專利名稱：：一種曲馬多的鼻用脂質體凝膠劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明屬藥物制劑領域，涉及一種曲馬多的鼻用脂質體凝膠劑，適用于治療各種中、重度疼痛。本發明也涉及該制劑的制備方法，以及該制劑的制藥用途。
背景技術：
：疼痛給患者帶來生理和心理上的折磨，使其生活質量遭到了破壞。約30%的成年人患有疼痛，我國至少有1億以上疼痛患者。基于不同的發病機理，疼痛在各種疾病中有迥異的表現，不同病人疼痛的發生和持續的時間都不同，并且個別特殊類型的疼痛所需用的鎮痛方法亦有很大差異。疼痛的最佳處理，是疼痛發生時能自主給藥，迅速起效，并能持續一定時間。曲馬多(Tramadol)是一種中樞鎮痛藥，化學名為(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-l-(3-甲氨基苯基)-環己醇，臨床上多用其鹽酸鹽。它是阿片受體的弱激動劑并能激活下行疼痛抑制系統。在臨床上廣泛應用于各種中、重度疼痛的治療，包括多種急性和慢性疼痛，即術后疼痛、頸背部痛、關節痛、骨質疏松痛、絞痛和痙攣性痛、癌痛、產科痛、創傷痛以及胸痛(包括急性心肌梗塞和心絞痛)等。目前巳上市或報道的曲馬多制劑主要有口服片劑、口服膠囊劑、注射劑、栓劑、口腔崩解片(CN200410005680.2,200410060369.8，CN200310109622.X)、透皮貼片劑(CN200710001159.5)以及緩釋制劑(CN03806576.2/EP2003/0030502003.3.21/WO2003/080031英2003.10.2)。但各制劑均有其局限性，注射劑不良反應大、不能自主給藥；口服制劑起效慢。因此，本領域需要提供一種具有中樞靶向作用的曲馬多制劑，以提高藥物腦內生物利用度，減少不良反應，并加快藥物起效時間，且能方便使用。
發明內容本發明旨在提供一種鼻腔用曲馬多脂質體凝膠制劑。本發明的另一個目的是提供所述鼻腔用曲馬多脂質體凝膠制劑的制備方4法。本發明的再一個目的是提供所述鼻腔用曲馬多脂質體凝膠制劑的制藥用途。在本發明的第一方面，提供了一種鼻腔用曲馬多脂質體凝膠劑，在每1毫升凝膠劑中含有-(a)0.05—0.5g曲馬多或其藥學上可接受的鹽；(b)0.01—0.2g脂質，所述的脂質由磷脂和膽固醇構成；(c)lxl(y3—0.2g凝膠基質。在另一優選例中，在每l毫升凝膠劑中含有(a)0.1—0.4g曲馬多或其藥學上可接受的鹽；(b)0.02--0.15g脂質，所述的脂質由磷脂和膽固醇構成；(c)2xl0—3—5xl0—2g凝膠基質。在另一優選例中，在每l毫升凝膠劑中含有(a)0.15—0.3g曲馬多或其藥學上可接受的鹽；(b)0.05—0.1g脂質，所述的脂質由磷脂和膽固醇構成；(C)5xl0-3—2.5xl0-2g凝膠基質。在另一優選例中，曲馬多或其藥學上可接受的鹽的重量和脂質重量比為l:5—在另一優選例中，所述的脂質中磷脂和膽固醇的重量比為1:1—10:1。在另一優選例中，它還含有藥學上可接受的輔料，所述的輔料包括pH調節劑。在另一優選例中，所述的磷脂選自大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，氫化卵磷脂。在另一優選例中，所述的凝膠基質選自下組的一種或多種羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、卡拉膠、文萊膠。在本發明的第二方面，提供了一種如上述的脂質體凝膠劑的制備方法，它包括步驟將曲馬多或其藥學上可接受的鹽，脂質和凝膠基質混合得到如上所述的脂質體凝膠劑，其中每1毫升凝膠劑中含有(a)0.05—0.5g曲馬多或其藥學上可接受的鹽，(b)0.01—0.2g脂質，和(c)lx10—3—0.2g凝膠基質。在另一優選例中，所述的制備方法包括步驟(1)將溶解有脂質的有機溶劑溶液和曲馬多或其藥學上可接受的鹽混合后超聲使其形成均勻的油包水(W/O)型乳液；(2)蒸發乳液形成膠態后，加入緩沖液使其水化，所述的緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、或醋酸鹽緩沖液；(3)除去殘留有機溶劑后加入含或不含藥凝膠基質得到如上所述的脂質體凝膠劑。