苯并稠雜環磺酰胺衍生物用于降低脂質水平和降低血糖水平的用途的制作方法

專利名稱：：苯并稠雜環磺酰胺衍生物用于降低脂質水平和降低血糖水平的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及苯并稠雜環磺酰胺衍生物在降低脂質和降低血糖水平、改善血糖控制、治療II型糖尿病、代謝性綜合癥、高血糖和相關病癥上的用途。
背景技術：
：糖尿病是有關高血糖現象存在的醫學術語。糖尿病患者或者不產生胰島素，或者產生太少的胰島素或對胰島素沒有應答，導致血液中葡萄糖的積累。最常見的糖尿病類型是2型糖尿病，曾經被稱為成年型糖尿病或是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM),在成人中占了90%以上。然而，隨著年輕人群增多的超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和兒童中變得更加普遍。糖尿病也指妊娠期糖尿病、l型糖尿病或自身免疫糖尿病，曾經指的是青少年糖尿病和l/2型糖尿病，也指成人隱匿自身免疫糖尿病或(例如久坐的生活方式)、遺傳突變、胰腺受損、與藥物(例如AIDS的治療)或化學藥品(例如甾類)接觸或疾病(例如膽囊炎、唐氏綜合癥、柯興綜合癥)。由遺傳缺陷引起糖尿病的兩種類型很少見，包括青年人中的成人糖尿病(MODY)和非典型的糖尿病(ADM)。II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)是一種代謝紊亂疾病，其包括血糖代謝紊亂和胰島素抵抗和包括眼、腎、神經和血管的長期并發癥。II型糖尿病通常發生在成人期(人生中后期)，被描述為體內不能制造足夠的胰島素(異常胰島素分泌)或不能有效利用胰島素(靶器官和靶組織胰島素抵抗)u更具體地，II型糖尿病患者相對缺乏胰島素。也就是說，在這些患者中，在常數項中血漿胰島素濃度通常較高，盡管它們低于預測存在的血漿葡萄糖濃度。ll型糖尿病其特征包括下列臨床體征或癥狀持久的血糖升高或高血糖癥、多尿癥、多飲和/或貪食、慢性微血管并發癥如視網膜病、腎病和神經病以及脂質體并發癥如高脂血癥和高血壓，其可以導致失明、晚期腎病、截肢和心肌梗塞。綜合癥X，也稱之為胰島素抵抗綜合癥(IRS)、代謝綜合癥或代謝綜合癥X,是II型糖尿病和心血管疾病發生的危險因素，包括葡萄糖不耐受、高胰島素血癥和胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、高血壓和肥胖。II型糖尿病的診斷包括癥狀的評估和血液和尿液中葡萄糖的測定。血糖水平的測定是準確診斷糖尿病所必需的。尤其是空腹血糖水平測定是標準的診斷方法。然而，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)比空腹血糖水平更加靈敏。II型糖尿病伴有口服葡萄糖耐量受損(OGT)。因此OGTT能夠幫助診斷II型糖尿病，雖然通常不作為診斷糖尿病的必需條件(EmancipatorK,AmJClinPathol1999Nov;112(5):665-74;Type2DiabetesMellitus，DecisionResourcesInc.,March2000)。OGTT對胰腺P-細胞分泌功能和胰島素敏感度進行估測，可以幫助II型糖尿病的診斷和對疾病嚴重度或進展進行評估(例如，CaumoA,BergmanRN,CobelliC，.JClinEndocrinolMetab2000，85(11):4396-402)。更具體地，OGTT在確定高血糖的分級方面特別有用，患者為多重臨界空腹血糖水平而尚未達到診斷糖尿病標準。另夕卜，OGTT可用于測試有II型糖尿病癥狀的患者，可以清楚地確定或排除異常糖代謝的可能診斷。因此，在空腹血糖水平低于II型糖尿病診斷值，而在OGTT試驗中血糖反應處于正常和糖尿病之間的個體中診斷出了受損的糖耐受性。受損的糖耐受性被視為糖尿病前期，受損的糖耐受性(通過OGTT確定)是II型糖尿病發生的有效預測(HaffnerSM,DiabetMed1997Aug;14Suppl3:S12陽8)。II型糖尿病是伴隨胰腺功能下降和/或其他胰島素相關病變，由增加血糖水平加重的進行性疾病。因此，II型糖尿病通常有個較長的前糖尿病階段，各種病理生理機制能導致病態的高血糖和受損的糖耐受性，例如，糖尿病前期葡萄糖利用和其效應的異常、胰島素作用和/或胰島素分泌的異常(GoldbergRB,MedClinNorthAm1998Jul;82(4):805畫21)。與葡萄糖不耐受相關的前糖尿病狀況還可以與易患腹型肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥和高血壓的體質相關，也就是X綜合癥(GroopL,ForsblomC,LehtovirtaM,AmJHypertens1997Sep;10(9Pt2):172S-180S;HaffnerSM,JDiabetesComplications1997Mar-Apr;11(2):69-76;Beck-NielsenH，HenriksenJE,AlfordF，Hother-NielsonO,DiabetMed1996Sep;13(9Suppl6):S78國84)。因此，糖類代謝缺陷是II型糖尿病和受損的糖耐受性主要的發病機理(DinneenSF,DiabetMed1997Aug;MSuppl3:S19-24)。事實上存在從受損的糖耐受性和空腹血糖調節受損到確定II型糖尿病的連續區(Ramlo-HalstedBA，EdelmanSV,PrimCare1999Dec;26(4):771-89)。早期干預易感人群形成II型糖尿病，集中在于降低病理性高血糖或消弱糖耐受，可以阻止或延遲II型糖尿病的進展和相關的并發癥和/或X綜合癥。因此，通過有效的治療口服葡萄糖耐量受損和/或高血糖水平，可以阻止或限制II型糖尿病或X綜合癥發病的進展。血脂障礙是特征在于血液中脂蛋白和相關脂類，如甘油三酯和膽固醇的異常改變或以異常濃度為特征的一組疾病。脂類以脂蛋白的形式通過血流運輸，其組成基本上是以非極性分子如甘油三酯和膽固醇為核心，外膜包以中極兩性的脂類，其主要為磷脂。由于飲食不平衡、藥物或化合物，或者疾病如曱狀腺缺乏或糖尿病，從而產生獲得性高脂血癥/高脂蛋白血癥。家族性的高脂血癥/高脂蛋白血癥特征在于常染色體遺傳和與血液中脂蛋白和脂質含量的增加相關。依賴于血中脂蛋白顆粒的組分和類型，家族性的高脂血癥/高脂蛋白血癥可以被細分為五種類型(類型I-V)。例如，I型和IV型高脂蛋白血癥，甘油三酯分別在乳糜微粒和VLDL中明顯升高。一般地，HDL-膽固醇與促成血脂障礙的甘油三酯濃度成反比關系。如果未經治療的血脂障礙(如低HDL-膽固醇和高甘油三酯或LDL-膽固醇)可以加重其它的病癥如胰腺炎、異常葡萄糖耐量、糖尿病、冠心病、局部心臟缺血、動脈粥樣硬化、肝脾腫大和脂肪肝病。有必要對于葡萄糖相關病癥如高血糖、II型糖尿病、X-綜合癥等提供有效的治療。也有必要對于脂類相關病癥如高血糖、血脂障礙等提供有效的治療。發明簡述本發明涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥和/或與脂質相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的式(I)化合物1R~(CH2)a—N—S—N其中1^和112每個獨立地選自氫和低級烷基;R"選自氬和低級烷基；A為l-2的整數；其中b為0-4的整數；和其中c為0-2的整數；每個RS獨立地選自卣素、低級烷基和硝基;條件是當<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>那么a為l或其藥學上可接受的鹽。此外本發明涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥和/或與脂質相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其藥學上可接受的鹽。舉例說明，本發明是一種用于治療葡萄糖相關病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的任意上述化合物。在另一個實施例中，本發明涉及用于治療脂質相關病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的任意上述化合物。本發明進一步涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥的方法，其包括用至少一種抗糖尿病藥和這里所描述的式(I)或式(II)化合物進行聯合治療。本發明進一步涉及用于治療與脂質相關的病癥的方法，其包括用至少一種抗脂質藥和這里所描述的式(i)或式(n)化合物進行聯合治療。本發明此外涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥或與脂質相關的病癥的方法，其包括用至少一種抗糖尿病藥和/或抗脂質藥以及這里所描述的式(i)或式(ii)化合物進行聯合治療。本發明進一步涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥的方法，其包括用至少一種抗肥胖病藥和這里所描述的式(i)或式(ii)化合物進行聯合治療。發明詳述本發明涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥和/或與脂質相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中V^/、a、Ri、112和114如本文所定義。本發明此外涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥的方法，其包括用至少一種抗糖尿病藥和/或至少一種抗肥胖病藥以及這里所描述的式(I)或式(II)化合物進行聯合治療。本領域技術人員認可與葡萄糖相關的病癥和/或與脂質相關的病癥的治療可進一步受益于伴隨超重和肥胖病狀況的治療。因此，在一個實施方案中，本發明的方法包括用抗肥胖病藥和這里所描述的式(I)或式(II)化合物進行聯合治療。如這里所使用的術語"與葡萄糖相關的病癥"可定義為以高葡萄糖濃度為特征的任意病癥。與葡萄糖相關的病癥包括高葡萄糖濃度、前糖尿病、削弱的口服葡糖耐量、低糖控制、n型糖尿病、x綜合癥(亦稱新陳代謝綜合癥)、妊娠期糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥和由于高血糖癥的肌肉萎縮(惡病質)。葡萄糖相關病癥的治療可包括降低葡萄糖濃度、改善血糖控制、降低胰島素抵抗和/或阻止葡萄糖相關病癥的發展(例如阻止發展中的n型糖尿病遭受口服葡糖耐量受損或高葡萄糖濃度)。如本文使用的術語"與脂質相關的病癥"可定義以異常脂質濃度為特征為任意病癥。脂質相關病癥包括高甘油三酯濃度、低HDL膽固醇和血脂障礙，優選高甘油三酯濃度或低HDL膽固醇。與脂質相關的病癥的治療可包括降低甘油三酯、高HDL膽固醇和/或改善三酸甘油酯/HDL比率。如本文使用的術語"抗糖尿病劑，，將意指減少血液水平、改善血糖控制和/或改善胰島素敏感性的任何藥劑。可用于治療II型糖尿病和綜合癥x的抗糖尿病劑包括但不局限于磺酰脲、氯茴苯酸、改進胰島素分泌的藥物、雙胍、p塞唑烷二酮、PPAR-Y激動劑、類視黃醇-X受體(RXR)調節劑、胰島素敏化劑、a-葡糖苷酶抑制劑、胰島素、胰島素的小分子模擬物(mimics)、Na-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑、糊精激動劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1和GLP-1類似物、DPPIV抑制劑等。