專利名稱：：快速釋放的對乙酰氨基酚片的制作方法快速釋放的對乙酰M酚片本發明涉及含有N-乙酰-對-氨基酚的藥用組合物，通用名稱為對乙酰氨基酚、醋胺酚和APAP(在下文中被稱作對乙酰氨基酚)。特別地，本發明涉及含有碳酸鈣的速釋、快速作用的對乙酰氨基酚制劑。對乙酰氨基酚是常用止痛和解熱藥，40多年來，它在許多國家有售。豐富的經驗清楚地證實，其為輕度到中度疼痛狀態的標準解熱和止痛藥。對乙酰氨基酚在許多個國家以常規液體、栓劑、膠嚢、片劑和嚢片劑型以非處方拒臺藥銷售。在攝食例如片劑或膠嚢的固體形式的對乙酰氨基酚之后，藥物吸收速率和藥理活性的起效可能因患者而異。舉例而言，已證明片劑形式的對乙酰氨基酚的吸收在很大程度上受到食物的影響且不能一直達到對乙酰氨基酚的最小治療濃度，這些因素可能會與某些患者的鎮痛有關聯(StillingsM.等人，CurrentMedicalResearchandOpinion16(2):115-124，2000)。曾做出許多嘗試來提高起效速度，例如，通過提供可溶性片劑，諸如可在市場上以商標Panadol購買到的可溶性片劑。與常規的對乙酰氨基酚片相比，這種片劑展示出具有更快的吸收速率(RygnestadT等人，EurJClinPharmacol56:141-143,2000)和止痛作用更快的起效(MoellerPL等人，JClinPharmacol.40:370-378，2000)。但可溶性片劑并不總是適宜的，因為它們在給藥之前必須先溶解于水中而且含有對乙酰氨基酚的溶液對于某些患者而言口感太差。另外，許多可溶性片劑也含有高水平的碳酸氫鈉，因此不適用于所有患者，例如不適用于被限制鈉飲食的患者。替代的劑型包含快速吸收形式的對乙酰氨基酚，其市售劑型為商品名Panadol的吞咽片的形式，即PanadolActifast。j旦這種吞咽片也包括大量的碳酸氫鈉。而且，這種片劑太大，患者可能在吞咽該片劑8方面有一定的困難。因此仍然需要改進的制劑；理想地，這些制劑將提供下列優點中的一或多種優點i.)快速的溶出曲線，導致改進的吸收動力學，與患者的飲食狀態無關；ii.)展示出較少變化的吸收(在受試者之間和受試者內均展示出較小變化)；iii.)適用于長期使用，例如，患有慢性病和可能每天都要鎮痛的使用者可能需要長期服用；iv.)適用于被限制鈉飲食或鉀飲食的使用者使用；v.)給予吞咽片的方便，包括具有較小的片劑大小且易于吞咽；vi)提供具有可接受的長期貯存穩定性的產品；以及vii)制造起來較為經濟，且足夠堅固以便能夠耐受包裝、裝運和處理操作。本發明的目的在于提供這樣的一種改進的制劑。
發明內容本發明的一方面提供一種快速釋放的、穩定的對乙酰氨基酚組合物，其包含顆粒形式中的對乙酰氨基酚、碳酸鈣、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。根據本發明的快速釋放的對乙酰氨基酚組合物在胃中快速崩解和溶解以便促進對乙酰氨基酚快速地吸收到循環系統內。出于本發明的目的，"快速釋放"表示，經本文所述的溶出度測試方法測定，在180秒時至少60%,例如，至少70%，例如至少80%,例如至少90%的對乙酰氨基酚從組合物中溶解出來。這種溶出度測試方法利用與在WO02/100391中所公開的方法中所使用的相同條件，即，以30rpm旋轉的USP槳裝置，采用在37。C的900ml的0.05MHC1作為溶出介質，但在180秒時測定所溶解的對乙酰氨基酚的百分比，而不是如在WO02/100391中所述的方法中在十五分鐘時測定，WO02/100391以引用的方式結合到本文中。發現在180秒而不是在十五分鐘進行測量更具有判別意義且能更好地預測才艮據本發明的組合物的體內溶出率。根據本文所述的溶出度測試方法在180秒時測定多種市售對乙酰氨基酚產品的對乙酰氨基酚釋放率，得出在大約12%至大約32%的范圍。最好，根據本發明的組合物具有(comprise)60y。或更高釋放率，與所測試的市售對乙酰氨基酚產品相比，呈現出顯著增加的釋放率和因此顯著增加的對乙酰氨基酚吸收率。出于本發明的目的，"穩定"表示當合適地包裝時，其中所述組合物在溫度和濕度的環境條件下貯存一段時間保持穩定，適當地在至少數月保持穩定。在一方面，本發明的藥用組合物足夠穩定以便提供保質期為至少十八個月，典型地兩到三年的商業上可行的產品，其具有(include)在儲存時不會受到不利影響的溶出率。藥品的穩定性和保質期測定可通過在環境條件下執行"實時"貯存穩定性試驗來測定，或替代地可從短期加速穩定性測試來預測。加速穩定性試驗是制藥工業的一般慣例且是任何藥用制劑的商業可行性的重要的并得到認可的指標。本文所用的加速穩定性測試涉及在例如40°C±2。C的溫度和例如75%RH±5%RH的相對濕度(RH)的應激條件下在開放的培養皿中貯存藥用組合物相對較短的時間，例如，五天或更長，適當地為十天，然后采用溶出度測試方法來測定對乙酰氨基酚釋放率，即，在180秒時溶解的對乙酰氨基酚的百分比。當如本文所用的加速穩定性測試所測定，在180秒時從組合物釋放的對乙酰氨基酚的釋放率保持至少60%，例如至少70%,例如至少80%時，根據本發明的組合物被認為足夠穩定以致能夠保證至少十八個月的保質期。根據本發明的一方面，提供一種藥用組合物，其包含顆粒形式中作為顆粒內組分的對乙酰氨基酚、碳酸鈣、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑，且在4(TC±2°C下和75%RH±5%的相對濕度(RH)下在開放的培養皿中貯存該組合物十天后，如利用以30rpm旋轉的USP槳裝置，采用900ml的0.05MHC1的溶出度方法所測定，在180秒時10至少60%的對乙酰氨基酚從組合物釋放出來。該顆粒可任選與一或多種如下文所限定的適當的顆粒外組分組合。在單位劑型中，本發明的藥用組合物是吞咽制劑的形式，其目的是用來被整個地被吞咽的而不是設計成在口中分散或在給藥之前溶解或懸浮于水中。在一個實施方案中，組合物為片劑形式，即，吞咽片。如本文所用的術語"片劑"包括任何形狀的片劑，還包括嚢片(caplet)，嚢片為具有膠嚢形狀的片劑。適當地，根據本發明的片劑被壓制成5-16kP的硬度。通常，圓形片劑被壓制成5-10kP的硬度。通常，嚢片被壓制成10-16kP的硬度。者為多層片，例如，雙層片。雙層片可在片劑的每一層中具有相同、類似或不同的組合物。在本發明的范疇內也能設想到替代的單位劑量形式。舉例而言，根據本發明的組合物可呈現為膠嚢的形式，或適當地包裝入諸如條狀包裝小袋的包裝的粉劑。當組合物為諸如吞咽片、粉末制劑或膠嚢的單位劑型時，對根據本發明的藥用組合物適當地進行本文所述的溶出度測試方法。