含有固體分散體的固體制劑及其制備方法

專利名稱：：含有固體分散體的固體制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有固體分散體的固體制劑，這種制劑用于改善溶解性差的藥物的溶解度，還涉及其制備方法。具體而言，本發明涉及一種含有固體分散體的固體制劑，該制劑能快速崩解并使得藥物溶解，還涉及其制備方法。
背景技術：
：溶解性差的藥物的結晶度高并且在水中的溶解度極低。因此，由這些藥物制備的制劑其生物利用度或體內吸收很低，使得藥物作用不充分而成為問題。作為解決這種問題的技術，人們開發了固體分散體，其中溶解性差的藥物分子以無定形狀態分散于高分子量的載體如纖維素衍生物中。常規固體分散體以膠囊的制劑形式使用，該膠囊含有通過將溶解有溶解性差的藥物和載體的助溶劑進行噴霧干燥得到的固體，或者以本身的細顆粒或顆粒形式使用。然而，最優選為作為常規固體制劑的片劑形式，因為片劑容易開處方，容易以固定劑量使用，并且患者在使用時也易于處理和使用。已知的是，在由固體分散體粉末制備的片劑的情況下，經常使片劑的孔隙度降低，這不僅是由于降低的比表面積，而且還由于在壓縮過程中無定形藥物分子的塑性變形以及高分子量載體顆粒之間的強的可壓縮性。該低孔隙度使得在服藥過程中水分子緩慢滲入片劑，且片劑的崩解也很慢，因此固體分散體不能發揮其改善溶解度的本來作用。此外，在水合或溶出過程中，用作載體的水溶性高分子量物質或腸溶性高分子量物質的粘度增大，從而在溶出過程中，在片劑的表面上形成一種水凝膠層，使得水的滲透進一步受到阻止。作為針對這些問題的解決方案，PCT申請日本國家階段公開No.2005-517690提出一種片劑，其含有通過噴霧干燥得到的固體分散體粉末、崩解劑以及含有成孔劑的賦形劑。此外，日本專利申請未審查公開No.5-262642/1993提出一種粉末，其中將水溶性高分子量基質加入溶解性差的藥物中，并可根據需要加入賦形劑和崩解劑。然而，均用作載體的濃度增強聚合物和水溶性高分子量基質的加入量很大，因此藥物從制劑的釋放較差，使得藥物的溶出速率趨于降低。另外，如PCT申請曰本國家階段公開No.2005-5176卯中記載的那樣，在通過噴霧干燥得到的固體分散體粉末的情況下，在固體分散體粉末與其他組分混合后，必須壓縮并粉碎該混合物，形成用于壓片的顆粒狀粉末。以此方式通過噴霧干燥制備的固體分散體粉末的粒徑很小，因此當與賦形劑簡單混合時，引起離析而使得組分沒有均勻分布在用于壓片的粉末中。此外，這種方法使得操作復雜，并且固體分散體可能在壓縮中重結晶。此外，在制備固體分散體后加入崩解劑，由于載體的高結合強度而使固體分散體在片劑中聚集并結合時，崩解過程中會形成聚集體并分散在水中，從而降低了藥物的溶解度。日本專利申請未審查公開No.2004-67606提出一種使用細顆粒的片劑，這種細顆粒通過將含有伊曲康唑(一種溶解性差的藥物)、水溶性聚合物和腸溶聚合物的溶液噴射在賦形劑和崩解劑的混合粉末上，進行造粒并干燥溶劑而獲得。然而，由于其崩解性較差，需要360分鐘才使得藥物從片劑中溶出。因此，這種片劑的崩解性沒有得到改善。Hirasawa等人(JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan,124(1)，19~23(2004)提出從一種產物制備的片劑，這種產物通過將含有尼伐地平(一種溶解性差的藥物)、交聯聚維酮和甲基纖維素的乙醇分散液作為結合液加入諸如乳糖、甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素等物質的混合粉末中，并將生成物攪拌和造粒而獲得。然而，在含有尼伐地平、均用作載體的交聯聚維酮和甲基纖維素的乙醇溶液中，各成分均不溶解。因此，由于沒有達到共溶解狀態，所以溶液的作用似乎只是作為用于分散和稀釋無定形尼伐地平的試劑。為了將無定形的藥物分子分散于作為載體的聚合物中，有必要在各成分均溶解于助溶劑中達到共溶解狀態。因此，在JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan(124(1)，19~23(2004)中記載的無定形尼伐地平的固體分散體似乎不具有足夠的溶解度。此外，由于水溶性聚合物的影響，崩解受到抑制，所以難于得到可快速溶出的制劑。
發明內容鑒于上述情況完成了本發明，本發明提供了一種使得制劑中的藥物快速溶出而不會削弱固體分散體溶解度的含有固體分散體的固體制劑，以及制備該制劑的方法。為解決上述問題，本發明者進行了深入研究，發現當使用特定的低取代羥丙基纖維素作為崩解劑時，通過壓縮固體分散體得到的片劑的崩解性沒有降低，固體制劑可以快速崩解并使藥物溶出。因此，獲得了本發明。更具體而言，本發明提供一種含有固體分散體的固體制劑，所述分散體含有溶解性差的藥物、水溶性聚合物和崩解劑，其中所述崩解劑是平均粒徑為10~100pm和通過BET法測量的比表面積至少為l.OmVg的低取代羥丙基纖維素。含有固體分散體的固體制劑優選可以含有賦形劑。