在另一優選例中，所述制備方法中的脂質由磷脂和膽固醇構成,其中磷脂和膽固醇的重量比為1:1一10:1。在另一優選例中，所述制備方法中的磷脂選自大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，氫化卵磷脂。在另一優選例中，所述制備方法的步驟(l)中所述的有機溶劑選自乙醚、二氯甲垸、氯仿中的一種或幾種。在另一優選例中，所述的有機溶劑是乙醚。在本發明的第三方面，提供了一種如上述的脂質體凝膠劑的用途，所述的脂質體凝膠劑可用于制備通過鼻粘膜吸收直接進入腦組織來治療疼痛的藥物。據此，本發明提供了一種具有中樞靶向作用的曲馬多制劑，以提高藥物腦內生物利用度，減少不良反應，并加快藥物起效時間，且能方便使用。圖1顯示了清醒大鼠單劑量給藥5.2mg/kg鹽酸曲馬多血漿藥物濃度-時間曲線(11=6)。圖2顯示了麻醉大鼠單劑量給藥5.2mg/kg鹽酸曲馬多血漿藥物濃度-時間曲線(『6)。圖3顯示了麻醉大鼠單劑量給藥5.2mg/kg鹽酸曲馬多腦脊液藥物濃度-時間曲線(11=6)。圖4顯示了鼻腔給予生理鹽水大鼠鼻腔纖毛掃描電鏡照片(A:鼻中隔；B:鼻甲)；放大倍數為3000。圖5顯示了鼻腔給予去氧膽酸鈉大鼠鼻腔纖毛掃描電鏡照片(A:鼻中隔；B:鼻甲)；放大倍數為3000。圖6顯示了鼻腔給予鹽酸曲馬多脂質體凝膠大鼠鼻腔纖毛掃描電鏡照片(A:鼻中隔；B:鼻甲)；放大倍數為3000。具體實施例方式發明人經過廣泛深入的研究發現，曲馬多可以通過嗅粘膜吸收直接進入腦組織，從而提高藥物在中樞神經系統中的量。脂質體可以促進藥物透鼻黏膜吸收，提高生物利用度，組合物黏度的提高可以增加藥物從鼻腔吸收的程度，減少藥物在鼻腔的清除。具體地，發明人提供了一種鼻用脂質體凝膠劑，所述的凝膠劑中含有包封有曲馬多或其藥學上可接受的鹽的脂質體，含藥凝膠或凝膠基質，和藥學上可接受的輔料。脂質體凝膠劑本發明提供一種鼻腔給藥的曲馬多脂質體凝膠劑，它可以在鼻腔滯留一段時間，而不被馬上吸收，從而延長藥物作用時間，增加藥物的吸收。所述的脂質體凝膠劑中含有包封曲馬多或其藥學上可接受的鹽的脂質體，含藥凝膠或凝膠基質，和藥學上可接受的輔料。所述的包封曲馬多或其藥學上可接受的鹽的脂質體中曲馬多或其藥學上可接受的鹽的重量和脂質重量比為2:1—1:20，較佳地為1:1一I:IO，更佳地為1:2—1:5。所述的脂質由磷脂和膽固醇構成，其中磷脂和膽固醇的重量比為1:1一10:1，較佳地為3:2—5:1，更佳地為2:1—3:1。在所述的包封曲馬多或其藥學上可接受的鹽的脂質體中包含5—50%(w/w)的曲馬多或其藥學上可接受的鹽，1—70%(w/w)的磷脂，和1一35%(w/w)的膽固醇。優選的是IO一30%(w/w)的曲馬多或其藥學上可接受的鹽，10—50%(w/w)的磷脂，和5一25%(w/w)的膽固醇。所述的磷脂選自大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，氫化卵磷脂；優選大豆卵磷脂，所得脂質體外觀均勻乳白色，包封率不低于50%，載藥量不低于20%。所述的凝膠基質選自下組的一種或多種羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、卡拉膠、文萊膠；優7選羥丙甲纖維素，因其規格多，易于調節制劑黏度。本發明含有磷酸緩沖液，它可作為水化介質，也可視為pH調節劑。如本文所用，術語"藥學上可接受的輔料"指用于治療劑給藥的輔料，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術語指這樣一些藥劑輔料它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的輔料是本領域普通技術人員所熟知的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,N.J.1991)中可找到關于藥學上可接受的賦形劑的充分討論。