專利名稱：：一種用于治療呼吸道疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明提供了一種治療呼吸道疾病特別是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(C0PD)，尤其是哮喘的藥物組合物，特別是含有糖皮質激素與白三烯拮抗劑，尤其是含有環索奈德與孟魯司特及可用于治療的鹽類的組合物。
背景技術：
：哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(1)卩2-受體激動劑(2)黃嘌呤類藥物(3)抗膽堿藥(4)糖皮質類固醇(5)抗過敏藥通過治療實踐，人們逐漸發現單純一種藥物不能很好的控制和治療哮喘，所以逐漸出現了各種抗哮喘的復方制劑，其中又以吸入型糖皮質激素/長效P2受體激動劑的使用最為普遍，目前現有的吸入型糖皮質激素/長效e2受體激動劑主要有英國葛蘭素史克公司的氟替卡松沙美特羅(商品名舒利迭，Advair)，美國阿特納公司(Altana)的布地奈德/福莫特羅等，然而，美國FDA在其官方網站明確提議限制抗哮喘藥氟替卡松和沙美特羅吸入劑的使用范圍。FDA認為，Advair，不應做為一線治療藥物，只應用于其他藥物不能控制的哮喘。因為一項臨床研究顯示，含長效P2受體激動劑(LABAs)的藥物，如Advair，有時可觸發嚴重哮喘發作和死亡。環索奈德是一種新型吸入類激素(ICS),由德國阿特納公司(Altana)開發并于2005年在歐洲上市，商品Alver;so，主要用于治療呼吸道疾病尤其是氣管哮喘等、鼻炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)等，特別是治療哮喘，具有抗炎效果好、全身副作用小，有效使用劑量小的優點。白三烯拮抗劑屬于抗過敏類藥的一種，包括扎魯司特(Zafirlukast)、孟魯司特(Montelukast)等，及其可藥用的鹽，它能競爭性拮抗白三烯D4與Cys—LTl受體的結合并作為一種新型的非甾體類抗哮喘藥而應用。目前國內已經上市的制劑均為口服劑型。根據流行病學統計，變應性鼻炎和哮喘聯合發病，約80%的哮喘合并變應性鼻炎，40%的變應性鼻炎合并哮喘。此外，很多變應性鼻炎患者往往伴有特異性的支氣管高反應。而現有技術研究表明。兩者往往具有相詞的致病因子，存在共同的免疫病理途徑。二者發病機理的聯系已經研究廣泛證實。慢性阻塞性肺病(C0PD)可由多種原因引起，而長期持續存在、反復發作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治療上用于治療哮喘的白三烯受體拮抗劑也可以用于治療因反復發作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病，吸入性糖皮質激素也用于C0PD急性發作的治療。中國文獻《國外醫學藥學分冊》2003年10月第30巻第5期，284287公開了，白三烯拮抗劑孟魯司特與糖皮質激素對哮喘癥狀的控制效果和對氣道炎癥的抑制作用相仿，并且兩者有協同和替代作用。正在接受吸入糖皮質激素治療的哮喘患者，加用孟魯司特可以逐漸減少糖皮質激素的用量。而中國文獻《實用臨床醫藥雜志》2006年第10巻第6期，4749中提供了孟魯司特與吸入性糖皮質激素的聯合用藥治療哮喘的研究，研究結果表明孟魯司特聯合吸人糖皮質激素可以有效地改善重度哮喘患者的肺功能指標，緩解哮喘癥狀，治療哮喘。但在在該文獻中所使用的孟魯司特是口服用藥。用藥量較大，使用不方便。且有少量的全身作用，對胃腸道有刺激性。《藥物不良反應雜志》2005年7巻2期116-117公開了在臨床研究中，應用孟魯司特有1%左右患者出現與用藥有關的頭痛、頭暈、腹痛。