應了解當組合物為膠嚢形式時，諸如"沉降物"的沉降助子(aid)可用于防止膠嚢漂浮到溶出介質頂部。當根據本發明的組合物在改造成單位劑型之前呈"整體(bulk)"材料形式時，可對單位劑量的材料進行取樣并根據本文所述的溶出度測試方法來進行測試。本發明的一個方面是顆粒，即，通過諸如預壓制、水性或非水性濕法制粒、流化床制粒、噴霧干燥或碾壓等適當方法形成顆粒而改造和預先加工的材料。出于本發明的目的，顆粒組分被稱作"顆粒內"或"顆粒內"組分，而與顆粒摻合的組分被稱作"顆粒外"或"顆粒外組分"。顆粒包含對乙酰氨基酚、碳酸鈣、粘合劑和崩解劑以及任選的一或多種其它藥學上可接受的顆粒內組分。顆粒內組分可包含一或多種額外的成分，包括但不限于，加工助劑、稀釋劑或填料、著色劑、染料、甜味劑或其混合物。這樣形成的顆粒提供組合在一起的各成分的緊密摻合物且然后可與該組合物的一或多種藥學上可接受的顆粒外組分相混合，即，與任何藥學上可接受的成份混合，例如，稀釋劑、香料、甜味劑、助流劑、潤滑劑、防粘劑、抗靜電劑、抗氧化劑、干燥劑；或藥學上的活性劑；以形成主共混物。應認識到相同的成份可既作為顆粒內組分又作為顆粒外組分存在。主共混物可被壓制成片劑或填充成膠嚢。在一個實施方案中，通過濕法制粒工藝形成顆粒，其中對乙酰氨基酚在適當制粒機中與包括碳酸鈣、粘合劑和崩解劑的其它顆粒內組分混合，以形成粉末共混物。添加水或適當溶劑或溶劑混合物并與粉末共混物充分混合。這個過程使粉末共混物變濕并聚結形成顆粒。在替代的實施方案中，粘合劑或第二粘合劑可溶解或分散于水或適當溶劑中。然后在常規盤式干燥機中使濕顆粒干燥，之后通常進行研磨和篩分以獲得具有所需的粒度分布的顆粒。在另一實施方案中，通過流化床制粒工藝形成顆粒，其中對乙酰氨基酚、碳酸鈣、粘合劑和崩解劑以及任何其它所需的顆粒內組分在流化床千燥機中流化，然后用水或適當溶劑進行噴霧。使這樣形成的濕顆粒干燥，然后通常進行研磨和篩分以獲得具有所要粒度分布的顆粒o在另一實施方案中，將噴霧制粒用作使粉末顆粒化以獲得球形自由流動的顆粒的方法。在噴霧制粒操作中，對乙酰氨基酚、碳酸鈣、粘合劑、崩解劑和其它所需的顆粒內組分懸浮于水或適當溶劑中。使用霧化器將這種懸浮液噴霧到噴霧干燥機內。由霧化器所產生的液滴經干燥形成顆粒，然后通常對顆粒進行研磨和篩分以形成具有所需的粒度分布的顆粒。在又一實施方案中，可將碾壓用作制造顆粒的方法，其中對乙酰氨基酚、碳酸4丐、粘合劑和崩解劑與任何其它所需的顆粒內組分的干燥共混物被迫通過一對在高壓力下保持的輥子，從而壓緊粉末壓塊以形成片狀薄片，然后通常對該片狀薄片進行研磨和篩分以獲得具有所12需的粒度分布的顆粒。在進料到輥子之前將少量的水噴霧到粉末共混物上以在這個過程中增強成份的粘合性質。通過所描述的制粒工藝中的任一種工藝形成的顆粒還可被進一步加工以獲得片劑。本發明的另一方面提供一種制備藥用組合物的工藝。這個工藝包含如上文所述制備顆粒，且任選使顆粒與任何其它所需的顆粒外組分摻合以形成主共混物。顆粒或主共混物可被填充成膠嚢。或者，主共混物可被壓制成片劑。根據本發明的藥用組合物包含顆粒內對乙酰氨基酚。最好，在顆粒內存在的對乙酰氨基酚的量與在組合物中存在的其它組分的量相比而言相對較高，且通常包含按重量計占該組合物的至少60.0%。舉例而言，在一個實施方案中，在顆粒內存在的對乙酰氨基酚的量為按重量計占組合物的大約70.0%至大約90.0%,或在替代實施方案中按重量計占組合物的大約60.0%至大約80.0%。與含有相同量的對乙酰氨基酚的其它劑型相比，使用相對少量的其它組分，例如賦形劑，使得能夠使用相比較而言更大量的對乙酰氨基酚而不會導致產生更大劑型。當在單位劑型中，根據本發明的組合物包含治療上有效量的對乙酰氨基酚，這表示對乙酰氨基酚的量足以達成治療有益作用。適當地，這個量為每單位劑型(例如，每片)250mg至1000mg的范圍且通常為325mg或500mg。雖然對乙酰氨基酚作為顆粒內組分存在，但應認識到，限量的對乙酰氨基酚，例如，高達按重量計占組合物的顆粒內對乙酰氨基酚含量的大約額外的20.0%，也可在顆粒外存在。在一實施方案中，根據本發明的組合物包含按重量計占在其內的顆粒內對乙酰氨基酚量的大約0.1%至大約10.0%的范圍的對乙酰氨基酚量作為顆粒外組分。除其它組分外，根據本發明的藥用組合物包含對乙酰氨基酚和碳酸4丐。在本領域中在先前描述了含有碳酸鈣的對乙酰氨基酚組合物。根據英國專利乂>告GB2103087(Bristol-Myers),如果對乙酰氨基酚與一劑量的抗酸劑共同服用，如由tmax所測量，可增加對乙酰氨基酚吸收到血流內的吸收速率，抗酸劑的劑量在大約60mg至大約1200mg的范圍，且優選范圍為大約400mg至大約1000mg,最佳范圍為大約450mg至大約880mg。GB2103087報告了在(該公告中的)本發明的組合物給藥后，如tm^值所測量，吸收率增加范圍為7%至31%。GB2103087的實施例一描述了一種兩層片劑，在一層中包含325mg對乙酰氨基酚，且在另一層中包含200mg碳酸鉤和100mg碳酸鎂。通過以下步驟來形成這種片劑形成第一層和第二層，形成第一層涉及使對乙酰氨基酚與選定賦形劑千燥共混，形成第二層涉及使碳酸鈣和碳酸鎂與玉米淀粉共混并且利用淀粉糊制粒；將第一層加料至片劑沖內，送進第二層，然后壓制該組合的層以形成兩層片劑。根據Shijue等人(Shijue,L.等人，YiyaoGongye(2);P21-25(1984))，向對乙酰氨基酚片的制劑添加碳酸鈣可增加片劑的溶出；碳酸鈣的泡騰作用被報告為改進溶出度的主要機制。但并未公開片劑的組合物細節，且碳酸4丐被公開"在外部"添加到制劑。才艮據Xiuzhi等人(Xiuzhi等人,ChineseJournalofPharmaceuticals,1992,23(9)400-402)，向對乙酰氨基酴片添加石友酸鈣、低耳又代羥丙基纖維素或羥曱基淀粉可加速其崩解和溶出并增加生物利用度。但既沒有公開片劑的組合物細節也沒有公開碳酸鈣在片劑中的位置。WO98/38983(Sm池KlineBeecham)報告了含有碳酸氫鈉和對乙酰氨基酚組合的片劑或膠嚢制劑，其中對乙酰氨基酚以至少300mg的量存在且碳酸氫鹽與對乙酰氨基酚的重量比為至少0.74比1,與不含有碳酸氫鈉的市售對乙酰氨基酚片所獲得的吸收率相比，該制劑給出了吸收率在統計意義上的顯著改進。當等效水平的碳酸鈣與固態劑型的對乙酰氨基酚組合時并未觀察到改進。WO98/38983(SmithKlineBeecham)在比較實施例A中描述了以片劑形式的藥用組合物。該片劑包含500mg對乙酰氨基酚和375mg碳酸釣(作為抗酸劑組分)，其被配制為顆粒，然后被壓制成片劑。