此外，本發明提供一種制備含有固體分散體的固體制劑的方法，所述方法包括以下步驟在作為崩解劑的平均粒徑為10100pm和通過BET法測量的比表面積至少為1.0m2/g的低取代羥丙基纖維素粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液；使生成物造粒；并干燥。根據本發明，得到具有優異溶解度的固體制劑。所述固體制劑為顆粒產品形式時，具有高溶解度，所述固體制劑為片劑形式時，在引入適宜的溶出介質后，在10分鐘內可以崩解并釋放至少70wt。/。的溶解性差的藥物。具體實施方式下面更詳細的說明本發明。本發明使用的溶解性差的藥物在水中的溶解度極低，常規口服給藥時的吸收很差。例如，日本藥典第15版中規定的溶解性差的藥物指"幾乎不溶或不溶"或者"極微溶"的藥物。在日本藥典第15版中，藥物的"溶解度"指在20±5°C的溶劑中，每隔5分鐘振搖一次，每次振搖30秒，30分鐘內固體的粉末化藥物的溶出度。如果藥物為"幾乎不溶或不溶"，那么溶解lg或lml藥物所需溶劑(在本說明書中為水)的量為10,000ml以上。如果藥物為"極微溶"，那么溶解lg或lml藥物所需溶劑的量為1，000ml以上，但小于10,000ml。本發明使用的溶解性差的藥物的具體例子包括但不限于硝苯地平、非那西丁、苯妥英、洋地黃毒苷、尼伐地平、地西泮、灰黃霉素以及氯霉素。在本發明中，溶解性差的藥物分子分散成無定形狀態，因此水溶性聚合物用作載體。使用水溶性聚合物作為固體分散體的載體。水溶性聚合物是一種如下的聚合物當將該聚合物加入溶出所需的一半至全部量熱水(70。C或更高)中并攪拌和分散混合物時，同時在所用的熱水量小于所需的全部量的情況下，攪拌下加入剩余量的冷水或冰水，該聚合物是按日本藥典第15版規定的"極易溶(溶解lg或lml藥物所需的水量小于lml)"，"易溶(溶解lg或lml藥物所需的水量為lml或更多并小于10ml)"，或"溶解(溶解lg或lml藥物所需的水量為10ml或更多并小于30ml)"。其具體例子包括烷基纖維素，如甲基纖維素；羥垸基纖維素，如羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素，如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；聚乙烯醇；以及聚乙烯吡咯烷酮。其中，羥丙基甲基纖維素是特別優選的。相對于固體制劑的總量，水溶性聚合物的含量為l~75wt%，優選為l50wt%，更優選為l~35wt%，特別優選為l20wt%。如果水溶性聚合物的含量小于lwt%，那么在固體分散體中很難獲得溶解性差的藥物的完全的無定形狀態。如果其含量大于75wt%，那么該制型中水溶性聚合物的比例變大，由于制劑的劑量和尺寸變大，并且崩解性下降，因此并不優選這種情況。當將溶解性差的藥物作為1時，加入溶解性差的藥物中的水溶性聚合物的重量比優選為1~5。如果水溶性聚合物的比例小于1，那么在固體分散體中的溶解性差的藥物不是完全的無定形狀態。如果比例大于5，那么制劑中水溶性聚合物的比例變大，因而制劑的尺寸變大，并且其溶出速度降低，這對常用的制劑不適宜。作為用于制備含有水溶性聚合物和溶解性差的藥物的固體分散體的溶劑，優選使得溶解性差的藥物在其中得以很好溶解并且水溶性聚合物在其中也得以溶解的溶劑。其例子包括甲醇、乙醇、二氯甲垸和丙酮；它們的混合溶劑；以及與水混合的溶劑。可以根據溶解性差的藥物和水溶性聚合物在溶劑中的溶解度對溶劑進行適當的選擇。溶劑的加入量使固體濃度優選為3~18wt%，特別優選為3。512wt%。本發明使用的賦形劑的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、甘露醇、無水磷酸鈣、結晶纖維素以及它們的混合物。特別優選使用含有重量比7:3的乳糖和玉米淀粉的混合粉末。應該注意到，賦形劑的含量優選為溶解性差的藥物、水溶性聚合物和后述崩解劑之外的量(余量)。作為本發明的崩解劑，可以使用平均粒徑為10100pm和通過BET法測量的比表面積為1.0mVg或更大的低取代羥丙基纖維素，因為其提供具有高流動性的顆粒產品，并確保壓縮制備的高溶解度。本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的平均粒徑可為10~100pm，更優選大約為206(^m。如果平均粒徑小于10pm，由于羥丙基纖維素為細粉狀態，其聚集性提高，因此粉末的流動性會下降。如果平均粒徑大于100pm，其與藥物的均勻度會下降，則會使產物不均勻。可以使用利用激光衍射法測量粒徑分布的HELOS&RODOS(Sympatec制造)測量平均粒徑。此外，本發明的低取代羥丙基纖維素的比表面積可以為1.0m々g或更.大。其原因在于，如果比表面積小于1.0m2/g，那么不能得到髙的可壓縮性。已知的是，通常較高的粉末比表面積使粉末具有較高的可壓縮性。比表面積分析是在液氮溫度下，基于吸附到粉末顆粒表面上的分子的量獲得樣品比表面積的方法，其中分子的吸附占有面積是己知的。對于比表面積分析，可以使用基于惰性氣體在低溫和低濕度條件下的物理吸附的BET法。