專利名稱：腹膜透析方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發明的領域為腹膜透析。
背景技術：
為了存活，腎功能不足的病人需要透析或者腎臟移植。如果成功，腎 臟移植是最理想的治療形式，因為其恢復連續的腎功能并使病人再回到正 常或者接近正常的生活。但是，移植的主要問題是，相對于不斷擴大的末 期腎衰竭病人的數目，供給的腎臟越來越短缺，以及由于各種因素包括排 異、慢性(移植)同種異體移植腎病和原有腎臟疾病的復發導致的移植器官的 功能惡化。還終身需要多種具有毒副作用的藥物治療。
大多數病人采用透析，在美國約900/o通過血液透析(HD)治療。這需要 將大量血液通過用人工膜(透析器，也稱為人工腎)構建的密封隔室 (compartment)并返回到病人體內的在病人體外進行循環。由機器產生的新鮮 透析液泵送通過隔室的另 一側，將水溶性代謝廢物和過剩的流體從穿過人 工膜的血液中提取出來。排出透析器的用過的透析液作為廢物丟棄。病人 主要在配備由醫生管理的護士和技術員的專門治療中心，治療三到四個小 時， 一周兩或三次。大量血液在體外的溝流(體外循環)需要嚴格的抗凝和監 控。生產用于每次治療的透析液需要約90加侖(340升)的水以制備30加侖 (120升)的透析液，和200磅(91Kg)平均重量的機器。因為代謝廢物和水在 進行透析之間積聚2-3天并且隨后迅速地在3-4小時內除去；因此大多數病 人在每次治療后感到惡心并可能需要數小時到數天去恢復。不幸地是，到 那時又該進行下一次治療了 。
約10。/。的透析病人通過腹膜透析(PD)進行治療。在PD中，新鮮的透析
液(通常2升)引入到病人的腹(腹膜)腔中，所述腹腔由病人的腹膜分界。在 腹膜膜的另 一側循環的血液中的水溶性的代謝廢物和過剩的水通過擴散和 對流進入透析液中。
一段時間后，將廢的透析液排出和丟棄。新鮮的透析
液輸送到腹膜腔中以開始新的治療周期。連續的不臥床的腹膜透析(CAPD) 的病人每天在醒著的時間作3-4次這樣的交換，和一次在睡著時持續8-12 小時的額外的夜間治療周期。越來越多數量的病人現在使用自動腹膜循環 機進行夜間透析以進行透析液交換。典型地，晚間睡眠期間，用10到20 升的透析液進行5-10次交換(每次交換2升)。透析液的高費用幾乎總是導 致最適度以下的透析，尤其是在殘存的腎功能完全喪失的病人身上。目前 的PD的另一個缺點是顯著量的血液蛋白穿過腹膜膜泄漏到透析液中并與 廢腹膜透析液(SPD)—起被拋棄。
實際上，腹膜透析系統的現有技術的許多問題和限制源自這樣的事實 再生SPD的能力是不存在的，或者，即使存在，也受到限制，這些問題和 限制包括，例如
1) 主要由于新鮮透析液的高費用，透析液用量限制為每天約10-20升。 這又限制了可從病人體內除去的毒素的量；
2) SPD中的蛋白質與SPD —起被丟棄，導致由于末期腎衰竭已經蛋 白質營養失調的病人體內連續的蛋白質流失狀態；
3) 除了導管之外，透析系統還進行兩個以上的連接；
4) 鈉濃度由新鮮的市售透析液中的鈉水平而固定，并且一旦治療開 始，不能容易地調整；
5) 市售腹膜透析液含有乳酸鹽并且具有約5.5的pH,這兩者都可以導 致對腹膜的刺激和可能的傷害；
6) 市售腹膜透析液含有在通過高壓滅菌的殺菌過程中形成的葡萄糖 降解產物。在透析液使用之前的存儲過程中，形成附加的降解產物。 這些降解產物也可以導致對腹膜的傷害。而且，在目前可供使用的 透析液中，僅有三種不同的葡萄糖濃度。對葡萄糖濃度改變的需求 需要改變為含有接近所需求的葡萄糖濃度的新批次的透析液；
7) 采用目前的腹膜透析設備，有益的試劑，如養分、激素、抗生素、 以及其它治療性的和有益于健康的試劑不能方便地注入；
8) 使用吸附劑SPD再生的現有技術系統含有脲酶層，其中脲酶可以為
SPD中的蛋白質所置換；
9) 現有技術系統不能將透析液中的鈉含量和pH調節并維持在由醫師 為各個病人體內所建議的穩定水平；
10) 使用吸附劑SPD再生以通過4吏用脲酶和陽離子交換劑(如磷酸4告)除 去脲的現有技術系統，產生顯著量的二氧化-友，但是未提供以防止 流體泄漏的方式除去該氣體或者其它氣體，而同時在設計用于在不 同條件下運行的系統中(例如，在配戴式系統中)維持無菌狀態的手 段；和
11) 現有技術吸附劑SPD再生系統產生銨離子，當鋯層耗盡時其出現在 吸附劑組件的流出物中。這樣的系統通常不具有連續地監測流出物 的銨離子的措施，因此它們不能響應于這種狀況而觸發可聽的、可 視的、振動的或者其它形式的報警信號和/或關掉系統。
