專利名稱：：一種環孢素a的自微乳化軟膠囊及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種環孢素A的自微乳化軟膠囊及其制備方法，具體地說是含有環孢素A的自微乳化軟膠囊。技術背景環孢素A(CrclosporineA,CyA)是真菌的代謝產物，是一種由11個氨基酸組成的高級肽化合物，為白色針狀結晶。因為它具有顯著的疏水性，而且在水中幾乎不溶，所以在口服后很少被人體吸收，生物利用度很低(30%或更低)。并且有報道稱人體之間的吸收差異很大4一60%，在長時間給藥時，會表現出腎毒性、肝毒性等嚴重副作用。環孢素A是一種新型的高效免疫抑制劑，由瑞士山德士藥廠首先研制開發，1983年美國食品和藥品管理局(FDA)核準CyA用作腎、肝和心臟移植的免疫抑制劑。它的發現開創了器官移植的新紀元。當前，西歐、北美、日本和我國都在對CyA進行廣泛深入的研究，除了應用于器官和組織移植外，還用于自身免疫疾病的治療。自環孢素A上市以來，科研人員為克服其不良的性質，做了許多研究，并研制出了許多經改良的藥物制劑如靜脈輸注用制劑、口服制劑等。這些研究主要集中在增加環孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性劑組成的混合溶劑系統，也包括微球使用吸附作用的粉末組合物制劑，包涵復合物，固體分散體等。但這些改進還是不能克服環孢素A低生物利用度及很大的個體差異。為了提高環孢素A的生物利用度，減少個體之間生物利用度的懸殊差異等情況，經許多研究者的努力終于有了自微乳化預濃縮液的產生。微乳化具有非常低的表面張力，在水中形成0.05—0.10微米的小微粒，這使得環孢素A具有高吸收和透過性質。近年來將環孢素A制成微乳制劑的專利申請及文獻報道很多，"山德士"公司及韓美藥品工業株式會社上市的"新山地明(SandimmumNeoral)"和"因普蘭他(Implanta)"都是微乳化預濃縮的環孢素A組合物。市場銷售的良好業績證明微乳化是一個成功的制劑方向。近些年來，在"山德士〃原配方工藝的基礎上又有許多改進發明。如中國專利98811777(公開日2001年1月17日)發明所公布的"包含環孢素A的微狀乳液預濃縮組合物"是由親脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性劑組成。中國專利99102848(公開日2000年9月13日)所公布的"一種含環孢素A的藥物組合物"也提出了一個改進配方，除活性成份、溶劑或表面活性劑助劑、增溶劑(親水性表面活性劑)外、還選用了中長鏈的飽和或不飽和脂肪酸、取代羧酸等藥用有機酸或其中一個或多個酸的混合物或魚油作為親油性組分，并可視具體情況加水或不加水。這兩個專利及其他一些專利的配方工藝雖然都做了一些改進，但都存在著類似缺陷，即配方的組份較多，這一缺陷會引起配制過程的繁雜及相應的產品成本增加。
發明內容本發明的目的在于克服上述不足之處，從而提供一種簡單的配方的組份，所選用的溶劑易得、價廉；能克服環孢素A的生物利用度低，盡可能地減少個體之間生物利用度的懸殊差異等不良性質；大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度；在水中快速崩解后均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經測定微乳粒徑均勻的一種環孢素A的自微乳化軟膠囊及其制備方法本發明的主要解決方案是這樣實現的本發明環孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數計本發明取環孢素A為812份、無水乙醇為520份、丙二醇為520份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為3080份、司盤-80為1030份和中鏈脂肪酸甘油三酯為1030份加熱使上述原輔料溶解，制成軟膠囊，經乙醇表面處理，干燥得成品。本發明環孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟1、稱取處方量的無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A置于均質乳化鍋中加熱到4(TC6(TC，加熱時間0.5-1.0h，并攪拌使藥物溶解，制成內容物溶液；2、將上述制備好的內容物溶液(內容物溶液包含無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A)，用旋轉模壓機壓制成軟膠囊，用95%乙醇洗去表面油層，通風干燥即得成品。通風干燥溫度25-28°C。本發明與已有技術相比具有以下優點本發明采用活性成分的環孢素A、溶劑的無水乙醇、丙二醇、表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油及稀釋劑的中鏈脂肪酸甘油三酯的配方所配制的自微乳化軟膠囊在水中崩解后均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經測定微乳粒徑均勻，所選用的溶劑易得、價廉，配制工藝簡單，適用于大規模的工業化生產；能克服環孢素A的生物利用度低，盡可能地減少個體之間生物利用度的懸殊差異等不良性質；大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度。具體實施方式下面本發明將結合實施例作進一步描述實施例一本發明環孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數計其環孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟本發明取環孢素A為10份、無水乙醇為15份、丙二醇為6份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為45份、司盤-80為19份和中鏈脂肪酸甘油三酯為25份。稱取上述處方量的無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A置于均質乳化鍋中加熱到5(TC，加熱時間0.5h，并攪拌使藥物溶解，制成內容物溶液；內容物溶液(內容物溶液包含無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A)用旋轉模壓機壓制成軟膠囊，并用95%乙醇進行表面處理，洗去表面油層，通風干燥即得成品。