氮雜雙環衍生物及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于農藥領域。具體地，本發明涉及一種氮雜雙環衍生物及其制備和應用， 具體地，是作為殺線蟲劑的應用。
【背景技術】
[0002] 線蟲動物門（學名：Nematoda)是動物界中最大的門之一，為假體腔動物，有超過 28, 000個已被記錄的物種，尚有大量種尚未命名。許多線蟲已經成功演化為動植物的寄生 蟲，在農業，畜牧業造成了巨大的經濟損失，據保守估計，植物寄生線蟲在世界范圍內每年 對農林業造成的經濟損失達1000億美元。目前只有少數化學藥劑可有效防治線蟲的危害。 例如：溴甲烷，1，3_二氯丙烯，有機磷和氨基甲酸酯類殺線蟲劑。但這些商品化的殺線蟲劑 都是高毒化合物，對環境造成嚴重的破壞。
[0003] 5-HT3受體主要為門控陽離子通道，2000年Ranganathan, R.等克隆出秀麗隱桿線 蟲（Caenorhabditis elegans)體內具有通過門控氯離子通道來調節線蟲行為功能的5-輕 色胺受體（5-HT3CE)。該門控陰離子通道，控制線蟲的攝食行為，有著不同于所哺乳動物 5-HT受體的新藥理學特征，5-HT3Ce對人5-HT3受體的專一配體無響應，相反，它對三環類 哺乳動物5-HT2受體配體米安舍林（Mianserin)和美賽西平（Methioth印in)有響應。這 個結果說明秀麗隱桿線蟲中存在著一類與人5-HT3A和5-HT3B截然不同的5-羥色胺能門 控離子通道。專利W001/61000報道了從線蟲中克隆的與哺乳動物5-HT3受體同源性較高 的受體蛋白單元，該受體蛋白與線蟲的咽泵有著關聯。哺乳動物5-HT3受體的選擇性配體 MDL72222對該泵收縮頻率有著生物學影響。同時，測試結果發現MDL72222展現出對線蟲、 棉鈴蟲（Hemiptera armigera)和賠蟲（Myzus persicae)的存活和生長控制的活性。然而， 本領域在這方面的研究還不是很多。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一類結構新穎的氮雜雙環衍生物。
[0005] 本發明的另一目的是提供上述氮雜雙環衍生物的制法和用途，尤其是在殺線蟲領 域中的應用，從而起到保護植物的作用。
[0006] 本發明的第一方面提供了一種氮雜雙環衍生物或其農藥學上可接受的鹽，其具有 式㈧所示結構：
其中，η為2或0 ;R2為氫、取代的或未取代的Cl~C15 烷基、取代的或未取代的C2~C15烯基、取代的或未取代的C2~C15炔基、取代的或未取 代的C5~CIO芳基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基、取代的或未取代的C5~CIO芳 基-C1~C15烷基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基-C1~C15烷基、取代的或未取代的 C5~C10芳基-C2~C15烯基、取代的或未取代的C1~C15烷基羰基、取代的或未取代的 C1~C15烷氧基羰基、取代的或未取代的C1~C15烷基磺酰基、取代的或未取代的C1~ C15烷氧基磺酰基、取代的或未取代的C5~C10芳基磺酰基、取代的或未取代的C1~C15 烷基酰氧基羰基、取代的或未取代的C5~C10芳基-C1~C15烷氧基-羰基、取代的或未 取代的C5~C10芳基羰基、取代的或未取代的C5~C10芳氧基羰基、取代的或未取代的 C2~C8雜環烷基、取代的或未取代的氨基甲酰基、或二硫代羧基；其中，所述取代的是指 被選自下組的一個或多個取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1~C6烷基、鹵代 的C1~C6烷基（包括氟代的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~C6烷基、 碘代的C1~C6烷基）、C1~C6烷氧基、羧基、氨基甲酰基（NH2-(C = 0)-)、C1~C6烷氧 基羰基、C1~C6亞烷基二氧基（-0-C1~C6亞烷基-0-)、C1~C6酰基氨基（C1~C6酰 基-NH2-)、亞氨酸基（N = C-C00H)和磷酸基；
取代的或未取代的C2~C8雜芳基或取代的或未取代的 C2~C8雜環烷基；其中，R3為氫或C1~C15烷基；X為N、0或S 為取代的或未取代的 C1~C15烷基、取代的或未取代的C2~C15烯基、取代的或未取代的C2~C15炔基、取代 的或未取代的C3~C15環烷基、取代的或未取代的C2~C15雜環烷基、取代的或未取代的 C5~C10芳基、或取代的或未取代的C2~C8雜芳基；其中，所述取代的是指被選自下組的 一個或多個（優選1個、2個、3個或4個）取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、氨基、肼基、羥 基、C1~C6酰基氨基、C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、鹵代的C1~C6烷基（包括氟代 的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~C6烷基、碘代的C1~C6烷基）、C1~ C6烷氧基、鹵代C1~C6烷氧基、C2~C6烯基、C2~C6烯氧基、C2~C6炔基、C1~C6烷 氧基羰基、C5~C10芳基和C2~C8雜環烷基。
