3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物及其作為單胺神經遞質再攝取抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：：3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物及其作為單胺神經遞質再攝取抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及可用作單胺神經遞質再攝取抑制劑的新穎的3，9-二氮雜雙環[3.3.l]壬烷衍生物。在其它方面中，本發明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發明化合物的藥物組合物。
背景技術：
：5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)目前在幾種CNS障礙、包括抑郁癥和恐慌癥的治療中提供效力。SSRI通常被精神病醫師和初級保健醫師認為有效、耐受良好且易于給藥。然而，它們與許多不期望的特性有關。因此，對于就針對單胺神經遞質5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取活性、例如5-羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性的比而言，具有最佳藥理學特征的化合物仍然有著強烈需求。US3,196,154(SterlingDrugInc)描述了3-取代的-9-甲基-3，9-二氮雜雙環[3.3.l]壬烷。公開了化合物9-甲基-3-苯基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷和3-(3-氯-4-曱基苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3,3.l]壬烷。FalesHM和BarnesRA[/.J瓜;1954;76(7);1947-48]描述了9-甲基-3，9-二氮雜三環[3.3.1.2"]十一烷的合成。描述了化合物9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷的N-苦味酸基苦味酸酉旨(N-picrylpicrate)的合成。
發明內容在其第一個方面中，本發明提供了式I化合物:其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中IT和Rb如下定義。在其第二個方面中，本發明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發明化合物，其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的栽體、賦形劑或稀釋劑。在進一步的一個方面中，本發明提供了本發明化合物、其任何異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人類的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。在更進一步的一個方面中，本發明涉及用于治療、預防或減輕包括人的活的動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，該方法包括給予有此需要的該活的動物體治療有效量的本發明化合物、其任何異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽。從下面的詳細描述及實施例，本發明的其它目的對于本領域技術人員來說將顯而易見。本發明的詳細公開3，9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物在其第一個方面中，本發明提供了式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽；其中r表示氬或烷基；該烷基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氛基，羥基，氨基，硝基，烷氧基，環烷氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基和炔基；且Rb表示單環或雙環芳基；該芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，亞曱二氧基，亞乙二氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基，炔基，硫烷基，硫代烷氧基，-NRT，-(OOmUNR'(C=0)R〃；其中R'和R〃彼此獨立地為氫或烷基；條件是，該化合物不是9-甲基-3-苯基-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(3-氯-4-甲基苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；或9-甲基-3-(2，4，6-三硝基苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷。在一個實施方案中，ir表示氫或烷基。在一個具體實施方案中，Ra表示氫。在另一個實施方案中，Ra表示烷基，例如甲基。在另一個實施方案中，Rb表示單環芳基；該芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基，炔基，-NR'R〃，-(OO)NW或-NR'(C=0)R〃；其中r和R〃彼此獨立地為氬或烷基。在另一個實施方案中，W表示苯基，該苯基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷氧基和亞甲二氧基。在另一個實施方案中，Rb表示苯基，該苯基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和烷氧基。在另一個實施方案中，Rb表示苯基，該苯基獨立地選自下列的取代基取代1次或2次鹵素，三氟甲基，三氟曱氧基，氛基，硝基和烷氧基。在一個具體實施方案中，Rb表示二卣代苯基，例如二氯代苯基或氯-氟苯基，例如3,4-二氯代苯基，3-氯-4-氟苯基或4-氯-3-氟苯基。在另一個實施方案中，Rb表示卣代苯基，例如4-卣代-苯基，溴代苯基或氯代苯基，例如4-溴代苯基或4-氯代苯基。在另一個實施方案中，Rb表示苯基，該苯基被亞甲二氧基取代，例如苯并U，3]間二氧雜環戊烯基，例如苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基。在另一個實施方案中，Rb表示雙環芳基；該芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基，炔基，硫烷基，硫代烷氧基，-NR'R〃，-(C=0)NR'R〃或-NR'(C=0)R〃；其中R'和R〃彼此獨立地為氫或烷基。在另一個實施方案中，Rb表示萘基，該萘基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基和亞甲二氧基。在另一個實施方案中，Rb表示萘基，該萘基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟曱基，三氟曱氧基，氰基，硝基，羥基和烷氧基。