專利名稱：：延長經腸飼管的使用壽命的組合物和方法
技術領域：
：本發明涉及延長經腸飼管的使用壽命的方法和組合物。更具體地說，本發明涉及當經腸飼管保持插入患者時延長經腸飼管的使用壽命的方法和組合物。在另一方面，本發明涉及可被患者安全地攝食但抑制微生物生長的經腸喂食組合物。
背景技術：
：通過經腸祠管施用營養平衡食品組合物水溶液是本領域已知的。經腸喂食的制品和裝置會提供有利于污染的環境和支持微生物生長，當原料未經適當處理或管理時尤其如此。所述制品提供維持生長所需的培養基和營養物，所述裝置則提供能促進微生物建群的外M件(例如表面、溫暖的溫度等)。結果，經腸喂食系統的任何不定的污染都可能導致污染物的顯著增多，除非采取適當的維持和防護措施；即使這樣，經腸喂食系統仍然是保健裝置中的問題所在。在經腸飼管的使用過程中，殘余食物蛋白質、淀粉和其它成分經常積聚在飼管中并可能阻塞飼管。這樣的積聚和阻塞為微生物提供生長和增殖的現成場所。伺管的清潔可通過用水沖洗來進行，在某些情況下可應用酶(例如肉致嫩劑)或者能溶解殘余食物阻塞物或積聚物的其它作用劑清潔。但是，清潔通常不完全，所以飼管最^被部分地或全部地堵塞，或者祠管材料會劣化和受損壞。因此，迫切需要提供一種減小經腸飼管的阻塞和材料降解的發生率，或者防止阻塞和材料降解的方法，該方法應維持和延長飼管的使用壽命，并且避免更換飼管。已鑒定了經腸喂食系統中的很多不同類的微生物，并在制品容器、送遞裝置和患者的飼管(和胃)中發現了這些微生物。已鑒定的那些微生物有酵母和真菌，例如黑曲霉(Aspergillusniger)和白假絲酵母(Candidaa1bicans)。假絲酵母(Candida)常見于受污染的喂食系統中并且與飼管的嚴重降解有關。污染源可能是患者(胃)或是保健員(手)。飼管可能劣化到因微生物過度生長而堵塞、材料破裂和褪色的程度。在某些情況下，患者(醫院的)感染被認為是受污染的喂食系統所造成的。與微生物污染相關的危害包括過度生長和患者祠管的堵塞、飼管材料的劣化、喂食容器/系統中制品的變質，以及可能的患者局部感染和醫院傳染的傳染源。通過應用各種防腐劑來減少或抑制經腸喂食制品中的微生物增殖已被應用于一些商品化混合物，例如Vivonex(Novartis)和AMTF，(Nyer)。這些方法應用了這一事實，即低pH(<6)和在更低pH下作用效果最佳的防腐劑的存在抑制微生物生長。但是，該方法在很多制品(此時需M持pH>6以免蛋白質變性和制品變質)中并不總是行得通。有一些食品添加劑表現抗微生物特性并且有效抑制某些微生物的生長。這些添加劑包括對輕基苯甲酸烷基酯(對羥基苯甲^),烷基具有1~10個碳原子，包括對羥基苯甲酸甲酯和丙酯；適用的添加劑還有苯甲酸及其衍生物，山梨酸及其衍生物，丙酸及其衍生物，乳酸及其衍生物，碳B基酯，亞硫酸氫鹽，乳鏈菌肽，游霉素，硫^基酯和其它物質。這些添加劑中的一些已被單獨地或組合用于抑制液體食品和固體食品中的微生物生長，但是，它們尚未被用于祠管組合物中以抑制微生物生長和防止飼管堵塞。
發明內容因此，本發明的主要目的是提供一種用于延長經腸飼管的使用壽命的改良方法和組合物。本發明的另一目的是提供一種組合物，它抑制飼管制品中的微生物生長。本發明的又一目的是提供一種經腸飼管系統，它包括飼管和經腸飼管微生物生長抑制制品，該飼管具有延長的壽命，不應用毒性清潔劑，并且該制品能被患者安全地攝食。本領域技術人員從下列詳細描述將會明白本發明的這些和其它進一步的和更具體的目的和優點。