已經關注透析流體的再生和再利用。例如，Kraus等人的 US4338190(1982年7月)教導了一種再循環腹膜透析系統，還有Roberts和 Lee的US 5944684(1999年6月)，和Roberts, M.的1999年的文章A Proposed Peritoneal-Based Wearable Artificial Kidney ， //owe Z/emoWa/ /wf , Vol.3,65-67，1999。 Rosenbaum等的WO 2005/123230教導了 一種再循環血液 透析系統。這些和所有其它的參考的外來材料在此均以它們的全部內容通 過引用納入。在引入的參考文獻中的術語的定義或者使用與本文提供的術 語的定義不一致或者相反的情況下，適用本文提供的術語的定義，而不適 用在參考文獻中的該術語的定義。
盡管關注透析流體的再生、再構建和再利用，現有技術未具體描述達 到該目標的切實可行的辦法。例如，上述，190專利未使用吸附劑筒，因此 效果比現代的、基于吸附劑的系統低很多。Roberts的文章和專利雖然關注 了吸附劑的使用，但是關注需要分離處理并隨后再結合含蛋白質和無蛋白 質(超濾液)流的過于復雜的裝置。此外，現有技術中沒有教導可實際上由使 用者配戴的、并且包括本文中描述的許多改進的設備。例如，在上述，684 專利中
1) 使用單一的腹膜導管，用于從病人的腹膜腔注入和除去透析液。
2) 通過腹膜腔的透析液流速限制為每小時2-3升，并且腹膜腔中的停 留體積限制為約250-1000ml的體積。
3) 再生系統容納在具有多個相鄰隔室的單一組件中，所述隔室含有脲
酶和吸附劑，如磷酸鋯、氧化鋯和活性碳/木炭。
4) 再生系統中的脲酶不是固定不動的并且可被在廢腹膜透析液(SPD) 中的蛋白質所替換，因此為了再生的目的，需要將SPD分離成超濾 液和蛋白質部分，并且之后，在再循環返回病人腹膜腔內之前再結 合。
5) 在脲酶/鋯離子交換吸附劑再生系統中，隨著再生的進行，在再生的 透析液中，鈉離子濃度增加，并且氫濃度降低，因此逐漸發展成較 高的鈉和pH。
6) 未對在再生過程中產生的二氧化碳的排出采取措施，尤其是當配戴 式腎的目的是允許病人不受限制的活動(其要求不同的身體姿勢) 時。
7) 在超濾的調節中，未對干葡萄糖的使用和用于立即使用的葡萄糖的 原位殺菌采取措施。
8) 未對用再生透析液不同組分的"反饋回路"調節選擇的在線監測采 取措施。
9) 未對再生腹膜透析液(RPD)采取措施以使其富含干燥或者液體形式 的養分、治療劑、和其它有益試劑，進行原位殺菌，并以程序化的 速率和計時模式管理。
10) 除去"有毒的"或者不期望的蛋白質，例如，異常蛋白，需要將蛋 白質部分從SPD分離。
1 l)未對中分子尿毒癥毒素的除去采取措施。
因此，仍舊需要可以以包括便攜式和配戴形式在內的多種形式運行的 改進的系統，其中腹膜透析液可再生、再構建和再利用。
發明內容
本發明提供裝置、系統和方法，其中腹膜透析液或者其它基本上不含 血液的流體從人或者動物(通常本文稱為"人，，或者"病人，，或者"使用者") 的腹膜腔中取出，所述流體分離為相對來說富含蛋白質的流和相對來說沒 有蛋白質的流。所述相對來說富含蛋白質的流通過處理除去毒素而再生， 任選地用添加劑再構建，并隨后再引入腹膜腔之中。使用基本上固定化的
脲酶，與在現有技術相比，允許更高百分比的流體流作為相對來說富含蛋 白質的流處理。其第一次允許便攜式和甚至是配戴式透析設備的商業上的 實用發展。
在優選的實施方式的一個方面中，相對來說富含蛋白質的流平均為來
自使用者腹膜腔的進入流的95-98體積°/。，這將意味著相對來說無蛋白質的 流僅占約2-5體積％。在較少優選的實施方式中，該百分比可較低，優選為 至少90體積％，至少40%體積，或者，乃至至少15體積％。期望的是，所 有實際應用的蛋白質流體分離器的類型，尤其包括中空纖維過濾器，但是 分離器的類型不會支配所述百分比。例如，泵可以用于改變或者控制相對 來說富含蛋白質的流占進入流的百分比。
合適的吸附劑系統通過除去至少一種毒素而使富含蛋白質的流再生。 所述吸附劑系統優選地包括以大于范德華力的力固定在基體上的脲酶或者 其它酶。脲酶的這種固定化防止了其被進來的富含蛋白質的流體流中的蛋 白質置換。先前的系統，包括我們自己的，使用了未充分地固定化的脲酶， 這意味著僅非常小部分(例如2-3%)的流體可作為富含蛋白質的流體被處 理，而且大多數再引入到使用者體內的流體來自無蛋白質的部分。
吸附劑優選地包括在使用者可替換的組件中，該組件由至少100克的 吸附劑(干重)組成。期望的是，組件可以包括磷酸鋯、水合氧化鋯、和活性 碳/木炭中的 一種或者多種。吸附劑組件可另外地或者替換地目標在于以用 附加的吸附劑從相對來說富含蛋白質的流的至少一部分中除去一種或者多 種特定的蛋白質(透析電泳)和除去一種或者多種中分子尿毒癥毒素。
在優選的實施方式中，至少一些其它的處理發生于富含蛋白質的流。 例如，處理線路可包括陽離子和/或陰離子交換器，其改變h+、 oh-、 cor、 和hc(V中的至少 一種在相對來說富含蛋白質的流至少 一部分中的濃度。氫 離子濃度的穩定也可以通過使用磷酸鋯層作為吸附劑筒中的最終模塊而增 強。
