專利名稱：治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種以中草藥制成的用于外貼敷于肚臍的治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼及其制備方法。
背景技術：
肝硬化是我國的常見病之一，在西醫中稱謂肝硬化，有門脈高壓癥、腹水、腸源性內毒素血癥等并發癥，中醫稱之謂臌脹、癥瘕；該病不僅給病人帶來痛苦，而且還會因各種并發癥而引起死亡。目前該病的治療方法有以靜脈點滴的方式輸入西藥和口服西藥或中藥。其中以靜脈點滴的方式輸入西藥的方法還有以下的不足之處1)病人不能自行點滴給藥，且通常還需要住院，故治療費用比較高，也不方便；2)點滴給藥通常是每天一次間隙輸藥，而不能持續不斷地輸藥，且每次給藥都會因扎針而給病人帶來傷害；3)現有的治療肝硬化臌脹的口服藥，也有以下的問題它通過消化道時受到其內的酸堿度及內容物的影響、在胃腸降解，藥力的發揮受到腸道蠕動的影響，且還不可避免肝首過效應；4)對于腹水病人，需要限止液體輸入量。因此，人們期望能出現一種使用方便、價格低廉、能持續對人體進行治療，且給藥過程不傷害人體的治療肝硬化臌脹的外敷藥。
發明內容
本發明是要克服上述現有技術中所存在的不足之處，提供一種使用方便、價格低廉、能持續有效地對人體進行治療，且給藥過程不傷害人體的治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼及其制備方法。
本發明治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼，其特征是它包含一個以濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化臌脹的中草藥的貼劑和用于濕潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑；其中以重量份表示的貼劑的組分與含量為萊菔子7.5～11.5、漢防己8.5～12.5、地龍4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促進劑是0.5％月桂氮卓酮與3％冰片的75％乙醇溶液的混合液。
本發明治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼的制備方法，它包含以下的步驟1)按貼劑的組分與含量凈選萊菔子、漢防己、砂仁、地龍，并對漢防己切片；2)將萊菔子、漢防己、砂仁加水煎煮兩次，然后將兩次煎煮液合并且濃縮成浸膏；3)將浸膏以噴霧干燥成固態，又將地龍在-85～-110℃超低溫下冷凍成固態，此后將它們分別粉碎成微粉混合均勻并常規消毒；4)取藥用濾袋，且以每袋為3～6克的量裝入其內成貼劑，后用鋁塑復合膜袋密封包裝；5)取用以重量份表示的0.5％月桂氮卓酮溶液與3％冰片的75％乙醇溶液，且兩者均勻混合即成透皮促進劑。
上述的以重量份表示的貼劑組分的最佳含量為萊菔子8.9～10.5、漢防己9.5～11、地龍4.8～5.5、砂仁4.5～5.1；所用的濾袋最好是醫用濾紙袋。
上述的常規消毒，是以GMP標準規范，在10萬節潔凈區域完成。
本發明的有益效果1)本發明消臌臍透貼能經皮膚，特別是從貼敷的吸收效果最佳的肚臍進入患者體內，且以接近恒定的速度長時間(一般是三天換一個貼劑)持續釋藥治療；經臨床驗證，消臌臍透貼在使患者腸蠕動增加、腸脹氣減輕、減少門脈血流量、減少腸道細菌的轉位和吸收等方面具有與現有靜脈點滴給藥的相同效果；然而消臌臍透貼因無須打針和掛藥點滴故對病人無傷害，且給藥和停藥均方便，治療費用也大大降低。如果與現有的口服藥相比較，可避免肝首過效應及在胃腸降解；因此能達到預期的療效并有效避免治療中可能出現的副作用；2)消臌臍透貼由常用的中草藥制成，且制備過程所用的設備均為現有的醫用化工設備，故制造所需的成本較低、能成為一種價格低廉的外敷貼劑而減輕患者的經濟壓力；3)本發明選用的透皮促進劑能大大提高貼劑的透皮治療效果，從而可進一步降低貼劑的組分用量、減少貼劑可能出現的毒副作用。
