一種治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液的制作方法

專利名稱：：一種治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥制劑，特別是一種治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液。
背景技術：
：食管癌是我國以及世界上最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率有逐年上升的趨勢，其臨床表現以進行性吞咽困難為主癥，伴胸骨后或劍突下疼痛等等，多屬祖國醫學"噎膈"的范疇。食管癌的發病機制迄今未完全闡明，中醫學認為腫瘤的發生原因主要是由于氣滯血瘀、痰濕凝聚、邪毒蘊結、正氣不足、氣血虛弱等導致臟腑功能失調，以至瘀、痰、毒、虛相互集結，蘊結日久，累積形成腫塊所致。對于食管癌的治療，最有效的方法就是手術切除，之后進行化療或放療，這種方法目前被國內外廣泛采用。在接受放、化療的過程中，藥物對腫瘤細胞缺乏特異性的選擇，在殺死癌細胞的同時對正常細胞也有不同度的損傷，幾乎所有的患者都會出現不同程度的毒副反應，如食欲減退、惡心、嘔吐、倦怠、乏力、血象降低、貧血等，導致機體損害、體質衰虛、營養不良、免疫功能損傷，甚至有部分患者不能堅持治療。因此提高患者免疫功能的治療在食管癌患者綜合治療中越來越受到人們的重視。中醫學認為化療、放療的毒副作用是毒邪侵入人體內，藥毒積聚，耗傷氣血、津液所致，進而導致脾胃功能的升降失調，正氣受損，氣血雙虧，出現骨髓抑制、血象下降、免疫功能損傷。結合中藥進行綜合治療可緩解上述毒副作用，使化療既可按原計劃進行，又具有防治術后復發和轉移、增強機體免疫的功能。另外，中醫學理論認為，氣是一種活力很強的精微物質，有防御外邪、激發生長、溫煦血脈、經絡及調節新陳代謝等多方面的功能，而從中醫辨證角度認為，食管癌患者術后所進行的放療、化療所導致的毒副作用多為脾胃運化功能失調，脾主運、胃主納、脾升胃降，為后天之本，氣血生化之源，因此采用扶正固本、健脾益氣、滋補肝腎的中藥組方對防治放療、化療后的毒副作用和提高患者免疫功能以及改善預后效果有著重要意義。
發明內容本發明的目的在于借助現代醫學的診斷技術，結合中醫學基本理論，提供一種可減輕食管癌患者化療、放療后的毒副作用，提高食管癌患者免疫力的一種治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液。為達到以上目的，本發明所采用的技術方案是該一種治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，其特征在于它由下列重量百分比的藥物原料組成人參9_11%、黃芪18-22%、冬蟲夏草8-10%、白術9-11%、茯苳14-16%、甘草8-10%、當歸11-13%、枸杞子14-16%。該治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液中的藥物原料最佳重量百分比為人參10%、黃芪20%、冬蟲夏草9%、白術10%、茯苓15%、甘草9%、當歸12%、枸杞子15%;所述的干草，有一半為生甘草，一半為炙甘草。其制備步驟為1、按以上配比稱取各藥物原料；2、將甘草的一半炙制，另一半為生干草；3、將以上諸藥物原料混合置于夾層鍋內，加水漫過藥面2cm，浸泡10分鐘，加熱煮沸1.5小時，冷卻后過濾，濾渣再加水適量后加熱煮沸1小時，再過濾，將兩次濾液合并；再將濾渣加70%乙醇至藥面浸泡4小時，壓搾過濾，與上述濾液合得混合濾液；再將混合濾液加熱回餾至無醇味，濃縮至lml藥液中含原生藥2g，放冷卻后過濾，灌裝于250ml的瓶中，封口，IO(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得該中藥口服液，該制備步驟為現有技術。服用方法口服，化療開始前一天服用，每天三次，每次20ml，連服21天。