neutrokine-a稀釋液的板在37。C、5%C02下孵育30分鐘，之后向每個孔內加入50微升含SAC的脾細胞懸浮液。然后孵育板72個小時(37。C、5%C02)。在72個小時之后，向每個孔內加入50pl含0.5nCi/孔SH-胸腺嘧啶(6.7Ci/mmol，Amersham)的完全培養基，并將細胞再孵育24個小時(37°C、5%C02)。用Tomtec細胞收集器收集板，用TopCountScintillation計數器(Packard)計數出過濾器中的細胞數。本領域人員知道可以對本檢測進行修飾，例如在步驟的次序或施用的試劑方面都可以修飾。作為具體的實例，可以用抗IgM取代SAC預處理B細胞。本領域人員也知道可以用其他檢測法測試化合物作為Neutrokine-a拮抗劑的能力。顯而易見的是可以用不同于在先前的描述和實施例中特殊描述的方式實踐本發明。根據上面的教義對本發明的多種修飾和變異都是可能的，并因此是在附錄的權利要求書的范圍之內。通過引用將在此所引用的所有出版物(包括專利、專利申請、雜志文章、實驗室手冊、書籍或其他文檔)的所有內容都并入本申請。此外，通過引用將在此所提交的計算機和紙件形式的序列表的全部內容并入本申請。另外，在此通過引用將下面的每個美國臨時和非臨時專利申請和國際專利申請的全部內容(包括說明書、序列表和附圖)都并入本申請2005年10月13日提交的美國臨時申請60/725,625、2005年11月14日提交的60/735,967、2006年2月27日提交的60/776,664、2006年3月13日提交的60〃81,387、2006年3月31日提交的60/787,557、2006年5月4日提交的60/797,360、2006年6月20日提交的60/814,870、2006年6月22日提交的60/815,558、2006年6月23日提交的60/815,827、2006年7月31日提交的60/834,150、2005年10月13日提交的60〃25,626、2005年11月14日提交的60/735,988、2006年2月27日提交的60/776,665、2006年5月4日提交的60/797,351、2006年6月20日提交的60/814,869、2006年6月22日提交的60/815,559、2006年7月31提交的60/834,152、2005年10月13日提交的60/725,627、2005年11月14日提交的60/735,964、2006年2月27日提交的60/776,658、2005年10月13日提交的60〃25，629、2005年11月14日提交的60〃35，963、2006年2月27日提交的60〃76,660、2005年10月13日提交的60/725,628、2005年11月14日提交的60/735,987、2006年2月27日提交的60/776,659、2004年2月11日提交的60/543,261、2004年6月18日提交的60/580,387、2004年10月12日提交的60/617,191、2002年4月1日提交的60/368,548、2001年12月7日提交的60/336,726、2001年11月16日提交的60/331,478、2001年10月31日提交的60/330,835、2001年10月18日提交的60/329,747、和2001年10月17日提交的60/329,508、2000年8月15日提交的60/225,628、2000年8月23日提交的60/227,008、2000年9月22日提交的60/234,338、2000年10月17日提交的60/240,806、2000年11月30曰提交的60/250,020、2001年3月6日提交的60/276,248、2001年5月25日提交的60/293,499、2001年6月7日提交的60/296,122、2001年7月13曰提交的60/304,809、1999年3月2日提交的60/122,388、1999年3月12日提交的60/124,097、2000年3月26日提交的60/126,599、1999年4月2日提交的60/127,598、1999年4月16日提交的60/130,412、1999年4月23日提交的60/130,696、1999年4月27日提交的60/131,278、1999年4月29日提交的60/131,673、1999年5月28日提交的60/136,784、1999年7月6日提交的60/142,659、1999年7月27日提交的60/145,824、1999年11月24日提交的60/167,239、1999年12月3日提交的60/168,624、1999年12月16日提交的60/171,108、1999年12月23日提交的60/176,015、以及1997年I月14日提交的60/036,100;美國非臨時申請2005年2月10日提交的11/054,539、2003年12月19日提交的10/739,042、2003年12月16日提交的10/735,865