在該測量中，例如，可以使用MICROMERITICSGEMINI2375(SHIMADZUCORPORATION制造)。通常，通過降低平均粒徑可以增大比表面積。然而，如上所述，如果平均粒徑過小，那么粉末的聚集性增大，粉末的流動性會下降。在本發明中，盡管粉末的平均粒徑要足以保證其流動性，但通過壓實輾碎得到一種具有高比表面積的粉末。低取代羥丙基纖維素優選其容積密度為0.30g/ml或更大。本說明書中，"容積密度"指處于疏松填裝狀態的容積密度；將樣品從上方(23cm)通過JIS的24目篩均勻供給直徑5.03cm、高度5.03cm(容積100ml)的圓柱形容器(材質不銹鋼)，使樣品與容器的上表面齊平后，進行稱重，從而測量容積密度。使用HosokawaMicronCorporation制造的粉末測試儀(PT-D)進行這些操作。在壓縮壓力50MPa下進行壓縮時，本發明的低取代羥丙基纖維素優選其彈性回復率為7%或更小。因此，可以形成壓縮態的致密模制品。彈性回復率是反映粉末可壓縮性的指標。彈性回復率可按照下列公式根據片劑厚度計算，所述片劑厚度是使用帶有平面接觸面的用于直徑為11.3mm的片劑的平杵(壓片測試儀(SANKYOPIO-TECH.CO.,Ltd.制造)，在壓縮壓力為50MPa下，將粉末壓縮成片劑重量為4S0mg的片劑厚度。彈性回復率={(30秒后的片劑厚度-最小片劑厚度)/(最小片劑厚度)}X100本說明書中，"最小片劑厚度"指使用具有固定下沖頭的平杵單元的上沖頭壓縮粉末時獲得的最低點，即片劑被壓縮至盡可能程度時的厚度。"30秒后的片劑厚度"指向上移去上沖頭之后30秒時的片劑厚度。例如可按下述方式測量本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹性能在壓縮壓力為lt下，將低取代羥丙基纖維素模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑；通過向其上滴水使片劑溶脹；并以此時的溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價溶脹性能。當使用其中的氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3的堿性纖維素時，溶脹體積增長率優選為300%或更大，溶脹體積增長速率優選為100。/。/min或更大。可按下述方式得到溶脹體積增長率在壓縮壓力為lt下，將所述粉末模壓成具有直徑為5mm的平面的片劑；連接帶有導管的沖頭代替上沖頭；通過該導管將水滴到研缽中的片劑上，使片劑吸水10分鐘；并得到此時的溶脹體積增長率。滴水的速率為lml/min，滴10分鐘。基于片劑厚度的變化，可從以下公式計算體積增加。溶脹體積增長率-(加水前后片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X100應當注意的是上述公式中，"加水前后片劑的厚度差"是指加水10分鐘后的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。此外，在溶脹性能方面，所述低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長率優選為300%或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長率小于300%，那么從粉末制備的制劑的崩解時間會更長。溶脹體積增長速率是指當使用上述方法相同的條件測量溶脹體積增長率時，在開始加水后30秒時的初期溶脹率，可以按照下述公式計算溶脹體積增長速率-(加水前與初期加水后片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X100/0.5在上述公式中，"加水前與初期加水后片劑的厚度差"是指開始加水后30秒時的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。在溶脹性能方面，本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長速率優選為100。/。/min或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長速率小于100W/min，那么從粉末制備的制劑的崩解時間會更長。本發明的低取代羥丙基纖維素粉末是具有高流動性的粉末，優選地，其安息角為42。或更低，安息角是反映粉末流動性的指標之一。安息角是指將樣品落在平面上堆積成錐體，該錐體的母線和水平面形成的夾角。例如，使用PT-D粉末測試裝置(HosokawaMicronCorporation制造)，將樣品從75mm的高度流到直徑80mm的盤狀金屬臺上，直到獲得恒定角度，然后測量堆積的粉末與金屬臺形成的角度，即可得到安息角。該角度越小，粉末的流動性越好。