抗糖尿病劑的合適實例包括艾塞那肽、氯磺丙脲、曱磺氮卓脲、甲糖寧、優降糖、格列甲嗪、格列美脲、瑞格列奈、二甲雙胍、羅格列酮、匹格列酮、曲格列酮、isaglitazone(稱為MCC-555)、2-[2-[(2R)-4-己基-3，4-二氫-3-氧-2H-l，4-苯并P惡溱-2-基]乙氧基]-苯乙酸、GW2570、塔革雷汀、9-順式維甲酸、ascarbose、米格列醇、L-783281、TE-174U、T-1095、BAY-279955、根皮苷、普蘭林肽、起調節作用的胰島素、短效胰島素、中度作用胰島素、長效胰島素、吸入胰島素、胰島素類似物、乙酰苯磺酰環已脲、丁雙胍、格列波脲、環已降糖、嘧啶降糖、利諾格列、帕莫酸鹽、唑泊司他、丁乙雙胍、格列齊特、格列平脲等。更具體地，抗糖尿病藥包括但不局限于(a)磺酰脲，其通過刺激胰腺P細胞增加胰島素產生，因此作為胰島素促分泌素。磺酰脲主要的作用機理是關閉在p-細胞質膜中的腺苷三磷酸-敏感性鉀通道，促使一系列反應，引起胰島素釋放。磺酰脲合適實例包括但不局限于氯磺丙脲、曱磺氮卓脲、曱糖寧、優降糖、格列甲。秦、格列美脲等；(b)氯茴苯酸，另一類具有不同于磺酰脲作用機理的胰島素促泌素，氯茴苯酸的合適實例包括但不局限于瑞格列奈；(c)改進胰島素分泌的藥物，如胰高血糖素類肽-1(GLP-1)及其模擬物、葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物、艾塞汀及其模擬物和二肽蛋白酶抑制劑(DPPIV);(d)雙胍，其減少肝葡萄糖產生并增加葡萄糖的攝取。合適的實例包括^f旦不局限于二甲雙胍；(e)噻唑烷二酮，胰島素敏化劑，其通過提高胰島素在目標器官和組織中的作用以減少外周胰島素抵抗。這些藥物結合并活化核受體、過氧化物酶體增殖劑活化受體-y(PPAR-y),其增加了特異胰島素應答基因的轉錄。PPAR-Y激動劑的合適實例包括噻唑烷二酮，但不局限于羅格列酮、匹格列酮、曲格列酮、isaglitazone(稱為MCC-555)、2-[2-[(2尺)-4-己基-3,4-二氫-3-氧-2H-l,4-苯并嚅。秦-2-基]乙氧基]-苯乙酸等。另外，該非噻唑烷二酮也作為胰島素敏化劑，包括但不局限于GW2570等；(f)類視黃醇-X受體(RXR)調節劑，同時為胰島素敏化劑，其包括但不局限于蓓薩羅丁、9-順式維曱酸等；(g)其它的胰島素敏化劑包括但不局限于INS-1、PTP-1B抑制劑、GSK3抑制劑、糖原磷酸化酶a抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酯酶抑制劑等；(h)a-葡糖香酶抑制劑，其發生作用來抑制a-葡糖苷酶。a-葡糖苷酶將果糖轉化為葡萄糖，因此這些抑制劑延遲了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在消化道中被分解，從而降低了餐后葡萄糖的峰值。合適實例包括但不局限于阿卡波糖和米格列醇；(i)胰島素，包括定期或短效、中度作用和長效胰島素、吸入胰島素和胰島素類似物如與天然氨基酸順序差異很小的胰島素分子。這些改進胰島素可加快作用和/或作用較短持續時間的開始；G)胰島素的小分子模擬物，包括但不限于L-783281、TE-17411等；(k)鈉葡萄糖共轉運栽體抑制劑，其抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，如T-1095、T-1095A、根皮苷等；(l)糊精激動劑，包括但不局限于普蘭林肽等；以及(k)胰高血糖素拮抗劑，如AY-2"S5等。除非另有說明，如本文使用的術語"抗脂質藥"可意指能夠降低甘油三酯、降低脂質、高HDL濃度或改善甘油三S旨/HDL膽固醇比率的任何藥物。合適的實例包括不局限于抗脂質劑、膽酸劑、膽固醇吸收抑制劑、苯氧酸衍生物、HMG-CoA還原酶抑制劑(即他汀類藥物)。優選抗脂質藥是選自阿伐他汀(立普妥)、西立伐他汀(拜可)、氟伐地汀(來適可)、洛伐他汀(Mevacor)、普伐他汀(普拉固)、羅蘇伐他汀(Crestor)、辛伐他汀(Zocor)。除非另有說明，如本文使用的術語"抗肥胖病藥，，可意指治療肥胖病、促進重量減輕和/或抑制食欲的任意藥物。促進重量減輕的合適實例包括但不局限于利莫那班、奧利斯特、西布曲明、氯笨咪吲味、千非他明、苯甲嗎啉、笨丁胺、二乙胺苯丙酮、氯笨咪吲哚、苯丙醇胺、麻黃素、喹哌嗪、氟笨氧丙胺、舍曲林、苯氟拉明、右旋芬氟拉明、阿樸嗎啡、艾塞汀、脫氬異雄甾酮、5p-雄烷、睪丸激素、氧曱氫龍、托吡酯等。優選重量減輕增進劑是利莫那班、托吡酯、奧利斯特或西布曲明。如本文使用的術語"患者"是指是已治療、觀察或試驗對象的動物，優選為哺乳動物，最優選為人。如本文使用的術語"治療有效量"意指活性化合物或藥物的量，這個量對系統組織、動物或人引起被研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生所看到的生物學或醫學的反應，所述反應包括被治療的疾病或病癥癥狀的減輕。其中本發明指向聯合治療或組合治療，包括給予一種或多種式(i)或式(ii)化合物和一種或多種抗糖尿病劑和/或抗脂質藥，"治療有效量"意指共同合用藥劑的量，其并用效果引起想得到的生物學或醫學反應。例如，聯合治療的治療有效量包括給予式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病劑和/或抗脂質藥，當共同或連續地具有治療有效的并用效果時，其為式(i)或式(ii)化合物的量和抗抑郁藥的量。此外，在如上述實例中用治療有效量聯合治療的情況下，本領域技術人員將公認式(i)或式(n)化合物和抗糖尿病和/或抗脂質藥的量各自可能或不能為治療有效的。如本文使用的術語"聯合治療"和"組合治療"可意指通過一種或多種式(i)或式(n)化合物和一種或多種抗糖尿病和/或抗脂質藥的聯合給藥，對所需治療的患者進行治療，其中式(i)或式(n)化合物和抗糖尿病和/或抗脂質藥以任何合適的方式被同時、連續、單獨或以單個藥物制劑給藥。這里式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病和/或抗脂質藥以分離的劑型被給藥，各自化合物每天進行給藥的劑量可以相同或不同。式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病和/或抗脂質藥可經由相同或不同的給藥途徑被給藥。合適的給藥方法的實例包括但不局限于口服、靜脈內(靜脈注射)、肌內(肌注)、皮下(sc)、經皮和直腸給藥。化合物的給藥還可以針對神經系統，其包括但不限于腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊柱內、和/或經由顱內或脊柱內具有或沒有泵裝置的針和/或導管釋放的外周脊髓給藥途徑。根據同時或交替的服用、在治療期間以相同或不同的次數、同時以分開或單個劑型進行式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病和/或抗脂質藥的給藥。在本發明的一個實施方案中，W選自氫和曱基。在本發明的另一個實施方案中，r"選自氫和甲基。在本發明的又一個實施方案中，r!和r2各自為氫或R'和I^各自為曱基。在本發明的一個實施方案中，-(CH2)a-選自-CH2-和-CH2-CH2-，在本發明的另一個實施方案中，-(CH2)a-為-CH2-。在本發明的一個實施方案中，R"選自氫和甲基，優選R"為氬。在本發明的一個實施方案中，a為l。在本發明的一個實施方案中，b為0-2的整數。在本發明的另一個實施方案中，c為0-2的整數。在本發明的另一個實施方案中，b為O-l的整數。在本發明的另一個實施方案中，c為O-l的整數。在本發明的又一個實施方案中，b和c的總和為0-2的整數，優選為O-l的整數。在本發明的又一個實施方案中，b為0-2的整數和c為0。,0、在本發明的另一厶實施方案中，(rV選自.0、0'片在本發明的一個實施方案中，選自2-(2,3-二氫-笨并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(苯并[l,3]二氧雜環戊烯基)、3-(3,4-二氫-苯并[l,4]二氧雜環庚二烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-笨并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(笨并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氯-笨并[l，3]二氧雜環戊烯基)、2-(7-硝基2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(5-氯-2，3-二氫-苯并n,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6,7-二氯-2，3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(8-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環己二烯基)和2-(4-曱基-苯并[l，3]二氧雜環戊烯基)。在本發明另一個實施方案中，^乂選自2-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-氯-2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-曱基-2，3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己二烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氫-笨并[l,4]二氧雜環己二烯基)。在本發明的另一個實施方案中，^^乂選自2-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氫-笨并[l，4]二氧雜環己二烯基)和2-(6-溴-2,3-二氫-笨并[l,4]二氧雜環己二烯基)。在本發明的一種實施方案中，RS選自卣素和低級烷基。在本發明的另一個實施方案中，RS選自氯、氟、溴和甲基。在本發明的一種實施方案中，式(I)化合物的立體中心為S-構型。在本發明的另一種實施方案中，式(I)化合物的立體中心為R-構型。在本發明的一個實施方案中，式(I)化合物以對映體富集的混合物形式存在，其中％對映體富集(°/化6)大于約75%，優選大于約90%,更優選大于約95%,最優選大于約98%。在本發明的其它實施方案中，包括那些其中本文定義(即R1、R2、R3、R4、X-Y和A)的一種或多種可變的所選取代基各自獨立為任意獨立的取代基或選自這里定義一覽表的任意子集。本發明的代表性的化合物列在以下的表1中。本發明另外的化合物列在表3中。在以下的表1和2中，欄頭"立體"定義了在在"星"鍵處連接的雜環碳原子處的立體構型。當沒有列出名稱時，所述的化合物被制備成立體構型的混合物。當列出"R"或"S"名稱時，該立體構型基于對映體富集的起始物料。表l:具有代表性的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表2:本發明的其它化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在本發明公開，特別是方案和實施例中的縮略語如下所示:DCC二環己基碳化二亞胺DCE二氣乙坑DCM二氯甲烷DIP或DIEA=二異丙基乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲基亞砜EDC二乙基碳化二亞胺Et3N或TEA三乙基胺Et2〇二乙醚EA或EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇IPA2-丙醇Hept=庚烷HOBTl-羥基苯并三唑HPLC高壓液相色i普LAH氬化鋁鋰M或MeOH甲醇畫R=核磁共振Pd-C鈀炭催化劑RPHPLC=反相高壓液相色語RT或rt室溫TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫吹喃T1X薄層色譜當本發明的化合物具有至少一個手性中心時，據此，它們可能以對映體形式存在。