、2002年10月16日提交的10/270,487、2001年8月14日提交的09/929,493、2000年6月8日提交的09/588,947、2000年6月8日提交的09/589,285、2000年6月8日提交的09/589,286、2000年6月8日提交的09/589,287、2000年6月8日提交的09/589,288、2000年2月22日提交的09/507,968、1999年2月23日提交的09/255,794以及1998年1月12日提交的09/005,874;國際專利申請2001年8月15日提交的PCT/US01/25549、2000年2月22日提交的PCT/US00/04336、以及1996年10月25日提交的PCT/US96/17957。<110>人體基因組科學有限公司<120>用于治療自身抗體陽性疾病患者的方法和組合物<130>PF620PCT〈140〉PCT/US06/38756<141>2006-10—13<150>60/725，625〈151>2005-10-13<150>60/725,626<151>2005-10-13<150>60/725,627<151〉2005-10-13<150〉60/725，628<151>2005-10-13<150>60/725,629<151>2005-10-13〈150〉60/735，987〈151〉2005-11-14<150>60/735,963〈151>2005-11-14〈150〉60/735,964〈151>2005-11-14<150>60/735,967〈151〉2005-11-14<150>60/735,988<151>2005-11-14<150>60/776,664<151〉2006-02-27〈150>60/776,665<151>2006-02-27<150>60/776,658<151>2006-02-27<150>60/776,659<151>2006-02-27〈150〉60/776,660〈151>2006-02-27〈150>60/781,387<151>2006-03-13<150〉60/787,557<151〉2006-03-31〈150>60/797,351〈151〉2006-05-04<150〉60/797,360〈151〉2006-05-04<150>60/814,869<151>2006-06-20權利要求1.治療ANA滴度≥180或其血漿或血清中抗dsDNA抗體≥30IU/mL的患者的方法，包括施用治療有效量的Neutrokine-α拮抗劑。2.權利要求1的方法，其中所述患者的ANA滴度21:80且血漿或血清中抗dsDNA抗fe30IU/mL。3.權利要求1的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑與抗CD20抗體組合施用。4.權利要求1的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者的ANA滴度^1:80或血漿或血清中抗dsDNA抗體^30IU/mL。5.權利要求4的方法，其中依據患者的病歷記錄進行所述確定。6.權利要求4的方法，其中依據實驗室檢測進行所述確定。7.權利要求1的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。8.權利要求1的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括TACI(SEQIDNO:6)的Neutrokine-a結合區的蛋白。9.權利要求1的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括BCMA(SEQIDNO:8)的Neutrokine-a結合區的蛋白。10.權利要求1的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括BAFF-R(SEQIDNO:10)的Neutrokine-a結合區或所述BAFF-RNeutrokine-a結合區的變體的蛋白，所述變體具有SEQIDNO:26的第2到70位氨基酸殘基的氨基酸序列。11.權利要求1的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a結合月太、肽抗體、Neutrokine-a蛋白變體或抗Neutrokine-a受體抗體。12.權利要求11的方法，其中Neutrokine-a蛋白變體作為顯性負調控物起作用。13.權利要求l的方法，其中所述患者患有自身免疫病。14.權利要求13的方法，其中自身免疫病是系統性紅斑狼瘡(SLE)。15.權利要求14的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑與抗CD20抗體組合施用。16.