如日本專利申請No.2006-215401所述，本發明的低取代羥丙基纖維素可按下述方式獲得將氫氧化鈉水溶液加入并與粉末狀漿料混合，制備堿性纖維素，所述堿性纖維素中氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3;將所述堿性纖維素進行醚化反應；然后，在進行溶解或不進行溶解步驟后中和氫氧化鈉；將所述生成物洗滌和干燥；然后將干燥產物在粉碎步驟中壓實輾碎。更具體而言，一種制備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，該方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀槳料中，使氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而制得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進行醚化反應，獲得粗反應產物；(3)中和所述粗反應產物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥所述生成物；以及(6)使用壓實輾碎法進行粉碎。進一步地，本發明提供一種制備具有每個無水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05-1.0的低取代羥丙基纖維素粉末的方法，由此制備的粉末不溶于水且可吸水溶脹，該方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而制得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進行醚化反應，獲得粗反應產物；(3)不進行將部分或全部所述粗反應產物溶解的步驟，中和所述粗反應產物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥所述生成物；以及(6)使用壓實輾碎法進行粉碎。在所述洗滌和脫水步驟中，優選將生成物洗滌并脫水，使得水含量為65wtM或更小。首先，所述粉末狀漿料可以使用任意粉碎方法制成，其用作本發明的原料。所述粉末狀漿料的平均粒徑優選為60~30(^m。從工業角度講，制備平均粒徑小于60pm的粉末狀漿料是無效的。如果平均粒徑大于300pm，那么其與氫氧化鈉水溶液的均勻度會很差。在制備堿性纖維素的步驟中，優選將氫氧化鈉的水溶液滴入或噴射到粉末狀漿料并與生成物混合。此時，氫氧化鈉在醚化反應中用作催化劑。優選地，可以在內攪拌型反應裝置中混合然后接著進行醚化反應的方法制備所述堿性纖維素；也可以將另一混合裝置中制備的堿性纖維素裝進反應裝置中，然后進行醚化反應的方法制備所述堿性纖維素。此外，發現堿性纖維素中氫氧化鈉的量不僅影響者反應效率，而且還影響最終產物的溶脹性能和可壓縮性。堿性纖維素中氫氧化鈉的最佳量為氫氧化鈉與無水纖維素(是指漿料中除去水分后的余量)的重量比為0.1:0.3。如果重量比小于O.l，那么當產物吸水溶脹時，溶脹性能特別是溶脹體積增長率會下降，崩解性會下降，可壓縮性也會下降。此外，如果重量比大于0.3，那么當吸水時(稍后詳述)，溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率會下降，可壓縮性也會下降。加入的氫氧化鈉優選為2040wt。/。的氫氧化鈉水溶液。接下來的醚化步驟可將堿性纖維素裝入反應裝置中，氮氣吹洗，然后將環氧丙烷作為醚化劑裝入反應裝置中引發反應。優選地，每摩爾無水葡萄糖單元裝入大約0.1~1.0摩爾的環氧丙垸。反應溫度大約為4080。C，反應時間大約為1~5小時。應當注意的是在醚化反應后，如果必要，可以進行溶解步驟。該溶解步驟是在醚化反應后，將部分或全部的粗反應產物溶解于水或熱水中。所使用的水或熱水的量根據待溶解的粗反應產物的量而變化，但是用于溶解全部粗反應產物的水的量與粗反應產物中低取代羥丙基纖維素的重量比通常為0.5:10。為了進一步提高洗滌和脫水步驟(稍后詳述)中的負載，改善低取代纖維素醚的可壓縮性，優選不進行所述溶解步驟。在接下來的中和步驟中，由于用作催化劑的氫氧化鈉殘留在反應產物中，中和步驟優選將粗反應產物加入含有與氫氧化鈉等量的酸的水或熱水中進行。或者，中和步驟也可以將含有等量酸的水或熱水加入到該反應產物中進行。本說明書中使用的酸的例子包括鹽酸、硫酸和硝酸等無機酸以及甲酸和乙酸等有機酸。在接下來的洗滌和脫水步驟中，在優選使用水或熱水洗滌所得的中和產物的同時，優選使用例如離心分離、抽濾和加壓過濾的方法進行脫水。在所得的脫水產物的餅中的低取代羥丙基纖維素具有與原料漿料中相同的纖維形態。進行溶解步驟后得到的脫水產物其脫水率約70~90wt%，但是該比例取決于取代的摩爾數。沒有進行溶解步驟得到的脫水產物其脫水率通常為65wt。/。或更小，從而可以減輕后續干燥步驟中的負載，并且提高了生產效率。此外，其優點在于由于沒有包括溶解步驟，因而可以簡化步驟。此外，考慮到產物的可壓縮性，當粉碎纖維狀物質時，獲得的產物具有較高的比表面積，因此具有較高的可壓縮性。