專利名稱：一種蒙脫石結腸定位釋放微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種蒙脫石藥物制劑，具體涉及蒙脫石結腸定位釋放 微丸及其制備方法，屬藥品技術領域。
背景技術：
蒙脫石散作為一種高效的粘膜保護劑，病菌、病毒及其毒素的吸
附劑，用于各種急、慢性腹瀉病的治療，高效無毒，現已在全世界ioo
多個國家和地區上市。現已上市的蒙脫石制劑還有片劑、混懸劑、顆 粒劑、分散片，它們均是普通制劑。當用于治療發病部位在結腸及直 腸的各種急、慢性腹瀉病尤其是結腸炎時，采用口服或灌腸，灌腸療 效明顯好于口服。
普通蒙脫石制劑口服后，藥物在到達結腸前即被吸附于上消化道
或吸附力已基本飽和，因而對結腸炎的治療效果較差;保留灌腸給藥， 藥效較口服好，但藥物在結腸分布不均勻，個體差異大，且藥物往往 僅能到達直腸和乙狀結腸，不易到達橫結腸和升結腸，同時此種給藥 途徑，使患者十分痛苦，醫務人員負擔也重。
蒙脫石結腸定位釋放制劑口服給藥后，在上消化道藥物不崩解， 不釋放，運送到結腸部位后，釋放藥物，因而，在結腸部位局部藥物 有效濃度較普通制劑高出數倍。局部藥物濃度高，有利于更多的病菌、 病毒及其毒素被吸附固定并排出體外，更有利于增強局部黏膜的防御 功能。故可提高發病部位在結腸及直腸的各種急、慢性腹灣尤其是結 腸炎等的療效。又服用方便，可提高廣大患者的依從性。
本發明人申請的專利，蒙脫石結腸定位釋放制劑及其制備方法，
申請號2Q061017101Q。7,敘述了蒙脫石結腸定位釋放片和蒙脫石結 腸定位釋放膠囊，其制備方法是將蒙脫石加入或不加入黏合劑、崩 解劑、潤滑劑等輔料按常規制粒或不制粒，制成片芯或裝入常用空心 膠囊，再外包在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜衣; 或將蒙脫石加入或不加入黏合劑、崩解劑、潤滑劑等輔料制成顆粒或 不制粒裝入ph依賴型結腸溶專用空心膠囊。這種制劑口服后，是以制 劑整體被運送到結腸的，由于體積大，受消化道輸送食物節律影響大 (如幽門關閉等)，在胃和小腸滯留時間長，發揮療效慢。
本發明的目的是為了克服已有蒙脫石制劑治療發病部位在結腸 及直腸的各種急、慢性腹瀉的不足，提出一種新的蒙脫石結腸定位釋 放微丸及其制備方法。
發明內容
本發明的目的是這樣實現的將蒙脫石加入常用藥用輔料或不加
輔料，用制劑學中常用方法制成直徑在0.5—2.5mm范圍內的球形微 丸后，再外包一層在胃液、小腸液中均不溶的薄膜衣。
本發明可選用的常用輔料，包括微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、 微粉硅膠、聚維酮、淀粉、硬脂酸鎂、蔗糖和糊精中的一種或一種以 上。
本發明可選用的在胃液、小腸液中均不溶的薄膜衣衣料，包括 聚丙烯酸樹脂III、鄰苯二甲酸二丁脂和乙醇。使用配比是聚丙烯酸樹 脂11140g-60g，鄰苯二甲酸二丁脂lml-5ml， 95%乙醇800ml-1200 ml。 優選聚丙烯酸樹脂III50g， 95%的乙醇1000ml，鄰苯二甲酸二丁脂3 ml。
本發明蒙脫石結腸定位釋放微丸，用于治療發病部位在結腸及直 腸的各種急、慢性腹瀉時可分裝后口服，也可以進一步制成其它劑型 口服。口服劑量是一日2-3次，l次服蒙脫石l-3g。
本發明的優點是①在胃腸道分布面積大，生物利用度高，對
治療發病部位在結腸的各種急、慢性腹瀉尤其是結腸炎，專一性更高;
②由于粒徑小，受消化道輸送食物節律影響小(如幽門關閉等)；(D
流動性好，大小均勻，易于處理(如分劑量、裝膠囊、壓片)；④適
合復方制劑的配伍。
以下是對本發明初步的體外釋放度和體內試驗，以證明本發明的
結腸定位釋放的作用和效果。
試驗例一。蒙脫石結腸定位釋放微丸崩解時限和藥物釋放度測
定
根據中國藥典2005年版對結腸溶腸溶制劑的要求，檢測其崩解 時限、即人工胃液(鹽酸溶液9~>1000) 2小時、人工腸液(pH6.8 磷酸鹽緩沖液)3小時，藥物均不應釋放或溶解，而在pH7.8-8.0的 磷酸鹽緩沖液中，薄膜衣溶解，崩解并釋放藥物。據此照中國藥典 2005年版測定崩解時限測定法和藥物釋放度測定法，測定崩解時限 和藥物釋放度。