在該發明所報告的生物研究在空腹的志愿者中進行，與含有碳酸氫鈉作為抗酸劑組分的片劑的245mg.min/L和177mg.min/L相比較，該片劑AUCo—2o被測定為76.0mg.min/L。這種片劑不是"快速釋放"的片劑，如在本文所述的溶出度測試方法所測定，在180秒時僅28%的該片劑的對乙酰氨基酚含量溶解。根據Grattan等人(GrattanT.等人，EurJPharmBiopharm.43(3):225-229,2000)，包含抗酸劑組分的對乙酰氨基酚組合物，其中抗酸劑為400mg或630mg的碳酸氫鈉，在空腹健康志愿者中，相對于不含有抗酸劑的常規對乙酰氨基酚片，示出增加的對乙酰氨基酚吸收率。作者提出，碳酸氫鈉對于對乙酰氨基酚吸收的作用可能具有劑量依賴性。WO02/10039l(SmithKlineBeecham)公開了一種吞咽片或膠嚢制劑，其包含對乙酰氨基酚和低水平的抗酸劑，抗酸劑由碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或者其混合物組成。在該發明所報告的研究中，研究了含有其它抗酸劑的對乙酰氨基酚片，包括諸如碳酸鈣和碳酸鈉的各種碳酸鹽，相對于不含抗酸劑的市售對乙酰氨基酚片中所觀察到的溶出率，并未觀察到顯著的溶出率改進。在該發明中的實施例6C公開了一種藥用組合物，其包含500mg對乙酰氨基酚和50mg的碳酸鈣，被配制成包含與額外成份摻合的顆粒的共混物，且被壓制成片劑。對乙酰氨基酚作為顆粒的顆粒內組分存在，而碳酸鈣在該制劑中作為制劑的顆粒外組分存在。在該發明中的另一實施例，實施例9報告了從實施例6C的片劑溶解的對乙酰氨基酚的百分比在15分鐘時為40%,與從含有等量碳酸氫鈉的片劑(實施例8)溶解為98.5%(在15分鐘)相比較。在WO02/100391(第4頁，第8-9行)中陳述了在本領域中已知提高的溶出率能預測改進的體內吸收率。實施例9的結果表明，相對于含有碳酸氫鈉的相應片劑，含有碳酸鈣作為抗酸劑組分的片劑可能賦予較差的藥代動力學概況。15WO2005/115344(ImaginotPty)涉及包含對乙酰氨基酚的吞咽制劑，其促進對乙酰氨基酚快速遞送到循環系統內。一種吞咽制劑被描述為包含對乙酰氨基酚、一或多種pH調節劑和一或多種促進水吸收的試劑。碳酸4丐是許多列出的pH調節劑中的一種，但并未舉例說明。WO2006/049978(Novartis),在之前申請但在本申請的優先日期后公布，涉及包含對乙酰氨基酚、咖啡因和任選的阿司匹林，以及用于增強吸收的堿性劑，例如碳酸鹽和碳酸氫鹽或者其混合物的組合物。現意外地發現，當片劑由顆粒形成，其中，根據本發明，在粘合劑和崩解劑存在的情況下，在顆粒內組合對乙酰氨基酚和碳酸鈣時，與不含碳酸鈣的常規對乙酰氨基酚片相比，溶出率顯著提高，這種提高不會在貝i存時受到不利的影響。與碳酸鈣在顆粒夕卜(不在顆粒內)存在時相比較，對乙酰氨基酚的溶出率在貯存時會顯著地減小，導致在人體內可變的且不可接受的藥代動力學。引起這種可變藥代動力學的劑型不大可能符合法規批準且因此在商業化上是不可行的。雖然不受任何特定理論約束，碳酸鈣，當在與對乙酰氨基酚的緊密摻合物中在顆粒內使用時，似乎有助于崩解過程，導致形成細小的含有對乙酰氨基酚的微粒，這種微粒用于增加供溶出的表面積。這種作用可能是由于在胃液/組合物界面，部分地由碳酸離子與鹽酸反應所產生的泡騰而輔助造成的胃液的流體動力學的改變造成。此外，顆粒內碳酸鉤似乎促進在體內形成均勻的對乙酰氨基酚懸浮液，其也被認為提高對乙酰氨基酚的溶出度。也能設想到根據本發明的組合物包含碳酸4丐作為唯一的碳酸鹽組分，但并不排除其它碳酸鹽，諸如碳酸鎂、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，只要其不會不利地影響對乙酰氨基酚的釋放率。因此，在一實施方案中，組合物可包含按重量計占組合物的最高達大約5.0%的量的另外的碳酸鹽。很多種粒度和級別的碳酸4丐可在市場上購買到，包括可直接壓制的碳酸鉤、不可壓制的碳酸鈣和沉淀碳酸鈣，所有這些均可適用于本16發明。在一方面，根據本發明的藥用組合物包含相對于對乙酰氨基酚含量較少量的碳酸4丐。為了實現小片劑大小、高對乙酰氨基酚含量以及快速的溶出率的益處，在該顆粒中對乙酰氨基酚與碳酸4丐的比例適當地為(例如)至少大約3.0:1.0，在一實施方案中，在大約3.0:1.0至大約30.0:1.0的范圍，諸如大約3.0:1.0至大約25.0:1.0;,在替代實施方案中，大約5.0:1.0以上，例如大約5.0:1.0至大約30.0:1.0，或大約5.0:1.0至大約25.0:1.0，或大約5.0:1.0至大約15.0:1.0;在另一實施方案中，大約8.0:1.0至大約10.0:1.0;在再一實施方案中，大約6.0:1.0至大約10.0:1.0。在替代方面，可使用更大量的碳酸鈣，例如，其中對乙酰氨基酚與碳酸釣的重量比為至少大約1.3:1.0;或在替代實施方案中，在不會不利地影響溶出率的情況下，至少1.5:1.0。根據本發明的藥用組合物包含顆粒內碳酸鈣。適當地，在顆粒中的碳酸鈣含量按重量計不超過組合物的20.0%,且例如，在一實施方案中，以按重量計占組合物的大約5.0%至大約20.0%的量存在，適當地大約5.0%至大約15.0%。在替代實施方案中，碳酸鈣含量為按重量計占組合物的大約8.0%至大約15.0%。在根據本發明的一實施方案中，在顆粒中的對乙酰氨基酚含量在按重量計占組合物的70.0%至80.0%的范圍內，且顆粒中的碳酸鈣按重量計占組合物的8.0%至15.0%的范圍內。舉例而言，500mg的對乙酰氨基酚組合物可包含30mg至110mg的顆粒內碳酸鈣，且325mg的對乙酰氨基酚組合物可包含20mg至72mg的顆粒內碳酸鈣。雖然碳酸鈣作為顆粒內組分存在，但應認識到限量的碳酸鈣，例如，最高達按重量計占組合物的顆粒內碳酸鈣含量的額外25.0%,也可在顆粒外存在。在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含按重量計占其內的顆粒內碳酸4丐量的大約0.1%至大約10.0%的范圍的量的碳酸鈣作為顆粒外組分。17根據本發明的組合物在顆粒內包含充當粘合劑的組分，諸如一或多種粘合劑。適當的粘合劑可包含第一粘合劑和第二粘合劑。在本文使用的適當粘合劑包括在本領域中使用的常規粘合劑，諸如淀粉、聚合物和纖維素衍生物或其組合。如果粘合劑包括淀粉，適當地，其為植物來源的淀粉，諸如玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性的玉米淀粉、小麥淀粉、改性的小麥淀粉、馬鈴薯淀粉或預膠化淀粉，例如，可以在市場上作為1500G或Prejel購買到的預膠化淀粉；或者兩種或多種淀粉的組合。