干燥溫度25°C。實施例二本發明環孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數計其環孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟本發明取環孢素A為12份、無水乙醇為10份、丙二醇為10份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為60份、司盤_80為10份和中鏈脂肪酸甘油三酯為20份。稱取上述處方量的無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A置于均質乳化鍋中加熱到6CTC，加熱時間0.8h，并攪拌使藥物溶解，制成內容物溶液；將上述制備好的內容物溶液(內容物溶液包含無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A)用旋轉模壓機壓制成軟膠囊，并用95%乙醇進行表面處理，洗去表面油層，通風干燥即得成品。干燥溫度27°C。實施例三本發明環孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數計其環孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟本發明取環孢素A為8份、無水乙醇為6份、丙二醇為16份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為65份、司盤-80為8份和中鏈脂肪酸甘油三酯為15份。稱取上述處方量的無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A置于均質乳化鍋中加熱到40'C，加熱時間l.Oh，并攪拌使藥物溶解，制成內容物溶液；將上述制備好的內容物溶液(內容物溶液包含無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環孢素A)用旋轉模壓機壓制成軟膠囊，并用95%乙醇進行表面處理，洗去表面油層，通風干燥即得成品。干燥溫度28。C。采用上述三個組份分別制備的環孢素A的自微乳化軟膠囊適用于預防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發生的排斥反應，也適用于預防及治療骨髓移植時發生的移植抗宿主反應。本品常與腎上腺皮質激素等免疫抑制劑聯合應用，以提高療效。近年來有報道試用于治療眼色素層炎、重型再生障礙性貧血及難治性自身免疫性血小板減少性紫癜、銀屑病、難治性狼瘡腎炎等。用本發明配方配制的微乳粒徑均勻，經本公司實驗中心檢測證明，其加水后的粒徑集中分布在0.05—0.10微米間(見表1)。為確定在使用條件下微乳的穩定性，特進行以下條件試驗微乳的穩定性試驗。模擬使用條件的依據環孢素口服劑量為0.6—1.1ml/kg，按體重60Kg計算，每次用0.36—0.66ml，按每次用0.5ml，稀釋體積約為25ml。試驗方法取口服液lml，加水50ml，稀釋溶解，分別在零時刻、2小時、4小時，進行粒徑分布測定和環孢素含量測定，結果見表。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從以上的試驗可以得出結論本發明的配方穩定性好。而且本發明的藥物配制重量比例(優選)按藥典要求而設計，不需要修改質量標準，因此可以簡化補充申請的報批手續，便于在生產中的應用。而且所用的溶劑易得、價廉，可以適用于大規模的工業化生產。表l:當聚氧乙烯氫化蓖麻油采用CremophorRH40時，浙江大學理學院化學實驗中心微粒檢測報告本發明采用的設備為常規設備，使用的原材料為市場所購。權利要求1、一種環孢素A的自微乳化軟膠囊，其組份比例按份數計其特征是取環孢素A為8～12份、無水乙醇為5～20份、丙二醇為5～20份、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40為30～80份、司盤-80為10～30份和中鏈脂肪酸甘油三酯為10～30份加熱溶解，制成軟膠囊，經乙醇表面處理，干燥得成品。2、一種根據權利要求1所述的環孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法，其特征是采用以下工藝步驟(1)、稱取處方量的無水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40和環孢素A置于均質乳化鍋中加熱至4(TC6(rC，加熱時間0.5-1.0h，并攪拌使藥物溶解，制成內容物溶液；(2)、將上述制備好的內容物溶液，用旋轉模壓機壓制成軟膠囊，用乙醇表面處理，洗去表面油層，通風干燥即得成品。3、根據權利要求2所述的環孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法，其特征在于所述的通風干燥溫度25-28°C。全文摘要本發明涉及一種環孢素A的自微乳化軟膠囊及其制備方法，具體地說是含有環孢素A的自微乳化軟膠囊。取環孢素A、無水乙醇、丙二醇為、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40、司盤-80和中鏈脂肪酸甘油三酯置于均質乳化鍋中加熱溶解，制成軟膠囊，經乙醇表面處理，通風干燥得成品。本發明所配制的自微乳化軟膠囊在水中崩解后均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經測定微乳粒徑均勻，所選用的溶劑易得、價廉，配制工藝簡單，適用于大規模的工業化生產；能克服環孢素A的生物利用度低，盡可能地減少個體之間生物利用度的懸殊差異等不良性質；大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度。文檔編號A61P37/00GK101130059SQ20071002613公開日2008年2月27日申請日期2007年8月16日優先權日2007年8月16日發明者賈祥波,陸繼好申請人:江蘇信孚藥業有限公司