專利名稱：含有氨溴索和苯丙哌林的藥物組合及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其應用，所述的藥物組合物含有氨溴索和苯丙哌林或者其 二者的可藥用鹽，以及該類藥物組合用于制備防治與呼吸道有關疾病的藥物中的應用，特別 是鎮咳、祛痰方面的應用。
背景技術：
氨溴索是溴己新的活性代謝產物，為新一代的呼吸道粘液調節劑，具有優越的祛痰效能， 其祛痰作用強于溴己新，并對肺泡表面活性物質的合成和分泌具有顯著的促進作用。氨溴索 能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液使痰液稀釋，使其粘稠性降低，并且能增加肺表 面活性物質的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能， 促進粘液纖毛轉運。適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統疾病， 例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管哮喘的祛痰治療。氨溴索使用安全， 耐受性好，重復使用無藥物蓄積。目前，已上市的有氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、 緩釋膠囊劑等。苯丙哌林為非麻醉性鎮咳藥，兼具外周和中樞作用，可阻斷肺-胸膜的牽張感受器產生的 肺迷走神經反射，同時也直接對咳嗽中樞產生抑制。其咳嗽作用較可待因強2-4倍，起效快， 不抑制呼吸。本品對平滑肌的作用類似罌粟堿，但臨床上不引起膽道和十二指腸痙攣，不引起便秘，無成癮性，未發現耐藥性。本品口服易吸收，鎮咳作用可維持4-7小時。本品主要 用于刺激性干咳，對急、慢性支氣管炎及各種原因引起的咳嗽均可應用。本品長期作為鎮咳 基本藥物使用。在臨床上，咳與痰同時存在的時候比較多。我們發現，把氨溴索和苯丙哌林聯合使用， 不僅可以同時解決兩個問題，還可以使藥物作用增強。發明內容本申請存在意想不到的發現，氨溴索和苯丙哌林的藥物組合物除了可同時提供各自的鎮 咳、祛痰作用外，還發揮了比單獨使用一種藥物更強的作用，即兩者合用可產生協同作用。本發明的一個目的是提供一種用于治療咳嗽和祛痰的新的藥物組合，所述的藥物組合包 括順序給予或同時給予藥學上可接受量的氨溴索和苯丙哌林，或者二者的藥物可接受形式。氨溴索和苯丙哌林的重量比為1: 5至5: 1，其中，氨溴索的每天用量為1-1000mg，苯丙哌 林的每天用量為1-1000mg。同時給藥包括給予氨溴索和苯丙哌林的組合物，或者將每種活性劑的單獨制劑基本上同 時給藥。應當理解，氨溴索和苯丙哌林是分別以其藥學上可接受的形式作為藥物活性劑給藥的， 其藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、酯和溶劑化物。 本發明的"藥學上可接受的"包括人和獸醫用途。該藥物組合包括氨溴索和苯丙哌林的重量比為1: 5至5: 1。在一個特定方面，該藥物組合包含單劑量給予l-1000mg的氨溴索。特別是，該藥物組 合包含單劑量給予1-100呢、100-500mg或500-1000mg的氨溴索。優選的是，該藥物組合包 含單劑量給予1-100mg的氨溴索。在一個特定方面，該藥物組合包含單劑量給予1-1000mg的苯丙哌林。特別是，該藥物 組合包含單劑量給予1-100mg、 100-500mg或500-1000mg的苯丙哌林。優選的是，該藥物組 合包含單劑量給予1-100mg的苯丙哌林。本發明通過實驗證明，氨溴索和苯丙哌林的藥物組合可提供鎮咳和祛痰作用，并表現出 相對于單獨使用其中一種藥物更強的作用，即該藥物組合可產生協同作用。本發明還提供一種本發明藥物組合在制備鎮咳、祛痰的藥物中的應用。本發明藥物組合 物的制劑形式為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑、滴丸劑、噴霧劑或氣霧劑。