在本發明的范疇內也能構想到淀粉與其它粘合劑的組合，諸如本文所描述的那些粘合劑。在一實施方案中，適當地，淀粉為預膠化淀粉，其中其為單獨的粘合劑或第一粘合劑。預膠化淀粉是經過化學和/或機械加工的淀粉。典型地，預膠化淀粉含有5%的游離淀粉酶，15%的游離支鏈淀粉，和80%的非改性淀粉。預膠化淀粉從玉米(或玉蜀黍)淀粉、馬鈴薯淀粉或大米淀粉獲得。在包含對乙酰氨基酚、碳酸鈣、玉蜀黍淀粉、預膠化淀粉、聚維酮K25和山梨酸鉀作為顆粒內組分且其中預膠化淀粉與玉蜀黍淀粉的重量比為大約2.3:l的組合物中，對乙酰氨基酚溶出率會受到不利的影響。因此，如果粘合劑包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和預膠化淀粉的混合物，那么預膠化淀粉與玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比為至少3.0:1.0。在一實施方案中，預膠化淀粉與玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比為至少5.0:1.0。適當地，當在本發明的組合物中存在時，淀粉在顆粒中以按重量計占組合物大約1.0%至大約30.0%的量存在，典型地按重量計占組合物的大約5.0%至大約20.0%，例如大約8.0%至大約15.0%的量存在。如果粘合劑包括聚合物，適當地其為聚乙烯吡咯烷酮或聚維酮(PVP),聚乙烯醇(PVA)，聚環氧乙烷，帕洛沙姆，例如卡波姆的聚曱基丙烯酸酯，諸如PEG3350的聚乙二醇(PEG)和聚卡波非鈣；或者其兩個或兩個以上的組合。在本發明的范疇內也能構想到聚合物與其它粘合劑的組合，諸如本文所描述的那些粘合劑。當聚合物包含PVP時，其適當地包含大約30,000的分子量，例如，可在市場上作為PVPK25購買到的PVP。適當地，當在本發明的組合物中存在時，聚合物在顆粒中以按重量計占組合物的大約1.0%至大約10.0%的量存在，典型地按重量計占組合物的大約1.5%至大約5.0%。在一實施方案中，諸如PVP的聚合物作為第二粘合劑存在。在一實施方案中，諸如預膠化淀粉的淀粉作為第一粘合劑以按重量計占組合物的大約10.0%至大約15.0%的量存在，且諸如PP的聚合物作為第二粘合劑以按重量計占組合物大約1.5%至大約5，0%的量存在。適當地，該實施方案基本上不含玉米(或玉蜀黍)淀粉，例如包含在不超過大約0.0%至大約1.0%的范圍量的玉米(或玉蜀黍)淀粉。如果粘合劑包括纖維素衍生物，適當地其為羥丙基纖維素(HPC)(其低至中粘度形式)，例如，可以商品名Klucel⑧從AqualondivisionofHerculesInc.,DowChemicalCompany購買i'J,<列長口KlucelGF、KlucelJF、KlucelLF和KlucelEF;羥丙基甲基纖維素(HPMC)(其低至中粘度形式)，例如，可以商品名Methocel⑧從DowChemicalCompany購買到，仿H口MethocelEl5Premium、MethocelE3PremiumLV、MethocelK100LV;微晶纖維素(MCC)、羧曱基纖維素(MC)、羧曱基乙基纖維素鈉；或其兩個或兩個以上的組合。在本發明的范疇內也能構想到纖維素衍生物與上文所述的其它粘合劑的組合。如本文所用的"低至中，，粘度表示范圍在大約15至大約1000mPa.s范圍內的粘度。在本領域中應認識到纖維素衍生物的粘度的測定是基于本領域中的標準技術和分級，例如，對于HPMC而言，粘度可使用Ubbelohde粘度計在20。C下利用2%的溶液來測定，或者對于HPC而言，粘度可使用BrookfieldLVF粘度計在25。C下利用2-10%的溶液來測定。一般而言，纖維素衍生物在顆粒中以按重量計占組合物的大約0.5%至大約5.0%的量存在。在本領域中應認識到，某些纖維素^"生物，諸如HPMC，將取決于所用的量在制劑中具有不同的作用。舉例而言，19HPMC(低或中粘度)可充當粘合劑、包衣劑或基質形成劑。還發現當HPMC(低或中粘度)以按重量計占組合物的大約10.0%使用時，對乙酰氨基酚的溶出率減慢，可能是由于HPMC的緩釋性質。根據本發明，當用作粘合劑時，HPMC典型地以不超過按重量計占組合物2.5%的量存在，例如，以按重量計占組合物的大約1.0%至大約2.5%的量存在。在根據本發明的組合物中在顆粒內存在的粘合劑的總量適當地在按重量計占組合物的大約1.0%至大約30.0%的范圍，例如按重量計占組合物的大約2.0%至大約25.0%,或替代地按重量計占組合物的大約5.0%至大約20.0%。雖然粘合劑作為顆粒內組分存在，但應認識到，適量的粘合劑，例如，高達約按重量計占組合物的顆粒內粘合劑含量的額外5.0。/。-10.0%,也可在顆粒外存在。在一實施方案中，根據本發明的組合物，包含按重量計占其內的顆粒內粘合劑量的大約0.1%至大約10.0%的粘合劑作為顆粒外組分。根據本發明的組合物包含充當崩解劑的組分，諸如一或多種崩解劑作為顆粒內組分。適當的崩解劑包括非超級崩解劑、超級崩解劑或其組合。適當的非超級崩解劑包括常規崩解劑，諸如淀粉(玉米或玉蜀黍)、預膠化淀粉(例如，淀粉1500G)、粘土(Veegum或Bentonite)、微晶纖維素、纖維素或粉末纖維素。在本領域中應認識到某些賦形劑可在給定的藥用制劑中起到多于一種作用。舉例而言，某些賦形劑，例如，包括預膠化淀粉在內的淀粉和微晶纖維素(在下文中被識別為粘合劑)既充當粘合劑也充當崩解劑。因此，應了解同一賦形劑既可充當粘合劑又可充當崩解劑。在這樣的情況下，除粘合劑之外還包括崩解劑完全是任選的。同樣，在這樣的情況下，除崩解劑之外還包括粘合劑也完全是任選的。本發明的一方面提供一種藥用組合物，諸如吞咽片，其包含下列組分作為顆粒內組分對乙酰氨基酚；碳酸鈣；至少一種粘合劑，其是微晶纖維素或淀粉，其中淀粉是玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麥淀粉、改性小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、預膠化淀粉或其兩個或兩個以上的組合，限制條件為，如果粘合劑包含玉米(或玉蜀黍)淀粉與預膠化淀粉的混合物，那么預膠化淀粉與玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于大約3.0比1.0;和，任選的崩解劑；以及一或多種藥學上可接受的成份作為顆粒外組分。