對于干燥所得的脫水產物的干燥步驟而言，優選在6(K120。C使用流化床干燥設備或轉鼓式干燥設備等干燥設備進行。粉碎步驟是將上述方法獲得的干燥產物壓實輾碎。對于該壓實輾碎，可以使用粉碎機，如輥磨機、球磨機、珠磨機或石磨機。在輥磨機中，由于旋轉運動時發生的離心力或重力負載，輥子或球翻轉，同時在研磨壁上壓縮/剪切粉碎對象。其例子包括Ishikawajima-HarimaHeavyIndustriesCo.，Ltd.制造的IS輥磨機、Kurimoto，Ltd.制造的VX輥磨機和MASUNOSEISAKUSHOLTD.制造的MS輥磨機。球磨機使用鋼球、磁球、卵石等作為研磨介質。其例子包括KURIMOTOTEKKOKK制造的球磨機、OtsukaIronWorks制造的管磨機和FRITSCH制造的行星式球磨機。珠磨機與球磨機相似，不同之處在于，所用球的直徑較小，并且通過使裝置內部以高速旋轉可進一步增大球的加速度。其例子包括Ashizawa制造的珠磨機。石磨機可通過高速、窄間隙旋轉磨石進行磨粉。其例子包括MASUKOSANGYOCO.，LTD.制造的Serendipiter。特別優選為輥磨機，因為其可以減少金屬異物的混入，安裝空間小同時生產效率高。當作為粉碎原料的纖維狀粒子被反復壓實輾碎時，失去源自原料漿料中的纖維狀形態和中空管狀形態，初級粒子會更小，因此比表面積增大。此外，由于失去源自原料漿料中的纖維狀形態，可以得到具有均勻粒子形狀的粉末。認為通過纖維狀物質的纏結使常規沖擊粉碎制備的低取代羥丙基纖維素具有可壓縮性。基于這種認識，當為改善可壓縮性而增加纖維狀粒子時，流動性會降低。然而，本發明所述的低取代羥丙基纖維素粉末盡管由于壓實輾碎失去纖維狀形態，但卻顯示出令人驚奇的高的可壓縮性。接下來，優選地，可以按照常規的方法將粉碎產物過篩，由此可以獲得目標的低取代羥丙基纖維素粉末。本說明書中篩的孔徑大約為38~180拜。由此得到的低取代羥丙基纖維素粉末具有高的流動性、優異的可壓縮性和優異的溶脹性能，不論源自原料漿料的纖維狀形態。此外，由于其具有優異的可壓縮性和優異的崩解性，因而該粉末加入片劑的量降低，可使片劑的尺寸更小。此外，可以使片劑制備中的模壓壓力更低，這樣具有能夠在處理中降低諸如固體分散體的重結晶等物理影響的優點。本發明中，除了低取代羥丙基纖維素之外，還可以使用例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮以及它們的混合物。相對于固體制劑總量，崩解劑的含量優選為l~98wt%，更優選為l~60wt%。如果崩解劑的含量小于lwt%，那么由于崩解劑的量很小，難于使固體制劑崩解。如果崩解劑的量大于98wt%，那么不能含有有效量的藥物。本發明的固體制劑中，顆粒產品指日本藥典第15版中規定的粉末和顆粒。在固體制劑是片劑形式的情況下，必要時可以加入潤滑劑。潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石以及硬脂酸。在加入潤滑劑的情況下，相對于除去潤滑劑后的制劑總量，潤滑劑的加入量優選為0.52wt%。如果潤滑劑的加入量小于0.5wt%,那么得不到充分的潤滑性質，從而所得制劑在壓片過程中粘附于研缽或沖頭上。如果潤滑劑的量大于2wt。/。，那么硬度會降低，并且崩解性也會降低。下面說明用于制備本發明的固體分散體的固體制劑和片劑的方法。在本發明的含有固體分散體的固體制劑是顆粒產品的情況下，優選通過在賦形劑和崩解劑的混合粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液，使生成物造粒并干燥，從而獲得顆粒產品。更具體而言，在賦形劑和崩解劑的混合粉末在造粒設備中流動的狀態下，在混合粉末上噴射預先制備的分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液，使生成物造粒并干燥，然后進行粒徑調整。造粒設備的例子包括流化床造粒設備、高速攪拌造粒設備、旋轉造粒設備以及干法造粒設備。特別優選流化床造粒設備，因為它不會對顆粒產品施加機械剪切。除了平均粒徑為10100(am和通過BET法測量的比表面積為l.OmVg或更大的低取代羥丙基纖維素用作崩解劑，對用于制備本發明的固體分散體的固體制劑的方法沒有特別限制。例如，可以使用以下的方法。將水溶性聚合物完全溶解于上述溶劑如乙醇或水中，然后向其中加入溶解性差的藥物，從而得到固體分散體溶液。本說明書中，可以將構成固體分散體溶液的組分一次性加入溶劑中，但優選的是首先溶解水溶性聚合物，以使藥物在最終得到的固體制劑中具有穩定性，并且縮短溶解性差的藥物的溶解時間。對固體分散體溶液的濃度沒有特別限制，但因為溶液要被噴射，優選為400mPa.s或更小，特別優選為100mPa.s或更小。當使諸如崩解劑等各組分的混合物例如在流化床造粒設備中流動時，在其上噴射固體分散體溶液，使生成物造粒，并干燥，從而可以得到顆粒產品。在噴射/造粒步驟中，考慮到使用有機溶劑的情況，進風溫度優選為150。C或更低，特別優選為100。C或更低。排風溫度優選為30。C或更高，特別優選為40。