利用該治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，共有102例進行了試用，從試用情況看，有95例患者在外周血免疫球蛋白濃度、血清細胞因子濃度、血象變化、臨床狀態方面均有顯著效果，顯效率為93.1%。本發明的有益效果在于與目前食管癌化療后注射黃芪注射液相比，在外周血免疫球蛋白、血清細胞因子白細胞介素、血象、臨床癥狀方面，均表現出明顯的療效，且無毒副作用，并能降低患者的治療費用。該發明的組方藥理為人參甘，苦，性微溫。入脾、肺經。功效補元氣、回陽固脫、補脾益肺、生津止渴安神等作用。現代藥理學表明，人參中含有揮發油、多糖、氨基酸、黃銅及人參皂甙，具有抗疲勞、抗缺氧作用，還具有強心、降血脂、鎮靜、抗癌、增強性功能等作用；黃芪甘，溫，歸肺、脾經。功效補氣固表、利尿脫毒、益氣升陽、斂瘡生肌。主要用于肺脾氣虛及氣血虛弱之癥，以及慢性腎炎、蛋白尿等。是一種常用的扶正中藥，藥物化學分析證實，黃芪含有三萜皂甙衍生物、黃銅化合物、多糖、多種氨基酸、微量元素和維生素等，能增強機體抵抗力，調節免疫功能，防止和減輕病毒損害，促進水鈉代謝，改善高凝狀態，還有類似血管緊張素轉換酶抑制劑的作用，有獨特的腎臟保護作用；冬蟲夏草甘，平，歸肺、腎經。功效補肺益腎、止血化瘀。現代藥理學表明主要含蟲草酸、碳水化合物、糖、礦物質等，具有擴張支氣管、鎮靜、催眠的作用，對多種細菌有抑制作用，同時有增強及調節免疫作用；白術甘，苦，溫。歸脾、胃經。功效益氣健脾、固表止汗、免疫調節作用。現代藥理學表明其不僅有免疫調節作用，還有明顯的抗氧化作用，增強機體清除自由基的能力，減少自由基對機體的損傷。單味白術能提高免疫抑制動物脾細胞體外培育存活率，延長淋巴細胞壽命，使TH細胞明顯增加，提高TH/TS比值，糾正T細胞分布紊亂狀態，可使低下的IL-2水平顯著提高，并能增強T淋巴細胞表面IL-2R的表達；茯苳甘，淡，平。歸心、肺、脾、腎經。功效利水滲濕、健脾寧心。現代藥理學表明主要含茯苓聚糖、茯苓酸、卵磷脂等。具有利尿、鎮痛、影響免疫力、并能降低胃液分泌及游離酸含量作用；甘草甘，平，歸心、肺、脾、胃經。功效補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調和諸藥。主要化學成分為黃酮類生物堿、多糖等。藥理研究證實具有免疫調節、抗病毒作用，還有促進腎上腺皮質分泌、抗炎、祛痰、抗驚厥、解毒、降脂、保肝等作用；當歸味辛，甘，而性微溫。入心、肝、脾三經。功效補血活血、調經止痛、潤燥滑腸、生肌健骨的功用。現代藥理學研究表明，當歸中主要含有揮發油、糖類、氨基酸、有機酸等化學成分，并且進一步證明了當歸活血化瘀、補血止痛等作用，同時還發現，當歸有抗炎、清除氧自由基、保肝利膽、保護腎臟、增強免疫功能等作用；枸杞子甘，平，入肝、腎經。功效滋補肝腎、益精養血、明目消翳、消肺止咳。現代藥理學研究證實，枸杞子可調節機體免疫功能、能有效抑制腫瘤生長和細胞突變、具有延緩衰老、抗脂肪肝、調節血脂和血糖等方面的作用。中醫理論認為放療、化療損傷人體正氣，形成了以脾腎虧虛為核心的五臟氣、血、精、津虧虛的正虛癥候群，并在正虛為本的基礎上出現了氣滯、痰濁等標實癥候群。該治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，正是緊扣這一關鍵病機，將上述藥物相組合，取得了顯著功效。現代藥理學證明黃芪不僅能增強正常機體的細胞功能，也能提高免疫抑制狀態時T細胞功能，白術能抑制癌細胞增殖的活性。茯苓、甘草共同具有抗腫瘤之效果。黃芪與冬蟲夏草為伍，具有溫補腎陽、從而提高臟腑功能并增強腎上腺皮質功能，以達到祛除隱藏之風邪功能。人參、白術、茯苓、黃芪、當歸共同具有補中益氣、健脾和胃、活血化瘀、扶正固本、增強免疫等功能。枸杞子滋補肝腎益氣，而甘草調和諸藥。另外，為解決食管癌患者脾胃功能虛弱，不能進食大量中藥湯劑的問題，將其濃縮提取制成口服液，不僅提高藥物濃度，減少患者服用量，便于胃及食管癌切除患者服用，而且使患者服用更加方便。綜上所述，該治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，不僅具有減輕患者術后的應激和炎癥反應的條理作用，還可明顯增強機體細胞免疫功能。