在另一個實施方案中，Rb表示萘基，該萘基被選自下列的取代基取代一次卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基和烷氧基烷基。在另一個實施方案中，W表示萘基，該萘基被選自下列的取代基取代一次離素，三氟甲基，三氟曱氧基，氰基，硝基，羥基和烷氧基。在一個具體實施方案中，Rb表示烷氧基萘基，例如甲氧基萘基，乙氧基萘基或異丙氧基萘基，例如6-甲氧基-萘-2-基，7-曱氧基-萘-2-基，6-乙氧基-萘-2-基或6-異丙氧基-萘-2-基。在另一個實施方案中，Rb表示烷氧基烷基萘基，例如烷氧基甲基萘基，例如甲氧基甲基萘基，例如6-曱氧基甲基萘-2-基。在另一個實施方案中，Rb表示羥基萘基，例如6-羥基萘-2-基或7-羥基萘-2-基。在另一個實施方案中，Rb表示二羥基萘基，例如6，7-二羥基-萘-2-基。在另一個實施方案中，Rb表示萘基，該萘基被亞曱二氧基取代，例如萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環戊烯基，例如萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基。在一個具體實施方案中，本發明的化合物是3-(3，4-二氯-苯基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷;3-(4-溴-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(4-氯-苯基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3,1]壬烷；3-(4-氯-3-氟-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(3-氯-4-氟-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(3，4-二氯-苯基)-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(4-溴-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷；3-(4-氯-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(4-氯-3-氟-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(3-氯-4-氟-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(6-甲氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3,l]壬烷；3-(6-甲氧基甲基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；6-(9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3,3.1]壬-3-基)-萘-2-酚；3-(6-異丙氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;6-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2，3-二酚；9-甲基-3-萘并[2，3-d[1，3]間二氧雜環戊烯-6-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷;3-(6-乙氧基-萘-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(7-甲氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；7-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2-酚；或其藥學上可接受的鹽。二或更多個上述實施方案的任意組合被視為在本發明的范圍之內。取代基定義在本發明上下文中，鹵素表示氟，氯，溴或碘。在本發明上下文中，烷基表示單價飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。該烴鏈優選含有一至六個碳原子(Ch-坑基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在一個優選的實施方案中，烷基表示Cw-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發明另一個優選的實施方案中，烷基表示d-3-烷基，其可特別地為甲基，乙基，丙基或異丙基o在本發明上下文中，鏈烯基表示含有一或多個雙鍵的碳鏈，包括二-烯，三-烯和多-烯。在一個優選的實施方案中，本發明的鏈烯基含有二至六個碳原子(CH-鏈烯基)，其包括至少一個雙鍵。在一個最優選的實施方案中，本發明的鏈烯基為乙烯基；l-丙烯基或2-丙烯基；l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或l，3-丁二烯基l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，或l，3-己二烯基，或l,3，5-己三烯基。在本發明上下文中，炔基表示含有一或多個三鍵的碳鏈，包括二-炔，三-炔和多-炔。在一個優選實施方案中，本發明的炔基含有二至六個碳原子(C2_6-炔基)，包括至少一個三鍵。在其最優選的實施方案中，本發明的炔基為乙炔基；l-丙炔基或2-丙炔基l-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基，或l，3-丁二炔基；1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基，或l，3-己二炔基，或l，3，5-己三炔基。在本發明上下文中，環烷基表示環烷基，優選含有三至七個碳原子(Cw-環烷基)，包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。烷氧基為0-烷基，其中的烷基如上所定義。環烷氧基為0-環烷基，其中的環烷基如上所定義。環烷基烷基意指如上所述的環烷基和如上所述的烷基，意指例如環丙基曱基。硫代烷氧基為-S-烷基，其中烷基如上所定義。在本發明上下文中，單環芳基表示單環碳環芳族環系統，例如苯基。在本發明上下文中，雙環芳基表示雙環碳環芳族環系統，例如萘基。藥學上可接受的鹽本發明化合物可以任何適合打算給藥的形式提供。適合的形式包括本發明化合物的藥學(即生理學)上可接受的鹽類以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。藥學上可接受的加成鹽類的例子包括但不限于非毒性無機和有機酸加成鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽衍生物、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。這樣的鹽類可通過本領域中熟知和描述的方法形成。