崩解時限測定結果照中國藥典2005年版崩解時限測定法測定， 結果符合中國藥典2005年版對結腸溶腸溶制劑的要求。
藥物釋放度測定結果照中國藥典2005年版藥物釋放度測定法 第一法測定，轉速100轉/分，溫度37土5'C，重量發測定樣品在各 時間點的釋放量，結果在鹽酸溶液(9—1000)及p朋.8磷酸鹽緩沖液 中，微丸不崩解，無藥物釋放，而在pH7.8的磷酸鹽緩沖液中，30 分鐘微丸崩解，藥物累計釋放量>40%， 60分鐘藥物累計釋放量>80%， 90分鐘藥物累計，放量>98%，符合中國藥典2005年版對結腸溶腸溶 制劑的要求。
試驗例二。蒙脫石結腸定位釋放微丸體內試驗。
將蒙脫石加入硫酸鋇適量混勻，制成微丸，選健康自愿者6例，
每例口服3克，每隔30分鐘進行一次人體X-射線跟蹤研究，研究結 果證實微丸在4小時內不崩解，4小時后開始崩解，說明微丸在到達 人體回盲腸部位前釋放藥物，在到達人體回盲腸部位后，微丸崩解開 始釋放藥物。 具體實施方案
以下通過實施例對本發明做進一步的說明。
實施例l:蒙脫石微丸的制備一
微丸處務蒙脫石600g，微晶纖維素18g，潤濕劑適量(50%乙
制備工藝取微丸處方量原輔料混勻，加入潤濕劑，過20目篩 制濕顆粒，把濕顆粒置于60—80r/min的包衣鍋中，密封滾動IO— 30min后，開蓋，鍋壁加熱至40—6(TC，干燥滾動l一2h.傾倒出微 丸置烘箱中干燥，即得蒙脫石微丸。
實施例2:蒙脫石微丸的制備二
微丸處方蒙脫石600g、羧甲基纖維素鈉10g、微粉硅膠3g。
制備工藝取微丸處方量原輔料混勻，將羧甲基纖維素鈉加入適
量水制成1%的水溶液，加入蒙脫石中，制成合適的軟材，過20目 篩制濕顆粒，投入球狀成形機內高速(500r/min)滾動成球.傾倒出 微丸置烘箱中干燥，即得蒙脫石微丸。
實施例3:蒙—脫石微丸的制備三
微丸處方蒙脫石600g、聚維酮70g 。
制備工藝將一定數量的蒙脫石"丸模"投入離心造粒機中，向 其表面噴射霧化的聚維酮液并撒入蒙脫石粉，使顆粒增大并成圓形，
傾倒出微丸置烘箱中千燥，即得蒙脫石微丸。
實施例4:蒙脫石微丸的制備四
微丸處方蒙脫石600g制備工藝蒙脫石中加入適量水，制 成合適的軟材，用擠丸機擠制成丸，置烘箱中干燥，即得蒙脫石微丸。
實施例5:蒙脫石結腸定位釋放微丸的制備一
配制在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣 液稱取聚丙烯酸樹脂III50g，倒入1000ml 95%的乙醇中，攪拌均 勻，加入鄰苯二甲酸二丁脂3 ml,攪拌均勻，使聚丙烯酸樹脂III全 部溶解，備用。
將實施例l一實施例4所制微丸分別置包衣機中，按薄膜包衣法，
用在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣液，包
薄膜包衣。熱風45"C，噴液速度5ml/分鐘，轉速45轉/分鐘，以微
丸計包衣增重10%—20%，即可得到實施例l一實施例4對應的蒙脫
石結腸定位釋放微丸。
實施例6:蒙脫石結腸定位釋放微丸的制備二
配制在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣
液稱取聚丙烯酸樹脂ni40g，倒入1000ml 95%的乙醇中，攪拌均
勻，加入鄰苯二甲酸二丁脂5 ml，攪拌均勻，使聚丙烯酸樹脂III全
部溶解，備用。
微丸處方蒙脫石600g，蔗糖60g 。
制備工藝將蒙脫石置于流化包衣機的流化室內，適當溫度的熱 空氣進入流化室，使蒙脫石浮混；然后噴入蔗糖液，使蒙脫石粉末聚 集成微丸，粒徑達到要求時停止蔗糖液噴入；所得微丸直接在流化床
內干燥后，噴入在胃液、小腸液中均不溶的Ph依賴型結腸溶樹脂薄 膜包衣液，以微丸計包衣增重10°/。一20°/。，即得蒙脫石結腸定位釋 放微丸。
實施例7:蒙脫石結腸定位釋放微丸的制備三
配制在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣 液稱取聚丙烯酸樹脂III45g，倒入800ml95X的乙醇中，攪拌均勻， 加入鄰苯二甲酸二丁脂4 ml，攪拌均勻，使聚丙烯酸樹脂III全部溶 解，備用。