C或更高。噴射速率優選為50g/min或更小，特別優選30g/min或更小。噴射空氣壓力優選為250kPa或更小，特別優選200kPa或更小。此外，在噴射后，為了使所得顆粒產品中不殘留溶劑而進行的干燥步驟中，進風溫度優選為150。C或更低，特別優選為100。C或更低，干燥時間優選為1060分鐘。所得顆粒產品可以原樣使用。然而，所得顆粒產品可被例如過篩或粉碎，以得到具有更均勻粒徑分布的固體制劑。例如，可以使用例如孔徑為500pm的篩進行粒徑調整。另一方面，在固體分散體的固體制劑是片劑的情況下，使用按上述方法得到的顆粒產品作為用于壓片的粉末，并在必要時向其中加入賦形劑、崩解劑或潤滑劑，通過在壓片機中壓縮，可以得到片劑。為進行壓片，例如可以使用旋轉式壓片機或單沖壓片機。然而，對壓片機沒有限制，也可以使用特別定制的壓片機。壓片過程中的模壓壓力為l~130kg/cm2，特別優選為10~100kg/cm2。當根據日本藥典第15版中的"溶出試驗"，使用pH6.8的日本藥典第二流體(人造腸液)評價由此得到的固體分散體的顆粒產品時，相對于給藥量，給藥后5分鐘內溶解的藥物濃度為70%以上，即顯示高溶解度。當根據日本藥典第15版中的"崩解試驗"，使用pH6.8的日本藥典第二流體(人造腸液)評價得到的固體分散體的片劑時，該片劑可在給藥后IO分鐘內崩解。當根據日本藥典第15版中的"溶出試驗，方法2",相對于給藥量，給藥后IO分鐘內溶解的藥物濃度為70%以上，即顯示高崩解性和高溶解度。為了遮掩味道或遮掩氣味，或者使得制劑為腸溶性制劑，或者實現制劑的緩釋，可使用己知的方法對本發明得到的固體制劑進行包衣。這里所用的包衣劑的例子包括腸溶聚合物，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和羧甲基乙基纖維素；胃溶性聚合物，如聚乙烯縮乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物；以及上述水溶性聚合物。實施例下面通過實施例和比較例具體說明本發明，然而，本發明并不限于這些例子。合成例1~3合成低取代羥丙基纖維素粉末首先，將806g粉末狀漿料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將303g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入該反應裝置中，然后在45'C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.105。然后進行氮氣吹洗，將123g環氧丙烷(相對于纖維素為0.164重量份)加入生成物中，然后在溫度為6CTC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得1232g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應率為61.4%。然后，將236g的乙酸(50wt%)加入到上述10L內攪拌型反應裝置中并混合，進行中和反應。中和產物在9CTC的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為58.2wt%。8(TC下，將脫水產物在盤架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機P-5以255rpm的轉速將干燥的產品粉碎60分鐘。粉碎后的產品通過孔徑為38、75和180pm的篩，由此得到羥丙氧基含量為10.9wty。的低取代羥丙基纖維素粉末(分別為樣品1~3)。通過上述方法基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價這些粉末。評價結果示于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例1~3和比較例1~3通過將預定量(表2所示)的硝苯地平和羥丙基甲基纖維素(HPMC)(羥丙氧基8.7wt。/。，甲氧基28.8wt。/。，6mPa.s)溶解于含有重量比8:2的乙醇和水的混合溶劑中，從而制備固體分散體溶液。然后，在使預定量(表2所示)的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、乳糖(DMVInternational生產的Pharmatose)以及玉米淀粉(NIHONSHOKUHINKAKO生產的玉米淀粉W)的混合物在流化床造粒設備(POWREXCORPORATION制造的MultiplexMP-01)中流動的狀態下，將上述固體分散體溶液噴射到上述混合物上，使生成物造粒并干燥，使用30目(孔500pm)的篩調整粒徑，從而得到顆粒產品。此時的造粒和干燥條件如下。進風溫度60°C，排風溫度40°C;噴射速率10g/min，噴射空氣壓力200kPa;干燥步驟中的進風溫度75°C，干燥時間15分鐘。比較例1除了以表2中的組成制備不含有實施例1中的低取代羥丙基纖維素的粉末，按實施例1制備顆粒產品。