權利要求13的方法，其中自身免疫病是類風濕關節炎、干燥綜合征、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、Felty綜合征、混合結締組織病、雷諾綜合征或幼年型慢性關節炎。17.權利要求7的方法，其中抗體包括選自由以下各項組成的組中的一組VH和VL區的氨基酸序列(a)SEQIDNO:13的VH區和VL區；(b)SEQIDNO:14的VH區和VL區；(c)SEQIDNO:15的VH區和VL區；(d)SEQIDNO:16的VH區和VL區；(e)SEQIDNO:17的VH區和VL區；(f)SEQIDNO:18的VH區和VL區；(g)SEQIDNO:19的VH區和SEQIDNO:20的VL區；和(h)SEQIDNO:21的VH區和SEQIDNO:22的VL區；18.治療系統性紅斑狼瘡患者的方法，包括(a)確定患者的ANA滴度21:80或血漿或血清中抗dsDNA抗體230IU/mL;和(b)在進行所述確定之后，給所述患者施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑。19.權利要求18的方法，其中所述患者的ANA滴度21:80且血漿或血清中抗dsDNA抗體^30IU/mL。20.權利要求18的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑與抗CD20抗體組合施用。21.權利要求18的方法，還包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者具有選自由以下各項組成的組中的至少一個特征(a)SELENASLEDAI評分26;(b)降低的血漿或血清C3補體因子水平；(c)降低的血漿或血清C4補體因子水平；(d)患者正在接受^7.5mg/天的潑尼松；和(e)患者正在接受或者先前接受過用于治療狼瘡相關癥狀的免疫抑制治療。22.權利要求21的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者的SELENASLEDAI評分^6。23.權利要求21的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者的血漿或血清C3補體因子低于90mg/dL。24.權利要求21的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者的血漿或血清C4補體因子低于16mg/dL。25.權利要求21的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者正接受27.5mg/天的潑尼松。26.權利要求21的方法，包括進行在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者正接受或者先前已經接受過用于治療狼瘡相關癥狀的免疫抑制治療。27.權利要求18的方法，其中依據患者的病歷記錄進行所述確定。28.權利要求18的方法，其中依據實驗室檢測進行所述確定。29.權利要求18的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。30.權利要求18的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括TACI(SEQIDNO:6)的Neutrokine-a結合區的蛋白。31.權利要求18的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括BCMA(SEQIDNO:8)的Neutrokine-a結合區的蛋白。32.權利要求18的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括BAFF-R(SEQIDNO:10)的Neutrokine-a結合區或所述BAFF-RNeutrokine-a結合區的變體的蛋白，所述變體具有SEQIDNO:26的第2到70位氨基酸殘基的氨基酸序列。33.權利要求18的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a結合肽、肽抗體、Neutrokine-a蛋白變體或抗Neutrokine-a受體抗體。34.權利要求33的方法，其中Neutrokine-a蛋白變體作為顯性負調控物起作用。35.減少施用給系統性紅斑狼瘡患者的糖皮質激素的頻率或量的方法，包括給所述患者施用治療有效量的Neutrokine-a拮抗劑。36.權利要求35的方法，還包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者具有選自由以下各項組成的組中的至少一個特征(a)ANA滴度^l:80;(b)血漿或血清抗dsDNA抗體^30IU/mL;(c)SELENASLEDAI評分>6;(d)降低的血漿或血清C3補體因子水平；(e)降低的血漿或血清C4補體因子水平；(f)患者正在接受27.5mg/天的潑尼松；和(g)患者正在接受或者先前接受過用于治療狼瘡相關癥狀的免疫抑制治療。