本發明組合物可以將1-1000mg氨溴索和1-1000mg苯丙哌林或者二者藥學上可接受的鹽 與藥學上可接受的載體混合后，按照常規的制備方法加以制備。該類組合物可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、滴丸劑等口服制劑形式，包括 其緩控釋制劑、速釋制劑和定位釋放制劑。其中口服固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和滴丸劑等，并含有常規賦形劑，如粘合 劑，例如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠、明膠、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如淀粉、 乳糖、微品纖維素、糖、磷酸鈣或山梨醇；崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、交聯纖維素鈉；壓 片用滑料，例如硬脂酸鎂或滑石粉；或表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉。固體口服組合物可 以用常規的混合、填充或壓片法制備。片劑可以按照常規制備方法制得包衣片或素片。其中口服液體制劑包括口服溶液劑、糖漿劑、乳劑或混懸劑等，或者可以作為干燥產品 存在，使用前再加水或者其他合適的載體重新構成。這些液體制劑含有常規添加劑，如助懸 齊U，例如糖漿、纖維素類輔料、膠類輔料、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯或阿拉伯膠；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或山梨酸；如果需要， 還可以加入常規調味劑、著色劑和助溶劑。該類組合物可以是大或小容量注射劑、凍干粉針、無菌粉針等注射制劑形式。可利用兩 種活性組分分別與無菌載體制備單位液體制劑，并根據所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。 在制備溶液時，可以將活性成分溶解于注射用水并過濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓿中密封。 為了增加穩定性，也可以將該組合物冷凍后再填充到小瓶中，并在真空下出去水分。 該類組合物也可以是透皮劑、噴霧劑或氣霧劑等其它給藥的制劑形式。 根據不同的給藥方法，組合物可以含有除氨溴索和苯丙哌林外的其它成分，氮溴索與其 他成分的重量份數比為1:0. (M-l:100,優選l: 0.1-1: 10。因此，本發明還涉及氨溴索和苯丙哌林的加和或協同組合物，這些協同組合物用于治療 各種原因引起的咳嗽和排痰困難等癥。以下實施例用以進一步闡述本發明，而不起任何限制作用。
具體實施方式
試驗例1 l.試驗方法1. 1化痰作用雄性小鼠30只，體重20-22g，按體重隨機分為3組，每組10只，分組和灌胃給藥為 陽性對照組(必嗽平30mg/kg)，復方組(鹽酸氨溴索和苯丙哌林1: 1, 50mg/kg)和溶劑對 照組(空白溶劑)，給藥體積均為0.2ml/10g。 60min后，所有小鼠均腹腔注射5%酚紅生理鹽 水溶液0. 2ml/20g體重，注射酚紅30min后各組小鼠均脫頸椎處死，仰臥位固定，分離氣管， 取氣管一段(各組氣管長度相同)，放入lml生理鹽水，在試管中震蕩30min,離心取上清液， 加lmol/LNaOH 0. lml，用紫外分光光度計546nm比色，測OD值，用酚紅作一標準曲線，根 據曲線計算酚紅量(yg/ml)，以酚紅在氣管的分泌量作為祛痰的指標。 1.2鎮咳作用取健康ICR小鼠30只，體重20-22g，按體重隨機分為3組，每組10只，分組和灌胃給 藥為陽性對照組(可待因50mg/kg)，復方組(鹽酸氨溴索和苯丙哌林1: 1， 50mg/kg)和 模型組(空白溶劑)，給藥體積均為0.2ml/10g。給藥lh后，丌始試驗。取一棉球注入0.3ml氨水，放入500ml燒杯中，并立即放入小鼠加蓋，觀察5min內咳嗽的次數。2. 