在本發明提供的凝膠劑中藥學上可接受的輔料可包括溶劑，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些輔料中還可能存在輔助性的物質，如滲透壓調節劑、pH調節劑、促透劑、穩定劑、防腐劑等。來自于曲馬多之外的活性成分(例如其他輔助性化合物或混合物)，也包括在藥學上可接受的輔料的定義中。所述的滲透壓調節劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一種或數種。所述的pH調節劑可以是鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺和/或三羥甲基氨基甲垸中的一種或數種。所述的促透劑可以是月桂醇硫酸鈉、聚氧乙烯月桂醚、吐溫類(Tweens)、司盤類(Spans)、環糊精類衍生物和/或磷脂類衍生物中的一種或數種。所述的穩定劑包括抗氧化劑和/或螯合劑。抗氧化劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚和/或卵磷脂中的一種或數種。所述的防腐劑可以是苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯類中的一種或數種。制備方法可以使用本領域常規的方法制備獲得本發明提供的鼻用曲馬多脂質體凝膠劑。一種優選的方法是先由逆向蒸發法得到包封有曲馬多或其藥學上可接受的鹽的脂質體，再將所述的包封有藥物的脂質體同含藥凝膠或凝膠基質以及藥學上可接受的輔料混合得到曲馬多脂質體凝膠劑。在本發明的一個優選例中，所述的逆向蒸發法具體歩驟如下將磷脂，膽固醇用合適的有機溶劑溶解后，加入適量的曲馬多溶液，超聲使其形成均勻的W/0型乳液，減壓旋轉蒸發形成膠態后，加入一定量磷酸緩沖液使其水化，而后繼續旋轉蒸發除去殘留有機溶劑，得到包封有曲馬多或其藥學上可接受的鹽的脂質體。包封有藥物的脂質體同含藥凝膠以及藥學上可接受的輔料混合所得到曲馬多脂質體凝膠劑由于含有游離的藥物(曲馬多或其藥學上可接受的鹽)，因而能產生速效。用途本發明提供了一種曲馬多或其藥學上可接受的鹽的新用途，所述的新用途是將曲馬多或其藥學上可接受的鹽通過鼻粘膜吸收發揮其止痛的作用。可將曲馬多或其藥學上可接受的鹽，脂質和凝膠基質，以及藥學上可接受的輔料混合，得到鼻腔用曲馬多脂質體凝膠劑；每1毫升凝膠劑中含有(a)0.05一0.5g曲馬多或其藥學上可接受的鹽，(b)0.01—0.2g脂質，和(c)lxlO—3—0.2g凝膠基質。本發明提供的鼻腔用曲馬多脂質體凝膠劑可用于治療臨床上的各種中、重度疼痛。其使用方式可以是每日l一3次，每次曲馬多或其藥學上可接受的鹽的用量為0.01—0.15g。本發明提到的上述特征，或實施例提到的特征可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。本發明的主要優點在于-1、本發明提供的脂質體凝膠劑可延長曲馬多或其藥學上可接受的鹽在鼻腔的滯留時間，增加藥物吸收；2、本發明提供的脂質體凝膠劑鼻腔用藥，可提高藥物在中樞的量，起效快、副作用小；3、本發明提供的脂質體凝膠劑中所含有的游離藥物可產生速效；4、本發明提供的凝膠劑使用方便。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。制備實施例1一13制備方法將大豆卵磷脂，膽固醇用乙醚溶解后，加入適量的鹽酸曲馬多溶液(50-500mg/ml)，超聲使其形成均勻的W/0型乳液，減壓旋轉蒸發形成膠態后，加入一定量磷酸緩沖液使其水化，再繼續旋轉蒸發除去殘留有機溶劑，而后與含藥凝膠(250-500mg/ml)混合均勻，分裝于白色醫用塑瓶中，裝上鼻用凝膠泵，即得鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠。凝膠增加制劑黏度能減少藥物從鼻腔清除，脂質體可促進藥物的鼻腔吸收，從而提高生物利用度。