為了將患者祠管中的真菌、酵母和其它微生物增殖減至最少或降低，從而延長經腸喂食系統的使用壽命，本發明啟示了往經腸制品中添加抗微生物的對羥基苯甲酸酯(優選是具有1~10個或1~5個碳原子的低級烷基對羥基苯甲酸酯、尤其是對羥基苯甲酸曱酯、乙酯或丙酯或庚酯)，并且為此目的在連續的或間歇的基礎上送遞抗微生物混合物至患者的飼管腔(例如在正常的連續喂食過程中)。.此外，本發明闡述了，有效抑制濃度至多1.0%的對羥基苯曱酸低級烷基酯(尤其是曱酯和丙酯)將會抑制真菌、酵母和其它微生物[例如乳桿菌屬(lactobacillus)]的生長，并且延長飼管將保留在患者中(當接觸制品的污染時)的時間。本發明的抗微生物經腸制品與飼管的系統的應用，也適用于減小飼管材料本身的劣化，即通過減小和/或限制微生物過度生長可能對降解過程的影響而起作用。本發明的經腸食物組合物方面的確切組分對于本發明的實施來說不是關鍵性的。任何合適的和可商購的食物都可應用。一種完全飼管食物一般包含維生素、礦物質、痕量元素以及氮、碳水化合物和呈液體形式的脂肪酸源，這樣，它可被用作唯一的營養源基本上提供每天所需全部量的維生素、礦物質、碳水化合物、脂肪酸等。任何食物組合物(不論是作為營養增補劑還是全部營,給物)都提供約103500kcal/天，優選100~2000kcal/天，更優選約150~約2000kcal/天；進一步優選250~1500kcal/天的能量供給。下表示出成人標準經腸制品組合物表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>'基于理論計算在表l的參數中，有很多合適的完全經腸喂食制品適用于本發明。關于表1中列出的組分，合適的氮源包括蛋白質(例如M白酸鹽)或蛋白質水解物或植物蛋白(例如大豆)和氨基酸，或其組合物。合適的碳水化合物源包括各種淀粉和麥芽糖糊精。碳水化合物可選自可消化的碳水化合物，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、玉米糖漿干粉、三糖、四糖、五糖、己糖、低聚糖和多聚糖(highsaccharides)或其混合物。合適的脂肪源包旨油三酯。表l的標準經腸制品組合物包含水，水使該組合物液體足夠用于飼管場合。這些組合物還可呈粉狀提供，該粉末可用水重新配成液體。該粉末通常部分地溶于、部分地懸浮于形成的本發明液體形式中。雖然可用例如乙醇這樣的液體重新配制該組合物，但重新配制用液體一般應是水。所述水可包含另外的組分，例如乙醇、甘油、丙二醇、糖和調味劑。還可在本發明的粉末組合物中應用可食酸化劑，該酸化劑包括蘋果酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、抗壞血酸或酸鹽(例如乙酸鈉)，為的是調節pH在26.9的范圍內。酸性pH是適用的，因為它減小微生物活性并增大某些抗微生物劑的效果。但是，在本發明一個優選的實施方案中，pH可以是3-8，優選pH>5.5,以l更避免蛋白質變性和制品變質。當用水重新配制本發明的粉狀復配組合物時，應用的水量與選定的粉末重量可根據需要改變。例如，如果需要使形成的水溶液更稠以便它更好地粘到祠管的內表面和飼管中的殘余食物上，就可以減小水的量或增大纖維的量。如果需要增大用水重新配制該粉狀組合物后形成的溶液的粘度，該粉狀組合物中可包含黃原酸膠、角叉菜聚糖或其它增稠劑。這類增稠劑一般以0.50wt%~12.Owt94范圍內的濃度存在于所述粉狀復配組合物中。本領域技術人員懂得，重新配制的經腸祠管組合物優選的粘度將根據一些因素而變化。這樣的因素可包括經腸飼管的尺寸、通過該飼管施用的食品組成、該飼管是否被完全堵塞、有大量的還是少量的殘余食物、該重新配制的復配組合物是否與食品組合物一起被施用等等。