臨床試驗分析資料1、資料來源共有200例食管癌手術患者參與試驗，均來自2001年3月至2006年6月間在山東省腫瘤醫院行根治性切除手術后進行化療的食管癌患者，知情同意，堅持按規定服用該中藥口服液或對照藥。化療用PF方案(氟尿嘧啶即5-Fu:350mg/m2，第4、5天;順鉑50mg/m2，第l-5天)。按患者入院先后順序編號，根據隨機數字表達分為兩組治療組102例，年齡3274歲，平均年齡58.4歲。在應用傳統化療的同時服用該中藥口服液；對照組98例，年齡3373歲，平均年齡56.7歲。使用與治療組患者相同的化療方案，同時給予黃芪注射液注射。全部病例化療前體檢肝、腎心臟功能正常，兩組病例在年齡、性別、疾病分期方面差異無統計學意義。2、治療方法治療組在應用傳統化療藥的同時服用該"治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液"，并在化療前l天開始服用，每天3次，每次20ml，連服21天。對照組患者使用與治療組相同的化療方案，同時在化療前l天開始給予黃芪注射液20ml，加入液體靜滴，一天1次，注射21天。治療組和對照組患者均在化療前2天及化療結束后的第1、7、15天分別檢測免疫指標外周血免疫球蛋白、血液細胞因子白細胞介素及血象等指標變化，并在化療期間觀察患者對化療藥的敏感性及耐受性，患者生活質量(如消化道癥狀惡心、嘔吐等狀況)，其中化療前2天的檢測值作為化療前正常值。3、療效測定指標①外周血免疫球蛋白(IgG，IgA，IgM)的濃度檢測，采用放射免疫分析法；②血清細胞因子白細胞介素IL-2，IL-6的濃度檢測，采用試劑盒測定；③血象(血紅蛋白[Hb]、白細胞[WBC]、血小板[PLT])的變化，采用血液檢驗；④臨床癥狀及比較觀測患者消化道癥狀如惡心、嘔吐、食欲減退等表現。4、療效結果分析①治療組與對照組患者化療后外周血免疫球蛋白(IgG，IgA，IgM)比較(見表1):從表1看出，治療組與對照組患者化療前外周血免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的表達水平相同。化療后第1天免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均有不同程度的降低，但對照組患者降低更明顯。治療組與對照組患者在分別應用該中藥口服液和黃芪注射液第7天和第15天時，外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均有不同程度的回升，但治療組IgG、IgA、IgM回升幅度明顯高于對照組。因此，該中藥口服液能減輕化療對免疫球蛋白的損傷，使血液中免疫球蛋白降低的幅度減輕，并且較快恢復達到正常水平，增加患者的免疫力。表l外周血免疫球蛋白測定結果比較(平均值士標準差，g/L)組別例數藥物應用時間IgGIgAIgM治療組102化療前2天11.10±2.211.92±0.621.81±0.72化療結束后第1天4.32±1.431.34±0.441.23±0.54化療結束后第7天8.33±1.711.64±0.531.64±0.72化療結束后第15天12.23±2.211.93±0.731.94±0.81對照組98化療前2天10.94±2.201.91±0.721.83±0.82化療結束后第1天3.55±1.271.12±0.421.03±0.41化療結束后第7天6.43±1.621.47±0.481.34±0.61化療結束后第15天8.87±1.741.72±0.621.69±0.78②治療組與對照組患者化療前、后血清細胞因子IL-2、IL-6測定結果比較(見表2):從表2看出，治療組與對照組患者化療前血清細胞因子IL-2、IL-6表達水平相同。化療后第l天血清細胞因子IL-2、IL-6均有不同程度的降低，但對照組患者降低更明顯，對照組IL-2比治療組平均降低了91ng/L，IL-6比治療組平均降低了40ng/L。治療組與對照組患者在分別應用該中藥口服液和黃芪注射液第7天和第15天時，血清細胞因子IL-2、IL-6均有不同程度的回升，但治療組血清細胞因子IL-2、IL-6回升幅度明顯高于對照組，治療組的效果明顯優于對照組。