處理線路也可有利地包括殺菌器和抽氣機(gas extractor)中的一種或者 多種。抽氣機可以是簡單的如通氣孔(對于便攜式系統)，或者是較復雜的， 如親水/疏水膜過濾器(對于配戴式的系統)。
相對來說無蛋白質的流(超濾液)可以簡單地作為廢物處理，但是在優選 的實施方式中其具有三種其它可能的結果。有些無蛋白質的流可以通過離
子交換器(陰離子、陽離子、或者混合床)，有些所述流可以通過反滲透過濾 器，和/或者有些所述流可以用于回洗分離器。在這后三種情況下，；產u體隨 后被加回到相對來說富含蛋白質的流。
監測器和反饋回路期望用于維持系統的性能參數，并且用于當測量的 性能參數超出期望的范圍時發出警告或者關閉系統。特別期望的是，對鈉 濃度和pH的監測和反饋。特別期望的是，對氨濃度進行監測和可能的關閉。
優選的實施方式還包括至少一種富集模塊，其通過加入葡萄糖、鉀、 鈣和鎂中的至少一種而再構建富含蛋白質的流。此外，期望的是，用于長 期營養補給的養分和藥物治療的給藥(例如，抗生素、化學治療劑)、微量營 養素、維生素、激素和任何其它治療劑以及健康維持和增進劑、和富集劑， 可以加到富含蛋白質的流，作為將它們引到病人的方法(反向透析)。可以以
連續的方式或者以即時響應的方式，例如，通過傳感器反饋回路機制，佳_ 供給程序化。超聲波振動器或者其它裝置可用于保持添加劑懸浮，和/或促 進它們的溶劑化。將再生和再構建的流體引回到腹膜腔內的流體線路可使 用與用于吸取流體的開口相同或者不同的開口 ，并且可以與吸取流體線路 同時或者間歇運行。
對于便攜式系統，整個處理線路(不包括使用者可替換的吸附劑組件) 的干重優選地不超過5kg。期望的是，使用者可替換的吸附劑組件的干重為
不超過5kg。
對于配戴式系統，整個處理線路(不包括使用者可替換的吸附劑筒)的干 重優選地不超過lkg。在這樣的系統中，期望的是，使用者可替換的吸附劑 組件的干重為不超過lkg。配戴式系統通常還需要自帶的電源。這樣的電源 應該足夠使處理線路連續運行至少8小時，但是可以設計用于更長或者更 少的時間。為進一步增加配戴性，該系統模塊的內部和外部結構、功能性 和材料可有利地設計為l)優化美學品質和安全性；2)優化透析液再生和流 動水力學(flow hydraulics);和3)最大化各個模塊的再生能力和功能壽命。 為此，期望的是，特別優選的模塊構造為非剛性的帶、背包或者服裝。廢 的再生組件或者其單個元件可使用維持無菌狀態的解鎖("排出(snap-out)") 和鎖住("卡接(snap-in)")機構方便和安全地除去和替換(考慮到具有受損的 感覺和運動靈活性的病人)。
優選的吸附劑組件在較長時間內為使用者再生較高百分比的流體。例
如，目前優選的實施方式在4小時內再生至少80-90%的基本上無血液的流 體作為含有蛋白質的純化流體，并且更優選地在8小時內再生至少80-90%。 使用另一種量度，目前優選的實施方式將在10小時內再循環至少20升的 基本無血液的流體作為純化流體，和更優選地在24小時內再生至少48升。 再使用另 一種量度，目前優選的實施方式將允許在連續七天的時間里累積 進行處理至少40小時，且更優選地進行48、 56、 70、 126、乃至幾乎168 小時(除了替換電源和供應的化學品之外的全部時間)。
總的來說，本發明的主題通過提供基于對含有蛋白質的透析液的再生 的便攜式(甚至配戴式)、自動腹膜透析系統而克服了現有技術中的各種不 足。由于該系統是基于腹膜透析的，因此其是"無血的(bloodless)"并且由 于SPD連續再生，因此其是"不需水的(waterless)"。而且，通過在^f更攜式 人工腎中使用吸附劑再生，可以將SPD中的腹膜蛋白質返回病人。
結合附圖，本發明的各種目的、特征、方面和優點將通過本發明伊:選 實施方式的下列詳細描述而變得更加明晰，在附圖中，相同的附圖標記表 示相同的部件。
圖1是結合到病人腹膜腔的便攜式裝置的示意圖，該裝置適用于透析 液的間歇排空和再引入。
圖2是顯示圖1的吸附劑組件結構的截面圖。
圖3是顯示對在圖1的裝置內的流體流動的在線監測和其它控制的示 意圖。
具體實施例方式
在圖1中，廢的腹膜腔流體通過導管110A從使用者/病人的腹膜腔中取 出，并沿著的處理線路處理，所述處理線路包括分離器20、超濾處理組件 30、吸附劑組件40、和一個以上的離子交換器50、任選的存儲模塊60、特 別模塊70、葡萄糖模塊80、和富集模塊90。隨后，流體用泵99通過流入 導管110B泵回到腹膜腔內。圖1的所有部件，除去導管IIOA、 IIOB和腹 膜腔IO,有時候在本文中被稱為人工腎1。
導管IIOA、 IIOB應該相互地解釋為兩個物理獨立的導管，或者具有一