實施例1按以下配比制備曲馬多鼻用脂質剎鹽酸曲馬多12.50g大豆卵磷脂6.00g膽固醇2哉磷酸緩沖液30.00ml羥丙甲基纖維素0.25g水適量至50.00ml實施例2按以下配比制備曲馬多鼻用脂質體凝膠:鹽酸曲馬多12.50g大豆卵磷脂6.43g膽固醇2.57g10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例3按以下配比制備鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例4按以下配比制備鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例5按以下配比制備鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例6按以下配比制備鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例7按以下配比制備鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例8按以下配比制備鹽酸曲馬多鼻用月旨質體凝膠<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>紓烽吀緙撳啿娑杞諱笝鐢插熀綰ょ淮绱姘30.00ml0.59閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚2鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧葷敤鑴傝川浣撳嚌鑳訛細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗電７鑴鑳嗗浐閱紓烽吀緙撳啿娑杞諱笝鐢插熀綰ょ淮绱姘2.5090.3390.17930.00ml10.009閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚3'J宸ュ伐宸涓€锝濄€併€2涓€鍙簡涓€鍕轟箼鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗電７鑴鑳嗗浐閱紓烽吀緙撳啿娑杞諱笝鐢插熀綰ょ淮绱姘30.00ml绔哄潬閫傞噺50.00ml鍒跺瀹炴柦渚4涓€19鍒跺鏂規硶錛氬皢澶ц眴鍗電７鑴傦紝鑳嗗浐閱囩敤涔欓啔婧惰В鍚庯紝鍔犲叆閫傞噺鐨勭洂閰告洸椹婧舵恫錛岃秴澹頒嬌鍏跺艦鎴愬潎鍖€鐨刉/O鍨嬩鉤娑詫紝鍑忓帇鏃嬭漿钂稿彂褰㈡垚鑳舵€佸悗錛屽姞鍏ヤ竴瀹氶噺紓烽吀緙撳啿娑蹭嬌鍏舵按鍖栵紝鍐嶇戶緇棆杞捀鍙戦櫎鍘繪畫鐣欐湁鏈烘憾鍓傦紝鑰屽悗涓庡嚌鑳跺熀璐ㄦ販鍚堝潎鍖€錛屽垎瑁呬簬鐧借壊鍖葷敤濉戠摱涓紝瑁呬笂榧葷敤鍑濊兌娉碉紝鍗沖緱鐩愰吀鏇查┈澶氶薊鐢ㄨ剛璐ㄤ綋鍑濊兌銆鍑濊兌澧炲姞鍒跺墏鍕冨害鑳藉噺灝戣嵂鐗╀粠榧昏厰娓呴櫎錛岃剛璐ㄤ綋鍙績榪涜嵂鐗╃殑榧昏厰鍚告敹錛屾彁楂樹簡鐢熺墿鍒╃敤搴︺€瀹炴柦渚4鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧葷敤鑴傝川浣撳嚌鑳訛細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗電７鑴鑳嗗浐閱紓烽吀緙撳啿娑杞諱笝鐢插熀綰ょ淮绱姘30.00ml0.3鐞閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚5鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧葷敤鑴傝川浣撳嚌鑳訛細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗電７鑴鑳嗗浐閱紓烽吀緙撳啿娑杞諱笝鐢插熀綰ょ淮绱姘2.5095.3692.14930.00ml0.49閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚6鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧葷敤鑴傝川浣撳嚌鑳訛細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗電７鑴鑳嗗浐閱紓烽吀緙撳啿娑杞諱笝鐢插熀綰ょ淮绱2.5030.00ml<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例20鎮痛效果評價將實施例1制得的脂質體凝膠用昆明種小鼠進行鎮痛效果評價。