即使在50厘泊或更小的低粘度下，該組合物也保持其均一性；優選的粘度通常小于50厘泊。經腸飼管被用于將食品分配入患者的食管、胃或腸道。對羥基苯曱酸烷基酯(當烷基被定義為具有1~10個碳原子，優選1~5個碳原子，最優選為甲基、乙基或丙基時)可存在于所述經腸喂食組合物中的量基于其最終液體(或重新配制的)形式的喂食組合物總重量為約0.lwt4約1.Owt%。本發明中可應用其它抗微生物劑，包括苯甲酸鹽和酯；山梨酸鹽和酯；丙酸鹽和酯；乳酸鹽和酯；碳酸烷基酯(烷基具有1~5個碳原子，例如碳酸二甲酯)；亞硫酸氫鹽；乳鏈菌肽；游霉素和匹馬菌素；急苷；以及丁二酮。應用的術語"鹽，，被定義為藥物上可接受的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等。這些物質在與對羥基苯曱酸烷基酯大約相同的含量時將是有效的。具體實施方式如下實施例闡述了本發明。實施例1:對羥基苯甲酸酯在無菌商品中攻擊制備了含0.lW對羥基苯甲酸甲酯或丙酯的無菌商品(Isosource③)。有機體在它們的最適生長溫度和室溫(RT)下在兩種酯中都受攻擊。在不同的時間間隔測定種群并與無對羥基苯甲酸酯的摻加對比物(spikedcontrol)比較。在35匸下，金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)在24小時表現比摻加對比物(無對羥基苯甲酸酯)稍低的水平，但至48小時未見抑制。在室溫下，兩種對羥基苯甲酸酯都比35r的對比物給出更低的水平。在351C下，對羥基苯甲酸甲酯在24小時時對陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)的抑制看起來強烈，但在48小時與對比物相比見到種群的差異是0，5個數量級。在室溫下，對羥基苯甲酸甲酯在"小時表現為輕微抑制，但至48小時生長增大了，比對羥基苯甲酸丙酯樣品低1.5個數量級。在24小時，德氏乳桿菌乳亞種(Lactobaccillusleichmanii)水平接近原始接種水平。在48小時，兩種對羥基苯甲酸酯在室溫和351C下都是抑制性的，細菌水平為不含對羥基苯甲酸酯的摻加對比物的10—3-10—5。以530個菌落生成單位(CFU)/ml接種黑曲霉。從含對羥基苯甲酸酯的樣品根本不能回收該種群。在7天時見到少量CFU，但在不含對羥基苯甲酸酯的榜"加樣品中只在14天時才出現顯著生長，白假絲酵母在7天時受對羥基苯甲酸丙酯的抑制，表現為比對比物低23個數量級的CFU/ml，但至14天，該差異縮小到<2個數量級。實施例2:應用組合物的攻擊研究對含4種GRAS抗微生物劑的組合(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、丁二酮和游霉素)的無菌商品進行了攻擊研究。測試了十種不同的基質對6種不同的有機體黑曲霉、嗜熱脂肪芽孢桿菌(B.stearothermophilus)、白假絲酵母、陰溝腸桿菌、德氏乳桿菌乳亞種和金黃色葡萄球菌。總的說來，最有效的抑制劑是O.2%對羥基苯甲酸丙酯。它對研究的六種有機體中的三種表現出良好的抑制作用，并且對金黃色葡萄球菌顯示輕微抑制作用，但其它抗微生物劑對該菌種無任何效果。單獨的對羥基苯甲酸甲酯對兩種有機體(曲霉屬和芽孢桿菌屬(Bacillus))很有效，但對其它三種表現出輕度抑制。對羥基苯甲酸甲酯和對幾基苯甲酸丙酯的組合與單獨的一種同樣有效。其它兩種抗微生物劑(丁二酮和游霉素)單獨用沒有對羥基苯曱酸酯那樣有效。當將它們與對羥基苯甲酸酯之一組合時，抑制作用等于或小于對羥基苯甲酸酯本身的作用。丁二酮或游霉素未貢獻任何協同作用。