試驗結果試驗結果見表l、表2。表l對小鼠氣管段酚紅分泌量的影響 il ^jl 動物數酚紅分泌量(平均數士標準差)(mg/kg)(只) "g/ml)溶劑對照組---101. 03±0. 23陽性對照組30102. 64 ±0.87**復方組50103.41±1.0『注與溶劑對照組相比，** P<0.01。表2對咳嗽次數的影響組別劑量動物數咳嗽次數(mg/kg)(只)(平均數土標準差)模型組一1027.80±11.70陽性對照組50108.40±8.95**復方組501010.64±6.34**注與模型組相比，林P〈0.Q1。3.結論小鼠給予復方鹽酸氨溴索和苯丙哌林后，能明顯增加酚紅分泌量，明顯抑制氨水引起的 咳嗽次數，因此，復方組份具有明顯的雙重作用。實施例1:鹽酸氨溴索30mg苯丙哌林20mg乳糖30mg微晶纖維素10mg淀粉10mg淀粉漿適量硬脂酸鎂0. 2mg滑石粉0. 2mg每片100mg按上述原料、輔料混合均勻后，按照常規濕法制粒、干燥、壓片。實施例2:苯丙哌林氯化鈉鹽酸注射用水15mg 20mg 45mg每支 5ml 將上述原、輔料加注射用水溶解后，按照常規方法調節PH值，再過濾、分裝、滅菌, 實施例3:鹽酸氨溴索 750mg苯丙哌林 500mg乙醇 5000mg二氯二氟甲烷 lOOOOmg制成 1瓶將藥物溶于乙醇，裝于容器中，裝上閥門，軋緊封帽，用壓灌法灌注二氯二氟甲烷，即得。實施例4:苯丙哌林蔗糖薄荷腦苯甲酸鈉水3g 15g 15g 20mg 300mg制成 100ml 將上述原、輔料加水溶解后，按照常規口服溶液劑的制備方法制備c 實施例5:鹽酸氨溴索 15mg苯丙哌林 3mg 甘露醇 32mg 注射用水 適量制成 1支 采用常用的凍干劑制備工藝經溶解、過濾、滅菌和凍干制得。 實施例6:鹽酸氨溴索 6g苯丙哌林 4gPEG4000 15gPEG6000 15g制成 1000丸 按照常用的滴丸制備工藝，經溶解、滴制、清洗、干燥等制得<
權利要求
1. 一種含氨溴索與苯丙哌林為活性成分的藥物組合物，其特征在于含有活性成分氨溴索和苯丙哌林，活性成分氨溴索與苯丙哌林的重量份數比為1∶5-5∶1。
2、 根據權利要求l所述的藥物組合，所述的氨溴索為堿或其可藥用鹽。
3、 根據權利要求l所述的藥物組合，所述的苯丙哌林為堿或其可藥用鹽。
4、 根據權利要求1或2或3所述的藥物制劑，其特征在于所述的含鹽酸氨溴索與苯丙哌 林活性成分的每單劑量載藥量是15:40mg - 30:20mg。
5、 根據權利要求1或2或3所述的藥物組合，其特征在于其制劑包括片劑、膠囊劑、顆 粒劑、滴丸劑、口服溶液劑、注射劑、透皮劑、噴霧劑或氣霧劑。
6、 根據權利要求1或2或3所述的藥物組合，其特征在于其制劑用的藥用輔料包括填 充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、拋射劑、PH調節劑、胃溶或腸溶衣材料 的一種或幾種的組合。
7、 根據權利要求1或2或3所述的藥物制劑，其特征在于所述的活性成分氨溴索與藥用 輔料的重量份數比為1:0.01-1:100。
8、 根據權利要求1或2或3所述的藥物組合物在制備祛痰的藥物中的應用。
9、 根據權利要求1或2或3所述的藥物組合物在制備鎮咳的藥物中的應用。
10、 根據權利要求1或2或3所述的藥物組合物在制備祛痰和鎮咳的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了含氨溴索與苯丙哌林或其二者的可藥用鹽的藥物組合及其應用，和這些藥物組合物用于制備祛痰、鎮咳和祛痰兼具鎮咳藥物的應用。本發明的含氨溴索與苯丙哌林活性成分的藥物制劑具有性質穩定，使用方便，適用于大生產化的特點。本發明的藥物制劑在組合用于制備防治與呼吸道有關疾病的藥物中的應用，特別是鎮咳、祛痰方面具有明顯的協同增效作用。
文檔編號A61K9/00GK101269075SQ20071005698
公開日2008年9月24日 申請日期2007年3月23日 優先權日2007年3月23日
發明者疆 吳, 徐為人, 湯立達, 鄒美香, 郭嘉林 申請人:天津藥物研究院