因此，該中藥口服液能減輕化療對血清細胞因子IL-2、IL-6的損傷，使血液中血清細胞因子IL-2、IL-6降低的幅度減輕，并且較快地恢復到正常水平，增加患者對抗腫瘤的免疫力。表2血清細胞因子IL-2、IL-6測定結果比較(ng/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>③治療組和對照組治療前后血象(血紅蛋白[Hb]、白細胞[WBC]、血小板[PLT])變化(見表3):從表3看出，治療組與對照組患者化療前血紅蛋白、白細胞、血小板的表達水平相同。化療后第l天血紅蛋白、白細胞、血小板均有不同程度的降低，但對照組患者降低更明顯。治療組與對照組患者在分別應用該中藥口服液和黃芪注射液第7天和第15天時，外周血血紅蛋白、白細胞、血小板均有不同程度的回升，但治療組血紅蛋白、白細胞、血小板回升幅度明顯高于對照組。因此，該中藥口服液能減輕化療對血細胞的損傷，并且更快地恢復血細胞的數目，發揮升高血紅蛋白、白細胞、血小板數量的作用。表3兩組患者化療前后血象變化組別例藥物應用時間Hb(g/L)WBC(109/L)PLT(107U、w,數治療組102化療前2天125.5±8.96.41±1.04221.6±43.9化療結束后第l天97.8±7.73.15±0.48143.8±26.3化療結束后第7天115.8±7.93.83±0.69174.8±37.4化療結束后第15天124.8±9.66.38±1.09214.6±49.7對照組98化療前2天123.4±9.36.39±1.02219.5±45.9化療結束后第l天84.8±7.12.55±0.41122.1±21.2化療結束后第7天93.9±7.63.12±0.61153.7±31.1化療結束后第15天112.6±8.95.68±0,93188.7±47.4④臨床癥狀比較(見表4):從表4看出，治療組癥狀如乏力、食欲下降、惡心、嘔吐改善的有效例數明顯高于對照組。說明該中藥口服液能有效地減輕患者的副反應癥狀，減輕患者的痛苦。表4兩組患者化療后臨床癥狀的改善比較組別例數癥狀有效例數有效率(％)治療組102乏力9088.24食欲下降8684.31惡心9290.20嘔吐9694.12對照組98乏力7677.55食欲下降7273.47惡心7677.55嘔吐8081.具體實施方式實施例l:稱取人參1000g、黃芪2000g、冬蟲夏草900g、白術1000g、茯苓1500g、甘草900g、當歸1200g、枸杞子1500g。將甘草的一半450g炙制，另450g為生甘草。將以上藥物原料混合，置于夾層鍋內，加水漫過藥面2cm，浸泡10分鐘，加熱煮沸1.5小時，冷卻過濾，濾渣加水適量煮沸l小時，過濾，合并濾液；濾渣再用70%乙醇浸泡4小時，壓搾過濾，將各次濾液合并，再加熱回餾至無醇味，濃縮至lml藥液中含原生藥2g，冷卻過濾，裝于盛250ml的瓶內，封口，100°。流通蒸汽滅菌30分鐘，即得該中藥口服液，備服用。典型試用病例李海霞，食管癌手術后化療開始前1天服用本配方的中藥口服液，每天3次，每次20ml，服用21天。化療前2天的外周血免疫球蛋白IgG、IgA、IgM分別為11.86g/L，2.21g/L，1.97g/L;血清細胞因子IL-2為1299g/L，IL-6為453g/L;外周血Hb127.5g/L，WBC6.99X109/L，PLT237.8X109/L。化療結束后第1天，在受化療影響最大的階段，外周血免疫球蛋白、血清細胞因子和血象沒有出現大幅度地降低，分別為IgG6.13g/L，IgA1.46g/L，IgM1.42g/L;IL-2為875g/L，IL-6為299g/L;Hb98.6g/L，WBC3.45X109/L，PLT153.5X107L。化療結束后第7天則明顯上升，分別為IgG8.34g/L，IgA1.73g/L，IgMl.71g/L，IL-2為945g/L，IL-6為397g/L，HbllO.3g/L，WBC3.82X107L，PLT187.2X107L。到化療結束后第15天，患者免疫球蛋白、血清細胞因子IL-2和IL-6、血象已恢復正常水平，應用該中藥口服液后，免疫球蛋白降低的幅度減小，且恢復較快。臨床癥狀不再有嘔吐和惡心。