對所述有機體的結果總結如下黑曲霉0.2%對羥基苯甲酸甲酯和0.2%對羥基苯甲酸丙酯抗生長最有效，但兩種對羥基苯甲酸酯各自在0.1%時只輕度有效。嗜熱脂肪芽孢桿菌在24小時對比物比試驗樣品具有更低的生長水平，但對羥基苯甲酸甲酯以及兩種對羥基苯曱酸酯的組合物都表現出最大抑制量。其它作用劑在減'艮生長方面只輕微有效。白假絲酵母0.2%對羥基苯甲酸丙酯表現出良好的抑制。0.1%對羥基苯甲酸甲酯和0.1%對羥基苯甲酸丙酯的組合物以及0.2%對羥基苯甲酸甲酯具有輕微的抑制作用。陰溝腸桿菌含0.2%對羥基苯甲酸曱酯的試驗組合物在頭24小時中輕微地減慢生長,但其它抗微生物劑卻未抑制生長。德氏乳桿菌乳亞種0.2%對羥基苯甲酸甲酯和0.2%對羥基苯甲酸丙酯都有效。金黃色葡萄球菌0.2%對羥基苯甲酸丙酯在頭24小時中表現出輕微的抑制作用。實施例3該試驗表明當經腸喂食溶液含有0.1%對羥基苯甲酸丙酯時，與不含對羥基苯甲酸酯的溶液相比延長了飼管的使用壽命(體外)。在可能持續數天或數周的試驗過程中，喂食溶液通過祠管灌注并保持在大約301C。在試驗開始時，用IOOCFU的白假絲酵母接種飼管內的溶液。接種數小時后(管內未流動)，開始灌注并繼續下去直到管子由于微生物的過度生長而被堵塞。該試驗的結果表明，含O.1%對羥基苯甲酸丙酯的制品出現堵塞的時刻比不含對羥基苯甲酸酯的制品延遲1~2周。實施例4單獨用抗微生物劑對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉和山梨酸鉀以及用其組合物攻擊5種有機體。在相同的攻擊有機體試驗中，結果相符，并且，應用所有這三種抗微生物劑的組合物對試驗的各種有機體的抑制也有效。在允許FDA范圍包裝和干餾IsosourceHN制備了分別含0.13%對羥基苯甲酸丙酯(A)、0.1%苯甲酸鈉(B)和0，1%山梨酸鉀(C)的三個樣品A、B或C。另外的樣品D、E和F是A&B、A&C、以及A&B&C的混合物。還制備了三個對比樣品含0.26W乙醇的G;不含防腐劑的H;以及I(一個空白對比樣)。將350ml各個干餾過的產品的等分樣轉到無菌燒瓶中，用指定的有機體之一接種。對下列五種有機體的每一種開始同樣的試驗:黑曲霉、白假絲酵母、陰溝腸桿菌、金黃色葡萄球菌和德氏乳桿菌(Lactobacillusdelbrueckii)。分別以44個有機體/ml產品、2個有機體/ml產品、2個有機體/ml產品、4.1個有機體/ml產品和30個有機體/ml產品接種這些有機體。所有試驗中都包括乙醇對比樣，因為它被用作對羥基苯曱酸酯的溶劑載體。一個不含抑制劑的接種對比樣也被用于比較。在最佳生長的適當溫度下將樣品保溫，在規定的時間間隔抽取等分樣用于測定。以每毫升試驗樣品的種群數為單位讀取并記錄結果。特定的有機體試l^序的結果如下1.黑曲霉生長受對羥基苯曱酸丙酯的抑制作用比其它抗微生物劑都大。在7天時，只有對羥基苯曱酸丙酯樣品未呈現孢子生長，在10天時，全部樣品上都可見到孢子。當孢子形成時，該樣品就被記為"過度生長"并且未計數，因為孢子生長折衷了指數生長而使數據偏移。乙醇在該試驗中促進生長，因為在三天時，不含抑制劑的接種的對比樣的讀數比接種的乙醇對比樣低4+個數量級。2.白假絲酵母受所有3種抗微生物劑的組合物的抑制作用最大。乙醇也刺激該酵母，3天后的讀數比接種的空白對比樣大3個數量級證實了這一點。單獨的山梨酸鉀無效，但與對羥基苯甲酸丙酯組合，結果低于對羥基苯甲酸丙酯自身的結果。3.陰溝腸桿菌受所有3種抗微生物劑的組合物的抑制作用最大。山梨酸鉀是單獨用最有效的作用劑，對羥基苯甲酸丙酯比苯甲酸鈉更有效。