其它酸類例如草酸，其可能不被視為是藥學上可接受的，但可用于鹽類的制備中，所述鹽類在獲得本發明化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽中可作為中間產物。本發明化合物的藥學上可接受的陽離子鹽類的例子包括但不限于含有陰離子基團的本發明化合物的鈉鹽，鉀鹽，鈞鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋁鹽，鋰鹽，膽堿鹽，賴氨酸鹽和銨鹽等。這樣的陽離子鹽類可通過本領域中熟知和描述的方法形成。在本發明上下文中，含氮化合物的"鎮鹽"也被認為是藥學上可接受的鹽。優選的"鎮鹽"包括烷基-鎮鹽、環烷基-鎮鹽和環烷基烷基-銪鹽。本發明化合物的前藥或藥物前體形式的實例包括本發明物質適宜的藥物前體的實例，包括在母體化合物的一個或多個反應或衍生基團上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實例為酯或酰胺。本發明化合物可以可溶或不溶形式與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提供。可溶形式還可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，就本發明目的而言，認為可溶形式等同于不溶形式。異構體本領域技術人員將認識到，本發明化合物可以不同的立體異構形式存在，包括對映異構體、非對映異構體和順式-反式異構體。本發明包括所有這些異構體及其任何混合物，包括外消旋混合物。外消旋形式可以用已知的方法和技術拆分成光學對映體。一種分離異構鹽的方法是使用光學活性酸，并通過用堿處理來釋放光學活性的胺化合物。另一種將外消旋化合物拆分成光學對映體的方法是基于光學活性基質上的色鐠。因此，例如可以通過分步結晶D-或L-(酒石們的光學對映體。本發明化合物還可以通過以下方法拆分使本發明化合物與光學活性活化的羧酸，諸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應形成非對映的酰胺，或者使本發明的化合物與光學活性的氯甲酸酯或類似物反應形成非對映的氨基甲酸酯。用于拆分光學異構體的其它方法在本領域中是已知的。這樣的方法包括JaquesJ，ColletA，&WilenS在"Enantiomers.Racemates，andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中所描述的那些方法。光學活性化合物還可以由光學活性原料制備。標記化合物本發明化合物可以其標記或未標記的形式使用。在本發明上下文中，該標記化合物具有一或多個原子，所述原子被具有不同于在自然界中通常發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子所置換。所述標記可使該化合物容易定量檢測。本發明的標記化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監測劑，并可用于體內受體成像。本發明的標記異構體優選包含至少一種放射性核素作為標記。發射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發明上下文中，放射性核素優選選自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、1231和^。用于檢測本發明標記異構體的物理方法可以選自正電子發射斷層成像術(PET)、單光子成像計算機斷層成像術(SPECT)、磁共振光鐠法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計算機輔助軸向X射線斷層成像術(CAT)或者它們的組合。制備方法
技術領域：
：本發明的化合物可以通過用于化學合成的常規方法，例如在實施例中所述的方法制備。用于本申請所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規方法由商購可得到的化學品制備。還可以用常規方法將本發明的一種化合物轉化成本發明的另一種化合物。本文所述反應的終產物可以通過常規技術，例如通過萃取、結晶、蒸餾、色語等進行分離。生物活性可以測試本發明化合物抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取的能力，如在W097/30997中所述。基于這些測試中觀察到的平衡活性，考慮將本發明化合物用于治療、預防或減輕哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經系統中的單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。在一個具體的實施方案中，考慮將本發明的化合物用于治療、預防或減輕情感障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環情感性障礙、由一般醫學病癥導致的情感障礙、物質誘導的情感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場恐怖癥、驚恐發作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動癥、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復征、老化性記憶機能障礙、特定恐懼癥、社交恐懼癥、社交焦慮癥、創傷后應激障礙、急性應激障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因濫用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關的疼痛、纖維肌痛、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術后疼痛、乳房切除術后疼痛綜合征(PMPS)、中風后疼痛、藥物誘導的神經病、糖尿病性神經病、交感神經維持性疼痛、三叉神經痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經前期綜合征、月經前焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高潮、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、進食障礙、神經性厭食、睡眠障礙、全身性發育遲緩、孤獨癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學習能力喪失、運動技能障礙、緘默癥、拔毛發癖、發作性睡病、中風后抑郁、中風誘導的腦損傷、中風誘導的神經元損傷，吉勒德拉圖雷綜合征，耳鳴、抽動障礙、軀體變形性精神障礙、對立違抗性障礙或中風后殘疾。在一個優選的實施方案中，考慮將所述化合物用于治療、預防或減輕抑郁。目前預期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mgAPI/天，更優選大約IO至大約500mgAPI/天，最優選大約30至大約100mgAPI/天，但取決于確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應癥、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進一步地，主治醫師或獸醫的偏好和經驗。