專利名稱：一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及透皮給藥制劑技術領域最新分子凝膠和水凝膠相結合制成油水兩性凝膠的新劑型，采用丹參、淡豆豉、梔子三味中藥組合物提取的有效成分的混合物為基礎加以藥用基質制備的具有抗抑郁透皮吸收油水兩性凝膠貼劑及其制備方法，具體是一種抗抑郁中藥凝膠貼劑。
背景技術：
透皮給藥系統或經皮吸收貼劑，指經皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進入全身血液循環并達到有效血藥濃度、實現疾病治療或預防的一類制劑。經皮吸收貼劑的特點在于，透皮給藥系統可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異，維持恒定有效血藥濃度或生理效應，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象，降低毒副反應。減少給藥次數，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大多數病人易于接受，同時使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥。
所謂的油水兩性凝膠不是我們通常說的陰陽離子，因為分子凝膠一般都是由油性溶劑、有機溶劑或者二者的混合物作為溶劑，是具有親油性質的凝膠，而水凝膠中所用的溶劑水占很大一部分，是具有親水性質的凝膠，二者配合使用，故稱為油水兩性凝膠。
分子凝膠為凝膠因子(某些小分子有機化合物)在非水介質中通過非共價鍵相互作用，自發地聚集、組裝有序的三維纖維網絡結構，使介質凝膠化。分子凝膠具有熱的可逆性的特點,制作工藝簡單，凝膠體含大量有機溶劑，適合做為親油性藥物的貯庫，但分子凝膠存在內聚力低，粘性小，與皮膚順應性差，不適合制成貼劑等缺點。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫，對皮膚順應性強，但是受自身性質的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結合這兩種凝膠劑的優點，采用復合凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑基質，既富有彈性形態，與皮膚有良好的順應性，可反復剝離、復貼，同時又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。兩種凝膠在基質中纏繞交錯均勻分布，通過范德華力等非共價鍵形式結合，通過與皮膚充分接觸，兩性藥物經各自通道持續透過皮膚，進入血液循環，發揮藥效。
抑郁癥(d印ression)是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙(mood disorders)或情感性障礙(affective disorders),是一組以抑郁心境自我體驗為中心的臨床癥狀群或狀態。以心境低落為主，與處境不相稱，可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發生木僵。嚴重者可出現幻覺、妄想等精神病性癥狀。某些病例的焦慮與運動性激越很顯著。抑郁癥與一般的"不高興"有著本質區別，它有明顯的特征，綜合起來有三大主要癥狀，就是情緒低落、思維遲緩和運動抑制。自殺是抑郁癥最危險的癥狀之一。
現代社會生活緊張，競爭壓力大，抑郁等精神疾病明顯上升，其發病率還在逐年升高。目前治療這類精神病仍以藥物為主，常用藥物有三環類抗抑郁藥、四環類抗抑郁藥、單胺氧化酶、抑制劑及選擇性5-羥色胺、回收抑制劑等。由于抑郁型精神病具有病程長，易復發的特點，臨床在治療又必須堅持長時間服藥控制的原則，因毒副作用等不良反應大和價格承受能力的限制，使病人難以堅持治療下去，長期服用還會產生依賴性
發明內容
本發明的目的在于結合最新分子凝膠和水凝膠的優點，克服現有的抗抑郁 藥存在的毒副作用大、易產生依賴性，口服制劑療效不確切，在胃腸中易被滅 活和服藥頻繁，不方便等缺點，又避開一般水性凝膠劑可塑性差、油性凝膠劑 對皮膚刺激性大、易污染衣物等缺點。本發明提供一種對治療抑郁癥效果顯著 且毒副作用小、釋藥緩慢平穩、對皮膚刺激性小的中藥組合物透皮吸收油水兩 性凝膠貼劑及其制備方法。油水兩性凝膠具有內聚力強且富有彈性，與皮膚黏 附性好，可以反復剝離復貼；含水量大，與皮膚順應性強，能提高皮膚的通透 性，有利于藥物的透皮吸收；制備簡單，利于工業化大生產。
本處方丹參有丹參有安神、活血調經，涼血消癰的作用；梔子有瀉火除煩， 清熱利濕，涼血解毒，消腫止痛的作用；淡豆豉有解表，除煩作用；諸藥相合， 通過宣泄邪熱、解郁除煩、清心安神達到治療抑郁癥的功效，將其制成油水兩 性凝膠貼劑，具有療效顯著、釋藥平穩緩慢持續。所用的凝膠內聚力較好，膠 樣有彈性，粘牢度較好，可以反復剝離復貼；含水量大，與皮膚順應性強，有 利于藥物的透皮吸收；制備過程簡單、方便。
本發明所采取的技術方案是 一種抗抑郁的中藥復方油水兩性凝膠貼劑及 其制備方法，其由背襯層、粘膠層、保護層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠 層主要由藥物、油水兩性凝膠及促滲透劑組成。該制劑由以下重量份的藥物提 取物組成，其中，丹參15-50，淡豆豉15-30，梔子20-40;粘膠層中藥物有效 成分與油水兩性凝膠(分子凝膠水凝膠為l: 1_10)的重量份比為l: 1-25。 透皮促進劑3_8重量份，油水兩性凝膠貼劑中中藥混合物的有效成分的重量百 分比含量為5% — 50%。透皮滲透劑、藥物有效成分提取物、分子凝膠與水凝膠 分別按比例和順序加入，混合均勻，均勻涂布在背襯層上，復合上保護層，擠 壓成型后，滅菌、沖裁制成產品。所述的藥物分子凝膠可按下述方法制成1%—30%凝膠因子溶于特定的 有機溶劑或有機溶劑的混合物中。將藥物溶于有機溶劑中，然后加入一定量的 凝膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所采用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡 單的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N， N， N-三-十八烷胺、膽甾二十烷胺、甲基雙 十八垸胺、雙十八烷基二甲基氯化銨和環糊精衍生物類如環糊精等有機小
分子，第二類為脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯、
三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。有機溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲
基亞砜(DMS0)、乙腈、l-丙醇、l-戊醇、1-辛醇、丙二醇，丙三醇、硅油、十 四/十六酸異丙酯等。
所述的藥物水凝膠可按下述方法制成