當化合物具有兩個或更多個手性中心，它們還可以非只于映異構體形式存在。應當理解的是，所有這些異構體和混合物都包括在本發明的范圍內。此外，一些化合物可與水(即水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物，而這些溶劑化物也包括在本發明的范圍內。對于醫藥用途，本發明化合物的鹽是指無毒的"藥學上可接受的鹽"。然而，其它鹽可以可用于根據本發明化合物或它們藥學上可接受鹽的制備。化合物的合適的藥學上可接受鹽包括酸加成鹽，例如其可以通過使化合物的溶液與藥學上可接受的酸(如鹽酸、硫酸、富馬酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合而制備酸加成鹽。此外，當本發明化合物具有酸性部分時，其合適的藥學上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽如鈉鹽或鐘鹽；堿土金屬鹽如4丐鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體如季銨鹽形成的鹽。因此，代表性的藥學上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鉀、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基阿散酸鹽、己基間苯二酸鹽、N，N，-二(脫氫松香基)乙二胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、疏酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、曱笨磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。可用于制備藥學上可接受鹽的代表性酸和堿包括如下酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、(-氧代-)戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(土)-外消旋乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-外消旋扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸(palmitricacid)、雙氬萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、疏氰酸、對曱苯磺酸和十一碳烯酸；和堿包括氨、L-精氨酸、苯乙千胺、N,N'-雙千基乙撐二胺、氫氧44^丐、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化^美、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌。泰、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)吡咯烷、仲胺、氳氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇和氫氧化鋅。根據方案1概迷的方法可以制備式(I)化合物。因此，式(X)的合適取代的化合物是已知化合物或根據已知方法制備已知的化合物，優選其中磺酰胺以約2至約5當量范圍內的數量存在，在有機溶劑例如THF、二氧雜環己烷等，優選升高的溫度范圍為約50。C至約100。C,更優選在約回流溫度下與已知化合物磺酰胺反應而得到式(Ia)相應的化合物。另外地，式(X)的合適取代化合物是已知化合物或根據已知方法制備的已知的化合物，在一種堿如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有機溶劑如DMF、DMSO等中與式(XI)合適取代化合物反應得到式(I)相應的化合物。式(x)化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>,可以根據方案2中概述的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案2因此，使式(xn)的合適取代的化合物，一種已知化合物或根據已知方法(如上文描述的方案3)與已知化合物NH40H反應制備的已知的化合物，任選地在有機溶劑例如乙腈等中反應而得到式(xm)的相應的化合物。使式(XIII)化合物與合適地選擇的還原劑如LAH等，在有機溶劑如THF、乙醚等中反應而得到式(Xa)的相應化合物。的式(X)化合物可以#>據方其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>選自案3中概述的方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案3因此，使式(XIV)的合適取代化合物，一種已知化合物或根椐已知方法制備的已知化合物與NH40H,在偶聯劑例如DCC等的存在下，任選在有機溶劑例如乙腈中等反應而得到式(XV)的相應化合物。使式(XV)化合物與合適地選擇的還原劑如LAH等，在有機溶劑如THF、乙醚等中反應而得到式(Xb)的相應化合物。其中><^/選自v、0,并且其中a為2的式(X)化合物可以根據方案4中概述的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案:因此，使式(xvi)的合適取代的化合物(其中J'是合適的離去基團如Br、Cl、I、曱苯磺酰基、三氟甲磺酰基等)，一種已知化合物或才艮據已知方法(例如，通過活化其中J1為OH的相應的化合物)反應制備的化合物，與氰化物如氰化鉀、氰化鈉等，在有機溶劑如DMSO、DMF、THF等中反應而得到式(XVII)的相應化合物。根據已知的方法還原式(XVII)化合物，例如通過與合適的還原劑如LAH、硼化氬等反應而得到式(Xc)相應的化合物。v并且其中a為1的式(X)化合物其中選自可以根據方案5中概述的方法制備<因此，根據已知的方法，使式(xvm)的合適地取代化合物，一種已知化合物或根據已知方法制備的化合物活化以得到式(xix)的相應化合物，其中J^是合適的離去基團，如甲苯磺酸根、Cl、Br、I、曱磺酸根、三氟甲磺酰根等。在有機溶劑如DMF、DMSO、乙腈等中，使式(XIX)化合物與鄰笨二甲酰亞胺鹽如鄰苯二甲酰亞胺鉀、鄰苯二甲酰亞胺鈉等反應，優選在升高的溫度50。C到約200。C,更優選在約回流溫度下反應而得到式(XX)的相應4t合物。在有機溶劑如乙醇、甲醇等中，使式(XX)化合物與已知化合物N2H4反應，優選在升高的溫度約50。C到約200'C，更優選在約回流溫度下反應而得到式(Xd)的相應化合物。本領域技術人員能夠理解的是，其中選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>化合物可以根據已知方法或例如根據上面方案2至5中概述的方法，通過進行制備。本領域技術人員將進一步認識到其中式(X)化合物的單個對映異構體(或對映異構體的混合物，其中一種對映異構體被富集)是理想的，可以通過用相應的單個對映異構體(或對映異構體的混合物，其中一種對映異構體被富集)代替適當的原料來進行如方案1至5所描述的方法。本領域技術人員能夠理解的是，如果本發明的反應步驟可在不同的溶劑或溶劑體系中進行，則所述反應步驟還可在合適的溶劑或溶劑體系的混合物中進行。當根據本發明的用于制備化合物的方法產生立體異構體的混合物時，可通過常規方法如制備色語法來分離這些異構體。可以制備化合物的外消旋形式，或可通過對映選擇性合成或拆分來制備單個的對映異構過與;走光活性酸(例如(-)-二-對甲苯甲酰基-D:;石酸和/或(+)-二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽)形成鹽而形成非對映異構體對，然后通過分級結晶，并且將游離堿再生。也可以如下拆分化合物形成非對映的酯或酰胺，然后通過色譜分離并且脫去手性助劑。另外地，可使用手性HPLC柱來拆分化合物。在制備本發明化合物的任意方法中，保護任何相關分子上的敏感性或反應性基團可能是必要和/或所希望的。可通過如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.丄F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T,W.Greene&P.G.MWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所描迷的那些常規保護基來實現。可使用本領域已知的方法在適合的后續階段中除去保護基。本發明進一步包括藥物組合物，其包含一種或多種式(I)化合物和藥學上可接受的栽體。按照常規藥物配制技術，將一種或多種作為活性成分的本發明化合物與藥物混合，可以制備出含有所述一種或多種化合物的藥物組合物。栽體可采取多種形式，其取決于想要的給藥途徑(如口服、胃腸道外給藥)。因而，對于液體口服制劑如懸浮液、酏劑和溶液，合適的栽體和添加劑包括水、二醇、油、醇類、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，如粉末、膠嚢和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。還可以用材料如蔗糖將固體口服制劑包衣或腸溶包衣，從而調節吸收的主要位置。對于胃腸外給藥，所述栽體通常由無菌水組成，也可加入其它成分以增加溶解度或保存時間。也可以利用水性栽體與適當的添加劑一起來制備注射用的懸浮液或溶液。為了制備本發明的藥物組合物，根據常規藥物配制技術，將作為本發明活性成分的一種或多種化合物與藥物栽體均勻混合，該栽體可采取多種形式，其取決于希望的制劑形式如口服或胃腸道外如肌內給藥。在制備口服劑量形式的組合物中，可使用任意常用的介質。因此，對于液體口服制劑例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的栽體和添加劑包括水、二醇、油、醇類、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，如粉末、膠嚢劑、嚢片、明膠膠囊劑和片劑，合適的栽體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為片劑和膠嚢劑容易給藥，所以它們是最佳的口服單位劑型，在此情況下優選使用固體藥物栽體。如果需要，可以通過標準技術給片劑包糖衣或包腸溶衣。對于胃腸道外給藥，載體通常將包含無菌水，可包括如用于增加溶解或保存的其它成分。也可以制備注射用懸浮液，在此情況下，可使用適當的液體栽體、懸浮劑等。每劑量單元如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包粉末、一支注射劑、一茶匙等，這里的藥物組合物將包含給予如上所述有效刑量所需一定量的活性成分。每劑量單元如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包粉末、一支注射劑、一粒栓劑、一茶匙等等，這里的藥物組合物將包含約0.1-1000毫克并可給予約0.01-200.0毫克/千克/天，優選為約0.1-100毫克/千克/天，更優選為約0.5-50毫克/千克/天，更優選為約1.0-25.0毫克/千克/天，更優選為約0.5-10.0毫克/千克/天，最優選為約1.0-5.0毫克/千克/天或其中的任意范圍。然而，所述劑量可以根據病人的需要、被治療病癥的嚴重程度和使用的化合物而變化。可以采用每日給藥或周期性給藥后。優選這些組合物為單元劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢、粉末、顆粒、無菌胃腸道外溶液或懸浮液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自我注射器或栓劑；對于口服、胃腸道外、鼻內、舌下或直腸給藥，或通過吸入或吹入給藥。