具體實施例方式
本實施例以貼敷體表的貼劑對肝硬化臌脹進行治療的依據是中醫中的經絡是溝通表里和上下的一個獨特系統，其外與皮膚肌腠相連、內與五臟六腑相接，如以中藥外敷有關的穴位，則既有穴位的刺激作用又由經絡傳導，而使藥物充分發揮其功效；其中神厥(俗稱肚臍)屬奇經八脈的任脈中的一個重要穴位，它與諸經百脈相通、陰陽相濟，起著調節各臟腑生理活動的作用，因而藥物得以循經直達病所，達到驅除病邪、扶助正氣、康復機體的作用。現代研究還表明，肚臍是胚胎發育過程中腹壁的最后閉合處，其表皮角質層最薄、屏障功能差，且臍下無脂肪組織、皮膚筋膜和腹膜直接相連，故滲透性強、藥物分子較易通過臍部皮膚的角質層、進入細胞間質迅速彌散入血而通達全身。臍下腹膜還有豐富的靜脈網，連接門靜脈使藥物得以經此捷徑直達肝臟，發揮治療效應。
我國在西漢的《五十二病方》中已記載了關于臍中填藥、敷藥、涂藥，但在宋朝以前的臍療方法只限于灸法和熱熨，明朝李時珍的《本草綱目》卷三、四的“百病主治藥”中，記載了外治專項的治療藥物及方法，其中有不少是臍療、在明朝就初具規模。肚臍的穴名是神闕，即神氣升降出入、變化消長的地方，屬奇經八脈中任脈中的一個重要穴位，而任脈與督脈、沖脈、帶脈等相連，總任全身氣血，內通十二經脈、五臟六腑，外聯皮肉筋骨、四肢百骸；因此，臍和諸經百脈相通，陰陽相濟，起著調節各臟腑生理活動的作用。從傳統醫學理論看，臍部給藥有利于歸經、藥物得以循經直達病所，達到驅除病邪、扶助正氣、康復機體的目的。現代的藥代動力學也證明，臍部比其他透皮給藥部位更易于藥物吸收，生物利用度高，能作為透皮給藥以及緩釋長效的理想給藥部位。美國Y.W.chien的研究表明，藥物經臍部給藥的生物利用度是前臂給藥的1-6倍，而且臍部與腸道及肝臟在解剖部位上密切關聯，局部給藥吸收后發揮療效將更快、更有效。
綜上所述，以合理的配方配制的消臌臍透貼，并再以透皮促進劑協同貼劑吸收有效成分，治療肝硬化臌脹是行之有效的。
本實施例治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼，其特征是它包含一個以濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化臌脹的中草藥的貼劑和用于濕潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑；其中以重量份表示的貼劑的組分與含量為萊菔子7.5～11.5、漢防己8.5～12.5、地龍4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促進劑是0.5％月桂氮卓酮與3％冰片的75％乙醇溶液的混合液。
上述貼劑中的萊菔子的拉丁名為Raphanus sativus，它是十字花科植物萊菔的成熟種子；其性味辛、甘、平，歸肺胃經，具有消食除脹，降氣化痰的功效。現代藥理研究表明它對改善腸脹氣，促進腸蠕動有較好療效。上述貼劑中的漢防己的拉丁名為Stephania tetrandra、是防己科多年木質藻本植物芬防己的根，其性味苦、辛、寒，歸肺、肝、脾、膀胱、大腸經，具有利水退腫、清熱燥濕的功效。現代藥理研究表明其有良好的抗肝纖維化作用，其內的主要成分漢防己甲素對血清III型前膠原與透明質酸、肝內炎癥、肝膠原沉積、儲脂細胞等均有明顯的抑制作用。上述貼劑中的地龍為為鉅蚓科動物參環毛蚓或縞蚯蚓的干燥體，其拉丁文是Pheretima aspergillum，其性味咸寒，無毒，歸肝、脾、肺三經。具有平肝熄風、清熱止痙、平喘、通經活絡的功效。現代藥理學研究表明其能使肝纖維化動物血清I型前膠原及血清III型前膠原含量減少，可加速肝纖維化的逆轉和再吸收，達到逆轉肝纖維化的目的。上述貼劑中砂仁是姜科植物陽春砂Amomum villosum Lour.及海南砂或綠殼砂的干燥成熟的果實，其性辛、溫，歸脾、胃經，具有化濕開胃，溫脾止瀉，理氣安胎的功效。現代藥理學研究表明它具有促進胃排空及腸道傳輸的顯著作用。因此，按本實施例消臌臍透貼通過合理的比例將萊菔子、漢防己、地龍、砂仁組合一起，即能有效地增加腸蠕動、減輕腸脹氣，并減少門脈血流量、減少腸道細菌的轉位和吸收等，有效緩解肝硬化臌脹。上述的濾袋，在本實施例中是采用醫用濾紙袋，其滲透藥的效果好，柔軟且價格低。