發明內容為解決上述技術問題，降低用藥量，本發明提供一種治療呼吸道疾病的的組合物，它是白三烯拮抗劑與糖皮質激素的組合物，該組合物通過直接作用于呼吸道，不必口服，降低用藥量，相應的不良反應相對會降低，可以克服現有技術的缺點，避免現有技術中吸入型糖皮質激素/長效02受體激動劑使用時的潛在危險，同時具有使用方便，用藥量少的優點。本藥物組合物可以制成復方吸入粉霧劑和氣霧劑、非吸入粉霧劑與氣霧劑以及噴霧劑。本發明提供了一種治療呼吸道疾病特別是鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物組合物，其特征在于(1)第一個活性成分，它是一種或幾種糖皮質激素。(2)第二個活性成分，它是一種或幾種白三烯拮抗劑。(3)—種或多種可藥用的非活性成分:其中，在組合物中(1)與(2)的質量比是1:(0.01-100)。優選的質量比為l:(0.1-50)。更優選的質量比為I:(0.5-20)。所述的第一個活性成分每日劑量是從0.4ng/kg至40ug/kg。所述的第二個活性成分每日劑量是從0.4ug/kg至40ug/kg。所述的第一個活性成分每日劑量是從0.4pg/kg至40iig/kg時，所述的第二個活性成分每日劑量是從4ug/kg至40ug/kg。所述的第一個活性成分可選自環索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、曲安奈德和其可藥用的鹽類或酯化物的一種或幾種。優選自環索奈德、布地奈德、氟替卡松和其可藥用的鹽類或酯化物中的一種或幾種。特別優選環索奈德。所述的第二個活性成分可選自普倫司特、扎魯司特、孟魯司特，或其藥學上可接受.的鹽中的一種或幾種。優選孟魯司特，或其藥學上可接受的鹽中的一種或幾種。特別優選孟魯司特鈉所述的藥物組合物，當第一個活性成分特別優選為環索奈德時，第二個活性成分優選為孟魯司特鈉。優選的環索奈德的每日劑量是從l"g/kg至10yg/kg，孟魯司特鈉的每日劑量是從8Pg/kg至20ug/kg。所述的藥物組合物中的一種或多種的可藥用的非活性成分包括可以適于氣霧劑或粉霧劑的可藥用的輔料。含有乳糖、阿拉伯膠、葡萄糖、甘露醇或可用于作為粉霧劑載體的氨基酸中的一種或幾種。所述的藥物組合物中的一種或多種的可藥用的非活性成分也可是含有適于氣霧劑的可藥用的拋射劑。所述拋射劑為氟氯烷烴、碳氫化合物、氟烴類、壓縮氣體、醚類中的一種或幾種。優選為氟烴類化合物中的一種或幾種。特別優選為HFA134a和HFA227中的一種或其組合。所述的藥物組合物可以制成可吸入的氣霧劑、粉霧劑，非吸入的氣霧劑、粉霧以及噴霧劑。粉霧劑中適合的稀釋劑或載體的實例包括乳糖，葡聚糖，阿拉伯膠，甘露醇和葡萄糖或可用于作為粉霧劑載體的氨基酸的一種或幾種。所述的氨基酸優選甘氨酸，所述的載體或稀釋劑優選地使用乳糖。優選當利用噴霧千燥法達到平均粒徑時載體中加入非離子表面活性劑。氣霧劑和噴霧劑中還可以含有適合的潛溶劑為乙醇或油酸，優選地使用乙醇。適合的溶劑為甘油，丙二醇或聚乙二醇，優選使用甘油。溶劑和潛溶劑在此處亦可統稱為稀釋劑。適合的拋射劑為氫氟垸，優選1,U,2—四氟乙垸(HFA134a)和1，1,1.2,3，3,3—七氟丙烷(HFA227),三氯一氟甲烷(CC13F)，氯二氟甲垸(CC12F2)，二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙垸(C3H8、)，異丁烷(iso—C4H10)，正丁烷(n_C4H10)，二氧化碳，一氧化二氮，氮氣。優選為HFA227禾口/或HFA134a。還設想多種其它物質可以適于用作氣霧劑和噴霧即中的低揮發性組分，包括其它醇和醇，例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofuml(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。包括植物油、有機酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸的不飽和羧酸，公知的應用于氣霧劑，以改善藥物混懸液的物理穩定性，其作為分散劑用于保持懸浮顆粒不附聚的成分有糖精、抗壞血酸、環己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八垸；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計量的比例。優^的施用的比例是在所述的指明的計量比例內。本發明中使用的活性成分可以制成粉霧劑，以干燥粉末的形式，優選地為細碎的，例如微粒化的干燥粉末，例如，含有的粉末物質的中間直徑小于10lim，例如從l至5um，更優選地為聚集的微粒化的干燥粉末。作為聚集物的一種替換，細碎的活性成分可以與一個或多個可藥用的非活性成分，如添加劑，稀釋劑或載體等形成指定的混合物形式。本發明中使用的成分可以通過本領域技術人員己知的方法得到這些優選的形式。