非超級崩解劑可在顆粒內、顆粒外，或者既在顆粒內也在顆粒外存在。當非超級崩解劑在組合物中不存在或僅在顆粒外存在時，崩解劑將包含在顆粒內存在的超級崩解劑。適當地，非超級崩解劑將在顆粒內以按重量計占組合物的大約5.0%至大約30.0%的量存在，適當地按重量計占組合物的大約5.0%至大約20.0%。當在顆粒外存在時，非超級崩解劑也可以例如高達占組合物的顆粒內非超級崩解劑含量的額外的大約5.0%-10.0%的量存在。"超級崩解劑，，表示一種崩解劑類別，與常規崩解劑相比，其通常在藥用制劑中以較少的量存在。超級崩解劑的示例包括淀粉羥乙酸鈉、羧曱基淀粉的鈉鹽、改性纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮。淀粉羥乙酸鈉也能在市場上以商品名Explotab(EdwardMendellCo.)、Primojel(GenerichemCorp)和Tablo(Blanver,Brazil)購買到。改性纖維素的示例包括交聯曱基纖維素、羧曱基纖維素的鈉鹽。交聯羧曱基纖維素能在市場上以商品名AcDiSol(FMCCorp.)、NymcelZSX(Nyma,Netherlands)、Primellose(Avebe，Netherlands)、Solutab(Blanver,Brazil)購買到。交聯聚乙烯吡咯烷酮的示例包括交聯聚維酮且能在市場上以商品名KollidonCL⑧或KollidonCL-M(BasfCorp.)和PolyplasdoneXL(ISPCorp)購買到。適當地，崩解劑包含交聯聚乙烯吡咯烷酮。當存在時，超級崩解劑可在顆粒內、顆粒外，或者既在顆粒內也在顆粒外存在。應認識到當超級崩解劑在組合物中不存在或者僅在顆粒外存在時，崩解劑將包含在顆粒內存在的非超級崩解劑。超級崩解劑可以按重量計占組合物的大約0.5%至大約5.0%的量在顆粒內或顆粒外使用。超級崩解劑的總量可為在按重量計占組合物的大約0.5%至大約10.0%的范圍的量。根據本發明的組合物任選含有其它額外的藥學上可接受的顆粒外組分。舉例而言，根據本發明的組合物可包含親水膠體，諸如海藻膠、卡拉膠、結冷膠、果膠和/或瓊脂作為顆粒外組份。適當地，親水膠體為海藻膠。當存在時，親水膠體以按重量計占組合物的大約1.0%至大約5.0%的量存在。在一方面，根據本發明的組合物包含海藻膠作為顆粒外組分。雖然并不受任何特定理論限制，認為由鈣離子與海藻酸在胃酸環境下起反應所產生的海藻酸4丐，與碳酸鈣所產生的二氧化碳合在一起促進形成細小微粒的均勻懸浮液，細小微粒具有增加的表面積，導致溶出度增力口。其它藥學上可接受的顆粒外組分包括，但不限于，抗微生物劑，例如，山梨酸鉀或對羥基苯曱酸酯，即，一或多種羥基苯曱酸酯，例羥基苯曱酸曱酯、羥基苯曱酸乙酯、羥基苯曱酸丙酯或羥基笨曱酸丁酯，適當地單獨地存在或作為混合物存在。最好使用對羥基苯曱酸酯，諸如能在市場上以Nipa商品名購買到，例如，Nipasept⑧鈉，使得能夠實現有效的生產過程，而不需要在生產運行之間頻繁地清洗設備。額外的藥學上可接受的顆粒外組分包括染料；著色劑；香料；壓制助劑；防腐劑；潤濕劑；填充劑；粘合劑；甜味劑；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸或滑石；和流動助劑或助流劑，諸如膠體二氧化硅(Cab-O-Sil,SyloidTM)。適當地，當存在時，潤滑劑或流動助劑各以按重量計占組合物的0.1%至5.0%的量使用。應認識到額外的藥學上可接受組分可作為顆粒內組分以及顆粒外組分存在。當組合物呈片劑形式時，其還可包含薄膜包衣，例如HPMC。適當地，薄膜包衣是透明的薄膜包衣，例如，染料，但也可使用不透明22的薄膜包衣，例如，如當與乳濁劑或諸如二氧化鈦或色淀的不透光劑或顏料合在一起使用薄膜包衣時所獲得的不透明的薄膜包衣。舉例而言，一種市售薄膜包衣為購自Colorcon的Opadry包衣系統。除了對乙酰氨基酚之外，本發明的組合物也可含有其它的藥學上的活性劑，例如，其它止痛藥，諸如可待因、氬可酮、羥可酮、曲馬多和右丙氧芬；抗炎止痛藥，諸如NSAID，例如，阿司匹林和布洛芬；減充血劑，諸如偽麻黃堿和苯腎上腺素；鎮咳藥，諸如福爾可定和右美沙芬；祛痰藥，諸如愈創木酚甘油醚和溴己新；利尿劑，諸如帕馬溴；非鎮靜和鎮靜抗組胺藥，諸如苯海拉明、多西拉敏和美吡拉敏；腸胃病藥，諸如曱氧普胺；曲普坦類，諸如舒馬普坦；以及，肌松藥，諸如美索巴莫。組合物也可含有藥學上可接受的輔料，例如咖啡因。藥學上的活性劑和輔料例如可在顆粒內，在顆粒外，或者既在顆粒內也在顆粒外存在。在根據本發明的一方面，提供一種組合物，其在顆粒內，顆粒外，或者既在顆粒內也在顆粒外包含偽麻黃堿。適當地，偽麻黃堿在顆粒內存在。在另一方面，提供一種組合物，其在顆粒內，在顆粒外，或者既在顆粒內也在顆粒外包含咖啡因。適當地，咖啡因在顆粒外存在。術語"藥學上的活性劑，，包括(但不限于)如在本文中所描述的藥物、營養劑。這個術語包括生物活性劑、活性劑、治療劑或如本文所限定的藥物，并遵循歐盟良好操作規范的指導。這些物質預期提供藥理活性或在治愈、減輕、治療或預防疾病方面的其它直接作用或影響身體的結構和功能。藥理活性可為預防性的，或用于疾病狀態的治療。藥物包括預期用于口服的藥物。這些藥物類別的描述和每一類別的種類列表可見于馬丁代爾式大藥典29版(Martindale,TheExtraPharmacopoeia,Twenty-ninthEdition,)ThePharmaceuticalPress,London,1989。藥物可在市場上購買到和/或可由本領域中已知的技術制備。2具體實施例方式下文的實施例(l至6)說明本發明。實施例7和8包括屬于本發明范疇內和不屬于本發明的范疇的實施例。實施例9和10是比較實施例，不屬于本發明的范疇但包括于本文中以進一步展示本發明的優點。實施例實施例1由以下成份(l-6)來制備用于壓制成片劑的顆粒<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>篩選過的成份l-6通過20目篩進入適當的攪拌器內且與適量的去離子水制粒形成中至大顆粒。然后在適當烘箱中在40-5(TC干燥顆粒，直到水分(水含量)小于2%。然后所得干燥顆粒通過12目篩以得到白色顆粒。將這樣產生的顆粒(7)在適當共混器中與成份8-9混合。然后使用適當膠嚢成形模具將所得共混料壓制成片劑以得到膠嚢形狀的片劑。實施例2根據實施例1由下列成份(l-6)制備用于壓制成片劑的顆粒:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>這樣產生的顆粒(7)在適當共混器中與成份8-10混合。