[0011] 在另一優選例中，上述基團中，雜芳基或雜環烷基是指含有選自N、S和0中一個或 多個（優選1個、2個或3個）雜原子的基團。
[0012] 在另一優選例中，
其中，X為N、0或S;R3為氫或甲基；& 為取代的或未取代的Cl~C6烷基、取代的或未取代的C3~C6環烷基、取代的或未取代的 苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的吡咯基、取代 的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的苯并噻吩基、取代的或未取代的苯并吡咯基、取代 的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的苯并吡啶基；或
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基、或取代的或未取代的C2~C8雜環 烷基；其中，所述C2~C8雜芳基選自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋 喃基、吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基、喹啉基、吖啶基。
[0014] 在另一優選例中，
其中，X為N、0或S;R3為氫或甲基；Ri
為取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的環己基、取代的或未取代的苯基、取代的或未 取代的噻吩基。
[0015] 在另一優選例中，當 時，其中，所述取代的是指被選自下組 的一個或多個（優選1個、2個、3個或4個）取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基。
[0016] 在另一優選例中
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基、或取代的或未取代 的C2~C8雜環烷基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優選1個、2個、3 個或4個）取代基所取代：氨基、C5~C10芳基、鹵素、氰基、硝基、肼基、羥基、C1~C3酰基 氨基、C1~C3烷基、羥基C1~C3烷基、鹵代的C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、鹵代C1~ C3烷氧基、C2~C3烯基、C2~C3烯氧基、C1~C3烷氧基-烯基、C2~C3炔基、羧酸酰 基、C1~C3烷氧基羰基和C2~C8雜環烷基。
[0017] 在另一優選例中，
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基、或取代的或未取代 的C2~C8雜環烷基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優選1個、2個、3 個或4個）取代基所取代：氣基、苯基。
[0018] 在另一優選例中，Ra為
其中，η為2;或
[0019] Ra為 其中，η為2或0 ;R2為氫、取代的或未取代的C1~C6烷基、取代的 * 或未取代的C5~C10芳基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基、取代的或未取代的C5~ CIO芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取 代的C1~C6烷基磺酰基、取代的或未取代的C1~C6烷氧基磺酰基、取代的或未取代的 C5~C10芳基磺酰基、取代的或未取代的C5~C10芳基羰基、取代的或未取代的C2~C8 雜環烷基、取代的或未取代的氨基甲酰基、或二硫代羧基。
[0020] 在另一優選例中，Ra為
其中，η為2或0 ;R2為甲基、芐基、鹵代的苯甲酰 基。
[0021] 在另一優選例中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優選1個、2個、3個 或4個）取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1~C3烷基、鹵代的C1~C3烷基、 C1~C3烷氧基、羧基、氨基甲酰基（NH2-(C = 0)-)、C1~C3烷氧基羰基、C1~C3亞烷基 二氧基（-0-C1~C3亞烷基-0-)、C1~C3酰基氨基（C1~C3酰基-NH2-)、亞氨酸基（N = C-C00H)和磷酸基。
[0022] 在另一優選例中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優選1個、2個、3個 或4個）取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲 基。
[0023] 在另一優選例中，所述氮雜雙環衍生物為選自下組的化合物：
[0025] 上述各式中，XAHR3或η定義同前；