實施例2稱取人參1100g、黃芪2100g、冬蟲夏草800g、白術900g、茯苓1600g、甘草1000g、當歸1100g、枸杞子1400g。將甘草的一半500g炙制。制取步驟同實施例l。服用方法同實施例l。典型試用病例謝奉先，男，食管癌手術切除化療前1天開始，按本方案服用本配方的中藥口服液，化療前2天，外周血IgG12.13g/L，IgA2.45g/L，IgM1.84g/L;IL-2為1267g/L，IL-6為476g/L;Hb131.2g/L，WBC6.56X10VL，PLT213.4X109/L。化療結束后第1天，分別為IgG6.31g/L，IgA1.37g/L，IgM1.39g/L;IL-2為868g/L，IL-6為284g/L;Hb102.3g/L，WBC3.21X109/L，PLT173.5X107L。化療結束后第7天則明顯好轉，分別為IgG8.57g/L，IgA1.74g/L，IgM1.68g/L，IL-2為987g/L，IL-6為375g/L,Hbl13.5g/L，WBC3.92X107L，PLT194.2X109/L。到化療結束后第15天，患者免疫球蛋白、血清細胞因子IL-2和IL-6、血象已恢復正常水平，應用該中藥口服液后，免疫球蛋白降低的幅度減小，且恢復較快，患者體質有顯著改善。臨床癥狀不再嘔吐、乏力，還偶爾有惡心。實施例3:稱取人參900g、黃芪1800g、冬蟲夏草1000g、白術1100g、茯苓1400g、甘草1000g、當歸1300g、枸杞子1500g。將甘草的一半500g炙制。制取步驟同實施例l。典型試用病例韓玲，女，食管癌癌手術切除化療前1天時開始服用本配方的中藥口服藥。化療前2天，外周血IgG11.56g/L，IgA2.12g/L，IgM1.67g/L;IL-2為1176g/L，IL-6為478g/L;Hb121.3g/L，WBC6.54X107L,PLT243.4X109/L。化療結束后第1天，分別為IgG6.01g/L，IgA1.31g/L，IgM1.35g/L;IL-2為812g/L，IL-6為259g/L;Hb98.4g/L，WBC3.06X109/L，PLT167.9X109/L。化療結束后第7天則明顯好轉，分別為IgG8.95g/L，IgA1.68g/L，IgM1.59g/L，IL-2為987g/L，IL-6為384g/L，HbllO.3g/L,WBC3.72X10VL，PLT183.1X109/L。到化療結束后第15天，患者免疫球蛋白、血清細胞因子IL-2和IL-6、血象恢復正常水平，應用該中藥口服液后，免疫球蛋白、IL-2和IL-6降低的幅度減小，且恢復較快，患者體質有顯著改善。臨床癥狀不再有惡心、嘔吐、乏力。權利要求1、一種治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，其特征在于它由下列重量百分比的藥物原料組成人參9-11％、黃芪18-22％、冬蟲夏草8-10％、白術9-11％、茯苓14-16％、甘草8-10％、當歸11-13％、枸杞子14-16％。2、根據權利要求1所述的治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，其特征在于所述的原料重量百分比的最佳配比值為人參10%、黃荒20%、冬蟲夏草9%、白術10%、茯苓15%、甘草9%、當歸12%、枸杞子15%。全文摘要本發明公開了一種治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，其特征在于它由下列重量百分比的藥物原料組成人參9-11％、黃芪18-22％、冬蟲夏草8-10％、白術9-11％、茯苓14-16％、甘草8-10％、當歸11-13％、枸杞子14-16％。該治療食管癌患者化療后免疫功能損傷的中藥口服液，在外周血免疫球蛋白、血清細胞因子白細胞介素、血象、臨床癥狀方面，均表現出明顯的療效，且無毒副作用，并能降低患者的治療費用。文檔編號A61P37/02GK101129607SQ20071001489公開日2008年2月27日申請日期2007年9月17日優先權日2007年9月17日發明者宋曉娟,楊文鋒,王家林,董傳海申請人:楊文鋒