專利名稱：一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及透皮給藥制劑技術領域最新的分子凝膠新劑型和水凝膠劑型， 用中藥提取物加藥用基質治療疼痛的透皮吸收凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術：
疼痛是多種疾病的癥狀，它使患者感受痛苦，尤其是劇痛，還可能引起生 理功能紊亂，甚至休克。因此，適當地應用藥物緩解疼痛，防止可能產生的生 理功能紊亂是很必要的。鎮痛藥主要作用于中樞神經系統，選擇性地抑制痛覺 的藥物。大多為阿片類藥物(如嗎啡)及其人工合成品(如哌替啶、鎮痛新等)， 能緩解骨折、燒傷等銳痛(是與解熱鎮痛藥區別之處)，長期連續應用，多有成 癮性，故應避免長期使用。對呼吸中樞有抑制作用，中毒時，可因呼吸抑制而 導致死亡。很多鎮痛藥如哌替啶、鎮痛新、強痛定等均屬管理藥品， 一般不輕 易使用。
透皮給藥系統或經皮吸收貼劑，指經皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收 進入全身血液循環并達到有效血藥濃度、實現疾病治療或預防的一類制劑。經 皮吸收貼劑的特點在于，透皮給藥系統可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道 的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異，維持恒定 有效的血藥濃度或生理效應，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象，降低毒 副反應。減少給藥次數，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使 大多數病人易于接受，同時使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用 藥。
油水兩性凝膠是指水凝膠和分子凝膠(又叫有機凝膠)混合制成的既能溶解脂溶性藥物又能溶解水溶性藥物的凝膠。水凝膠是以水為溶劑，可以溶解水 溶性藥物，分子凝膠是以有機溶劑為溶劑，可以溶解脂溶性藥物。分子凝膠為 凝膠因子(某些小分子有機化合物)在非水介質中通過非共價鍵相互作用，自 發地聚集、組裝有序的三維纖維網絡結構，使介質凝膠化。分子凝膠具有熱的 可逆性的特點制作工藝簡單，凝膠體含大量有機溶劑，適合做為親油性藥物的 貯庫，但分子凝膠存在內聚力低，粘性小，與皮膚順應性差，不適合制成貼劑 等缺點。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫,對皮膚順應性強，但是 受自身性質的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結合這兩種凝膠劑 的優點，采用油水兩性凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材 料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑基質，既富有彈性形態，與皮膚有良好的 順應性，可反復剝離、復貼，同時又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。 兩種凝膠在基質中纏繞交錯均勻分布，通過范德華力等非共價鍵形式結合，通 過與皮膚充分接觸，兩性藥物經各自通道持續透過皮膚，進入血液循環，發揮 藥效。
中國專利CN1449761公開了一種解痙、鎮痛藥，從甘草中提取的甘草次酸， 從芍藥中提取的芍藥苷。延胡索能活血，利氣，止痛。用于胸脅、脘腹疼痛， 肢體疼痛，經閉痛經，產后瘀阻，跌撲腫痛，能治一身上下諸痛。延胡索乙素 的鎮痛作用較解熱鎮痛藥強，又沒有杜冷丁等鎮痛藥物的成癮性。因此，我們 在此方中加入延胡索的提取物，能夠更好地緩解疼痛。
發明內容
本發明的目的在于結合最新分子凝膠和水凝膠的優點，既克服現有的口服 制劑普遍存在毒副作用大的缺點，又避開一般水性凝膠劑可塑性差、油性凝膠 劑對皮膚刺激性大、易污染衣物等缺點。本發明提供一種對治療疼痛效果顯著且毒副作用小、釋藥緩慢平穩、可以長期用藥、對皮膚刺激性小的透皮吸收凝 膠貼劑及其制備方法。
本發明所采取的技術方案是 一種治療疼痛的凝膠貼劑及其制備方法，其 由背襯層、粘膠層、保護層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層主要由藥物、 混合凝膠及促滲透劑組成。該制劑由以下重量份配比的原料組成甘草提取物2 一10重量份，芍藥苷提取物2 — 20重量份，延胡索提取物2—10重量份，透皮 促進劑1 — 10重量份，混合凝膠100 — 500重量份(分子凝膠水凝膠為1: 1 一10);凝膠貼劑中總的中藥提取物的重量百分比含量為1%—20%。透皮滲透 劑、含油溶性提取物的分子凝膠與親水性提取物的水凝膠分別按比例和順序加 入，混合均勻，均勻涂布在背襯層上，復合上保護層，擠壓成型后，滅菌、沖 裁制成產品。
所述的藥物分子凝膠可按下述方法制成1%—30%凝膠因子溶于特定的有 機溶劑或有機溶劑的混合物中。將藥物溶于有機溶劑中，然后加入一定量的凝 膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所采用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡單
的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N,N,N-三-十八垸胺、膽甾二十垸胺、甲基雙十八
烷胺、雙十八烷基二甲基氯化銨和環糊精衍生物類如P-環糊精等有機小分子， 第二類為脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯等；有
機溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、l-丙醇、l-戊醇、 l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油等。
所述的藥物水凝膠可按下述方法制成