在透皮促進劑中選用的月桂氮卓酮，在現代藥理研究表明氮酮能降低脂質體的相變溫度、增加角質層類脂的流動、減小藥物的擴散阻力，它對藥物透皮促進作用的最佳濃度為0.5～5％，其起效緩和、持續時間可長達2-10小時，作用的時間可長達幾天；而氮酮中的月桂氮卓酮是氮酮的典型代表，其促進滲透的作用強、有效濃度低、性質穩定，且毒性低，無副作用。在透皮促進劑中選用的冰片具有通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛之功能，它常被用作“引藥”，以增加其它藥物的治療效果，即中醫所謂的“芳香走竄，引藥上行”、“獨行則勢弱，佐使則有功”。現代藥理學研究還發現冰片具有改善角膜上皮細胞的通透性，以3％的冰片促透作用最顯著。75％乙醇溶液能軟化皮膚角質層并具有抗炎、鎮痛的作用。
本實施例治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼的制備方法，它包含以下有步驟1)按貼劑的組分與含量凈選萊菔子、漢防己、砂仁、地龍，并對漢防己切片；2)將萊菔子、漢防己、砂仁加水煎煮兩次，合并該兩次煎煮液且濃縮成浸膏；3)將浸膏噴霧干燥成固態，再將上述的地龍在-85～-110℃超低溫下冷凍成固態，然后分別將它們粉碎成微粉并混合均勻、以常規消毒滅菌；4)取藥用濾紙袋，且以每袋為3～6克的量裝入其內，裝入面積為6cm*6cm，厚度為0.3cm的藥用濾紙袋中，并以用鋁塑復合膜袋密封包裝；5)取用以重量份表示的0.5％月桂氮卓酮溶液與3％冰片的75％乙醇溶液，且兩者均勻混合成透皮促進劑。
裝入藥用濾紙袋中的中草藥微粉的量，可以是3克、或4克、或5克、或6克等劑量，以方便不同姓別、不同年齡段、不同病情的患者選用。
上述的微粉，最好是以篩孔為120-200目的篩子過篩取得的微粉。
上述的0.5％月桂氮卓酮溶液是以0.5克月桂氮卓酮溶于100ml純水所得的溶液；上述的3重量％冰片的75％乙醇溶液是用3克的冰片溶于100ml的75％酒精中所得的溶液。其中的冰片是采用廣州市黃埔化工廠批號為0605002的合成龍腦；75％酒精乙醇是用批號為060915的天津市大茂化學試劑廠的產品；月桂氮卓酮是新鄉高金化學有限公司生產的藥用水溶性月桂氮卓酮。
使用本實施例治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼時，先對臍部常規消毒，用月桂氮卓酮均勻涂搽于臍部的四周(6cm*6cm)，再敷上消臌臍透貼的貼劑，然后用常用的醫用腹貼將該貼劑固定；此后每天上、下午各用1.5ml透皮促進劑濕潤貼劑；每三天更換一次貼劑，然后休息(即停止貼敷)一天；一個療程貼用四個貼劑，連同二個貼劑之間間隔一天，則一療程為15天；在使用本實施例消臌臍透貼2～3個療程之后，患者腸蠕動增加，腸脹氣明顯減輕，對門脈血流量有減少的作用。因此，消臌臍透貼可減少腸道細菌的轉位及吸收、肝硬化患者病痛可得到緩解或解除。