然后使用適當膠嚢成形模具將所得共混料壓制成片劑以得到膠嚢形狀的片劑。實施例3根據實施例1,由下列成份(l-6)制備用于壓制成片劑的顆粒<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>6.山梨酸鉀0.097.用上述原料制粒97.578.瓊脂2.259.膠體二氧化硅0,06IO.硬脂酸鎂0.12總量100.00將這樣產生的顆粒(7)在適當共混器中與成份8-10混合。然后用適當膠囊成形模具將所得共混料壓制成片劑以得到膠嚢形狀的片劑。實施例4使用實施例1的方法由下列成份來制備用于壓制成片劑的組合物(實施例A-F)。所制備的片劑中的某些片劑隨后使用HPMC作為含有乳濁劑(二氧化鈦)的薄膜包衣進行包衣。片劑在適當大小的包衣鍋中加溫。一旦片劑床到達40-45。C的溫度，即涂覆包衣溶液，然后通過使床冷卻到大約30-35。C來使片劑固化。之后，片劑被上蠟且被卸載到適當容器內。實施例D和F分別對應于本文的實施例2和實施例1的制劑。成份實施例A%(W/W)實施例B%(W/W)實施例C%(w/w)實施例D%(W/W)實施例E%(W/W)實施例F%(W/W)1.對乙酰氨基酚(細小)71.2073.8972.7675.0575.8076.782.淀粉，預膠化10.6811.0810.9111.2611.3711.523.碳酸鈞9.409.759.609.9110.0010.144.聚維酮(K-25)0.360,370.360.380.380.3826<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>溶出度研究使用以30rpm旋轉的USP槳裝置II利用37°C的900ml的0.05MHC1作為溶出介質對實施例A至F的片劑進行溶出度研究。在180秒后溶解的對乙酰氨基酚的量(對于包衣和非包衣的片劑)在表1中示出。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*-在40°。/75%RH下在培養皿中暴露之后結果結果表明實施例A-F展示出商業上可接受的溶出率，包含在應激條件下貯存后。實施例5使用實施例1的方法來制備根據實施例G至I的組合物以壓制成片劑。成份實施例G%(W/W)實施例H%(W/W)實施例I%(w/w)l.對乙酰氨基酚(細小)75.8075.8075.122.淀粉，預膠化11.3711.37-3.碳酸4丐10.0010.009.924.聚維酮(K-25)一-0.375.HPMC0.38--6.微晶纖維素-0.3811.277.交聯聚維酮--0.898.山梨酸鉀0.090.090.099.用上述原料制粒97.6497.6497.66IO.海藻酸2.272.272.25ll.硬脂酸鎂0.090.090.09總量100,00100.00100.00溶出度研究使用以30rpm旋轉的USP槳裝置II利用37°C的卯0mL的0.05MHC1作為溶出介質對包衣片劑和非包衣的片劑進行溶出度研究。在表2中示出180秒后溶解的對乙酰氨基酚的量表228<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>將項1-6篩分、混合且然后使用去離子水在適當制粒機中制粒。然后，使用流床干燥機來使所得顆粒千燥，之后進行篩分并與項7、8和9共混，之后使用適當壓片機壓制成膠嚢形狀片劑(目標對乙酰氨基酚含量500mg)。所得白色片劑然后使用適當噴涂包衣轉鼓利用項10與去離子水的混合物進行噴涂。然后涂覆項11以向片劑提供適當光澤。實施例7市售對乙酰氨基酚500mg片的樣品源自多個歐洲市場且然后與實施例6—起使用實施例4所概述的溶出度方法進行測試。在每種情況下12片每種產品被測試。平均釋放速率概況在表3中示出。在3分鐘時釋放的平均％，在3分鐘的范圍和變異系數(CV)在下文的表中示出。對于實施例7，溶出快且在3分鐘后基本上完全溶出，并且在片劑之間具有很低的變異性，如3分鐘時溶出值的較低的CV值(1.5%)所證明。相比之下，所有其它對乙酰氨基酚片溶出慢且在片劑之間具有高度的變異性，如在所有情況下3分鐘時溶出值的高CV(>10%)所說明。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>商品H12.67.316.523.00商品I13.610.916.612.12商品J32,122.336.512.96商品K30.120,443.027.95實施例8在采用75個健康的進食的志愿者的雙向交叉的藥代動力學研究中比較下列產品。治療A:自實施例7的商品A治療B:自實施例6的對乙酰氨基酚片每個志愿者間隔至少一天在兩個單獨的時刻用150ml的水吞咽這些制劑中的一種制劑的2片。在服藥后的定時間隔采集血樣并且通過HPLC來測定血漿對乙酰氨基酚水平。針對每個志愿者繪制每次治療的藥代動力學概況(對乙酰氨基酚血漿濃度與時間的關系)且得出在0至30分鐘之間的各血漿濃度時間曲線下面積(AUCo-3Q)。比較每個治療的AUCo—3o值,參看下文的表4。與治療A(0.10iag.h/ml)相比，治療B(0.98嗎,h/ml)的AUC0-30的中值顯著更大(p〈0,0001)。此外，與治療A(192.03。/。)相比，治療B(CV84.42%)的AUC0—30受試者之間變異性也顯著更低(p〈0.0001)。表4中值AUC0-30(嗎.h/ml)cv(%)治療A:自實施例7的商品A0.10192.03治療B:自實施例6的對乙酰氨基酚片0.9884.42不屬于本發明的范疇的另外的比較實施例實施例931比4^實施例J-L制備下文的含有顆粒外碳酸4丐的比較實施例J至L且包含于本文中僅是出于說明目的。使用實施例1的方法制備用于壓制成片劑的組合物。所制備的片劑中的某些隨后使用HPMC作為含有乳濁劑(二氧化鈦)的薄膜包衣進行包衣。片劑在適當大小的包衣鍋中升溫。一旦片劑床達到40-45°C溫度，涂覆包衣溶液，然后通過使該床冷卻到大約30-35。C來使片劑固化。之后，片劑被上蠟并卸載到適當容器內。成份實施例J%(W/W)實施例K%(W/W)實施例L%(W/W)l.對乙酰氨基酚(細小)71.2072.7675.802.淀粉，預膠化10.6810.9111.373.聚維酮(K-25)0.360.360.384.交聯聚維酮0.840.86-5.山梨酸鉀0.090.090.096.用上述原料制粒83.1784.9887.637.碳酸4丐9.409.6010.008.