或者，該組合物可以適用于每周或每月一次給藥的劑型；例如活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽，其可適合提供用于肌肉注射的貯庫制劑。對于制備固體組合物如片劑，該主要的活性成分混合有一種藥物栽體，例如常規片劑成分如玉米淀粉、乳糖、糖類、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠，及其它藥用稀釋劑如水，以形成含有本發明化合物的均勻混合物或其藥學上可接受鹽的固體預制劑組合物。若指出這些預制劑組合物是均勻的，其意指活性成分均勻分散于整個組合物中，因此組合物可以容易地分成等效劑型如片劑、丸劑和膠嚢。然后，這種固體預制劑組合物再分為上述類型的單元劑型，其包含0.1至約1000毫克的本發明活性成分。新組合物的片劑或九劑可被包衣或以其它方式配制，配制提供能夠持續作用的劑型。例如，片劑或丸劑可包括內部劑量和外部劑量組分，后者包裹前者。兩個組分通過腸溶層分離，腸溶層用于阻止胃中崩解，允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。不同材料可以用作這樣的腸溶層或包衣，這些材料包括多種聚合酸，例如蟲膠、十六烷醇和乙酸纖維素。其中可摻入本發明的新組合物的用于口服或注射的液體制劑包括水性溶液、適當調味的糖漿、水性或油性混懸液和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味的乳液以及酏劑和類似的藥用運載體。用于水性混懸液的合適分粉末或懸浮劑包括合成膠和天然膠如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯-吡咯烷酮或明膠。治療本發明所迷抑郁癥和相關疾病的方法也可使用含本文定義的任意化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。該藥物組合物可以包含約0.1毫克至1000毫克之間，優選約50至500毫克之間的化合物，并可以被制成適合所選給藥方式的任何劑型。栽體包括必需的惰性藥用運栽體，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。適于口服給藥的組合物包括固體劑型如丸劑、片劑、嚢片、膠嚢(每種劑型包括立即釋放、定時釋放和持續釋放的制劑)、顆粒和粉末，以及液體制劑如溶液、糖漿、酏劑、乳液和懸浮液。可用于胃腸外給藥的制劑包括無菌的溶液、乳液和懸浮液。有利的是，本發明的化合物可用單個的日劑量給藥，或其總劑量可以在一天之內分2、3或4次給藥。此外，本發明的化合物可以鼻內給藥形式，通過局部使用合適的鼻內運載體或者本領域技術人員熟知的透皮貼劑給藥。當然，為了以透皮給藥系統的形式給藥，整個劑量方案中的劑量給予將是持續的，而不是間歇的。例如，用于以片劑或膠嚢劑口服時，可以將活性藥物組分與口服無毒的藥學上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果需要，還可以向混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或p-乳糖、玉米甜味劑、天然膠和合成膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。液體制劑可以包括合適的調味懸浮劑或分粉末，例如合成膠和天然膠，如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素等。對于胃腸外給藥，需要無菌懸浮液和溶液。當需要靜脈內給藥時，采用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。只要需要治療抑郁癥，就可以根據本領域確定的方案以任意上迷組合物的形式給予本發明的化合物。成年人每天產品的日劑量可以在約0.01至約200毫克/千克的寬范圍或其中任意范圍內改變。對于口服給藥，組合物優選為含有O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克活性成分的片劑，根據癥狀調節用于所治療病人的劑量。藥物有效量是通常每天提供約0.01毫克/千克至約200毫克/千克體重的劑量水平。優選的范圍是每天約0.1毫克/千克至約100.0毫克/千克體重，更優選每天約0.5毫克/千克至約50毫克/千克體重，更優選每天約1.0毫克/千克至約25.0毫克/千克體重。本發明化合物可以以每天l-4次的方案給藥。本領域技術人員容易確定給藥的最佳劑量，并根據使用的具體化合物、給藥方式、制劑規格、給藥形式和疾病進程而變化。此外，也需考慮與所治療的特定患者相關的因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間來調節劑量。本領域技術人員能夠理解的是，采用合適的、已知的和公認的細胞和/或動物模型體內和體外試驗，均可預測試驗化合物治療和預防特定病癥的能力。本領域技術人員此外能夠理解的是，在健康受試者和/或患有特定疾病的受試者身上進行人體臨床，包括首次人體試驗、劑量范圍試驗和功效試驗，可以根椐臨床領域和醫學領域中公知的方法完成。下面的實施例用于幫助理解本發明，但不用于并且不應該被解釋為對所附權利要求書闡述的本發明的任何限制。實施例l((3,4-二氫-2H-苯并『bl『l,41二氣雜環庚二烯-3-基)甲基)磺酰胺(化合物#3)將鄰苯二酚(5.09克，46.2毫摩爾)和碳酸鉀在乙腈中混合，加熱回流H、時。加入2-氯甲基-3-氯-l-丙烯(5.78克，46.2毫摩爾)并在回流下繼續反應24小時。將溶液冷卻至室溫并過濾。蒸發濾液，用水稀釋殘留物并用乙醚(3x)萃取。在MgS04上干燥合并的有機溶液并濃縮。層析(在己烷的2o/。乙醚)得到無色油狀的3-亞甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環庚二烯。MS(ESI):163.2(M+H+)lHNMR(300MHz,CDC13)，S:6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H)。將3-亞甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環庚二烯(5.00克，30.8毫摩爾)溶于無水THF(100毫升)。在0。C下加入硼烷-THF(1.0M在THF中，10.3毫升)。在室溫下攪拌反應5小時。加入氨基磺酸(6.97克，61.6毫摩爾)。將反應加熱至回流過夜。將反應冷卻至室溫并加入氫氧化鈉水溶液(3.0M,IOO毫升)。用乙酸乙酯(3xl00毫升)萃取。在MgS04上干燥合并的有機溶液。在真空下濃縮溶液并通過層析(在己烷的2%-8%甲醇)純化，得到無色油狀的((3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環庚二烯-3-基)曱基)胺。MS(ESI):180.1(M+H+)lH畫R(300畫z，DMSO),5:6.92(m，4H)，4.21(m，2H),4.07(m,2H),3.33(寬峰，2H),3.16(d，J=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H),2.30(m:1H)。將(a4-二氳-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環庚二烯-3-基)甲基)胺(2.90克，16.2毫摩爾)和磺酰胺(3.11克，32.4毫摩爾)在無水二氧雜環己烷(60毫升)中混合并加熱回流過夜。加入氯仿并通過過濾除去沉淀。在真空下濃縮溶液并通過層析(在二氯甲烷中的2%-8%丙酮)純化，得到灰白色固體的標題化合物。258.8(M+H+)lH麗R(300顧z，DMSO)，5:6.92(m,4H),6.71(寬峰,1H),6.59(寬峰，2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H)，2.39(m，1H)。實施例2N-a3-二氫-苯并n,4i二氧雜環己二烯-2-基甲基v磺酰胺(化合物#1)將外消旋的2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環己二烯-2-基甲基胺(4.4克，26毫摩爾和磺酰胺(5.1克，53毫摩爾)在1,4-二氧雜環己烷(100毫升)中混合并回流2小時。將該反應冷卻至室溫并過濾和清除少量固體。在真空下蒸發濾液并使用閃蒸柱層析(DCM:曱醇-]0:1)純化殘余物，得到白色固體。將該固體從DCM中再結晶以得到白色固體的標題化合物。熔點97.5-98.5°C元素分析分析計算值C，44.25;H,4.95;N,11.47;S，13.13分析測定值C，44.28;H，4.66;N,11.21;S,13.15H1畫R(DMSOd6)S6.85(m,4H),6.68(bds，3H,NH),4.28(m2H),3.97(dd，J=6.9,11.4Hz，1H)，3.20(m，1H),3.10(m,1H)。實施例3(苯并n,31二氧雜環戊烯-2-基甲基〗磺酰胺(化合物#2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將鄰苯二盼(10.26克，毫摩爾)、甲醇鈉(在甲醇中的25重量％，40.3克，186毫摩爾)和二氯乙酸曱酯(13.3克，93.2毫摩爾)在干燥甲醇(100毫升)中混合。加熱溶液至回流過夜。將反應冷卻至室溫，通過加入濃鹽酸酸化反應，然后在真空下將體積減小至約50毫升。加入水并用二乙醚(3xlOO毫升)萃取混合物。用MgS04干燥合并的有機溶液，濃縮至褐色固體，并進行層析(在己烷中的2%乙酸乙酯)以得到無色油狀物的苯并[1,3]二氧雜環戊烯-2-甲酸甲酯。MS(ESI):195.10(M+H+)。lH麗R(300MHz,CDC13),S:6.89(寬峰，4H),6.29(s,1H),4.34(q,J=7Hz,2H),1.33(t,J=7Hz，3H)。將氫氧化銨(29%水溶液，10毫升)和足夠的乙腈加入苯并[1，3]二氧雜環戊烯-2-曱酸曱酯(7.21克、40.0毫摩爾)，使得該混合物均勻(-5毫升)。在室溫下攪拌溶液兩個小時，然后加入蒸餾水。沉淀苯并[1,3]二氧雜環戊烯-2-曱酰胺為白色固體，通過過濾收集并使用而無需進一步純化。MS(ESI):160.00(M+H+)lHNMR(300MHz,DMSO),5:7.99(s,寬峰，1H)，7.72(s,寬峰，1H)6.94(m,2H)6.86(m,2H)，6.30(s,1H)。將苯并[1，3]二氧雜環戊烯-2-甲酰胺(5.44克，32.9毫摩爾)溶于四氫呋喃(THF,100毫升)。在室溫下將氫化鋰鋁(LAH,在四氫呋喃中的IM,39.5毫升，39.5毫摩爾)慢慢地加入至該溶液。在室溫下攪拌反應24小時。加入蒸鎦水以破壞過量的LAH。加入氫氧化鈉溶液(3.0M,100毫升)并用乙酸乙酯(3x100毫升)萃取該溶液。用水洗滌合并的有機溶液并用MgS04干燥。蒸發溶劑后得到無色油狀的C-苯并[l,3]二氧雜環戊烯-2-基-甲胺。MS(ESI):152.1(M+H+)lHNMR(300MHz,CDC13),S:6.87(m,4H),6.09(t,J=4Hz,1H),3.13(d，J-4Hz，2H)。將C-苯并[l，3]二氧雜環戊烯-2-基-甲胺(2.94克，19.4毫摩爾)和磺酰胺(3.74克，38.9毫摩爾)在干燥的二氧雜環己烷(50毫升)中混合，加熱溶液至回流過夜。濃縮反應物，將殘余物層析(在二氯甲烷中為2%至10%的丙酮)以得到白色固體的標題化合物。MS(ESI):230.0(M+H+)lH薩R(300MHz，CDC13)，5:6.87(m,4H),6.25(t,J=4Hz,1H),4.79(寬峰，1H),4.62(寬峰，1H),3.64(d,J=4Hz,2H)。