當利用噴霧干燥法達到平均粒徑時載體中加入非離子表面活性劑以增加流動性，優選的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。糖皮質激素泊洛沙姆重量比為1:(0.015)。本發明中使用的成分可以通過本領域技術人員己知的方法得到這些優選的形式。本發明進一步提供了利用所述的組合物來制造用于治療呼吸系統疾病，特別是哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病，尤其是治療哮喘的藥物。本發明的組合物可以通過口或鼻內吸入給藥。成分適合于從干燥粉末吸入器，一種加壓的計量吸入器或噴霧器給藥，也適合于進行氣霧給藥。當組合物的活性成分適合于從加壓的吸入器給藥時，它們優選地為中間直徑小于10um，例如從1至5"m的微粒化的形式。將它們懸浮或，優選地，溶解于液體拋射劑混合物中。可使用的拋射劑包括或氫氟烷(優選HFA227和/或HFA134a)、二氧化碳，一氧化二氮，氮氣，三氯一氟甲烷(CC13F)，二氯二氟甲烷(CC12F2)，二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(C3H8)，異丁烷(iso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)。尤其優選的拋射劑是HFA143a和/HFA227，其中每種拋射劑可單獨或與其他拋射劑混合地在組合物中使用，尤其優選HFA143a與HFA227的混合物，優選的HFA143a與HFA227混合物的密度與組合物中懸浮的顆粒密度相同或相近。組合物的活性成分作為粉霧劑使用時，任選地與一個或更多種其它的賦形劑、潤滑劑和/或抗氧化劑組合使用。當本發明的組合物的活性成分適合于通過噴霧給藥時，它們可以以噴霧水懸浮液或溶液形式，可用單位劑量或多重劑量形式給藥。組合物可以每日l至4次給藥，優選為每日一至兩次。本發明中包括對第一個活性成分和第二個活性成分的藥理方面反復進行的研究，其結果表明糖皮質激素特別是環索奈德和白三烯拮抗劑尤其是孟魯司特的組合物用于治療患有哮喘的患者時，與單獨應用第一個活性成分或第二個活性成分時相比具有更好的效果。與口服孟魯司特聯用環索奈德吸入劑相比，本發明孟魯司特使角量較口服明顯減少，而療效相當。本發明中使用的活性成分也可制成氣霧劑和噴霧劑，將活性成分與一個或多個可藥用的非活性成分，如添加劑，稀釋劑，拋射劑或抗氧化劑混合形成指定的混合物形式。指定的混合物形式為氣霧劑或噴霧劑。本發明中使用的成分可以通過本領域技術人員己知的方法得到這些優選的形式。根據本發明，這里進一步提供了按本發明的組合物來制造用于治療呼吸系統的疾病的藥物。具體實施例方式通過以下實例進一步來說明本發明，但它并無意圖于限制申請的范圍。在實例中微粒化以常規方式進行，如機械研磨法或噴霧干燥法，以使每個組分的顆粒大小范圍適合于吸入給藥；或者是溶液形式，也以常規方式進行配制，使成普通溶液型或混懸液型，以便制成氣霧劑或噴霧劑。實施例1孟魯司特20g布地奈德10g乙醇750g丙二醇150g二氯二氟甲垸1500g制備工藝將處方量的孟魯司特和布地奈德加入攪拌均勻的乙醇和丙二醇內，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入二氯二氟甲垸，即得，理論灌裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經45-50t水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特400yg，布地奈德200^g。實施例2孟魯司特鈉12.5g環索奈德3.5g乙醇200g丙三醇19.5gHFA227750gHFA134a750g維生素C7.5g制備工藝將處方量的孟魯司特和環索奈德加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙三醇內，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓HFA134a和HFA227，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經45-50'C水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特鈉250iig，環索奈德70ug。