優選的本發明化合物表現出亞微摩爾和微摩爾范圍的生物活性，即小于1至大約IOOjliM。藥物組合物在另一個方面中，本發明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有效量的本發明化合物。盡管用于治療的本發明化合物可以原料化合物的形式給藥，但優選將活性成分、任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規的藥物輔料一起引入成為藥物組合物。在優選的實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學上可接受的載體、和任選地與其它本領域已知和使用的治療性和/或預防性成分混合。該載體必須是"可接受的"，即與制劑中的其它成分相容且不會對其接受者有害。本發明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內、腹腔內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或通過緩釋系統給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統的例子包括含有本發明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質，該基質可以是成形的制品形式，例如薄膜或微嚢。因此可將本發明的化合物與常規的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤其是片劑、填充膠嚢、粉末和丸劑的形式、以及液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠嚢，所有這些形式均用于口服、用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外的無菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規比例的常規成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預期每日應用劑量范圍相當的任何合適的有效量的活性成分。本發明化合物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對本領域技術人員來說，顯而易見的是下述劑型可包含作為活性成分的本發明化合物或本發明化合物藥學上可接受的鹽。為從本發明化合物制備藥物組合物，藥學上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁嚢劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料的物質。在粉末劑中，栽體為細粒固體，它與細分的活性組分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結合容量的栽體以適當的比例混合并壓縮成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優選含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語"制劑"欲包括活性化合物與作為栽體的包囊材料的劑型，所述包嚢材料提供膠嚢，其中含或不含栽體的活性成分被栽體包圍，載體由此與活性化合物結合在一起。類似地，還包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠嚢、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當大小模具中，使其冷卻并由此固化。適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領域已知的合適的載體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液。因此，本發明化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續輸注)的制劑，并可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的栽體如無菌的、無熱原的水進行配制。適合于口服使用的水溶液可通過將活性組分溶解在水中并根據需要加入合適的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來制備。適合于口服使用的水懸浮液可通過將細分活性組分分散在含粘性物質、如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。還包括欲在臨用之前轉化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調味劑、穩定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發明化合物配制成軟骨劑、霜劑，或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟骨劑和霜劑可用水性或油性基質外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調味基質、通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles);以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。可將溶液或混懸液用常規方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實現，其中活性成分與合適的推進劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可通過配備計量閥控制。或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現，例如以膠嚢或藥筒(如明膠的膠嚢或藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內用組合物中，通常化合物具有小的粒徑，例如為5微米或更小的數量級。這樣的粒徑可以借助本領域已知的方法、例如通過微粉化獲得。需要時，可以應用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優選為單位劑量形式。這類形式中，制劑被細分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝含有個別量的制劑，如包裝的片劑、膠囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠嚢、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可以是適合數量的任何這些劑型的包裝形式。用于口服給藥的片劑或膠嚢和用于靜脈給藥的液體以及連續輸注液是優選的組合物。