37.權利要求36的方法，包括確定患者的ANA滴度^1:80。38.權利要求36的方法，包括確定患者的血漿或血清抗dsDNA抗體^30IU/mL。39.權利要求36的方法，包括確定患者的ANA滴度^1:80且其血漿或血清抗dsDNA抗fe30IU/mL。40.權利要求36的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者的SELENASLEDAI評分>6。41.權利要求36的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者的血漿或血清C3補體因子低于90mg/dL。42.權利要求36的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者的血漿或血清C4補體因子低于16mg/dL。43.權利要求36的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者正接受^7.5mg/天的潑尼松。44.權利要求36的方法，包括在施用Neutrokine-a拮抗劑之前確定患者正接受或者先前已經接受過用于治療狼瘡相關癥狀的免疫抑制治療。45.權利要求36的方法，其中依據患者的病歷記錄進行所述確定。46.權利要求36的方法，其中依據實驗室檢測進行所述確定。47.權利要求35的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。48.權利要求35的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括TACI(SEQIDNO:6)的Neutrokine-a結合區的蛋白。49.權利要求35的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括BCMA(SEQIDNO:8)的Neutrokine-a結合區的蛋白。50.權利要求35的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括BAFF-R(SEQIDNO:10)的Neutrokine-a結合區或所述BAFF-RNeutrokine-a結合區的變體的蛋白，所述變體具有SEQIDNO:26的第2到70位氨基酸殘基的氨基酸序列。51.權利要求35的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a結合肽、肽抗體、Neutrokine-a蛋白變體或抗Neutrokine-oc受體抗體。52.權利要求51的方法，其中Neutrokine-a蛋白變體作為顯性負調控物起作用。53.權利要求35的方法，其中糖皮質激素選自由潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、甲基潑尼松龍和地塞米松組成的組。54.權利要求35的方法，其中糖皮質激素是潑尼松。55.權利要求54的方法，其中施用給患者的潑尼松的量被降低至少250/。到S7.5mg/天。56.確定狼瘡患者是否應答于藥物治療的方法，包括(a)在施用藥物治療之前確定患者的SELENASLEDAI、BILAG和PGA評分；(b)施用藥物治療；和(c)在施用藥物治療后確定患者的SELENASLEDAI、BILAG和PGA評分；其中如果在步驟(c)中確定的SELENASLEDAI評分比在步驟(a)中確定的SELENASLEDAI評分少4分或更多分；與在步驟(a)中確定的BILAG評分相比較，在步驟(c)中確定的BILAG指數評分不包括新的BILAGA器官區評分或2個新的BILAGB器官區評分；和在步驟(c)中確定的PGA評分比在步驟(a)中確定的PGA評分高〈0.3，則認為患者應答于藥物治療。57.權利要求56的方法，其中藥物治療是包括Neutrokine-a拮抗劑的藥物組合物。58.權利要求56的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是抗Neutrokine-a抗體。59.權利要求56的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括TACI(SEQIDNO:6)的Neutrokine-a結合區的蛋白。60.權利要求56的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是包括BCMA(SEQIDNO:8)的Neutrokine-a結合區的蛋白。61.權利要求56的方法，其中Neutrokine-ct拮抗劑是包括BAFF-R(SEQIDNO:IO)的Neutrokine-oc結合區或所述BAFF-RNeutrokine-ct結合區的變體的蛋白，所述變體具有SEQIDNO:26的第2到70位氨基酸殘基的氨基酸序列。