實施例4(7S)-(-)-N-a3-二氫苯并『1、41二氣雜環己二烯-2-基甲基)-磧酰胺(化合物#4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將鄰苯二酚(13.2克，0.12摩爾)和碳酸鉀(16.6克，0.12摩爾)在DMF(250毫升)中攪拌并加入(2R)-甲苯磺酸縮水甘油基酯(22.8克，0.10摩爾)，在6(TC中攪拌24小時。將反應冷卻至室溫，用冰水(l升)稀釋并用二乙醚(4次)萃取。用10%碳酸鉀洗滌合并的有機溶液3次，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，在真空下蒸發，得到白色固體，用閃蒸柱層析(DCM:甲醇-50:l)將其純化以得到固體形式的((2S)-2,3-二氫苯并[,4]二氧雜環己二烯-2-基)-甲醇。將固體(13.3克，68毫摩爾)溶于吡啶(85毫升)中并冷卻至0。C,加入對甲苯磺酰氯(13.0克，68毫摩爾)，在室溫下攪拌反應混合物20小時。用二乙醚(1升)和1NHC1(1.2升)稀釋該反應。分離有機層并用1NHC1(500毫升)洗滌2次，用水(150毫升)洗滌4次，用鹽水洗滌一次，干燥(MgS04)并在真空下蒸發，得到白色固體，用閃蒸柱色語(Hept:EA-2:l)將其純化而得到白色固體的甲苯-4-磺酸(2S)-2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基甲基酯。將白色固體在DMF(250毫升)與鄰苯二甲酰亞胺鉀(14,4克，78毫摩爾)混合，加熱至回流l小時，冷卻至室溫并倒入劇烈攪拌的水(1.5升)并攪拌30分鐘。過濾白色固體，用水、2。/oNaOH和水再洗滌固體幾次，讓其風干以得到白色粉狀固體的(2S)-2-(2,3-二氫笨并[l，4]二氧雜環己二烯-2-基曱基)-異吲哚-1,3-二酮。將該粉末狀白色固體與肼(2.75克，86毫摩爾)在EtOH(225毫升)中混合并加熱回流2小時，冷卻至室溫，加入lNHCl調至pH1.0并攪拌15分鐘。過濾白色固體并用新鮮的EtOH(除去固體)洗滌，在真空下蒸發為固體，讓后者在乙醚和稀的NaOH水溶液之間分配。干燥(Na2S04)乙醚溶液并在真空下蒸發，得到淡黃色油狀物。用閃蒸柱層析(DCM:MeOH-10:l)純化得到油狀物。用1NHC1(30毫升)處理在異丙醇(250毫升)中的部分油狀物并在蒸氣浴上加熱直到均相，然后冷卻至室溫。3小時后，用水將混合物冷卻2小時。濾去白色片狀固體(對應(2S)-C-(2，3-二氫-苯并[，4]二氧雜環己二烯-2-基)-甲胺的鹽酸鹽)，然后再次從異丙醇中重結晶以得到白色固體。D=-69.6(c=1.06，EtOH)將該白色固體在DCM和稀的NaOH水溶液之間分配，干燥(Na2S04)DCM并在真空下蒸發，得到油狀物(2S)-C-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-2-基)-甲胺。二氧雜環己二烯-2-基甲基)-甲酰胺。在O'C下用1MLAH的THF(9.0毫升，9.0毫摩爾)溶液處理在二乙醚(25毫升)中的油狀物，在室溫下攪拌5小時。在冰浴中冷卻該反應并用水(0.50毫升)然后用3NNaOH(0.50毫升)和水(0.50毫升)淬滅。然后在室溫下攪拌該混合物1小時。過濾固體，在真空下蒸發濾液而得到殘余物，讓后者在1NHC1和乙醚之間分配。用lNNaOH堿化水相，用乙醚萃取。干燥(MgS04)有機相并在真空下蒸發，得到油狀的(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己二烯-2-基甲基)-曱基胺。MS180(MH+)JHNMR(CDC13)S6.85(m，4H)，4.30(m,2H)，4,02(dd,J=7.9，11.6Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)將該油狀物(380毫克，2.1毫摩爾)和磺酰胺(820毫克，8.5毫摩爾)在二氧雜環己烷(15毫升)中混合，回流1.5小時并在真空下蒸發，得到粗殘余物。經柱色語法(乙酸乙酯/庚烷l:l)純化該殘余物，從乙酸乙酯/己烷中重結晶得到的固體以得到白色固體的標題化合物。mp97-98°CMS257(M")元素分析分析計算值C,46.50;H,5.46;N，10.85;S，12.41分析測定值C,46.48;H,5.65;N,10.90;S,12.07HNMR(CDC13)S6.86(m，4H)，4.52(bs,2H)，4.46(m，1H),4.29(ddJ=2.3，11.5Hz，1H),4.05(dd，J=6.5，11.5Hz，1H),3.51(dd，J=6.7,14.9Hz，1H),3.40(dd,J=5.9，14.9Hz,1H),2.99(s,3H)。實施例7(2S)-(-VN-(6-氯-2,3-二氫-苯并n、41二氣雜環己二烯-2-基甲基V磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>按照上述實施例4概述的方法，讓4-氯鄰苯二酚反應而得到(23)《-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-2-基)-甲胺和(23)-0(6-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基)-甲胺(通過反相HPLC，6-氯7-氯代異構體的比例為約3:1)。將混合物溶于異丙醇(100毫升)并加入乙醚中的1NHC1直到達到pH-1.0。過濾沉淀的鹽酸鹽(2.65克)，從甲醇/IPA重結晶而得到白色晶體。讓白色晶體在DCM和稀釋的NaOH之間分配。干燥DCM并在真空下蒸發，得到純化的油狀物(2S)-C-(6-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基)-曱胺。D=-67.8(c=1.51，CHC13)將油狀物(7.75毫摩爾)和磺酰胺(1.50克，15.5毫摩爾)在二氧雜環己烷(50毫升)中混合，回流2.0小時，冷卻至室溫并在真空下蒸發，得到固體。用閃蒸柱DCM/甲醇20:1層析純化該產物，得到白色固體的標題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>元素分析分析計算值C,38.78;H,3.98;N,10.05分析測定值C,38.80;H，3.67;N，9.99。回收上述制備的(23)-0(6-氯-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己二烯-2-基)-曱胺的結晶鹽酸鹽的濾液(6-氯7-氯代異構體的比例為約l:l),在真空下蒸發，得到固體，讓其在DCM(200毫升)和稀釋的NaOH(0.5M，50毫升)之間分配。用鹽水洗滌DCM溶液一次、干燥(Na2S04)并在真空下蒸發而得到油狀物，后者經反相HPLC(含有0.16。/。TFA的10-50Q/。ACN在含有0.20%TFA的水中)純化，得到殘余物(2S)-C-(7-氯-2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-2-基)-甲胺。將該殘余物與磺酰胺(0.90克，9.4毫摩爾)在二氧雜環己烷(25毫升)中混合，回流2.5小時，冷卻至室溫并在真空下蒸發，得到油狀物。用閃蒸柱DCM/甲醇10:l層析純化該油狀物以得到白色固體的(2S)-(-)-N-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-2-基甲基)-磺酰胺。MS277(M")H畫R(CDC13/CD30D)S6,88(d，J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J-2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd，J=7.0，U.6Hz，1H),3.38(m,2H)。實施例8苯并二氫吡喃-2-基曱基磺酰胺(化合物#10)將苯并二氫吡喃-2-甲酸(4.5克，25毫摩爾)和HOBT(3，86克，25毫摩爾)在DCM(40毫升)和DMF(10毫升)中混合。在室溫下加入二曱基氨基丙基乙基碳化二亞胺(EDC，4.84克，25毫摩爾)，攪拌反應混合物30分鐘。加入氫氧化銨(2.26毫升，33.4毫摩爾)，攪拌反應混合物16小時。用DCM(50毫升)和水(50毫升)稀釋反應混合物，調節該混合物的pH至約pH3.0,用lNHCl調節混合物的pH至約pH-3.0。分離DCM，用DCM萃取水相兩次。干燥(Na2S04)合并的DCM并在真空下蒸發，得到油狀物，將其用閃蒸柱層析(乙酸乙酯)純化而得到油狀物。當加入在THF(36毫升，36毫摩爾)的1MLAH時，4覺拌在四氫呋喃(90毫升)中的該油狀物(5.35克，30毫摩爾)，然后在室溫下攪拌反應混合物20小時。用水淬滅反應，攪拌2小時，潷出溶液、干燥(Na2S04)并在真空下蒸發，得到作為油狀胺的C-苯并二氫吡喃-2-基-甲胺。將該油狀胺(1.63克，10毫摩爾)和磺酰胺(1.92克，20毫摩爾)在二氣雜環己烷(50毫升)中混合，使其回流2小時。冷卻溶液并在真空下蒸發，得到油狀物，其經柱色譜法(DCM:甲醇10:1)純化而得到白色固體。從乙酸乙酉旨/己烷中重結晶該固體而得到白色固體的苯并二氫吡喃-2-基甲基磺酰胺。mp跳iorcMS241(M")元素分析分析計算值C，49.57;H，5.82;N，11.56;S,13.23分析測定值C，49.57;H,5.80;N，11.75;S,13.33。實施例92-(2.3-二氫-苯并『l,41二氡雜環己二烯-2-基V乙基磺酰胺(化合物#16)將氰化鉀(2.05克，31.5毫摩爾)加入到在二甲亞砜(90毫升)中的2-溴甲基-(2，3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己二烯)(6.87克，30毫摩爾)，在室溫下攪拌20小時。然后用水(250毫升)稀釋反應混合物并用乙醚萃取兩次。用水洗滌乙醚，然后用鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并在真空下蒸發，得到白色固體的2-氰甲基-(2,3-二氫苯并n,4]二氧雜環己二烯)。'HNMR(CDC13)S6.89(m，4H)，4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,1.5Hz,1H),4.08(dd，J=6.2,11.6Hz,1H)，2.78(d,J-6.1,Hz,2H)將2-氰甲基-(2，3-二氫苯并[l,4二氧雜環己二烯)溶于四氫呋喃(50毫升)中并加入在THF(80毫升，80毫摩爾)中的1MBH3,回流反應混合物5小時，然后在室溫下攪拌16小時。用冰浴冷卻，加入2NHC1直到達到pH-l.O。然后在室溫下攪拌反應混合物l小時并在真空下蒸發，得到油狀物。在3NNaOH和乙醚之間分配油狀物，用鹽水洗滌乙醚溶液，千燥(Na2S04)并在真空下蒸發，得到粗2-(2，3-二氫笨并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基)乙胺。MS(M+H)+180。將在二氧雜環己烷(100毫升)中的粗2-(2,3-二氫苯并[l，4]二氧雜環己二烯-2-基)乙胺與磺酰胺(3.0克，31毫摩爾)混合，加熱至回流2小時。冷卻該溶液并在真空下蒸發，得到橙色固體，通過柱色譜法(DCM:MeOH-10:l)將其純化得到白色固體。從DCM中重結晶該固體而得到固狀的標題化合物。MS(M-l)257MP101-103°C(校正)HNMR(CDC13):S6.86(m,4H),4.70(m,IH)，4.52(s，2H),4.30(m，2H)，3.94(dd，J=7.4,11.3Hz,1H),3.43(dd,J=6.4，12.9Hz,2H),1.94(dd，"6.5,12.9，2H)。