海藻酸2,142.182,279.交聯聚維酮2.993.06-IO.梓檬酸2.14--ll.膠體二氧化硅0.050.06—12.硬脂酸鎂Ul0.120.09總量100.00100.00100.00溶出度研究使用以30rpm旋轉的USP槳裝置II利用37°C的900ml的0.05M32HC1作為溶出介質對實施例J、K和L的包衣片劑和非包衣片劑進行溶出度研究。在180秒后溶解的對乙酰氨基酚量(對于包衣和非包衣的片齊'j)在表5中示出。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*-在40°C/75o/。RH下在培養皿中暴露之后結果結果表明，在應激條件下貯存相對短的時間(5天)之后，實施例J-L展示出商業上可接受的溶出特性。實施例10對先前技術中所公開的片劑(實施例IOM和ION)和含有顆粒外碳酸鈣的另一片劑進行溶出度研究。所采用的溶出方法使用以30rpm旋轉的USP槳裝置利用37。C的900mL的0.05MHC1作為溶出介質。在180秒后溶解的對乙酰氨基酚量在表6中示出表6<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>這樣生產的顆粒在適當共混器中與成份6-9混合且然后將所得共混料壓制成片劑。結果與本發明的片劑相比，制劑實施例IOM和ION提供的藥片展示出顯著更低的溶出率。根據IOP的片劑所觀察的初始溶出率快，但這在應激條件下貯存之后并不能保持快溶出率。上文的描述全面地公開本發明，包含其優選實施方案。本文所具體公開的實施方案的修改和改良在所附權利要求書的范疇內。無需進一步詳述，相信本領域技術人員能使用前文的描述在最大范圍內利用本發明。因此，本文的實施例被認為只是示范性的且決不限制本發明的范疇。要求保護本發明的實施方案中排他性的權利或特權，這些實施方案在所附權利要求書中限定。權利要求1.一種藥用組合物，其包含顆粒形式中作為顆粒內組分的對乙酰氨基酚、碳酸鈣、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑，且其中在40℃±2℃和75％RH±5％RH下在開放的培養皿中貯存該組合物十天后，如利用以30rpm旋轉的USP槳裝置采用900ml的0.05MHCl的溶出度方法所測定，在180秒時至少60％的對乙酰氨基酚從組合物釋放出來。2.根據權利要求1所述的藥用組合物，其中，對乙酰氨基酚與碳酸鈣的重量比在3.0:1.0至30.0:l.O的范圍。3.根據權利要求1或2所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含淀粉、聚合物、纖維素衍生物或其兩種或多種的組合。4.根據權利要求3所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含纖維素衍生物，所述纖維素衍生物為微晶纖維素。5.根據權利要求3所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含淀粉，其中所述淀粉為玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性的玉米淀粉、小麥淀粉、改性的小麥淀粉、馬鈴薯淀粉或預膠化淀粉，或其兩種或多種的組合，限制條件為如果所述粘合劑包含玉米(或玉蜀黍)淀粉與預膠化淀粉的混合物，那么預膠化淀粉與玉米淀粉的重量比大于大約3,0比1.0。6.根據權利要求1至5中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含預膠化淀粉。7.才艮據權利要求5或6中任一項所述的藥用組合物，其中，所述淀粉以按重量計占所述組合物的大約5.0%至大約20.0%的量存在。8.根據權利要求3所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含選自聚維酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚環氧乙烷、帕洛沙姆、例如卡波姆的聚甲基丙烯酸酯，諸如PEG3350的聚乙二醇(PEG)和聚卡波非鈣的聚合物或其兩種或多種的組合，以按重量計占所述組合物的大約1.5%至大約5.0%的量存在。9.根據權利要求3所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素(MC)和羧曱基乙基纖維素鈉的纖維素衍生物；或者其兩種或多種的組合。10.根據權利要求1至9中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含第一粘合劑和第二粘合劑。11.根據權利要求IO所述的藥用組合物，其中，所述第一粘合劑是以按重量計占所述組合物的大約5.0%至大約20.0%的量的預膠化淀粉，且所述第二粘合劑是以按重量計占所述組合物大約1.5%至大約15.0%的量的PVP。12.根據權利要求1至11中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內崩解劑包含選自淀粉羥乙酸鈉、羧曱基淀粉鈉鹽、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素和羧曱纖維素鈉鹽的超級崩解劑。13.根據權利要求12所述的藥用組合物，其中，所述超級崩解劑是交聯聚乙烯吡咯烷酮。14.根據權利要求12或13所述的藥用組合物，其中，所述超級崩解劑以占所述組合物大約0.5至大約5.0%的量存在。15.根據權利要求1至14中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑和顆粒內崩解劑是相同的賦形劑。16.根據權利要求15所述的藥用組合物，其中，所述相同的賦形劑是預膠化淀粉。17.根據權利要求16所述的藥用組合物，其中，所述預膠化淀粉以按重量計占所述組合物大約5.0%至大約20.0%的量存在。18.根據權利要求1至17中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內對乙酰氨基酚以按重量計占所述組合物大約60.0%至大約80.0%的量存在。19.根據權利要求1至18中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內碳酸4丐以按重量計占所述組合物的大約5.0%至大約20.0%的量存在。20.根據權利要求1至19中任一項所述的藥用組合物，其包含顆粒外組分。21.