關于制劑和給藥技術的更詳細的資料可以在最新版的Reminaton'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.Easton，PA)上找到。治療有效劑量指的是活性成分的量，其可改善癥狀或病狀。治療效力及毒性、例如EDs。及LD5。可在細胞培養物或實驗動物內通過標準藥理學程序予以測定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數并可通過比例LD5。/ED5。表示。優選顯現出大的治療指數的藥物組合物。給予的劑量當然必須針對所治療的個體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結果而小心地調整，且確切的劑量當然應該由醫師決定。實際的劑量取決于所治療疾病的性質及嚴重程度，且在醫師的判斷范圍之內，可以根據本發明具體情況對劑量的反應而改變，以產生所需的治療效果。然而，目前預期含有從約0.1至約500mg、優選從約1至約100mg、更優選從約1至約10mg的活性成分/單個劑量的藥物組合物對于治療性處置是合適的。活性成分可以每日一或數劑給予。在某些情況中，以低至O.lng/公斤(靜脈內)及ljLig/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結果。目前認為劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內)及100mg/公斤(口月艮)。優選范圍為從約0.lpg/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內)，且從約ljug/公斤至約100mg/公斤/日(口月良)。治療方法在另一個方面中，本發明提供了治療、預防或減輕活的動物體包括人的疾病，障礙或病癥的方法，其中該疾病，障礙或病癥對于中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，且該方法包括給予有此需要的活的動物體、包括人類有效量的本發明化合物。目前預期，適當的劑量范圍是每日0.1至1000mg，每日10至500mg，及特別是每日30-100mg,通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的適應癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進一步地，醫師或獸醫的偏好及經驗。實施例參照下列實施例進一步說明本發明，但是這些實施例無意以任何方式限制所要求的本發明范圍。通則所有涉及到空氣敏感性試劑或中間產物的反應均在氮氣和無水溶劑中進行。在后處理程序中使用硫酸鎂作為干燥劑且在減壓下蒸發溶劑。方法A3-(3，4-二氯-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷富馬酸鹽在l腦,攪拌9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷(O.50g，3.56mmo1)、1-溴-3，4-二氯苯(1.61g，7.13mmo1)、叔丁醇鉀(0.80g，7.13mmol)、2-二環己基膦基-2、4'，6'-三異丙基-1，1'-聯苯(0.050g,0.105mmol)和乙酸鈀(II)(0.025g，0.111mmol)和二噁烷(10ml)的混合物20min。加入水(30ml)，隨后用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。干燥有機相，并蒸發。通過硅膠柱色鐠純化粗產物，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(18-l-lW的溶劑混合物。分離純產物。產量211mg(20%)。從1.1當量的富馬酸和乙醇和二乙醚(2:5)混合物中沉淀富馬酸鹽。熔點187-189t:。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示285.092Da。計算值285.092529Da，dev.-1.9ppm。3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷根據方法A，從5-溴-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯制備。3-(4-溴-苯基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法A，從l，4-二溴-苯制備。3-(4-氯-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法A，從l-溴-4-氯-苯制備。3-(4-氯-3-氟-苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法A，從4-溴-l-氯-2-氟-苯制備。3-(3-氯-4-氟-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法A，從4-溴-2-氯-l-氟-苯制備。方法B3-(3，4-二氯-苯基)-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽在回流下攪拌3-(3，4-二氯-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷(O.50g，1.75mmo1)、2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.11g，5.26mmol)和曱苯(30ml)的混合物15h。加入水(30ml),分離相。蒸發有機相。加入乙酸(10ml)和水(10ml)和鋅粉(0.57g，8.8mmol)。將混合物攪拌15h。加入氫氧化鈉水溶液(20ml，1M)，隨后用二氯甲烷(3xl0ml)萃取。通過硅膠柱色鐠純化粗產物，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(9:1:1%)的溶劑混合物。產量150mg(32%)。通過加入溶于二乙醚(lml，2M)中的氯化氫混合物，得到對應的鹽。熔點295.4C。[M+H]+的LC-ESI-隱S顯示271.0769Da。計算值271.076879Da，dev.0，1ppm。3-苯并[1，3]間二氣雜環戊烯-5-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑根據方法B,從3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷制備。3-(4-溴-苯基)-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法B,從3-(4-溴-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷制備。3-(4-氯-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法B，從3-(4-氯-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷制備。