兩個接種的對比樣(乙醇和空白)在試驗結束前就凝固了，所以未進一步試驗。4.金黃色葡萄球菌表現為受所有三種抗微生物劑的組合物的抑制作用是3種細菌中最大的。在48小時試驗期后，種群只增加3個數量級。從乙醇對比樣發現該有機體也表現一定的抑制，5.德氏乳桿菌在24小時表現的抑制與其它細菌非常相似，但在48小時，所有種群之間的差異小于l/2個數量級。接種的對比樣(不含抑制劑)在48小時處于死亡期，因為24和48小時之間的種群峰在48小時的讀數下降了。所有其它讀數在48小時仍在增大，抑制劑的組合物比單獨應用的任何物質表現出稍微更好的效果。對鞋基苯甲酸丙酯本身抗其中4種有機體比其它2種抗微生物劑中單獨的任一個更有效。任何2種抑制劑的組合比單獨應用它們的任一種更有效。總之，所有3種抗微生物劑的組合在五個攻擊試驗的4次中是最有效的，這表明了抑制協同作用。權利要求1.一種用于延長經腸飼管的使用壽命的可攝食組合物，它包含經腸完全喂食溶液和0.05～1.0wt％對羥基苯甲酸烷基酯，其中，該烷基具有1～10個碳原子。2.權利要求1的組合物，pH為3~8.3.權利要求1或權利要求2的組合物，其中，所述對羥基苯甲酸烷基酯選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯曱酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯，優選的是對羥基苯甲酸丙酯。4.權利要求1~3任一項的組合物，其中，應用的對羥基苯甲B基酯的量是0.1~0.2wt%。5.權利要求1~4任一項的組合物，其中，將對羥基苯甲B基酯與0.1~0.2wt。/6苯甲酸的或山梨酸的藥物上可接受的鹽組合。6.權利要求5的組合物，其中，將對羥基苯甲酸烷基酯與苯甲酸鈉或鉀或者山梨酸鈉或鉀組合。7.—種具有延長的使用壽命的經腸伺管系統，它包括經腸飼管和可攝食的經腸完全喂食溶液，所述溶液包含0.05~1.OwtW對羥基苯甲酸烷基酯，其中，該烷基具有1~10個碳原子。8.權利要求7的系統，其中，所述經腸喂食溶液的pH是3-8。9.權利要求7或權利要求8的系統，其中，應用的對羥基苯甲,基酯的量是0.1~0.2w"。10.權利要求7~9任一項的系統，其中，所itXt羥基苯甲^基酯選自對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯，優選的是對羥基苯甲酸丙酯。11.權利要求7~10任一項的系統，其中，將對羥基苯甲B基酯與0.01~0.5wt^苯甲酸的或山梨酸的藥物上可接受的鹽組合。12.權利要求11的系統，其中，將對羥基苯甲酸烷基酯與0.1~0.2wW苯甲酸的或山梨酸的藥物上可接受的鹽組合。13.權利要求11或權利要求12的系統，其中，將對羥基苯甲^基酯與苯曱酸鈉或鉀或者山梨酸鈉或鉀組合。14.對羥基苯曱酸烷基酯的應用，其中該烷基具有1~10個碳原子，即用于抑制經腸伺管組合物中微生物的生長，從而防止經腸飼管的堵塞。15.對羥基苯甲酸烷基酯的應用，其中該烷基具有1~10個碳原子，即用于經腸飼管組合物中以延長經腸飼管的使用壽命。全文摘要一種延長經腸飼管和經腸飼管系統的使用壽命的可攝食組合物，并提供了該組合物。完全經腸喂食溶液包含可食抗微生物劑，它是0.05wt％～1.0wt％的對羥基苯甲酸烷基酯，該烷基具有1～10個碳原子。對羥基苯甲酸甲酯、乙酯或丙酯是特別優選的。文檔編號A61M25/00GK101116512SQ20071013862公開日2008年2月6日申請日期2000年7月5日優先權日1999年7月6日發明者D·C·艾閣伯格,L·D·米歇爾斯申請人:諾華公司