元素分析測定值C，46.48;H，5.60;N,10.81;S,12.41計算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S，12.41(2S)-(-VN-(6、7-二氯-2,3-二氫-苯并n,41二氣雜環己二烯-2-基曱基V磺酰實施例10臉(化合物#29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在DMFP00毫升)中攪拌4，S-二氯鄰苯二盼(S石克，48毫摩爾)和碳酸鉀(6.64克，48毫摩爾)。加入(2R)-對甲笨磧酸縮水甘油基酯(6.64克，48毫摩爾)并在6(TC下攪拌反應混合物24小時。反應混合物冷卻至室溫，然后用冰水(600毫升)稀釋并用乙醚(4次)萃取。用10%碳酸鉀洗滌合并的有機溶液3次，用鹽水洗滌兩次，干燥(MgS04)并在真空下蒸發，得到粘性油(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯)甲醇。將(2S)-2-(6，7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯)甲醇油(6.4克，27毫摩爾)溶于吡啶(50毫升)并冷卻至0t:。然后，加入對-甲苯磺酰氯(5.2克，27毫摩爾)并在室溫下攪拌反應混合物20小時。用乙醚和1NHC1(750毫升)稀釋反應混合物，分離有機層并用1NHC1(250毫升)洗滌2次，用水(150亳升)洗滌一次，用鹽水洗滌兩次，干燥(MgS04)并在真空下蒸發，得到淡黃色固體的甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-2-基甲基酯。JHNMR(CDC13):S7.79(d,J=8.3Hz，2H)，7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H)，6.83(s，1H),4.37(m，1H),4.2(m，3H)，4.03(dd，J=6.3,11.7Hz，1H),2.47(s,3H)。將甲苯_4-磺酸(23)-6，7-二氯-2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-2-基甲基酯(8.0克，20.5毫摩爾)與在DMF(乃毫升)中的鄰苯二甲酰亞胺鉀(6.1克，33毫摩爾)混合并加熱至回流1小時，冷卻至室溫并倒入劇烈攪拌的水(0.5升)中，然后攪拌30分鐘。過濾出白色固體，用水、2%NaOH和再次用水洗滌該固體若干次，然后風干得到的白色粉狀固體的(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基甲基)-異吲哚-1,3-二酮(1,06克，80%)。將白色粉狀固體與在EtOH(S0毫升)中的肼(1.06克，33毫摩爾)混合，在回流下加熱2小時，然后冷卻至室溫。加入1NHC1調節反應混合物的pH至pH1.0，然后攪拌反應混合物15分鐘。過濾白色固體并用新鮮的EtOH(除去固體)洗滌，在真空下蒸發濾液而得到固體，讓其在乙醚和稀的NaOH水溶液之間分配，將乙醚溶液干燥(Na2S04)并在真空下蒸發，得到粘性油狀的(2S)-2-氨基甲基-(6，7-二氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯)。'H固R(CDC13):56.98(s,1H)，6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz，1H)，4.5(m，lH)，4.0(m,1H),2.97(d，J=5.5Hz，2H)在二氧雜環己烷(100毫升)中回流一部分油狀物(3.8克，16毫摩爾)和磺酰胺(3.1克，32.4毫摩爾)2小時，通過閃蒸柱層析(DCM:MeOH20:l)純化粗制品而得到白色固體的標題化合物，將其從乙酸乙酯/己烷中重結晶而得到白色結晶固體的標題化合物。MS[M-H]-311.0mp119-121。CD=-53.4°(c=1.17,M)]HNMR(DMS0d6):57,22(s,1H),7.20(s，1H),6.91(bds，1H),6.68(bds，2H),4.35(m，2H)，4.05(dd，J=6.5,11.5Hz，IH)，3.15(m，2H)元素分析測定值C,34.52;H,3.22;N,8.95;CI,22.64;S,10.24計算值C,34.64;H,2.68;N，8.87;CI,22.94;S，10.35。實施例11(2SV(-VN-(7-氨基-2.3-二氫-笨并『1.41二氣雜環己二烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#36)根據實施例4中概迷的方法，從4-硝基鄰苯二酚制備(2S)-(-)-N-(2，3-二氫-7-硝基-笨并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基曱基)-磺酰胺(1.2克，4.15毫摩爾)。然后將(23)-(-)->4-(2,3-二氫-7-硝基-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-2-基曱基)-磺酰胺與在甲醇(120毫升)中的10o/oPd/C混合，在室溫、氪氣壓(39psi)下振搖3小時。過濾固體并用10y。MDCM洗滌，在真空下蒸發濾液而得到粗品。將粗品溶于0.2NHC1(25毫升)，冷凍和凍千得到作為白色薄片固體作為相應的鹽酸鹽的標題化合物。MS(M+H)十260'H麗R(DMSOd6):510.2(bds，3H)，6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J=2.5，8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J=6.7，11.4Hz,1H)，3.04(m,2H)實施例12(2SV(-VN-(7-甲基-2,3-二氫-苯并n,41二氧雜環己二烯-2-基甲基V磺酰胺(化合物#19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>根據上面實施例4中描迷的方法制備標題化合物，從4-甲基鄰笨二酚開始得到白色固體，將其從乙酸乙S旨/己烷中重結晶而得到白色固體的標題化合物。MS[M-H]'257NMR(CDC13):S6.76(m，1H),6.66(m，2H),4.80(m，1H),4.57(bds,1H)，4.40(m，1H),4.28(m,1H)，4.03(dd,J=6.9，U.4Hz,1H),3.45(m,2H)，2.25(s，3H)。元素分析計算值C，46.50;H,5.46;N,10.85;S，12.41測定值C，46.65;H，5.60，N，10.84;S，12.61.實施例13糖尿病db/db小鼠體內試驗本領域所熟知的Db/db小鼠易感染II型糖尿病(SharmaK，McCueP,DunnSR.AmJPhysiolRenalPhysiol.2003Jun;284(6):Fl138-44)。本領域還熟知Db/db小鼠是高甘油三酯血癥的有用模型。接收8周齡的雌性db/db小鼠(C57BL/6J-Lepdb她，JacksonLaboratories,BarHarbor,ME,USA)并單獨圈養并管伺常規飲食。通過尾部穿刺收集血液，并用血糖測量^義監測其血糖(OneTouchBasic,Lifescan，Newtown,PA)。根據葡萄糖值(第一標準，平均為250mg/dl)和體重(第二標準，平均為37g)將10周齡小鼠隨機分到處理組中。小鼠每曰一次(1500-1700小時，0.2ml)強制口服運載體對照(0.5％曱基纖維素，pH7.4)和含測試化合物(A300mg/kg)的運栽體。在第11天，讓小鼠在光循環中禁食4小時(食物凈皮移走600-1000小時)，在1000小時的時候經過尾部穿刺，用血糖測量j義測量血糖水平。然后用戊巴比妥鈉麻醉小鼠(lml/kg,靜脈內，Sleepaway,FortDodge，Iowa),經心臟穿刺把收集的血液注入肝素化的試管。分離白色脂肪組織(WAT)(腹膜后脂肪)和骨骼肌(腓腸肌和比目魚肌)并稱重。在4°C下通過在2000g下離心15分鐘而獲得血漿樣本，并測量其胰島素、HDL-膽固醇和甘油三酯。將下面顯示的數據表示成平均值并且每個處理組用9-10只小鼠來計算標準偏差。將雙尾斯氏t檢驗用于統計分析。所有動物實驗遵循InstitutionalAnimalCareandUseCommittee的身見則。根據上述程序評估化合物#8。雌性db/db小鼠的血糖水平在實驗前5天為255士15mg/dl。在實驗結束時，運載體對照小鼠的血糖水平提高了166%(420±22mg/dl)。與運載體處理的動物相比，在使用化合物#8處理的db/db小鼠中的血糖水平顯著降低了。化合物弁8處理的動物中的胰島素水平與運載體處理的動物中相比較沒有統計學上的差異。用化合物#8處理的小鼠比用運載體處理的動物具有更大的骨骼肌質量。另外，用化合物#8處理的動物的脂肪量沒有顯著減少。化合物#8處理的小鼠顯示肥與痩質量比例明顯減少(運載體27.9±1.4比化合物#8:23.4±0.9,p<0.01)。另外，經化合物#8處理的db/db小鼠體內血漿HDL膽固醇濃度比運栽體處理的小鼠要高，反之，經化合物弁8處理的db/db小鼠體內血漿甘油三酯濃度要比運載體處理的小鼠要低。對于用運栽體和化合物#8處理的小鼠，測量其血糖水平、腹膜后脂肪、骨骼肌質量、甘油三酯和HDL膽固醇的數據摘要如下表4所示。表4:糖尿病db/db小鼠體內結果<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>因此，數據顯示化合物^8在以下幾方面是有效的(a)降低血糖水平、(b)降低甘油三酯和(c)提高HDL月旦固醇水平。另夕卜，經化合物#8處理的動物肌肉質量多于那些經運載體處理的動物，這提示了化合物#8可以保存月幾肉質量即預防糖尿病的惡病質。實施例14雌性db/db小鼠分析使用手握式勻漿器將化合物#8懸浮在0.5%羥丙基甲基纖維素中以減小粒徑，并使用磁性攪動棒和攪動板以在整個用藥時間內保持顆粒均質懸浮。將0.5%羥丙基曱基纖維素(羥丙基曱基纖維素)作為溶劑/對照。在小鼠和大鼠的糖尿病模型中都已測試了化合物#8。將患有高血糖癥的雌性糖尿病db/db小鼠(平均血糖水平250mg/dL)用于葡萄糖降低效果的研究。Db/db小鼠的平均體重為37克。Db/db小鼠易感2型糖尿病。將雌性db/db小鼠(C57BL/6J-Lepdb/db，JacksonLaboratories,BarHarbor,ME,USA)在8周齡時分組圏養，一個籠子2只，常規食物詞養(Laboratoryrodentdiet5001)。在轉移到動物操作室之前將所有的小鼠進行一周的隔離。通過尾部穿刺收集一滴血液(大約2微升)，用血糖測量儀測定血糖水平(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas，CA)。在10周齡時，根據葡萄糖熱值(第一標準，平均250mg/ml)和體重(第二標準，平均37g)將小鼠隨機分成3個處理組。將動物們分離并單獨團養至少3天，在藥物治療前適應新的環境。小鼠測定包括兩部分在研究A的首次單一劑量部分中，給予作為陰性對照的10只小鼠運栽體(0.5%羥丙基曱基纖維素)；給予10只小鼠300mg/kg在運載體中的化合物#8JNJ-26489112;給予作為陽性對照的IO只小鼠在運載體中的20mg/kg羅格列酮(降低血糖的胰島素致敏劑)。在研究A的第二次劑量響應部分中，將48只小鼠分成4個試驗組，每組12只。四個小組分別被給予在運栽體中的0.5%羥丙基甲基纖維素(溶劑)、10mg/kg化合物弁8、30mg/kg化合物#8和IOOmg/kg化合物弁8。經口每天給小鼠管飼(在1500-1700小時時)運載體對照(0.5%甲基纖維素,pH7.4)或含化合物弁8的運栽體10天，每天一次。劑量大小為5mL/kg體重(每40g小鼠0.2ml)。