62.權利要求56的方法，其中Neutrokine-a拮抗劑是Neutrokine-a結合肽、肽抗體、Neutrokine-a蛋白變體或抗Neutrokine-a受體抗體。63.權利要求62的方法，其中Neutrokine-a蛋白變體作為顯性負調控物起作用。64.—種水性藥物制劑，其包括治療有效量的抗體、量從約5mM到約50mM的緩沖劑、量從約150mM到約500mM的NaCl、量從約0.003%到約0.05%的表面活性劑，以及pH值為約5.5到約6.5。65.權利要求64的制劑，其中抗體是人IgGl/入抗體、緩沖劑是10mM組氨酸、表面活性劑是量為0.01%w/v的聚山梨酯80、NaCl為150mM，其中制劑的pH值為6.0。66.權利要求65的制劑，其在約2-8°C的溫度保持穩定至少1年。67.權利要求65的制劑，其在約2-8。C的溫度保持穩定至少2年。68.權利要求65的制劑，其中抗體的量為100mg/ml。69.權利要求64的水性藥物制劑，包括100mg/mlIgGl/X抗體、0.74mg/mlL-組氨酸、l.lmg/mlL-組氨酸一鹽酸鹽、8.8mg/mlNaCl、以及0.1mg/ml聚山梨酯80，其中制劑的pH值為6.0。用于治療自身抗體陽性疾病患者的方法和組合物
背景技術：
Neutrokine-ot蛋白(SEQIDNO:2)是TNF配體家族的一個成員，其與APRIL(28.7°/。、SEQIDNO:4)、TNFa(16.2%)、和淋巴毒素-a(LTa)(14.1%)享有氨基酸序列相同性(Moore，&a/.，(1999)Science285:260-263)。Neutrokine-a在科技和專利文獻中有著多個名稱，包括B淋巴細胞刺激物(BLyS)、B細胞活化因子(BAFF)、TNF和ApoL相關性白細胞表達配體-l(TALL-1)(Moore,&o/.，(1999)285:260-263;Schneider^a/"(1999)Med189:1747-1756;和Khare&a/.，(2000)iVoc.Ato/.Jca^.5W.97:3370-3375)。Neutrokine-a的正式名稱是腫瘤壞死因子(配體)超家族成員13B(TNFSF13b)。全長Neutrokine-a基因編碼285個氨基酸的多肽，其第47位到73位氨基酸之間為跨膜區，跨膜區前面為II型膜結合蛋白特征性的非疏水性序列。和TNF家族的其他成員一樣，Neutrokine-a以三聚體蛋白的形式發揮作用。當Neutrokine-a在細胞表面表達之后，在第134位氨基酸處裂解細胞外區，以便釋放出有生物學活性的三聚體。已知Neutrokine-cx與來自腫瘤壞死因子受體超家族的三種不同受體結合。它們是跨膜活化物和CAML互作用體(TACI，GenBank編號AAC51790,SEQIDNO:6)、B細胞活化因子受體、B細胞成熟抗原(BCMA，GenBank編號NP—001183、SEQIDNO:8)和(BAFF-R、GenBank編號NP—443177SEQIDNO:10)。(Gross,"a/.,(2000)iV^wre404:995-999;Thompson"a/.，(2001)5Wewce293:2108-2111;禾卩Yane/a/.，(2000)7Vflft/w/w/m/"o/.1:252-256)。受體的表達主要限定于B淋巴細胞(Moore,"a/.,(1999)Scz'e"ce285:260-263)。相信Neutrokine-a的大部分作用都是由BAFFIN介導的，因為在Neutrokine-a表達缺陷或BAFF-R表達缺陷小鼠的B細胞組分中的主要缺陷在TACI或BCMA缺陷小鼠中并不明顯(Schieman,a/.，(2001)292:2111-2114;Grossa/.，(2001)Tmmww/^15:289-302;和Yana/.，(2000)脂,/mm畫/.1:252-256)。當在體外和體內檢測Neutrokine-a蛋白時，Neutrokine-a顯示出能促進全文摘要本發明涉及用于治療自身抗體陽性疾病患者的方法和組合物。在一個具體的實施方式中，本發明涉及治療其ANA滴度為1∶80或更高和/或血漿或血清中抗dsDNA抗體大于或等于30IU/ml的患者的方法，包括施用治療有效量的免疫調節劑例如Neutrokine-α拮抗劑。另外還提供減少施用給患者的糖皮質激素的頻率和/或量的方法。在優選的實施方式中，患者患有系統性紅斑狼瘡。本發明也提供確定狼瘡患者是否應答于藥物治療的方法。文檔編號A61K49/00GK101512007SQ200680047110公開日2009年8月19日申請日期2006年10月5日優先權日2005年10月13日發明者D·奧登海姆爾,M·D·珀金斯,M·謝弗瑞爾,W·弗里穆特,鐘振劭申請人:人體基因組科學有限公司