比較例2和比較例3按實施例1制備顆粒產品，除了使用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)(羥丙氧基10.9wt%，平均粒徑44pm，比表面積0.92m2/g，容積密度0.44g/ml，安息角39°,彈性回復率3.8%，溶脹體積變化率250%，溶脹體積變化速率200%/min)代替實施例1中的低取代羥丙基纖維素。表2表明基于造粒步驟中顆粒產品的流動態，通過觀察各配方的顆粒產品所獲得的結果。在流動態評價中，如果流動態"優異"，那么流動性特別好。如果流動態"良好"，那么流動性良好。如果流動態"差"，那么流動性比較差，表明在各層中有發生堵塞(指其中粉末滯留并且在各層中不流動的狀態)的跡象。如果流動態"喪失"，那么在各層中流體被堵塞并且不能流動。如表2所示，實施例1~3中使用樣品1~3的顆粒產品的流動性優異，但比較例1中的顆粒產品的流動性比實施例13的差。此外，在比較例3中，在處理過程中顆粒狀粉末的流動性下降，并且在各層中發生堵塞，從而不可能完成造粒。表2組成流動性硝苯地平(g)HPMC(g)L-HPC(g)乳糖(g)玉米淀粉(g)總體(g)實施例1122496"75.632.4240優異實施例2122496"75.632.4240優異實施例3122496*375.632.4240優異比較例11224-142.861.2240良好比較例2122448跳246.8240差比較例312249675.632.4240不流動*1使用合成例1的L-HPC(樣品1)。*2使用合成例2的L-HPC(樣品2)。*3使用合成例3的L-HPC(樣品3)。實施例1~3、比較例1和比較例2的藥物溶解度根據日本藥典第15版中溶出試驗的槳法，測試1800mg(含有90mg硝苯地平)的實施例13、比較例1和比較例2中得到的顆粒產品。關于溶出試驗的條件，轉速設置為100rpm，900ml水用作試驗流體。為參考目的，以相似方式對90mg硝苯地平本體粉末也進行了試驗。結果示于表3。實施例1~3的所有顆粒產品都表現出高于比較例顆粒產品的溶解度。另一方面，比較例2的顆粒產品其溶解度改進大于其中未加入崩解劑的情況(比較例l)，但是其改進程度比實施例的小。相反，在崩解劑的量很大的情況下(比較例3)，在流化床造粒中發生堵塞，因此難于進行良好的造粒。在上述評價中，已經證實本發明的固體分散體的顆粒產品使得藥物快速、高度溶出。表3藥物溶出百分比(％)時間(分鐘)02510152030實施例1099.510091.579.672.867.8實施例2093.299.185.876.97162.1實施例3080.693.989.569.563.654.7比較例1046.959.861.259.858.257比較例2060.568.166.665.864.562.8比較例3由于不可能造粒，因而不5r測量硝苯地平本身00.63.49.31010.611.9實施例46、比較例4和比較例5使用在實施例1~3中制備的顆粒產品作為用于壓片的粉末，通過將作為潤滑劑的0.5wt。/。的硬脂酸鎂加入用于壓片的粉末中，混合生成物，將混合物在旋轉式壓片機(KikusuiSeisakushoLtd.生產的Vergo)中于模壓壓力為20kg/cn^下處理，制得201mg的片劑(實施例46)。作為比較例，使用比較例1和比較例2中制備的顆粒產品作為用于壓片的粉末，按實施例4制備片劑(比較例4和比較例5)。對所得片劑測試其硬度和崩解性。結果示于表4。實施例4~6中得到的片劑顯示出適宜的硬度和優異的崩解性。另一方面，在比較例4和比較例5中得到的片劑中，獲得適宜的硬度，但崩解時間變長。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例46、比較例4和比較例5的藥物溶解度按實施例1~3，對1809mg實施例4~6、比較例4和比較例5中得到的片劑(含有卯mg硝苯地平)進行溶出試驗。此外，為參考目的，以相似方式對90mg硝苯地平本體粉末也進行了試驗。結果示于表5。在實施例46中得到的片劑中，其溶出率決不比顆粒產品差。另一方面，在未加入作為崩解劑的低取代羥丙基纖維素的片劑(比較例4)和比較例5中得到的片劑中，溶解度基本上沒有提高。在上述評價中，已經證實本發明的固體分散體的片劑具有優異崩解性，可快速溶出并具有高溶解度。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例7~10以表6的混合比，使用預定量(表6所示)的硝苯地平、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乳糖(DMVInternational生產的Pharmatose)和玉米淀粉(NIHONSHOKUHINKAKO生產的玉米淀粉W)，按實施例1~3得到顆粒產品。表6表明基于造粒步驟中顆粒產品的流動態，通過觀察各配方的顆粒產品所獲得的結果。在流動態評價中，如果流動態"優異"，那么流動性特別好。