個以上內腔的單個導管。全部導管，各種泵14、 32、 72、 82、 92和99，和 各種流體管(fluidconduit)112、 114、 116A、 116B、 116C、 116D、 118、 120、 122、 124A、 124B、 126A、 126B、 126C、 130、 132A、 132B、 132C、 132D、 134A、 134B、 134C、 136A、 136B、和136C可以為完全常規的。另一方面， 重要的是所述部件共同地支持再循環流體的足夠的處理量(throughput)。例 如，預期基本上無血的流體可作為純化流體以足以在10小時內提供至少18 升的純化流體的速率再循環，更優選在相同的時間內以至少20升、30升、 40升和48升的純化流體的速率再循環。在24小時內，預期基本上無血的 流體可以作為純化流體以足以提供至少48升的純化流體，更優選至少60 升，還更優選至少72升，還更優選至少84升，還更優選至少96升的速率 再循環。
為實現那些目標，預期各種部件將對于在連續七天里進行至少40小時 (對應5晚，每晚8小時)的處理是足夠耐用的。更優選的實施方式保i正在連 續7天里進行至少56或者70小時的處理。70小時指標對應7晚每晚10小
126小時(對應7天，每天22小時)的處理是足夠耐用的。
分離器20包括可以操作以將進來的流體分成至少兩股流(優選;l也為相 對富含蛋白質的流和相對來說無蛋白質的流)的中空纖維或者其它材并牛。特 別優選相對來說富含蛋白質的流(為簡單起見，"富含蛋白質的流")具有與 在現有技術中所預期的相比，顯著更大百分比的流體流動。例如，與^f又占 輸入流的2-5體積％的富含蛋白質的流，和占98-95體積％(如在現有技術中) 的無蛋白質的流(超濾液)不同，分離器20可以有利的維持相對于輸入流平 均至少15體積％的富含蛋白質的流。在更優選的實施方式中，過濾器60可 以維持相對于輸入流至少40體積％、至少60體積％、至少80體積％、至 少90體積％、至少95體積％和甚至至少98體積°/。的平均的富含蛋白質的 流，其中所述平均數得自 一 小時以上的有意義的處理期間。
在幾個小時內，所提及的相對來說富含蛋白質和相對來說無蛋白質的 流之間的分離是決定多少基本上無血的流體作為純化流體被再循環的重要 因素。目前優選的實施方式在4小時內再循環至少80%，更優選在4小時 內至少80%，和還更優選在8小時內至少80%。
與現有技術相反，優選的實施方式可以在富含蛋白質的流中保持幾乎
全部的自體蛋白質，因此最小化或者消除了蛋白質流失。當然，這4f的蛋
白質為非敏化的(non-sensitizing),并且還具有如下好處提供滲透壓以阻礙 腹膜(流體)再吸收、減少或者消除向再引入到腹膜腔10內的流體加入葡萄 糖的需求。
可以各種方式，包括泵和閥，來控制相對來說富含蛋白質和相對來說 無蛋白質的流之間的流體分布。在圖l的實施方式中，泵32可以至少在某 種程度上改變該分布。為此目的也可使用閥21。
預期超濾液處理組件30總是包括用于從系統消除廢流體的裝置，但是 還可以另外地包括用于任選的處理相對來說無蛋白質的流體流的裝置。圖1 描述了將流體泵送到閥33的超濾液泵32,其提供四種結果。
1) 無蛋白質的流的一些并且最可能是其大多數，將被泵送到廢物容 器34。廢物容器34中的大多數或者全部流體會被處理掉，這可能 是在小便池(urinal)或者沖水馬桶(toilet)中進行的；
2) 無蛋白質的流的一些可以泵送通過反滲透單元35,以提供可加回 到富含蛋白質的流中的稀釋液。
3) 無蛋白質的流的 一 些可以泵送通過使用者可替換的離子交4奐器模 塊36(陰離子、陽離子、或者混合床)以改變pH和可能地其它因素。 離子交換器模塊36的產物也可加回到富含蛋白質的流中；和/或
4) 通過使用泵32將廢物容器34中的流體反向泵送通過分離器20， 可將流的一些用于回洗分離器。
下面用圖2詳細地描述吸附劑組件40。
吸附劑組件40的下游為一個以上監測器(傳感器)202、 212、 222、 232、 242、和252,其全部在圖3中更完整地描述。
離子交換器50用分路流體線路124A和124B與流體線路122并聯連接。 離子交換器50可以包括陰離子交換器、陽離子交換器、或者混合床交換器， 并且可以有利地改變通過交換器的流體中的H+、OH-、C03—和HC(V的一種、 兩種、三種或者全部四種以及其它期望的離子的濃度。離子交換器50的一 個重要用途為減少在吸附劑組件40中由于脲的轉化而產生的鈉。由于鈉的 產生隨時間改變，控制閥52控制有多少來自吸附劑組件40的流進入交換 器50。
存儲模塊60是完全任選的。例如，在配戴式或者便攜式的裝置中，流 體可從腹膜腔10中連續地取出、處理、并隨后再注入到所述腔10內，全
部不需要存儲再引入的流體。但是在需要間歇處理的情況下，存儲模塊60
有利地保留處理(或者半處理)的流體直至其被再引入。預期的存儲容量為約