第一類，2% — 15%聚丙烯酸鈉、1%—30XPVP和1%—20%CMC-NA固體粉 末混合均勻，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40°% 一80%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、 微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等。
第二類，0. 1%_10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸鈉、15%-40%丙三醇、30%_80% 丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、 檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙二胺 四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。
上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因 子和第二類凝膠劑配合。因為兩類凝膠的基本性質不一樣，交叉配合有可能發 生架構的改變或者化學反應。
本發明所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMS0);氮酮類
化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油；揮發油類和或它們的混合物等。所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙 或聚酯膜。
本發明中藥材提取工藝不限于水提醇沉工藝，也可以是水提有機溶劑萃取 法、醇提有機溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼劑的制備工藝
也可用刮涂成型等涂布工藝。本發明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。
工藝條件-
A.藥物提取工藝
(a) 取一定量的中藥丹參，用50-100%乙醇回流提取2-5次，分別用6倍量 水，煎煮60-150min，過濾，合并濾液，加入兩倍量的蒸餾水，放置1-5h，使 沉淀充分，減壓，收集沉淀物，干燥，如此重復三次，合并沉淀物，備用。
(b) 取一定量的中藥梔子，粉碎為粗粉，用50-100%乙醇滲漉提取12-48h， 流速控制在2-10ml'min—1，滲漉液減壓回收乙醇并濃縮至30_200ml。備用。
(c) 取一定量的淡豆豉，粉碎，加入10倍量的50%-100%的乙醇，混勻，超 聲提取10-60分鐘，減壓濾過，連續提取三次，合并濾液，減壓回收溶劑并濃 縮至30-200ml，備用。
B.貼劑的制備工藝
(a)油水兩性凝膠的配制工藝 第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-NA固體粉末加入攪拌器中， 加熱20-90°C，分散于丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水混合均 勻后加入分子凝膠所需的有機溶劑和藥物提取物混勻后，加入混合凝膠因子后 緩慢攪拌混合均勻后，逐步降溫直至室溫，形成油水兩性凝膠。
第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑加入攪拌器中，加熱20-9(TC，混合均勻后，加入分子凝膠所需的有機溶劑和藥
物提取物混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降溫直至室溫， 形成油水兩性凝膠。
(b) 貼片的制備工藝
將混配好的藥物基質均勻涂在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保 護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規 格進行沖裁、篩選、質檢、包裝。
(c) 油水兩性凝膠貼劑應用特性
分別對水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成 型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對皮膚剌激性、制劑穩定性、患者的順應性 七個性能指標進行考察。各項定義標準如下。
成型性將相同質量的四種凝膠均勻的涂布在無紡布上，觀察膠體的整體
外觀，結構松散程度。
初黏力根據中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中貼劑
初黏力的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
剝離力根據中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中剝離
強度的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
韌彈性在涂布于無紡布上四種凝膠基質上放置相同大小的圓形玻璃片，
片中央置一個20g砝碼，解除壓力后，觀察凝膠形狀復原情況進行比較。
皮膚刺激性觀察動物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產生的局部刺激
反應。選取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分為8組，每組5 — 6只。 在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側去毛，檢查去毛皮膚是否有傷口，分別在每只豚 鼠的左右兩側敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑后lh、24h、48h、72h內皮膚出現紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止后再觀察一周，觀 察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及涂抹部位是否有色素沉著、出血等情況。 穩定性在室溫條件下放置l個月，觀察各個凝膠劑的性狀改變情況。
患者的順應性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感 覺、使用方便程度等情況進行對比。
四種凝膠劑各種性能對比結果
水凝膠油性凝膠分子凝膠兩性凝膠
成型性++++ + +++
初黏力++++ ++++ +
剝離力++++ ++ + +
韌彈性 對皮膚刺激 性+ ++++ +++++ +++++ +++
穩定性++++ ++ + +
患者順應性+++++++
注+ + +為好；+ +為中；+為差
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
的實例，對本發明的上述內容做進一步的詳細說明， 實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。但在不脫 離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用的手段做出的 各種替換或變更的修改，均包括在本發明的范圍內。