如果流動態"良好"，那么流動性良好。實施例710表現出良好的流動性。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>"使用樣品2的L-HPC。實施例710的藥物溶解度按實施例13，評價1800mg(含有90mg硝苯地平)的實施例710中得到的顆粒產品。結果示于表7。實施例710中得到的所有顆粒產品均使得藥物快速、高度溶出。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例11和實施例12使用在實施例7和實施例8中制備的顆粒產品作為用于壓片的粉末，通過加入作為潤滑劑的0.5wt。/。的硬脂酸鎂并與用于壓片的粉末混合，按實施例46制備片劑(實施例11和實施例12)。按實施例46對所得片劑測試其硬度和崩解性。結果示于表8。實施例11和實施例12中得到的片劑顯示出適宜的硬度和優異的崩解性。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*使用樣品2的L-HPC。實施例11和實施例12的藥物溶解度按實施例4~6，對1890mg實施例11和實施例12中得到的片劑(含有90mg硝苯地平)進行藥物從片劑的溶出試驗。結果示于表9。在實施例11和實施例12中得到的片劑中，藥物的溶出率決不比顆粒狀粉末差。此外，通過增大崩解劑的加入量，提高了溶解度。在上述評價中，已經證實本發明的固體分散體的片劑具有優異的崩解性，可快速溶出并具有高溶解度。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>權利要求1.一種含有固體分散體的固體制劑，所述分散體含有溶解性差的藥物、水溶性聚合物和崩解劑，其中所述崩解劑是平均粒徑為10～100μm和通過BET法測量的比表面積至少為1.0m2/g的低取代羥丙基纖維素。2.如權利要求1所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述固體分散體還含有賦形劑。3.如權利要求1或2所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為具有516wty。的羥丙氧基的低取代羥丙基纖維素。4.如權利要求13任一項所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為容積密度至少0.30g/ml的低取代羥丙基纖維素。5.如權利要求14任一項所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為在壓縮壓力50MPa下進行壓縮時，彈性回復率不大于7%的低取代羥丙基纖維素。6.如權利要求15任一項所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為當吸水時，溶脹體積增長率至少300%和溶脹體積增長速率至少100%/min的低取代羥丙基纖維素。7.如權利要求l-6任一項所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為安息角不大于42。的低取代羥丙基纖維素。8.如權利要求17任一項所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述水溶性聚合物選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥垸基垸基纖維素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。9.一種制備含有固體分散體的固體制劑的方法，所述方法包括以下步驟在作為崩解劑的平均粒徑為10100pm和通過BET法測量的比表面積至少為1.0m2/g的低取代羥丙基纖維素粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液；使生成物造粒；并干燥。全文摘要本發明提供一種使得制劑中的藥物快速溶出而不會削弱固體分散體溶解度的含有固體分散體的固體制劑，以及制備該制劑的方法。更具體而言，本發明提供一種含有固體分散體的固體制劑，所述分散體含有溶解性差的藥物、水溶性聚合物和崩解劑，其中所述崩解劑是平均粒徑為10～100μm和通過BET法測量的比表面積至少為1.0m²/g的低取代羥丙基纖維素。此外，本發明提供了一種制備含有固體分散體的固體制劑的方法，所述方法包括以下步驟在作為崩解劑的平均粒徑為10～100μm和通過BET法測量的比表面積至少為1.0m²/g的低取代羥丙基纖維素粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液；使生成物造粒；并干燥。文檔編號A61K9/16GK101125204SQ200710140179公開日2008年2月20日申請日期2007年8月8日優先權日2006年8月8日發明者丸山直亮,星野貴史,梅澤宏,福井育生,草木史枝,西山裕一申請人:信越化學工業株式會社