本實施例消臌臍透貼曾對90例患者(男性70例，女性20例)進行試用，年齡在23～71歲之間，他們經內鏡或鋇餐檢查，存在輕、中、重度食管靜脈曲張，其中合并有腹水的57例。所有病人按Child-Pugh(即我國第十二次全國病毒性肝炎及肝病學術會議制訂的診斷肝硬化的標準)分級，分為Child A、B、C三級，然后以隨機分成治療組(即貼臍組)和對照組(即心得安組)。貼臍組中，男性48例，女性12例；年齡24-71歲，平均為48.61±15.04歲；Child-Pugh A級12例，B級25例，C級23例，合并有腹水的39例。心得安組中，男性24例，女性6例；年齡23-71歲，平均48.40±13.61歲；Child-Pugh A級6例，B級12例，C級12例，合并有腹水的18例。治療前，兩組病人在性別、年齡、Child分級、門靜脈和脾靜脈內徑、流速、流量、肝功能檢測結果均具有可比性，并且也均符合2000年9月中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標準，經臨床、實驗室、超聲、食道鋇餐及內鏡檢查，確診為肝硬化合并食管靜脈曲張。此外，兩組病人均采用常規治療，即適當臥床休息，保證足夠熱量；予保肝降酶等對癥、支持治療；視病情補充白蛋白、血漿、支鏈氨基酸等，補充白蛋白的病人白蛋白均在30g/l以下，每日10g，以五天為限；有腹水病人則予以適量限鈉、限水，利尿用安體舒通片或氨苯喋定片；并隨時關注水、電解質平衡情況。
貼臍組在上述治療的基礎上加用本實施例貼劑貼敷臍部。其操作先對臍部常規消毒，用月桂氮卓酮均勻涂搽于臍部的四周(6cm*6cm)，再敷上消臌臍透貼的貼劑，并以1.5ml透皮促進劑濕潤，再以帶孔的醫用敷貼固定。此后每日用透皮促進劑濕潤貼劑兩次，每三天更換一次貼劑，且休息一天。一個月為一個療程，療程結束后，統計療效。
心得安組在常規治療基礎上予口服心得安片10mg，tid，若病人的心率下降至基礎心率的25％，則不再增加劑量；若心率下降未達基礎心率的25％，則將治療劑量增加至20mg，tid。療程為一個月，療程結束后，統計療效。
比較上述的貼臍組和心得安組患者的門、脾靜脈血流動力學指標門靜脈內徑Dpv、脾靜脈內徑Dsv、門靜脈最大血流速度Vmaxpv、脾靜脈平均血流速度Vmaxsv、門脾每分鐘血流量Qpv及Qsv。其中門、脾靜脈血流動力學指標采用2*26雙功彩色多普勒超聲儀(美國產、型號為菲利浦非凡)檢測，頻率為3.5Hz；固定人員用盲法檢查。檢查前病人禁水、禁飲食10h以上，于晨起后7:00～7:30靜息狀態下取平臥位，檢測位置在第一肝門處顯示門靜脈主干長軸，測量位置在主干距左、右分支1-2cm處。右側臥位顯示脾門靜脈，測量點在脾門處。聲束與血流方向的夾角控制在60°以內，分別在吸氣后屏氣狀態下顯示5個以上的頻譜，測量2次后取平均值。測得門靜脈內徑(Dpv)和脾靜脈內徑(Dsv)，門靜脈最大血流速度(Vmaxpv)和脾靜脈平均血流速度(Vmaxsv)后，按計算公式血流量(Q)＝1/4πD2×0.57Vmax×60即為門脾每分鐘血流量(Qpv及Qsv)。
(一)兩組治療前后門靜脈主干血流動力學變化列于下表1；表1兩組病人治療前后門靜脈主干血流動力學變化比較(X±S)
與治療前相比**P＜0.01，*P＜0.05；如上表1所示治療后兩組門靜脈內徑較治療前均明顯縮小，有顯著性差異或非常顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01)；流速較治療前均顯著加快，有顯著性差異(P＜0.05)；治療后，血流量較治療前均明顯減少，有顯著性差異(P＞0.05)。兩組間門脾靜脈內徑、流速、血流量均無顯著性差異。
(二)兩組治療前后脾靜脈血流動力學變化列于下表2；表2兩組治療前后脾靜脈血流動力學變化比較(X±S)
與治療前相比**P＜0.01，*P＜0.05；兩組間治療后比較▲▲P＜0.01如上表2所示治療前后比較兩組脾靜脈內徑較治療前均明顯縮小，有非常顯著的差異(P＜0.01)；流速較治療前均明顯加快，有顯著性差異(P＜0.05)；血流量則均無顯著變化(P＞0.05)。治療后兩組比較結果看，脾靜脈內徑、血流量均無顯著性差異(P＞0.05)；而心得安組的脾靜脈流速較貼臍組顯著增快，有非常顯著的差異(P＜0.05)。
貼臍組的觀察結果表明，在門、脾靜脈內徑縮小、門、脾靜脈流速顯著加快、門靜脈血流量減少方面等有較好的療效，而脾靜脈血流量的改善則無明顯作用。中藥臍部貼敷治療門脈高壓療效與心得安組相當。這可能是通過藥物的局部作用，改善了肝臟的微循環，使后向血流阻力減小，再加上經絡腧穴的放大作用，使門靜脈血流量減少，降低門靜脈壓力。至于脾靜脈的流量無明顯改變，這可能與療程較短、藥量偏小、藥物局部作用受限有關，值得進一步研究。