根據權利要求20所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含以按重量計占其內的所述顆粒內粘合劑大約0.1%至大約10.0%的量存在的粘合劑。22.根據權利要求20或21所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含按重量計占其內的所述顆粒內碳酸鈣的大約0.1%至大約10.0%的量存在的碳酸鈣。23.根據權利要求20至22中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含按重量計占其內的所述顆粒內對乙酰氨基酚大約0.1%至大約10.0%的量存在的對乙酰氨基酚。24.根據權利要求20至23中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含以按重量計占所述組合物的大約0.1%至大約5.0%的量存在的超級崩解劑。25.根據權利要求20至24中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含親水膠體。26.根據權利要求25所述的藥用組合物，其中，所述親水膠體選自海藻酸、卡拉膠、結冷膠、果膠、瓊脂或其兩種或多種的組合。27.根據權利要求26所述的藥用組合物，其中，所述親水膠體包含海藻酸。28.根據權利要求25至27中任一項所述的藥用組合物，其中，所述親水膠體以按重量計占所述組合物的大約1.0%至大約5.0%的量存在。29.根據權利要求20至28中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含至少一種藥學上的活性劑，藥學上可接受的輔料，諸如咖啡因、著色劑、染料、香料、甜味劑、潤滑劑、助流劑或其兩種或多種的組合。30.根據權利要求1至29中任一項所述的藥用組合物，其為單位劑型。31.根據權利要求29至30中任一項所述的藥用組合物，其為吞咽片形式。32.—種吞咽片，包含對乙酰氨基酚、碳酸釣、預膠化淀粉和海藻酸，其中所述對乙酰氨基酚、碳酸鈣、預膠化淀粉和任何其它所需的顆粒內組分在制粒過程中組合在一起以形成顆粒，然后與海藻酸和任何其它任選的顆粒外組分摻合以形成共混料且然后壓制形成片劑。33.—種藥用組合物，諸如吞咽片，包含作為顆粒內組分的對乙酰氨基酚；碳酸4丐；至少一種粘合劑，其為微晶纖維素或淀粉，其中所述淀粉是玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麥淀粉、改性小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、預膠化淀粉或其兩種或多種淀粉的組合，限制條件為如果所述粘合劑包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和預膠化淀粉的混合物，那么預膠化淀粉與玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于大約3.0與1.0;以及，任選的崩解劑；以及一或多種藥學上可接受的成份作為顆粒外組分。34.根據權利要求33所述的藥用組合物，包含至少一種顆粒內崩解劑，所述顆粒內崩解劑可為超級崩解劑，以按重量計占所述組合物的大約0.5%至大約5.0%的量存在。35.根據權利要求33或34所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內粘合劑包含預膠化淀粉。36.根據權利要求33至35中任一項所述的藥用組合物，其中，所述淀粉以按重量計占所述組合物的大約5.0%至大約20.0%的量存在。37.根據權利要求33至36中任一項所述的藥用組合物，其中，所述粘合劑包含第一粘合劑和第二粘合劑，其中所述第一粘合劑是淀粉。38.根據權利要求37所述的藥用組合物，其中，所述第二粘合劑是PVP。39.根據權利要求33至38中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內對乙酰氨基酚以按重量計占所述組合物的大約60.0%至大約80.0%的量存在。40.根據權利要求33至39中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒內碳酸鉤以按重量計占所述組合物的大約5.0%至大約20.0%的量存在。41.根據權利要求33至40中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含至少一種親水膠體。42.根據權利要求41所述的藥用組合物，其中，所述親水膠體是海藻酸，以按重量計占所述組合物的大約1.0%至大約5.0%的量存在。43.根據權利要求33至41中任一項所述的藥用組合物，其中，所述顆粒外組分包含至少一種藥學上的活性劑，藥學上可接受的輔料，諸如咖啡因、著色劑、染料、香料、甜味劑、潤滑劑、助流劑，或其兩種或多種的組合。44.根據權利要求33至43中任一項所述的藥用組合物，其為吞咽片的形式。45.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其具有體內血漿濃度/時間曲線，其中對于實施例7，如在表4中所描繪，所述曲線下面積值在80%與125%之間。46.—種藥用組合物，包含顆粒形式中的治療上有效量的對乙酰氨基酚、碳酸鈣、粘合劑和崩解劑，其中對乙酰氨基酚與碳酸鈣的重量比為至少3:1。47.根據權利要求1至46中任一項所述的組合物，其用作藥物。48.根據前述權利要求中任一項所述的組合物在制造用于提高對乙酰氨基酚的溶出率的藥物中的用途。49.根據前述權利要求中任一項所述的組合物在制造用于改良對乙酰氨基酚的止痛活性的藥物中的用途。50.—種制備根據前述權利要求中任一項所述的藥用組合物的方法，包括以下步驟a.制備顆粒；b.摻合所述顆粒與任何其它所需藥用賦形劑以形成共混料；以及，c.任選將所述共混料壓制成片劑。全文摘要本發明描述了一種諸如吞咽片或膠囊制劑的藥用組合物，其包含顆粒形式中的乙酰氨基酚、碳酸鈣、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑，該顆粒形式任選與一種或多種藥學上可接受的顆粒外組分組合。文檔編號A61K9/26GK101466359SQ200780021104公開日2009年6月24日申請日期2007年4月3日優先權日2006年4月7日發明者H·H·阿魯爾申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司