在整個研究過程中隨意飼養小鼠。在最末次劑量18小時后完成尸體剖檢。在1000小時，使用血糖測量儀量出通過尾部穿刺收集的血液的血糖水平。使用戊巴比妥鈉麻醉小鼠(lml/kg,靜脈內注射，SleepAway,FortDodge,Iowa)，然后用lml注射器經心臟穿刺抽出血液，放置于肝素化的試管中。分離白脂肪組織(WAT)(腹膜后和腹股溝脂肪墊)、褐色脂肪組織(BAT)和骨骼肌(腓腸肌和比目魚肌)以及胃內容物并稱重。在(C溫度下經過10-20分鐘離心2000-3000g全血獲得血漿樣本，然后在-20。C下儲存樣本以進一步測量胰島素、HDL、LDL、總膽固醇和甘油三酯。在兩個研究組中通過使用適當的大鼠/小鼠胰島素酶聯免疫吸附測定(ELISA)盒(EZRMI畫13K，LINCOResearch,St.Charles,Missouri)測定血漿胰島素濃度。將活性炭吸附的小鼠血漿樣品稀釋到1:4，放置于ELISA試劑盒中。剩下的步驟遵循廠商說明書。使用Orion1微量板發光儀(Berthold檢測系統，Pforzheim,Germany)來測定總的熒光性。通過使用BayerADVIA1650血液化學分析儀(BayerHealthCareLLC,DiagnosticDivision,Tarrytown，NY)來測量血漿中總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯。依照廠商的規程，利用膽固醇脂酶和膽固醇氧化酶轉換繼之以Trinder端點酶法來測量膽固醇；消除/催化酶方法被用于HDL的測量；Tnnder端點酶法用于甘油三酯的測量。使用標準雙尾斯氏t檢驗分析來自該研究的兩部分數據(單次劑量和劑量響應)并以平均值和標準偏差表示。在研究A的單一劑量部分中，在給藥前db/db小鼠的平均血糖水平為255±15mg/dL。如下面表5所示，在試驗的結尾，用溶劑處理的小鼠血糖升高了166%(420±22mg/dL)。與運栽體處理的小鼠相比較，使用劑量為300mg/kg化合物存8處理的小鼠血糖水平降低了50%。效果類似于羅格列酮處理后觀察到的結果。在藥物和運載體處理的小鼠中，看不到胰島素濃度的任何改變。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>***p<0.001與運載體值比4交。在研究A的劑量響應部分中，如下面表6中所示，血糖不因用IO、30或100mg/kg的化合物弁8處理而受影響。相比之下，與運載體處理的小鼠相比較，用IOOmg/kg的化合物弁8處理的小鼠的高胰島素血癥減輕了63.5%。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>**p<0.01與運栽體值比較。在研究A的單一劑量部分中，運載體對照db/db小鼠顯示出血脂障礙，具有高循環的甘油三酯水平和低HDL，其導致了甘油三酯與HDL的高比率。如下面表7中所示，與運載體處理的小鼠相比，劑量為300mg/kg化合物#8使血漿甘油三酯降低了39.4%，并且使HDL升高了22.80/。。因此甘油三醋與HDL的比率降低了50.2。/q,這反映了脂質分布的改善。這個結果類似于用羅格列酮處理后觀察到的結果。對于用化合物#8處理的db/db小鼠、用羅格列酮或運載體處理的小鼠都沒有觀察到LDL水平的變化。表7<table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>**p<0.01,"*p<0.001與運栽體對照比較。在研究A的劑量響應部分中，用10、30和100mg/kg化合物弁8處理小鼠。如下面表8中所示，用100mg/kg化合物弁8處理的小鼠顯示出甘油三酯與HDL的比率明顯降低。相對于運栽體處理的小鼠，在用化合物弁8處理(升高了18.7%)和羅格列酮處理的小鼠(升高了35.1%)中，其總膽固醇水平都升高了。表8<table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>*p<0.05與運栽體對照比較。ND:未檢測出在研究A的兩個部分中，每3天監測食物攝取，持續9天。如下面表9中所示，在第一研究中，與運載體處理的小鼠相比，給予300mg/kg劑量的化合物#8的小鼠明顯減少了食物攝取，而羅格列酮處理增加了食物攝取。盡管食物攝取減少了，但是用300mg/kg化合物存8處理的小鼠的體重卻沒有受到影響。與運栽體處理的小鼠(體重增加0.3土0.2g)相比，羅格列酮處理的小鼠體重增加了(體重增加3.1土0.4g,，p<0.05)。在試驗結束時，在用300mg/kg化合物弁8處理的小鼠中的胃內容物重量是用運載體處理的小鼠中的胃內容物重量的兩倍多。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>*p<0.05,***<0.01分別與運栽體對照比較，如下面表10中所示，在用300mg/kg的化合物#8處理的db/db小鼠中，其骨骼肌質量和褐色脂肪組織重量比用運栽體處理的小鼠重許多。另外，在化合物#8處理的小鼠中，其白色脂肪組織與肌肉的比率明顯下降,雖然在這些組之間沒有發現在腹股溝脂肪和腹膜后脂肪重量方面的差異。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>&脂肪/肌肉比例是這樣計算的腹股溝脂肪和腹膜后脂肪的總重量/肌肉重量**p<0.01,***p<0.001分別與運栽體對照比較。如下面表ll中所示，在研究A的劑量響應部分中，與運栽體處理的小鼠相比，10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物弁8處理增加了褐色脂肪組織的重量。在給予劑量為100mg/kg化合物弁8(藥物處理0.51±0.04g比對照0.35±0.03g,pO.05)后，在小鼠中觀察到胃內容物增加，但在較低劑量情況下觀察不到。在任何組中都沒有觀察到食物攝取和體重的差異。在下面表ll中，脂肪/肌肉比例被計算成腹股溝脂肪和腹膜后脂肪的總重量/肌肉重量。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001分另'j與運栽體對,醉、t匕牟i。實施例15Zucker糖尿病肥胖大鼠試驗將化合物#8懸浮在0.5%羥丙基甲基纖維素溶液中，使用手握式均化器以減小粒徑，并使用磁力攪動棒和攪動板以保持顆粒在整個配藥過程中均勻地懸浮。將0.5%羥丙基甲基纖維素溶液(羥丙基甲基纖維素)用作運載體/對照。在小鼠和大鼠的糖尿病模型中測試了化合物#8。在本研究中，選擇雌性Zucker糖尿病肥胖(ZDFGmi-fa/fa)大鼠用作降低血糖效果和口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)的研究。將ZDF大鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)從7周齡時分開圖養，喂養C13004飲食(從ResearchDiets,NewBrunswick,NJ得到)。在所有的大鼠離一周。通過尾部穿刺收集到一滴血(約2微升)，然后用血糖測量儀來測定血糖水平(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas,CA)。在ZDF大鼠8周齡時，根據血糖值(第一標準，平均150mg/dL)和體重(第二標準，平均240g)將其隨機分成4個處理組。32只大鼠分成4組，每組8只。然后將4個小組分別用0.5%羥丙基曱基纖維素(運栽體)、在運載體中的IOmg/kg化合物/^8、30mg/kg化合物弁8和100mg/kg化合物存8處理。經口給大鼠管伺(在1500-1700小時時)運載體對照(0.5%羥丙基曱基纖維素，pH7.4)或含化合物弁8的運載體，每日一次，持續7天。給藥體積為5mL/kg體重(對于250g大鼠為1.2ml)。在整個研究過程中隨意飼養大鼠。在處理后第四天和第六天，通過尾部穿刺收集空腹2小時的大鼠中的兩微升血液，使用血糖測量儀測定基礎血糖值(OneTouchUltraSmart,Lifescan，Milpitas,CA)。在第7天對空腹4小時的大鼠進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。在給予化合物#8或運載體2小時后，在測量大鼠基礎血糖后(0分鐘)立即管詞50%葡萄糖溶液，劑量為2g/kg。通過尾部穿刺，測定30、60、90和120分鐘時的血糖水平。在第8天，使用戊巴比妥鈉麻醉大鼠(lml/kg，腹膜內[i.p.]注射,SleepAway,FortDodge,Iowa),使用3ml的注射器進行心臟穿刺抽出血液，然后收集在肝素化的試管中。在4。C下經過10-20分鐘離心2000-3000g全血即獲得血漿樣品，并保存于-20。C下，以便進一步測定胰島素、HDL、總膽固醇和甘油三酯。在兩個組中使用合適的大鼠/小鼠胰島素酶聯免疫吸附測定(ELISA)試劑盒(EZRMI-13K,LINCOResearch,St.Charles,Missouri)來測定血漿胰島素濃度。ELISA試劑盒中包含用活性炭吸附的小鼠血清稀釋成1:4的血漿樣品。剩下的步驟依照廠商說明書。使用Orionl微量板發光儀(Berthold檢測系統，Pforzheim,Germany)來測定總的焚光度。使用BayerADVIA1650血液化學分析儀(BayerHealthCareLLC,診斷部，Tarrytown,NY)來測定血漿總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯濃度。依照廠商規程，利用膽固醇脂酶和膽固醇氧化酶轉換，繼之以Tnnder端點酶法來測量膽固醇；將消除/催化酶方法用于HDL的測量；將Trinder端點酶法用于甘油三酯的測量。使用標準雙尾斯氏t檢驗分析來自該研究的數椐并表示成平均值和標準偏差。如表12中所示，在研究B中，對于Zucker糖尿病大鼠，采用30mg/kg或100mg/kg每天的化合物^處理在第四和第六天導致劑量和時間依賴性的降低葡萄糖的效果。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>*p<0.05，"p〈0.01分別與運載體對照比較。如表13中所示，在第7天進行的0GTT顯示，用化合物#8處理的大鼠以劑量依賴性的方式改善葡萄糖和胰島素分布。在葡萄糖激發后，在運載體對照的大鼠中有著持續60分鐘之久的高葡萄糖水平，而用lOOmg/kg的化合物#8處理的大鼠，有著較低的葡萄糖水平，其峰值出現在30分鐘時。與運栽體處理的組相比較，在用30mg/kg和100mg/kg化合物弁8處理的ZDF大鼠中，分析其血糖的曲線下面積(AUC)也明顯地減少了。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>如表M中所示，在第8天，用100mg/kg化合物弁8處理明顯地使血漿胰島素水平降低32%以及使甘油三酯水平明顯降低。甘油三酯與HDL的比例減小了59%。除了在ZDF大鼠中的有效劑量要比db/db小鼠有效劑量低三分之二之外，這一結果與在用化合物#8處理的db/db小鼠中觀察到的結果一致。在Zucker大鼠研究中的任意組中沒有觀察到食物攝取減少或體重減輕方面的減少。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實施例16Zucker糖尿病力巴胖大鼠試馬全將化合物#8懸浮在0.5%羥丙基甲基纖維素溶液中，使用手握式均化器以減小粒徑，并使用磁力攪動棒和攪動板以保持在整個配藥過程中顆粒均勻地懸浮。將0.5%羥丙基甲基纖維素溶液用作運栽體/對照。在小鼠和大鼠的糖尿病模型中測試了化合物#8。在本研究中，選擇雌性Zucker糖尿病肥胖(ZDFGmi-fa/fa)大鼠用于降低葡萄糖的效果。將ZDF大鼠(ChadesRiverLaboratories,Wilmington,MA)從7周齡時單個圈養，喂養C13004飲食(從ResearchDiets,NewBrunswick,NJ購買)。