盡管上述兩組對患者的作用機制不同消臌臍透貼是通過中藥貼劑活血通絡、行氣利水，結合經絡的放大和全身調節作用，改善肝臟微循環、減小門靜脈系統阻力，從而起到降低門脈壓力的作用；而心得安則通過阻斷β2受體，使腸系膜動脈收縮導致門靜脈血流減少，并通過降低心輸出量來降低門脈壓力；其結果不相上下，而且消臌臍透貼使病人腹脹明顯減輕、尿量增加、自覺癥狀得到大幅改善。
權利要求
1.一種治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼，其特征是它包含一個以濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化臌脹的中草藥的貼劑和用于濕潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑；其中以重量份表示的貼劑的組分與含量為萊菔子7.5～11.5、漢防己8.5～12.5、地龍4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促進劑是0.5％月桂氮卓酮與3％冰片的75％乙醇溶液的混合液。
2.根據權利要求1所述的治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼，其特征是以重量份表示的貼劑組分的最佳含量為萊菔子8.9～10.5、漢防己9.5～11、地龍4.8～5.5、砂仁4.5～5.1。
3.一種用于制得權利要求1的治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼的制備方法，其特征是它包含以下的步驟1)按貼劑的組分與含量凈選萊菔子、漢防己、砂仁、地龍，并對漢防己切片；2)將萊菔子、漢防己、砂仁加水煎煮兩次，然后將兩次煎煮液合并且濃縮成浸膏；3)將浸膏以噴霧干燥成固態，又將地龍在-85～-110℃超低溫下冷凍成固態，此后將它們分別粉碎成微粉混合均勻并常規消毒；4)取藥用濾袋，且以每袋為3～6克的量裝入其內即成貼劑，后用鋁塑復合膜袋密封包裝；5)取用以重量份表示的0.5％月桂氮卓酮溶液與3％冰片的75％乙醇溶液，且兩者均勻混合即成透皮促進劑。
4.根據權利要求3所述的治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼的制備方法，其特征是所說的微粉，是以篩孔為120-200目的篩子過篩后取得的微粉；所用的濾袋是醫用濾紙袋。
5.根據權利要求3所述的治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼的制備方法，其特征是所說的常規消毒是以GMP標準規范，在10萬節潔凈區域完成。
全文摘要
用于貼敷肚臍治療肝硬化臌脹的消臌臍透貼及其制備方法。它含貼劑和濕潤貼劑的透皮促進劑；其中以重量份計的貼劑含萊菔子7.5～11.5、漢防己8.5～12.5、地龍4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促進劑是0.5％月桂氮卓酮與3％冰片的75％乙醇溶液的混合液。其制備方法按貼劑的配方常規備料；加水煎煮萊菔子、漢防己、砂仁兩次且合并、濃縮成浸膏并噴霧干燥成固態、將地龍超低溫下冷凍，又將它們粉碎、混合，且常規消毒，以3～6克裝入一濾袋即成貼劑；取用0.5％月桂氮卓酮溶液與3％冰片的75％乙醇溶液成透皮促進劑。消臌臍透貼的使用方便、價格低廉、能持續有效對患者進行治療且具有靜脈或口服相關西藥的療效。
文檔編號A61K35/56GK101057950SQ20071006855
公開日2007年10月24日 申請日期2007年5月11日 優先權日2007年5月11日
發明者施維群 申請人:施維群