將實施例l一實施例4所制微丸分別置包衣機中，按薄膜包衣法, 用在胃液、小腸液中均不溶的Ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣液，包 薄膜包衣。熱風45"C，噴液速度5ml/分鐘，轉速45轉/分鐘，以微 丸計包衣增重10%—20%,即可得到實施例l一實施例4對應的蒙脫 石結腸定位釋放微丸。
實施例8:蒙脫石結腸定位釋放微丸的制備四
配制在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣 液稱取聚丙烯酸樹脂III60g，倒入1200ml 95%的乙醇中，攪拌均 勻，加入鄰苯二甲酸二丁脂2 ml，攪拌均勻，使聚丙烯酸樹脂III全
將實施例l一實施例4所制微丸分別置包衣機中，按薄膜包衣法， 用在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣液，包 薄膜包衣。熱風45'C，噴液速度5ml/分鐘，轉速45轉/分鐘，以微 丸計包衣增重10%_20%，即可得到實施例1—實施例4對應的蒙脫 石結腸定位釋放微丸。
實施例9:蒙脫石結腸定位釋放微丸的制備五
配制在胃液《小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣 液稱取聚丙烯酸樹脂III60g，倒入1200ml 95%的乙醇中，攪拌均 勻，加入鄰苯二甲酸二丁脂3 ml，攪拌均勻，使聚丙烯酸樹脂m全
將實施例l一實施例4所制微丸分別置包衣機中，按薄膜包衣法，
用在胃液、小腸液中均不溶的ph依賴型結腸溶樹脂薄膜包衣液，包
薄膜包衣。熱風45'C，噴液速度5ml/分鐘，轉速45轉/分鐘，以微
丸計包衣增重1C.%_20%，即可得到實施例l一實施例4對應的蒙脫
石結腸定位釋放微丸。
實施例10:蒙脫石結腸定位釋放膠囊的制備
將實施例l一實施例6所制微丸，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝
入常用空心膠囊，即可得到實施例l一實施例6對應的蒙脫石結腸定
位釋放膠囊。
實施例ll:蒙脫石結腸定位釋放片的制備
將實施例1-,實施例6所制微丸，加入適量硬脂酸鎂，混勻，壓 片，即可得到實施例l一實施例6對應的蒙脫石結腸定位釋放片。
權利要求
1、蒙脫石結腸定位釋放微丸，其特征在于含蒙脫石、常用輔料和在胃液、小腸液中均不溶的衣料。其中衣料包括聚丙烯酸樹脂III、鄰苯二甲酸二丁脂和95％乙醇。
2、 根據權利要求1所述蒙脫石結腸定位釋放微丸制備方法，其特征在于將蒙脫石或將蒙脫石與常用輔料混勻，用制劑學中常用方法制成直徑在0.5""2.5mm范圍內的球形微丸后，再用衣料外包一層薄膜 衣。
3、 根據權利要求1所述蒙脫石結腸定位釋放微丸，其特征在于 常用輔料包括微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、聚維酮、 淀粉、硬脂酸鎂、蔗糖和糊精中的一種或一種以上。
4、 根據權利要求1所述蒙脫石結腸定位釋放微丸，其特征在于配 方組成重量比如下蒙脫石600g 常用輔料18g =200g
5、 根據權利要求1所述蒙脫石結腸定位釋放微丸，其特征在于衣 料配比如下-聚丙烯酸樹脂IIl40g-60g 鄰苯二甲酸二丁脂2ml-5ml 95%乙醇800ml-1200 ml。
6、 根據權利要求1所述蒙脫石結腸定位釋放微丸，其特征在于衣 料優選配比如下聚丙烯酸樹脂III50g 95%的乙醇-OOOml 鄰苯二甲酸二丁脂3 ml。
7、 根據權利要求1所述蒙脫石結腸定位釋放微丸，其特征在于用 于治療發病部位在結腸及直腸的各種急、慢性腹瀉時可分裝后口服， 也可以進一步制成其它劑型口服。
8、 根據權利要求7所述劑型，其特征在于口服劑量是一日2-3 次，l次服蒙脫右l-3g。
全文摘要
用于治療發病部位在結腸及直腸的各種急、慢性腹瀉時可分裝后口服，也可以進一步制成其它劑型口服。藥物口服后，在胃和小腸中不釋放，從而保證把藥物定量輸送到結腸中。對治療結腸炎的專一性更高，提高了療效，服用方便。
文檔編號A61K9/16GK101112386SQ200710015099
公開日2008年1月30日 申請日期2007年6月29日 優先權日2007年6月29日
發明者昕 張, 晶 張, 張為勝, 李詩標, 馬書太 申請人:濟南康眾醫藥科技開發有限公司