所有的大鼠在被轉移到動物，操作室之前將它們隔離一周。通過尾部穿刺收集到一滴血(約2微升)，然后用血糖測量儀來測定葡萄糖濃度(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas,CA)。在ZDF大鼠8周齡時，根據血糖值(第一標準，平均150mg/dL)和體重(第二標準，平均240g)將它們隨機地分成4個處理組。13只大鼠被隨機地分到4個處理組中，對于化合物#8處理組，每組3只大鼠，對于非處理組，mg/kg化合物存8、30mg/kg化合物存8和100mg/kg化合物^處理這3組。經口給大鼠管飼(在1500-1700小時時)運栽體對照(0.5%羥丙基曱基纖維素，pH7.4)或含化合物^8的運栽體，每日一次，持續7天。給藥體積為5mL/kg體重(對于250g大鼠為1.2ml)。在整個研究過程中隨意飼養大鼠。在治療后第0天(基線)和第36天(在7天給藥和29天洗胃之后)，通過尾部穿刺收集隨意飼養的大鼠兩微升血液，使用血糖測量儀測定基礎血糖值(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas，CA)。使用標準雙尾斯氏t檢驗分析來自該研究的數椐并以平均值和標準偏差表示，結果列在下表15中。用30和100mg/kg化合物弁8處理顯示出統計學上顯著的(p〈0.01)血糖水平降低，甚至在29天清除期(洗胃)之后。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>**p<0.01與運載體對照比專交。實施例17作為口服組合物的特定實施方案，用足夠的磨碎的乳糖配制象在實施例7中那樣制備的100毫克化合物#8，以提供580到590毫克的總量來填充O型號的硬膠嚢。雖然上述說明書教導了本發明的要素，并提供實施例用于示例性說明的目的，但是將理解的是本發明的實例包括所有歸入以下權利要求及其等價物范圍之內的常規改變、改進和/或改良。權利要求1、一種用于治療與葡萄糖相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的式(I)化合物其中R1和R2每個獨立地選自氫和低級烷基；R4選自氫和低級烷基；a為1-2的整數；其中b為0-4的整數；和其中c為0-2的整數；每個R5獨立地選自鹵素、低級烷基和硝基；條件是當時，那么a為1；或其藥學上可接受的鹽。2、如權利要求l中的方法，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R和I^每個獨立地選自氫和低級烷基;尺4選自氬和^氏級烷基；a為l-2的整數；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中b為0-2的整數；和其中c為O-l的整數；每個R5獨立地選自鹵素、低級烷基和硝基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學上可接受的鹽。3、如權利要求2中的方法，其中1^和112每個獨立地選自氬和低級烷基;R"選自氫和低級烷基；a為l-2的整數；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中b為0-2的整數；和其中c為O;每個R5獨立地選自鹵素、低級烷基和硝基；條件是當時，那么a為1;或其藥學上可接受的鹽。4、如權利要求3中的方法，其中W和I^每個獨立地選自氫和j氏級烷基；W選自氫和甲基；a為l-2的整數；選自2-(2，3-二氫-笨并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(笨并[1,3]二氧雜環戊烯基)、3-(3，4-二氫-2H-笨并[l,4]二氧雜環庚二烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]-二氧雜環己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氫-笨并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(苯并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并n,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二歸基)、2-(6-氯-苯并[l，3]二氧雜環戊烯基)、2-(7-硝基2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(5-氯-2，3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(8-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(2，3-二氫-萘并[2，3-b][l,4]二氧雜環己二烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]二氧雜環戊烯基)。條件是當V乂為2-(3,4-二氫-笨并[l,4]二氧雜環庚二烯基)時，那么a為l;或其藥學上可接受的鹽。5、如權利要求4中的方法，其中Ri和I^每個獨立地選自氫和低級烷基；W選自氫和甲基；a為l-2的整數；選自2-(苯并[l,3]二氧雜環戊烯基)、2-(2,3-二氬-苯并[l,4]二氣雜環己二烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-笨并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-笨并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)和2-(6，7-二氯2，3-二氫-笨并[l,4]二氧雜環己二烯基)；或其藥學上可接受的鹽。6、權利要求l的方法，其中式(I)化合物選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氪-苯并[l,4]二氣雜環己二烯-2-基曱基)-磺酰胺；及其藥學上可接受的鹽。7、一種用于治療葡萄糖相關病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基甲基)"黃酰胺；及其藥學上可接受的鹽的化合物。8、權利要求1的方法，其中與葡萄糖相關的病癥選自升高的葡萄糖濃度和II型糖尿病。9、權利要求8的方法，其中與葡萄糖相關的病癥選自升高的葡萄糖濃度和II型糖尿病。10、一種用于治療與葡萄糖相關的病癥的方法，其包括給需要治療患者施用治療有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其藥學上可接受的鹽。11、一種用于治療與脂質相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'和I^每個獨立地選自氬和4氏級烷基;R"選自氫和低級烷基；a為l-2的整數；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中b為0-4的整數；和其中c為0-2的整數；每個RS獨立地選自面素、低級烷基和硝基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其藥學上可接受的鹽。12、如權利要求ll中的方法，其中Ri和I^每個獨立地選自氫和l氏級烷基;114選自氫和^f氐級烷基；a為l-2的整數；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中b為0-2的整數；和其中c為O-l的整數；每個RS獨立地選自卣素、低級烷基和硝基;或其藥學上可接受的鹽。13、如權利要求12中的方法，其中R'和I^每個獨立地選自氫和低級烷基;R"選自氫和低級烷基；a為l-2的整數；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中b為0-2的整數；和其中c為O;每個RS獨立地選自卣素、低級烷基和硝基；條件是當為，那么a為l;或其藥學上可接受的鹽。14、如權利要求13中的方法，其中R'和I^每個獨立地選自氫和低級烷基；W選自氫和曱基;a為l-2的整數；^乂選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯基)、3-(3,4-二氬-2H-苯并[l，4]二氧雜環庚二烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氬-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氟-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(苯并二氬吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氯-苯并[l，3]二氧雜環戊烯基)、2-(7-硝基2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己二烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯基)、2-(8-氯-2,3-二氬-笨并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(2，3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環己二烯基)和2-(4-甲基-笨并[1,3]二氧雜環戊烯基)。條件是當t乂為2-(3,4-二氫-笨并[l,4]二氧雜環庚二烯基)時，那或其藥學上可接受的鹽。15、如權利要求14中的方法，其中W和I^每個獨立地選自氪和低級烷基;W選自氫和甲基；a為l-2的整數；^乂選自2-(苯并n,3]二氧雜環戊烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-氯-2,3-么a為l;二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)和2-(6，7-二氯2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯基)；或其藥學上可接受的鹽。16、權利要求ll的方法，其中式(1)化合物選自(23)-(-)-^(6-氯-2，3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己二烯-2-基曱基)-磺酰胺；及其藥學上可接受的鹽。17、一種用于治療與脂質相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環己二烯-2-基甲基)-磺酰胺；及其藥學上可接受的鹽的化合物。18、權利要求ll的方法，其中與脂質相關的病癥選自升高的甘油三酯水平和低的HDL膽固醇水平。19、權利要求17的方法，其中與脂質相關的病癥選自升高的甘油三酯水平和低的HDL膽固醇水平。20、一種用于治療與脂質相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽全文摘要本發明涉及一種用于治療與葡萄糖相關的病癥和與脂質相關的病癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的一種或多種如這里定義的新的苯并稠雜環衍生的式(I)或式(II)化合物。此外本發明涉及治療方法，其包括使用抗糖尿病藥和抗脂質藥和/或抗肥胖病藥進行聯合治療。文檔編號A61K31/357GK101365441SQ200680052550公開日2009年2月11日申請日期2006年12月19日優先權日2005年12月19日發明者A·B·賴茨,V·L·史密斯-斯溫托斯基申請人:詹森藥業有限公司