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基或取代的或未取代的C2~C8雜環烷 基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優選1個、2個、3個或4個）取代基 所取代：鹵素、氰基、硝基、氨基、肼基、羥基、C1~C6酰基氨基、C1~C6烷基、羥基C1~C6 烷基、鹵代的C1~C6烷基（包括氟代的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~ C6烷基、碘代的C1~C6烷基）、C1~C6烷氧基、鹵代C1~C6烷氧基、C2~C6烯基、C2~ C6烯氧基、C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、C5~C10芳基和C2~C8雜環烷基。
[0027] 在另一優選例中：
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基；其中，所述C2~C8 雜芳基選自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基，嘧啶基，噠 嗪基、喹啉基、吖啶基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優選1個、2個、3 個或4個）取代基所取代：氨基、C5~CIO芳基、鹵素、氰基、硝基、肼基、羥基、C1~C3酰基 氨基、C1~C3烷基、羥基C1~C3烷基、鹵代的C1~C3烷基（包括氟代的C1~C3烷基、 氯代的C1~C3烷基、溴代的C1~C3烷基、碘代的C1~C3烷基）、C1~C3烷氧基、鹵代 C1~C3烷氧基、C2~C3烯基、C2~C3烯氧基、C1~C3烷氧基-烯基、C2~C3炔基、羧 酸酰基、C1~C3烷氧基羰基、和C2~C8雜環烷基團。
[0028] 在另一優選例中，所述氮雜雙環衍生物為式（Ι-A)所示的化合物；
[0031] 式中，定義同前。
[0032] 在另一優選例中，所述氮雜雙環衍生物為式（I-A1)所示的化合物或式（I-A2)所 示的化合物；
[0034] 式中，1^、1?2和1?3定義同前。
[0035] 本發明第二方面提供了一種農藥組合物，其包含（a)本發明第一方面所述氮雜雙 環衍生物或其農藥學上可接受的鹽；(b)農藥學上可接受的載體。
[0036] 在另一優選例中，所述組合物還含有其它活性物質，所述其它活性物質選自：殺蟲 劑、傅劑、殺菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑、殺真菌劑或生長控制劑。
[0037] 本發明第三方面提供了本發明第一方面所述氮雜雙環衍生物或其農藥學上可接 受的鹽或本發明第二方面所述的農藥組合物在制備殺線蟲組合物中的應用。
[0038] 在另一優選例中，所述線蟲為松材線蟲、南方根結線蟲、甜菜包囊線蟲、馬鈴薯金 線蟲、大豆包囊線蟲，甘薯莖線蟲，粟線蟲、水稻子尖線蟲。
[0039] 本發明第四方面提供了式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)所示氮雜雙環衍生物 或其農藥學上可接受的鹽的制備方法，
[0040] 所述方法（a)包括步驟：
[0041] (1)在惰性溶劑中，將化合物a-Ι和化合物a-2、化合物a-3進行反應，從而得到化 合物a-4 ;和
[0042] (2)在惰性溶劑中，將化合物a-4和R3I進行反應，從而得到化合物（I);
[0044] 或所述方法（b)包括步驟：
[0045] (1)在惰性溶劑中，將化合物b-Ι和化合物b-2、化合物b-3進行反應，從而得到化 合物b-4 ;和
[0046] (2)在惰性溶劑中，將化合物b-4和R3I進行反應，從而得到化合物（II);
[0048] 或所述方法（c)包括步驟：
[0049] 在惰性溶劑中，將化合物c-Ι和化合物c-2進行反應，從而得到化合物（III);
[0051] 或所述方法（d)包括步驟：
[0052] 在惰性溶劑中，將化合物d-Ι和化合物d-2進行反應，從而得到化合物（VI);
[0054] 上述各式中
乂、1^、1?2或11定義同前；1? 3為(：1~(：15烷基。
[0055] 本發明第五方面提供了一種殺線蟲和/或預防線蟲方法，所述方法包括將本發明 第一方面所述氮雜雙環衍生物或其農藥學上可接受的鹽或本發明第二方面所述農藥組合 物施加于遭受或可能遭受蟲害的植物體或其周圍的土壤或環境中。
[0056] 在另一優選例中，所述氮雜雙環衍生物或其農藥學上可接受的鹽或所述農藥組合 物的施用濃度為〇· 〇5-200ppm ;較佳地，為0· l-100ppm ;更佳地，為0· 5-50ppm。
[0057] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0058] 本發明人經過廣泛而深入的研究，首次合成了一類結構新穎的氮雜雙環類衍生 物，這類化合物具有優異的殺線蟲活性，有助于線蟲五羥色胺受體的進一步研究。在此基礎 上，發明人完成了本發明。
[0059] 術語
[0060] 術語"C1~C15烷基"指具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或類似基團。可優選 為C1~C6烷基或C1~C3烷基。
[0061] 術語"C1~C15烷氧基"指具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、1- 丁氧基、2_ 丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、羊氧基、壬氧 基、癸氧基或類似基團。可優選為C1~C6烷氧基或C1