第一類，2% —15%聚丙烯酸鈉、1%—30XPVP和r^一20XCMC-Na固體 粉末混合均勻，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40 %—80%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加齊1」，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等。
第二類，0.1%-10。/。卡波姆、1%-20%聚丙烯酸鈉、15%-40%丙三醇、30%-80%丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。
上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因子和第二類凝膠劑配合。
本發明所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMSO);氮酮
類化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背
襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙或聚酯膜。
本發明中藥材提取工藝不限于水提工藝，也可以是水提有機溶劑萃取法、
醇提有機溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼劑的制備工藝也可
用刮涂成型等涂布工藝。本發明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。
工藝條件
A藥物提取工藝
(a) 取一定量的甘草加水煮沸，濾液加濃硫酸至不再析出沉淀，放置，濾取沉淀，水洗，干燥，得甘草酸粗品。用丙酮回流提取，得丙酮提取液，放冷，攪拌下加入KOH乙醇液至弱堿性，放置，析出結晶，過濾的結晶干燥，加冰醋酸熱溶，放冷，析出結晶，過濾，得甘草酸單鉀鹽，加稀硫酸，加熱，抽濾，水洗至中性，干燥，得白色甘草次酸粗品，備用。
(b) 取一定量的芍藥粗粉，用70%乙醇回流提取2次，第一次用8倍量乙醇，提取2h，第二次用6倍量乙醇，回流提取1.5h，過濾，合并濾液，減壓濃縮到一定體積浸膏，備用。
(c)取一定量的延胡索粗粉，用85X的乙醇8(TC回流提取2次，分別為3h和2h，合并濾液，加r^活性炭脫色5min，濾過，濾液濃縮成浸膏，備用。
B、貼劑的制備工藝-
(a) 油水兩性凝膠的配制工藝
第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-Na固體粉末加入攪拌器中，加熱20-90°C，分散于丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水和水溶性藥物混合均勻后加入分子凝膠所需的有機溶劑和脂溶性藥物提取物混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。
第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑加入攪拌器中，加熱20-9(TC，混合均勻后，加入水溶性藥物提取物，再加入分子凝膠所需的有機溶劑和脂溶性藥物提取物，混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。
(b) 貼片的制備工藝
將混配好的藥物基質均勻涂在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規格進行沖裁、篩選、質檢、包裝。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
的實例，對本發明的上述內容做進一步的詳細說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。但在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用的手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發明的范圍內。實施例
透皮促進劑
分子凝膠
水凝月:
咬
月桂氮酮、油酸2.5%卵磷脂，
97.5%肉豆蔻異丙酯8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯烷酮2%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇，20%甘油，48%去離子水
12kg
100kg
甘草提取物
延胡索提取物
300kg20kg25kg20kg
稱取24kg聚丙烯酸鈉、6kg聚乙烯吡咯垸酮和6kg羧甲基纖維素鈉固體粉末混合均勻，分散于60kg丙二醇、60kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加入甘草提取物20kg和144L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻異丙酯置于攪拌器中，加入25kg芍藥提取物、20kg延胡索提取物和12kg月桂氮酮和油酸的混合物，6(TC加熱攪拌至完全混勻后，加入2.5kg卵磷脂，以110轉/分緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物凝膠基質均勻噴布在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規格進行沖裁，制得貼劑，耗損率15%，按中國藥典貼劑標準經質檢合格率85%。合格品
包裝(
分別對水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成
型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對皮膚刺激性、制劑穩定性、患者的順應性七個性能指標進行考察。各項定義標準如下。
成型性將相同質量的四種凝膠均勻的涂布在無紡布上，觀察膠體的整體外觀，結構松散程度。