500ml 約3升。除非文字內容另有指示，本申請所有的范圍應解釋為包括 其端點。
需要除氣裝置65,因為脲轉化為碳酸銨、銨離子交換為氫離子和在吸 附劑組件40中氳離子與碳酸鹽的反應產生大量的二氧化碳。由于C02(以 及在處理線路內的任何其它氣體)可以造成問題，因此應該將它們從系統中 除去。在便攜式系統中，可僅通過通氣實現除去，并且除氣裝置65應該解 釋為僅為通氣孔。然而，在配戴式系統中，通氣是不實用的，因為使用者/ 病人有時可能恰好處于使得通氣孔倒置的位置。在這種情況下，可^f吏用疏 水的或者結合疏水/親水的過濾器而實現除氣，并且除氣裝置65應該解釋為 包括這樣的過濾器。閥62、 64分別控制進入和離開存儲模塊的流體的流動。 還可使用附加的泵(未示出)。
本申請中，特別模塊70用于提供其它模塊不能滿足的其它處理。例如， 特別模塊70可提供將一種或者多種特定的蛋白質從流體中除去的透析電泳 的功能。泵72可以用于控制流過特別模塊70的流體的量，并且過濾器74 過濾返回到主處理流體的流體。
葡萄糖模塊80通過葡萄糖供應導管134向進行處理的流體加入葡萄 糖。兩路泵82促進了該過程，并且其與目前技術相比，真正允許了葡萄糖 濃度的可變控制，所述現有技術中僅有三種葡萄糖濃度。過濾器84消除不 想要的粒子并提供殺菌。
富集模塊90可加入基本上任何期望的富集材料，包括例如葡萄糖、鉀、 鈣和鎂中的一種或者多種。可以使用兩路泵92通過富集材料供應線路136A 將這樣的材料加到被處理的流體。預期的是，藥物(例如，抗生素、化學治 療劑)、微量營養素、維生素、激素、以及任何其它治療性的和保持促進健 康的試劑和富集劑，也可以通過返回的流體而引入到使用者/病人體內。這 些附加物質的引入被稱為反向透析。
葡萄糖和濃縮原料中的 一種或者多種可以以干燥粉末形式提供，并隨 后溶解在被處理的流體中。這被認為是有利的，因為干葡萄糖和其它原料 傾向于避免易于在熱殺菌后的流體中出現的降解產物。在圖l的實施方式
中，可以將干葡萄糖溶解在處理流體中，并隨后通過殺菌過濾器84過濾。 類似的，可以將干燥的富集化學品溶解在處理流體中，并隨后通過殺菌過
濾器94過濾。部件70、 80和90各自可以任選地包括有助于溶解和/或懸浮 所加入的材料的裝置，如超聲波振蕩器(分別為75、 85和95)。
在間歇處理的典型實例中，對于第一次治療，約兩升的合適的電解質 溶液引入到病人體內。在設定的等候周期后(例如，0-l小時)，啟動腹膜流 出物泵14以將現在成為SPD的流體沿著處理線路的第一部分泵送，并進到 存儲模塊60中同時小部分ii入模塊30。當存儲模塊60充有大約兩升時， 在閥62處關閉存儲模塊60。將存儲模塊流出物閥打開，將特別模塊泵72、 葡萄糖泵82、富集泵92、和腹膜流入物泵99全部啟動，并且正處理的流 體流回到使用者/病人體內直至存儲模塊為空。隨后重復該過程。當方便時， 將廢物容器中的廢物流體清空。
在連續處理的典型實例中，對于第一次治療，含有約2升的合適的電 解質溶液的系統將引入到病人體內。與將該全部量一次全部引入到病人體 內相反，較小量的流體被任選地引入以啟動該過程，(例如，500-1500ml), 并且隨后流體優選地以34-67ml/分鐘的速率被緩慢地泵入病人體內。同時以 與文中所述近似相同的處理速率將流體緩慢地從腹腔抽出。
與為了 8-10小時治療使用10-20升新鮮透析液的當前技術相比，使用 圖1的裝置的治療可以在相同的時間周期內提供20-40(或更多)升的再生透 析液。這將使得透析效率增加到約2倍或者更多。而且，SPD中的腹膜蛋 白質的再生將實際上消除蛋白質流失，并且首次在沒有蛋白質流失的情況 下除去結合蛋白質的毒素。再生蛋白質的再循環還提供了滲透壓并且減少 或者消除了除去流體所需的葡萄糖的量。 一旦開始，本發明不需要額外的 新鮮透析液，因為只要需要就可從SPD中再生透析液(理論上，永遠)。此 外，再生的透析液具有生理pH值(7.4)并且含有正常的體^成(碳酸氫鹽)。這 兩者都被認為對維持正常的人體生理機能和保護腹膜是有利的。目前可用 的透析液是酸性的并且含有乳酸鹽，已顯示這兩者對腹膜都是有害的。
特別預期的是，包括導管IIOA和IIOB之間的所有組件的整個處理線 路有利地對緊湊性以及甚至配戴性進行設計。因此，例如，可使得不包括 使用者可替換的吸附劑筒的整個處理線路的重量不超過8kg，更優選地不超 過4kg，和進一步優選地不超過2kg。 在圖2中，吸附劑組件40按順序流動的順序包括纖維蛋白過濾器41; 凈化層42;受束縛的脲酶層43;磷酸鋯層44;水合氧化鋯層45;活性碳 層46;穩定pH值的緩沖層47;中間分子吸附劑層48;以及在最后的粒子 過濾器49。本領域的技術人員應理解，可任選地除去這些層中的一個或者
獨立的模塊或者筒中，并且/或者以不同于本文所明確顯示的次序包括于其 中。