3-(4-氯-3-氟-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法B，從3-(4-氯-3-氟-苯基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環壬烷制備。3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法B，從3-(3-氯-4-氟-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環壬烷制備。方法C3-(6-曱氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷富馬酸鹽在回流下攪拌9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷(2.0g，14.3mmo1)、2-溴-6-甲氧基萘(5.07g，21."mol)、palladacycle(100mg，O.llmmol)、叔丁醇鉀(3.2g，28.5mmol)和二噁烷(30ml)的混合物40h。將混合物冷卻至室溫。加入水(50ml),用乙酸乙酯(3x30ml)萃取混合物。通過硅膠柱色鐠純化粗產物，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(18:1:1%)的溶劑混合物。從1.1當量的富馬酸和乙醇和二乙醚(2:5)混合物沉淀富馬酸鹽。產量1.4g(33%)。熔點190.0-198.3"C。[M+H]+的LC-ESI-隨S顯示297.1955Da。計算值297.196688Da，dev.-4ppm。3-(6-甲氣基甲基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷富馬酸鹽根據方法C,從2-溴-6-甲氧基甲基萘制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示311.2116Da。計算值311.212338Da，dev.-2.4ppm。6-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2-酚游離堿根據方法C，從6-溴-萘-2-酴制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示283.1801Da。計算值283.181038Da，dev,-3.3ppm。3-(6-異丙氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷游離堿根據方法C，從2-溴-6-異丙氧基-萘制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示325.2288Da。計算值325,227988Da，dev.2.5ppm。6-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2，3-二酚根據方法C,從6-溴-萘-2，3-二酚制備。9-曱基-3-萘并[2，3-d[1，3]間二氧雜環戊烯-6-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷根據方法C，從6-溴-萘并[2，3-d[1，3]間二氧雜環戊烯制備。3-(6-乙氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法C，從2-溴-6-乙氧基-萘制備。3-(7-曱氧基-萘-2-基)-9-曱基-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法C,從2-溴-7-甲氧基-萘制備。7-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2-酴根據方法C，從7-溴-萘-2-酚制備。(6-溴-萘-2-基)-甲醇(中間體)用在四氫呋喃(200ml)中的氬化鋁鋰(5.36g，141.4mmol)，還原甲基-6-溴-2-萘甲酸酯(25g，94.3mmo1)。從乙醇(96%)重結晶結晶性產物。產量15.84g(70.8%)。2-溴-6-甲氣基甲基萘(中間體)將碘甲烷(18.96g，133.6mmol)逐滴加入冰冷卻的(6-溴-萘-2-基)-甲醇(15.84g，66.8mmo1)、在油中的氫化鈉60%(3.84g，100.2mmol)和DMF(100ml)的混合物中'加入水，過濾產物。產量16.7g(99%)。測試實施例體外抑制活性如WO97/16451所述，測試了許多化合物抑制突觸小體中單胺神經遞質多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取能力。將測試值以IC5。(將311-DA，3H-NA，或3H-5-HT的特異性結合抑制50%的受試物質的濃度(nM))給出。從下表可見通過測試選擇的本發明化合物得到的實驗結果:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權利要求1.式I的化合物:其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽；其中Ra表示氫或烷基；該烷基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代:鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，氨基，硝基，烷氧基，環烷氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基和炔基；且Rb表示單環或雙環芳基；該芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代:鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基，炔基，硫烷基，硫代烷氧基，-NR′R″，-(C＝O)NR′R″或-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此獨立地為氫或烷基；條件是，該化合物不是9-甲基-3-苯基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(3-氯-4-甲基苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；或9-甲基-3-(2，4，6-三硝基苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷。2.權利要求l的化合物，其中ir表示氫或烷基。3.權利要求1或2的化合物，其中Rb表示苯基，該苯基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代離素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷氧基和亞甲二氧基。4.權利要求1或2的化合物，其中Rb表示苯基，該苯基被獨立地選自下列的取代基取代1次或2次卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和烷氧基。5.