初黏力根據中國藥典(2005)第二部附錄X J貼劑黏附力測定法中貼劑初黏力的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
剝離力根據中國藥典(2005)第二部附錄X J貼劑黏附力測定法中剝離強度的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
韌彈性在涂布于無紡布上四種凝膠基質上放置相同大小的圓形玻璃片，片中央置一個20g砝碼，解除壓力后，觀察凝膠形狀復原情況進行比較。
皮膚剌激性觀察動物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產生的局部刺激
反應。選取健康白色豚鼠(300g土20g)，雌雄各半，分為8組，每組5 — 6只。在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側去毛，檢查去毛皮膚是否有傷口，分別在每只豚鼠的左右兩側敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑后lh、24h、48h、72h內皮膚出現紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止后再觀察一周，觀察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及涂抹部位是否有色素沉著、出血等情況。穩定性在室溫條件下放置l個月，觀察各個凝膠劑的性狀改變情況。
患者的順應性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感
覺、使用方便程度等情況進行對比。
10四種凝膠劑各種性能對比結果
項目 ^^^^^水凝膠油性凝膠分子凝膠兩性凝膠
成型性++++ + ++ +
初黏力++++ ++++ +
錄u離力++++ ++++
韌彈性+++ + ++ + +
對皮膚刺激性++ ++ ++++++
穩定性++++++++
患者順應性+ ++++ + +
注+ + +為好；++為中；+為差
1權利要求
1. 一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護層組成，粘膠層由中藥提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進劑混合制成，重量份配比為甘草提取物2—10重量份，芍藥苷提取物2—20重量份，延胡索提取物2—10重量份，透皮促進劑1—10重量份，混合凝膠100—500重量份(分子凝膠水凝膠為11—10)。
2. 按照權利要求1所述的一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50%—卯％。凝膠因子包括特定結構的叔胺及其季銨類有機化合物如卵磷脂、 N,N,N-三-十八垸胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基氯化 銨；環糊精衍生物類如P-環糊精等有機小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸 及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。溶劑包 括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、l-丙醇、 l-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權利要求1所述的一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質、非水溶性基質或它們的混合物5 %—30%，溶劑50%—90。％，添加劑1% — 10%。水溶性基質和非水性基質包 括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、淀 粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4.按照權利要求1所述的一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發油類和/或它 們的混合物。
5. 按照權利要求1所述的一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權利要求1所述的一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述的制備步驟包括1) 取水凝膠水溶性基質、非水性基質或它們混合物的固體粉末置于攪拌器， 加入醇類溶劑、添加劑、去離子水和水溶性藥物提取物，混合均勻。取分子凝膠的溶劑和脂溶性藥物提取物置于攪拌器中，加入凝膠因子，30'C—9(TC加熱攪拌至混合均勻，逐步降至室溫形成凝膠，備用。2) 將混配好的藥物基質均勻涂布在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上。滅菌后按規格進行沖裁、篩選、質檢、包裝。
7. 按照權利要求1所述的一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發明涉及一種鎮痛的凝膠貼劑及其制備方法。本發明公開的用于治療疼痛的中藥貼劑是由2％-100％的中藥提取物和98％-0％的藥用輔料組成的藥物制劑，甘草是采用反復加熱溶解提取的甘草次酸粗品；芍藥、延胡索都是采用醇提法提取出脂溶性成分。本發明公開的中藥貼劑是利用分子凝膠和水凝膠相混合制成的中藥貼劑，脂溶性藥物通過脂溶性通道進入皮膚，水溶性藥物通過水溶性通道進入皮膚，這樣在制作工藝上避免了藥物與基質分離的問題，同時脂性基質對水性藥物、水性基質對脂性藥物都有一定排斥力，推動了藥物的吸收，有利于提高藥效。
文檔編號A61K36/71GK101468074SQ20071006047
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優先權日2007年12月28日
發明者周英超, 昊 方, 揚 李, 高惠明 申請人:天津市中寶制藥有限公司