優選的纖維蛋白過濾器將能夠過濾出其它粒子(例如，粘液、半固體和 固體)。
特別有利的是，吸附劑組件中的脲酶以如下方式固定化在基體之上 允許容易的殺菌而其活性沒有顯著損失并且使得酶對處理的流體中的蛋白 質的置換有抵抗力。固定化在此處定義為指脲酶被以大于范德華力的力附 著到基體上，并且可以以許多方式發生，包括可能的脲酶和基體的共價和/ 或離子鍵合。
中間分子吸附劑層48可以包括任何合適的材料或者材料的組合。在如 下所列的文獻中討論了中間分子尿毒癥性毒素的概念和用于除去中間分子 的材料Winchester, James F.等,The Potential Application of Sorbents in Peritoneal Dialysis, Co"^/6w"'ora to jV印/2ra/0gy， Vol. 150， 336-43,2006; Vanholder， R.， d等,Review on Uremic Toxins, Classfication, Concentration, And Interindividual Variability,《/a "ey/她m3"0加/, Vol.63,1934-1943,2003; 和Chiu A，等，Molecular adsorbent recircuilating system treatment for patients with liver failure: the Hong Kong experience, ZjVer /"/erwo^owa/,Vol.26, 695-702， 2006。
可以以許多不同的量提供吸附劑組件40。在大多數情況下，預期單獨 組件將含有至少100克的吸附劑，取決于需要的用途而具有更大的量，此 處所有的重量以干重給出。例如，用于便攜式裝置的吸附劑組件的重量可 為不超過2.0kg，并且優選地不超過1.5kg。這與重約2.5kg的典型的血液透 析吸附劑組件相比是有利的。對于配戴式裝置，吸附劑組件的重量可不超 過2kg，更優選不超過lkg,且最優選不超過0.5kg。
還可以以許多不同形狀提供吸附劑組件40。對于便攜式裝置，形狀不 是特別重要，但是對于配戴式裝置，預期的是，組件應該較平，并且可以
甚至在一面輕微地凹入，以便于在帶子中攜帶組件。
在圖3,人工腎1中，閥的操作和泵的開動/關閉，以及本發明的系統
和方法的全面控制，有利地通過微型計算機200控制，以便各種操作/處理
自動地進行。其中，這樣的控制涉及監測和反饋回路，其使選定組分的濃 度保持在期望的范圍之內且當探測到某個特定條件時可能關閉裝置。
為此，微型處理器200可以接收來自鈉檢測器202和212的信號，并 且通過反饋回路204和214分別控制離子交換器閥33和52,以使相對來說 富含蛋白質的流的至少一部分的平均鈉濃度維持在期望的范圍內至少一小 時。在任何再S1入到使用者/病人體內的流體中的鈉的優選濃度為 135-145meq/l，并且最優選140meq/l。
類似地，微處理器200可以接收來自pH監測器222的信號，并且通過 反饋回路224控制泵32以使pH值維持在期望的范圍內至少l小時。目前 優選的pH值為6.5~8，并且最優選約7.4。
微處理器200還優選地接收來自氨檢測器232和反饋回路234的信號， 其當相對來說富含蛋白質的流的至少一部分中的氨濃度大于期望的上限(如 2mg。/。)時觸發動作。最可能的動作是通過指引泵14和99停止運行而關閉系 統，和/或使警報器300發聲，因為氨的存在意味著吸附劑組件用盡并且必 須被替換。可通過任何合適的方式實現系統的關閉。
微處理器200還可接收來自葡萄糖探測器242的信號，并且通過反饋 回路244控制泵82以平均葡萄糖濃度維持在期望的范圍內至少1小時。目 前優選的葡萄糖濃度為1.5-4.25g/dl,且最優選為約2g/dl。還預期的是，使 用者/病人可以在至少某種程度上手動控制葡萄糖濃度。
更進一步，微處理器200可接收來自共用以252表示的鉀、鈣、或鎂 探測器的信號，并且通過反饋回路254控制泵92以使這些元素的一種或者 多種的平均濃度維持在期望的范圍之內至少一小時。目前優選的鉀濃度為 0-4meq/L，且最優選約1 meq/L。目前優選的鉤濃度為2.5-4 meq/L,并且最 優選約3.5m叫/L。目前優選的鎂濃度為1-3 m叫/L,并且最優選約2.5 meq/L。
電源400為人工腎和相關電子設備供電的電源。對于便攜式裝置這可 為線路電流，并且對于配戴式裝置為用戶可替換的可充電電池組。不管怎 樣，圖3中的電源顯示為電池，因為即使便攜式裝置也可以有利地包括作 為不間歇電源的電池組。電源400應該優選地具有足夠的能量以連續運行