將50只小鼠隨機分為5組，各10只。空白對照組不予處置直接給醋酸溶液。試驗組給藥劑量均為6.5mg.kg—1，鼻腔給上述脂質體凝膠，灌胃組灌胃給0.5mg'mL-1的藥物溶液，靜注組靜脈給lmg'mL"的藥物溶液；鼻腔給藥后10分鐘、l小時，灌胃和靜注分別于給藥后1小時和0分鐘腹腔注射0.7%醋酸溶液(生理鹽水配制)。觀察并記錄注射醋酸溶液后15min內有無扭體反應出現及產生的扭體反應次數。計算各組的鎮痛率，計算公式如下-ffl、ffi，—(對照組平均扭體次數—各組平均扭體次數)麗對照組平均扭體次數x0鎮痛率越高表明藥物的鎮痛效果越佳。結果表明，靜注和鼻腔給藥組在所取時間點均有鎮痛效果(p<0.05)，靜注鎮痛率為52.59%,鼻腔給藥后10分鐘和1小時鎮痛率為56.08%和48.4%，并且兩兩間無顯著差異(p>0.05);灌胃組無鎮痛效果(p>0.05)，鎮痛率僅為9.36%。實施例21—38鎮痛效果評價用實施例2—19制備的鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠重復實施例20，結果類實施例39生物利用度試驗及其腦靶向性評價對清醒SD大鼠進行生物利用度試驗。試驗組(11=6)鼻腔給實施例1制得的鼻用脂質體凝膠劑(5.2mg/kg)，對照組(1!=6)鼻腔、靜脈、灌胃給曲馬多溶液(5.2mg/kg),得曲馬多的血漿藥時曲線如圖1所示。結果表明，鼻用脂質體凝膠、鼻腔溶液和灌胃溶液的絕對生物利用度分別是97.77%、73.82%和32.36%。對麻醉SD大鼠進行血漿和腦脊液生物利用度試驗。試驗組(11=6)鼻腔給實施例1制得的鼻用脂質體凝膠劑(5.2mg/kg)，對照組(n-6)鼻腔、靜脈、灌胃給曲馬多溶液(5.2mg/kg)，得曲馬多的血漿和腦脊液藥時曲線如圖2-3所示。結果表明，鼻用脂質體凝膠的血漿和腦脊液絕對生物利用度分別是84.31%和124.71%。鼻用脂質體凝膠的血漿生物利用度分別是鼻腔和灌胃溶液的1.26倍和7.35倍；腦脊液生物利用度分別是鼻腔和灌胃溶液的1.43倍和12.46倍；釆用耙向效率系數(DTE)和經鼻-腦轉運入腦藥物百分量(DTP)評價藥物的經鼻腦靶向性。公式如下羅,=D7P(%)=xl00%=xl00%結果表明，脂質體凝膠劑鼻腔給藥后0.5—4小時的DTE值顯著高于灌胃溶液；給藥后6小時的DTP值脂質體凝膠(40.38%)較溶液(31.49%)有極顯著提高(p<0.01)，表明脂質體凝膠可以增加藥物從鼻腔入腦的量。實施例40—57生物利用度試驗用實施例2—19制備的鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠重復實施例39的試驗，結果類似。實施例58鼻纖毛毒性評價采用電鏡法考察了生理鹽水、去氧膽酸鈉和實施例l制得的鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠在連續兩周的給藥情況下，對于大鼠鼻腔黏膜的影響，以評價鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠的鼻腔給藥安全性。大鼠鼻腔纖毛掃描電鏡觀察結果見圖4-6。由圖可見，陰性對照組鼻腔纖毛分布稠密，排列整齊，未見脫落、倒伏、斷裂等不正常現象。陽性對照組則損傷明顯，纖毛基本全部脫落，只剩纖毛基部，直接暴露出裸露的上皮細胞。鹽酸曲馬多脂質體凝膠組鼻纖毛基本完好整齊，說明藥物和輔料對鼻纖毛無明顯毒性；但有部分纖毛粘連，可能是由于輔料殘留于動物鼻腔中，未能被有效清除所致。結果表明，鹽酸曲馬多脂質體凝膠對鼻纖毛無明顯毒性。實施例59—76鼻纖毛毒性評價用實施例2—19制備的鹽酸曲馬多鼻用脂質體凝膠重復實施例58的試驗，結果類似。以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并非用以限定本發明的實質技術內容范圍，本發明的實質技術內容是廣義地定義于申請的權利要求范圍中，任何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權利要求范圍之中。