實施例3孟魯司特5g氟替卡松丙酸酯10g乙醇750g甘油150g二氯四氟乙烷1500g焦亞硫酸鈉7.5g制備工藝將處方量的孟魯司特和氟替卡松丙酸酯加入攪拌均勻的焦亞硫酸鈉、乙醇和甘油內，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓二氯四氟乙垸，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經45-50。C水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特100ug，氟替卡松丙酸酯200yg。實施例4扎魯司特12.5g環索奈德1.75g乙醇200g丙三醇25g二氯四氟乙烷1500g制備工g:將處方量的扎魯司特和環索奈德加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙三醇內，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，再加壓二氯四氟乙烷，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經45-50。C水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含扎魯司特250^g,環索奈德35ug。實施例5孟魯司特鈉10g環索奈德8g乙醇750g甘油150g三氯一氟甲烷1500g焦亞硫酸鈉7.5g制備工藝將處方量的孟魯司特鈉和環索奈德加入攪拌均勻的焦亞硫酸鈉、乙醇和甘油內，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，'分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓三氯一氟甲烷，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特鈉200yg，環索奈德160ug。實施例6孟魯司特鈉500mg環索奈德140mg乳糖25000mg制備工藝將處方量孟魯司特鈉、環索奈德和乳糖混合，用流能磨對藥物進行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內含微粉化的孟魯司特鈉500lig和環索奈德140iig，乳糖25mg。實施例7普侖司特800mg環索奈德160mg甘露醇25000mg制備工藝將處方量普侖司特、環索奈德和乳糖混合，用流能磨對藥物進行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內含微粉化的普侖司特800ug和環索奈德160ug，甘露醇25mg。實施例8孟魯司特鈉lg環索奈德1.6g.乳糖18.8g，泊洛沙姆0.2g制備工藝將處方量的上述物料配制成含固量3%的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到5txm，過200目篩3次混勻后裝入膠囊中。理論灌囊數1000粒，每粒膠囊內含微粉化的孟魯司特鈉1000iig和環索奈德1600ug，乳糖18.8mg。實施例9孟魯司特鈉500mg環索奈德50mg甘露醇25000nig制備工藝將處方量孟魯司特鈉、環索奈德和甘露醇混合，用流能磨對藥物進行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊，成品率85%以上。每粒膠囊內含微粉化的孟魯司特鈉500yg和環索奈德50yg，甘露醇25mg。應用實施例1比較環索奈德/孟魯司特鈉與分別服用環索奈德和孟魯司特鈉、單獨用環索奈德、單獨用孟魯司特鈉對組織胺誘導大鼠哮喘發作的影響一、實驗目的尋找一種更有效、更簡單的治療哮喘的藥物劑型。二、實驗材料1實驗動物選取幼年大鼠，體重180200g。2實驗儀器空氣壓縮機、氣霧噴頭、水銀檢壓計、底座、4L的玻璃鐘罩3實驗藥品2%氯化乙酰膽堿、0.1%磷酸組織胺、環索奈德/孟魯司特鈉氣霧劑自制(按實例2質量比配制)。環索奈德按實施例2公開的方法，制成組合物，即使用環索奈德3.5g乙醇200g丙三醇19.5gHFA227750gHFA134a750g抗壞血酸7.5g按照實施例2的方法配制成噴霧劑4數據處理采用SAS系統的成組t檢驗。