處理線至少5小時，更優選至少8小時，并且還更優選至少12小時。在一 些情況下，期望具有至少15小時的電池壽命，并且在其它情況下至少24 小時。那些時間的基本理由為，使用配戴式裝置的使用者/病人可能在白天 約每四小時更換他們的吸附劑組件，并且當它們夜間睡眠時高達每10小時 更換他們的吸附劑組件。在使用者/病人可能正在旅行或者出現一些其它事 件的其它情況下，這種情況下期望更長的電池壽命。
1) 由互連模塊(容納在一個單一裝置或者幾個不同裝置中)制造可 再生組件允許設計者(a)優化可攜帶性、美學品質和安全性； (b)優化透析液再生和流動水力學(flow hydraulics);和(c)最大化 再生能力和各個模塊的使用壽命。
2) 每小時循環2-4升流體，與目前在現有的間歇式方法中的每次 治療所使用的10-20升相比，可提供好得多的毒素除去。
3) 循環透析液比購買和消費等量新鮮透析液便宜得多。
4) 一旦開始治療，不需要額外的透析液供應，因此其為"不需水 的"(該術語在一些文獻中使用)。
5) SPD中的蛋白質被保存起來而不是被丟棄，因此提高了蛋白質 結合的毒素的除去并且提供了滲透壓，全部未觸發免疫事件。
6) 例如通過消除到新鮮透析液供應源的連接，可以極大地減少連 接的數目，所述到新鮮透析液供應源的連接是用目前可用的腹 膜透析液循環器所需要的。
7) 通過結合為除去特定的蛋白質而定制的模塊，預期的實施方式 可提供有害的和不想要的蛋白質的血漿除去法。
8) 鈉、葡萄糖、養分、激素、抗生素和其它物質的濃度可以全部 在治療過程中使用在線監測器進行控制，全部沒有降解副產物。
9) 再生的腹膜透析液，除了其蛋白質含量之外，還具有呈現正常 pH值的獨特特征并且含有碳酸氫鹽而不是乳酸鹽或者其它能 代謝的陰離子。根據失調(包括電解質、礦物質和酸堿異常)調理 的具體處方，碳酸氬鹽、鈉、pH和其它陽離子和陰離子的組成 可以單獨地或者以組合的方式改變。
10) 本發明的自動便攜式人工腎使得有可以減少對專門的物理設
備、醫務人員和必須的病人體力的需求(因此，避免了病人治療 疲勞)。不需要固定的治療空間，并且可定期地，如按月，安排 用藥和技術咨詢。
11)病人需要做的主要在于每夜設定便攜式人工腎，或者對于配戴
式的每4小時更換筒和葡萄糖以及富集模塊。 因此，已經公開了腹膜透析裝置、系統和方法的具體實施方式
和應用。 然而，對于本領域的技術人員來說顯然的是，除了這些已經描述的，還可 以進行更多的改進而不偏離本文中的發明思想。因此，除了所附的權利要 求書的精神之外，本發明的主題不受限制。而且，在解釋說明書和權利要 求書時，所有的術語應該以與上下文一致的最寬可能的方式解釋。特別是， 術語"包括(comprise)"和"包含(comprising)"應該解釋為以非排他的方式 涉及元素、組件、或者步驟，表明所涉及的元素、組件、或者步驟可以與 未明確地涉及的其它元素、組件、或者步驟一起存在、或者使用、或者結 合。當說明書、權利要求涉及選自A、 B、 C、 D…和N中的某物的至少一 種時，這樣的文字應解釋為僅需要該組中的一種元素，不是A加N、或者 B加N等。
權利要求
1.一種系統，包括:第一流體線路，其承載來自使用者的腹膜腔的流體流；分離器，其將所述流體流分離成相對來說富含蛋白質的流和相對來說無蛋白質的流，其中所述相對來說富含蛋白質的流在至少一些時期內平均為所述流體流的至少15體積％；和處理線路，其處理所述相對來說富含蛋白質的流的至少一些以產生改性的透析液流；和第二流體線路，其將所述改性的透析液流的至少一些引入到腹膜腔內。
2. 權利要求l的系統，其中所述相對來說富含蛋白質的流在至少一些 時期內平均為廢透析液流的至少40體積％。
3. 權利要求l的系統，其中所述相對來說富含蛋白質的流在至少一些 時期內平均為廢透析液流的至少90體積％。
4. 權利要求l的系統，其中所述分離器包括中空纖維過濾器。
5. 權利要求l的系統，進一步包括泵，該泵至少暫時影響所述相對來 說富含蛋白質的流與所述相對來說無蛋白質的流的比例。
6. 權利要求l的系統，其中所述處理線路包括吸附劑系統，所述吸附 劑系統將至少 一種毒素從所述富含蛋白質的流的至少 一些中除去。
7. 權利要求6的系統，其中所述吸附劑系統的至少一些包括以大于范 德華力的力固定在基體上的酶。
8. 權利要求l的系統，其中所述吸附劑系統包括具有至少100克吸附 劑的使用者可替換的組件。
9. 權利要求l的系統，其中所述處理線路包括包含陽離子交換器和陰 離子交換器中的至少一種的處理器，所述處理器改變所述相對來說無蛋白 質的流的至少一部分中的H+、 OH-、 C03—、和HC(V中的至少一種的濃度。
10. 權利要求1的系統，其中所述處理線路包括抽氣機，其設置用于 對所述相對來說富含蛋白質的流的至少 一部分進行操作。
11. 權利要求l的系統，其中所述處理線路包括殺菌器，其設置用于對 所述相對來說富含蛋白質的流的至少 一部分進行操作。
12. 權利要求1的系統，進一步包含至少一個測量所述系統的性能 參數的監測器，和當所述性能參數落在期望的范圍之外時使信號裝置運行 的電路。