權利要求1或2的化合物，其中Rb表示萘基，該萘基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代離素，三氟曱基，三氟甲氧基，氛基，硝基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基和亞甲二氧基。6.權利要求1或2的化合物，其中Rb表示萘基，該萘基被獨立地選自下列的取代基取代1次或2次囟素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基和烷氧基烷基。7.權利要求l的化合物，它是3-(3，4-二氯-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷;3-(4-溴-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(4-氟-苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(4-氯-3-氟-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(3-氯-4-氟-苯基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷；3-(3，4-二氯-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-3，9-二氮雜-雙環[3，3.1]壬3-(4-溴-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(4-氯-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(4-氯-3-氟-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(3-氯-4-氟-苯基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(6-曱氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(6-曱氧基曱基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷；6-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2-酚；3-(6-異丙氧基-萘-2-基)-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；6-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2，3-二酚；9-甲基-3-萘并[2，3-d[1，3]間二氧雜環戊烯-6-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷;3-(6-乙氧基-萘-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(7-甲氧基-萘-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；7-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-萘-2-酚；或其藥學上可接受的鹽。8.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求l-7任一項所述的化合物，其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。9.權利要求l-7任一項所述的化合物，其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物的用途。10.權利要求9的用途，用于制備治療、預防或減輕哺乳動物，包括人類的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。11.權利要求10的用途，其中所述的疾病、障礙或病癥為情感障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環情感性障礙、由一般醫學病癥導致的情感障礙、物質誘導的情感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場恐怖癥、驚恐發作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動癥、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復征、老化性記憶機能障礙、特定恐懼癥、社交恐懼癥、社交焦慮癥、創傷后應激障礙、急性應激障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因濫用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關的疼痛、纖維肌痛、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術后疼痛、乳房切除術后疼痛綜合征(PMPS)、中風后疼痛、藥物誘導的神經病、糖尿病性神經病、交感神經維持性疼痛、三叉神經痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經前期綜合征、月經前焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高潮、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、進食障礙、神經性厭食、睡眠障礙、全身性發育遲緩、孤獨癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學習能力喪失、運動技能障礙、緘默癥、拔毛發癖、發作性睡病、中風后抑郁、中風誘導的腦損傷、中風誘導的神經元損傷，吉勒德拉圖雷綜合征，耳鳴、抽動障礙、軀體變形性精神障礙、對立違抗性障礙和中風后殘疾。12.治療、預防或減輕包括人的活的動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對于中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，該方法包括給予有此需要的該活的動物體治療有效量的根據權利要求l-7任一項所述的化合物、其任何異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽的步驟。全文摘要本發明涉及可用作單胺神經遞質再攝取抑制劑的新穎的3，9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物。在其它方面中，本發明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發明化合物的藥物組合物。文檔編號A61K31/4995GK101379063SQ200780004576公開日2009年3月4日申請日期2007年2月9日優先權日2006年2月10日發明者D·彼得斯,E·O·尼爾森,J·P·雷德羅伯申請人:神經研究公司