19權利要求1.一種鼻腔用曲馬多脂質體凝膠劑，其特征在于，在每1毫升凝膠劑中含有(a)0.05—0.5g曲馬多或其藥學上可接受的鹽；(b)0.01—0.2g脂質，所述的脂質由磷脂和膽固醇構成；(c)1×10-3—0.2g凝膠基質。2.如權利要求1所述的脂質體凝膠劑，其特征在于，在每1毫升凝膠劑中含有:(a)0.1—0.4g曲馬多或其藥學上可接受的鹽；(b)0.02—0.15g脂質，所述的脂質由磷脂和膽固醇構成；(c)2xl(T3—5xlO—2g凝膠基質。3.如權利要求1所述的脂質體凝膠劑，其特征在于，在每1毫升凝膠劑中含有(a)O.15—0.3g曲馬多或其藥學上可接受的鹽；(b)0.05—0.1g脂質，所述的脂質由磷脂和膽固醇構成；(c)5xl0-3—2.5xl0-2g凝膠基質。4.如權利要求l一3任一所述的脂質體凝膠劑，其特征在于，曲馬多或其藥學上可接受的鹽的重量和脂質重量比為1:5—5:1。5.如權利要求4所述的脂質體凝膠劑，其特征在于，所述的脂質中磷脂和膽固醇的重量比為1:1一10:1。6.如權利要求1所述的脂質體凝膠劑，其特征在于，它還含有藥學上可接受的輔料，所述的輔料包括pH調節劑。7.如權利要求1所述的脂質體凝膠劑，其特征在于，所述的磷脂選自大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，氫化卵磷脂。8.如權利要求1所述的脂質體凝膠劑，其特征在于，所述的凝膠基質選自下組的一種或多種羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、卡拉膠、文萊膠。9.一種如權利要求1所述的脂質體凝膠劑的制備方法，其特征在于，它包括步驟將曲馬多或其藥學上可接受的鹽，脂質和凝膠基質混合得到如權利要求1所述的脂質體凝膠劑，其中每1毫升凝膠劑中含有(a)0.05—0.5g曲馬多或其藥學上可接受的鹽，(b)0.01—0.2g脂質，和(c)lx10—3—0.2g凝膠基質。10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，它包括步驟(1)將溶解有脂質的有機溶劑溶液和曲馬多或其藥學上可接受的鹽混合后超聲使其形成均勻的油包水型乳液；(2)蒸發乳液形成膠態后，加入緩沖液使其水化，所述的緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、或醋酸鹽緩沖液；(3)除去殘留有機溶劑后加入含或不含藥凝膠基質得到如權利要求1所述的脂質體凝膠劑。11.如權利要求9或10任一所述的制備方法，其特征在于，所述的脂質由磷脂和膽固醇構成,其中磷脂和膽固醇的重量比為1:1一10:1。12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述的磷脂選自大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，氫化卵磷脂。13.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于，步驟(l)中所述的有機溶劑選自乙醚、二氯甲垸、氯仿中的一種或幾種。14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑是乙醚。15.—種如權利要求1所述的脂質體凝膠劑的用途，其特征在于，所述的脂質體凝膠劑可用于制備通過鼻粘膜吸收直接進入腦組織來治療疼痛的藥物。全文摘要本發明提供了一種曲馬多的鼻用脂質體凝膠劑，它含有包封藥物的脂質體；含藥凝膠或凝膠基質；和藥學上可接受的輔料。本發明提供的曲馬多鼻用脂質體凝膠劑能夠提高藥物在中樞神經系統中的量，快速起效、持續時間長、毒性小，而且使用方便。文檔編號A61K9/00GK101467956SQ20071017289公開日2009年7月1日申請日期2007年12月25日優先權日2007年12月25日發明者雁趙,濤陶申請人:上海醫藥工業研究院