13. 權利要求1的系統，進一步包括鈉監測器和反饋回路，其使所述 相對來說富含蛋白質的流的至少一部分的平均鈉濃度維持在期望的范圍內 至少1小時。
14. 權利要求l的系統，進一步包括pH監測器和反饋回路，其使所述 相對富含蛋白質的流的至少一部分的平均pH維持在期望的范圍內至少1小 時。
15. 權利要求1的系統，進一步包括氨探測器和反饋回路，當所述相 對來說富含蛋白質的流的至少一部分中的氨濃度大于2mg。/。時其觸發動作。
16. 權利要求1的系統，進一步包括葡萄糖加入模塊，和至少一個富 集模塊，所述富集模塊向所述相對來說富含蛋白質的流的至少一部分共同 加入鉀、鉤和鎂中的至少兩種。
17. 權利要求1的系統，進一步包括以將特定的蛋白質從所述相對來 說富含蛋白質的流的至少一部分除去為目標的裝置。
18. 權利要求1的系統，進一步包括對所述相對來說富含蛋白質的流 的至少 一部分進行操作的超聲波振蕩器。
19. 權利要求1的系統，其中所述第二流體線路可以與所述第一流體 線路同時操作。
20. 權利要求1的系統，其中不包括使用者可替換的吸附劑筒的所述 處理線路具有不超過5kg的干重。
21. 權利要求1的系統，其中所述使用者可替換的吸附劑組件具有不 超過5kg的干重。
22. 權利要求1的系統，其中不包括使用者可替換的吸附劑組件的所 述處理線路具有不超過2kg的干重。
23. 權利要求1的系統，其中所述使用者可替換的吸附劑組件具有不 超過2kg的干重。
24. 權利要求l的系統，其中所述處理線路包括疏水/親水膜，其設置 用于對所述相對來說富含蛋白質的流的至少 一部分進行操作。
25. 權利要求1的系統，進一步包括足以使所述處理線路連續運行至 少8小時的電源。
26. —種處理得自人體的腹膜腔的基本上無血的流體的方法，包括 將所述基本上無血的流體分離成相對來說富含蛋白質的流體和相對來說無蛋白質的流體；用吸附劑處理所述相對來說富含蛋白質地流體以產生純化的再生流 體，所述吸附劑具有至少基本上固定化的脲酶；和將所述純化的流體的至少一些放回腹膜腔內。
27. 權利要求26的方法，其中再引入的步驟與分離步驟同時進行。
28. 權利要求26的方法，其中再引入的步驟與分離的步驟間歇進行。
29. 權利要求26的方法，進一步包括使用過濾器以將所述相對來說無 蛋白質的流體從所述相對來說富含蛋白質的流體中濾出。
30. 權利要求26的方法，進一步包括控制以下的至少兩個(a)所述純 化的流體中的陽離子；(b)所述純化的流體中的陰離子；(c)氣體；和(d)所述 純化的流體中的葡萄糖水平。
31. 權利要求26的方法，進一步包括在4小時內將作為純化流體的所 述基本上無血的流體的至少80%再循環到人體。
32. 權利要求26的方法，進一步包括在8小時內將作為純化流體的所 述基本上無血的流體的至少90%再循環到人體。
33. 權利要求26的方法，進一步包括將作為純化流體的所述基本上無 血的流體以足夠在10小時內提供20升的所述純化流體的速率進行再循環。
34. 權利要求26的方法，進一步包括將作為純化流體的所述基本上無 血的流體以足夠在24小時內提供48升的所述純化流體的速率進行再循環。
35. 權利要求26的方法，其中在連續七天的時間里處理的步驟進行至 少40小時。
36. 權利要求26的方法，其中在連續七天的時間里處理的步驟進行至 少126小時。
37. 權利要求26的方法，進一步包括在裝置中實施所述處理步驟，以 及人配戴所述裝置。
38. 權利要求26的方法，進一步包括通過反滲透裝置和離子交換器中 的至少一種處理所述相對來說無蛋白質的流體的至少一部分，并且隨后將 所得產物加到含有所述相對來說富含蛋白質的流體的流中。
全文摘要
一種基于腹膜的(“無血的”)人工腎處理腹膜流體而不需要額外的流體(“不需水的”)。將流體分離成富含蛋白質的流和無蛋白質的流。所述富含蛋白質的流使用吸附劑組件進行再生，并且可通過除去所選擇的蛋白質(“透析液-電泳”)而調整其蛋白質組成。其隨后用添加劑再構建并且被返回到腹膜腔中，從而減少了蛋白質流失并且為超濾提供滲透壓。所述無蛋白質的流被用于產生自由水和堿性或者酸性的流體，用于優化再生的流的組成。未使用的無蛋白質的流可用于“回洗”分離器以維持其開放性并且為了流體平衡調節將過剩的丟棄。與現有技術相比，脲酶的固定化因為除去毒素而允許更多的富含蛋白質的流再生并且再循環到腹膜腔內，并且允許便攜式和配戴式人工腎的實用化發展。
文檔編號A61M1/00GK101374558SQ200780003972
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月30日 優先權日2006年1月30日
發明者戴維·B·N·李, 馬丁·羅伯茨 申請人:加利福尼亞大學董事會;美國政府退伍軍人事務部