三、實驗方法選取幼年大鼠，雌雄均可，體重為180-200g,放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入2%氯化乙酰膽堿和0.1%磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期(即發生哮喘、呼吸極度困難.直至抽搐跌倒的時間)，引喘潛期大于120秒的大鼠不予選用。取經測定引喘潛伏期合格的大鼠50只，按引喘潛伏期隨機分為五組，即環索奈德(CIC)/孟魯司特鈉(M()N)復方高、低劑量組，環索奈德(CIC)和孟魯司特鈉(MON)共同使用組、環索奈德(CIC)組、孟魯司特鈉(M0N)組。次日給予受試藥物，給藥劑量CIC/M0N14ug/50"g/kg、7ug/25pg/kg噴霧吸入；CIC和MON組是7ng/kg噴霧吸入+200yg/kg口服；CIC組7lig/kg;MON組25yg/kg。給藥30分鐘后按照前述引喘方式的噴霧方法給予0.25%二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛伏期及抽搐發生率的變化(引喘時動物6分鐘內不出現跌倒者以引喘伏期為360秒計算)。四、實驗結果幾組動物發生哮喘、直至抽搐跌倒的時間都有不同，見表l:表l對磷酸組織胺噴霧吸入誘導哮喘發作的影響(n=10，mean士SD)<table>complextableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>，<0.01表示與用藥前相比，用藥后的引喘潛伏期具有顯著性，#P〈0.05表示CIC/MON組與CIC、MON的引喘潛伏期比較具有顯著性差異。由表1可見，CIC/MON14/50ug/kg、7/25ug/kg噴霧吸入可明顯延長磷酸組織胺誘導的豚鼠哮喘發作潛伏期，減少其抽搐發生率，與藥前比較差異顯著，與共同使用CIC和MON組效果相近(與低劑量比)甚至更好(與高劑量比)，與單獨吸入CIC和單獨口服MON比較，作用較強。五、結論作為單一制劑療法，CIC/MON低劑量組與共同使用CIC和MON組相比，用藥后引喘潛伏期(秒)分別為295土60.5,300±66.l秒，無顯著性差異，療效不變，但使用更加方便，提高了病人的順應性；與單獨使用CIC、M0N相比，作用有顯著性差異，具體體現為引喘潛伏期(秒)分別為295土60.5、260±58.7、211土29.5，明顯延長引喘潛伏期，療效確切，很有臨床使用價值。應用實施例2:吸入環索奈德/孟魯司特鈉對小鼠氣道炎癥的影響一、實驗目的研究環索奈德/孟魯司特鈉吸入劑的主要藥效學作用二、實驗材料1.動物雄性C57BL/6小鼠40只，月齡68周，平均體重1822g，每組8只2.試劑環索奈德/孟魯司特鈉霧化液(O.35mgCIC+L25mgMON/ml),孟魯司特鈉霧化液(l.25ragM0N/ml)。環索奈德霧化液(0.35mgCIC/ml)，雞卵白蛋白(OVA,GradeV，美國Sigma公司)、佐劑液態鋁UmjectAlum[Al(OH)3/Mg(OH)2]，Alum，美國PIERCE公司h三、實驗方法1.實驗設計和分組，實驗小鼠隨隨機分為5組，每組8只A組，即陽性對照組，OVA致敏/激發組，B組，即陰性對照組C組，即CIC治療組D組，即CIC/MON治療組.E組，即MON治療組2.實驗方法OVA致敏/激發方法如下A、C、D、E組，每只小鼠腹腔注射0.2ml致敏液[含0VA80ug，佐劑液態鋁(Alum)O.lml]，于第O、14天注射2次。(2)激發從第1次致敏后第24天開始，霧化吸人2.5X的0VA45min，每天1次，持續18d。A組，每次霧化前2h吸入生理鹽水，每天1次，共45min，持續至最后一次OVA霧化。B組，小鼠經生理鹽水代替致敏劑注射后以生理鹽水連續霧化18d,每天一次共45min。C組，致敏及OVA霧化程序同A組，于OVA霧化前ld始，每次0VA激發前2h噴霧吸入0.35mg/ml的CIC霧化液lOml，每天l次共45min。D組，致敏及OVA霧化程序同A組，于OVA霧化前ld始，每次0VA激發前2h噴霧吸入(0.35mgCIC+1.25mgM0N/ml)的環索奈德/孟魯司特鈉霧化液10ml，每天l次共45min。E組，致敏及OVA霧化程序同A組，于OVA霧化前ld始，每次0VA激發前2h噴霧吸入1.25mg/ml的M0N霧化液10ml，每天l次共45min。