實施例1:
透皮促進劑 月桂氮酮Azone 3.5kg
分子凝膠 2.5%卵磷脂，97.5%肉豆蔻異丙酯 100kg 水凝膠 8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯垸酮
20%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇 20%丙三醇，48%去離子水 400kg 藥物有效成分提取物 75kg 稱取32kg聚丙烯酸鈉、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纖維素鈉固體粉 末混合均勻，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻， 加入192L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻異丙酯置于攪拌器中，加入 75kg藥物有效成分混合物，混合物中含有丹參提取物重量份為30kg，淡豆豉 20kg，梔子25kg，加入3. 5Kg月桂氮酮，60。C加熱攪拌至完全混勻后，加入2. 5Kg 卵磷脂，以100轉/分緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h 即成油水兩性凝膠。將混配好的藥物凝膠基質均勻噴布在背襯層無紡布上，將 經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在 5mm以下。滅菌后按規格進行沖裁，制得貼劑，耗損率15%，按中國藥典貼劑 標準經質檢合格率85%。合格品包裝。
實施例2:
透皮促進劑 油酸 3.5kg
分子凝膠 5 %單硬脂酸甘油酯
95%環己烷 150kg 水凝膠 0.5%卡波姆，5%聚丙烯酸鈉
28. 5%丙二醇，60%丙三醇，
4%乙醇，1.4%高嶺土，0. 2°/。枸櫞酸，0. 4%三乙醇胺 500kg 藥物有效成分提取物 100kg 稱取25kg聚丙烯酸鈉、2. 5kg卡波姆固體粉末混合均勻，分散于142. 5kg 丙二醇、300kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加入20Kg乙醇、7Kg高 嶺土、 1Kg枸櫞酸、2Kg三乙醇胺，混合均勻，取142.5kg環己烷置于攪拌器中， 加入100Kg藥物有效成分混合物，混合物中含有丹參提取物重量份為45kg，淡 豆豉30kg，梔子25kg。加入3. 5Kg油酸，60。C加熱攪拌至完全混勻后，加入7. 5Kg 單硬脂酸甘油酯，以100轉/分緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪 拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物基質均勻噴布在背襯層無紡布上，將經防 粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm 以下。滅菌后按規格進行沖裁，制得貼劑，耗損率5%，按中國藥典貼劑標準經 質檢合格率95%。合格品包裝。
權利要求
1. 一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護層組成，粘膠層由丹參、淡豆豉、梔子三味藥物有效成分的提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進劑混合制成，重量份配比為藥物有效成分提取物10-200份，透皮促進劑3—8份，分子凝膠100—300份，水凝膠200—1000份。
2. 按照權利要求1所述的一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50% —90%。凝膠因子包括特定結構的叔胺及其季銨類有機化合物如卵磷 脂、N，N，N-三-十八烷胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基 氯化銨；環糊精衍生物類如P-環糊精等有機小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基 十八酸及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。 溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2 —乙氧基乙醇、1-丙醇、1-戊醇、1-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權利要求1所述的一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質、非水溶性基質或它們的混 合物5% — 30%,溶劑50%—90%，添加劑1% — 10%。水溶性基質和非水性基 質包括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、 淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4.按照權利要求1所述的一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發油類和/ 或它們的混合物。
5. 按照權利要求1所述的一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權利要求1所述的一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述的制備步驟包括取一定量制備水凝膠所需的混合物、溶劑、去離子水和制備分子凝膠 所需的有機溶劑加入攪拌器中，加熱20-90°C，攪拌混合均勻后，加入藥 物有效成分提取物充分混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后， 逐步降溫直至室溫，形成凝膠。
7. 按照權利要求1所述的一種抗抑郁的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發明涉及一種用于抗抑郁的中藥凝膠貼劑及其制備方法。本發明公開的用于抗抑郁中藥凝膠貼劑是由5％-50％的中藥組合有效成分的提取物和95％-50％的藥用輔料組成的藥物制劑。本發明公開的中藥凝膠貼劑是利用分子凝膠、水凝膠和藥物提取物有效成分混合均勻后加入復合凝膠因子混合均勻后制成的中藥貼劑，不同藥物提取物通過各自的通道進入皮膚，分子凝膠中的油溶性成分對水溶性藥物有排斥力，水性凝膠中的水溶性成分對油溶性藥物有排斥力，推動了藥物的吸收，有利于提高藥效。
文檔編號A61K36/744GK101468088SQ200710060478
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優先權日2007年12月28日
發明者周英超, 昊 方, 揚 李, 高惠明 申請人:天津市中寶制藥有限公司