所有小鼠均于最后一次霧化48h后處死。并進行支氣管肺泡灌洗收集灌洗液(BALF)并進行分類計數統計結果見表2。表2不同藥物和藥物組合物對小鼠BALF細胞分類記數的影響(5±s，X104ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與A組比較tp〈0.05四結論從表2的數據可以看出，當分別吸入環索奈德、孟魯司特鈉和環索奈德/孟魯司特鈉時，BALF中的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞數與A組(陽性對照組)比較均具有顯著性。C、E組與D組的BALF中的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞數分別比較均具有顯著性(P<0.05)，顯示了環索奈德與孟魯司特鈉聯合吸入時具有協同作用。特別地，當單用孟魯司特鈉時，E組BALF中巨噬細胞數與A組BALF中巨噬細胞數比較不具有顯著性(P〉0.05)，而聯用環索奈德/孟魯司特鈉吸入時，小鼠BALF中巨噬細胞數比較C組單用環索奈德吸入時BALF中的巨噬細胞數有顯著性(P<0.05)，說明，在環索奈德/孟魯司特鈉吸入時，除了能夠協同降低小鼠BALF中的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞數外，更能夠出人意料的產生更好的降低BALF巨噬細胞數的效果。從而有可能在治療哮喘時達到更好的治療效果。權利要求1、一種用于制備治療呼吸道疾病的藥物的組合物，其特征在于由以下物質組成，(1)第一個活性成分，它是一種或幾種糖皮質激素。(2)第二個活性成分，它是一種或幾種白三烯拮抗劑。(3)一種或多種可藥用的非活性成分2、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的第一個活性成分與第二個活性成分的質量比是l:(0.01-100)。3、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的第一個活性成分每日劑量是從p.4ug/kg至40yg/kg。4、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的第二個活性成分每日劑量是從g/kg至40yg/kg。5、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的第一個活性成分可選自環索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、曲安奈德中的一種或幾種。6、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的第一個活性成分是環索奈德。7、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的第二個活性成分可選自普倫司特、扎魯司特、孟魯司特、普侖司特，或其藥學上可接受的鹽中的一種或幾種。8、如權利要求l所述的藥物組合物其特征在于，所述一種或多種的可藥用的非活性成分包括所有可以適于噴霧劑、粉霧劑的可藥用的非活性成分。9、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的組合物為可吸入的氣霧劑、粉霧劑，非吸入的氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑。10、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的呼吸道疾病為管哮喘、慢性阻塞性肺炎、鼻炎。全文摘要本發明提供了一種治療呼吸道疾病特別是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的藥物組合物，特別是含有糖皮質激素與白三烯拮抗劑，尤其是含有環索奈德與孟魯司特及可用于治療的鹽類的組合物。本藥物組合物可以制成復方吸入粉霧劑和氣霧劑、非吸入粉霧劑與氣霧劑以及噴霧劑。文檔編號A61K31/56GK101347621SQ200710058350公開日2009年1月21日申請日期2007年7月20日優先權日2007年7月20日發明者靜李,程振國,松陳申請人:天津藥業研究院有限公司