包含抗血小板劑和抑酸劑的口服劑型的制作方法

專利名稱：：包含抗血小板劑和抑酸劑的口服劑型的制作方法
技術領域：
：本發明涉及聯合施用抗血小板劑和抑酸劑以預防或緩解與抗血小板劑相關的胃腸道疾病，以及涉及含有^元血小板劑和抑酸劑的口服劑型。
背景技術：
：血栓疾病的特征是形成阻礙局部血流或分解并檢塞下游血流的血栓。在工業化國家中，血栓疾病是主要致死原因之一。已經發現抗血小板類藥物能夠減少血小板聚集并抑制血栓形成，有助于血栓疾病的治療和預防。目前已經存在各類抗血小板藥物，但是大多數抗血小板類藥物都具有副作用。例如，已知服用阿斯匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物與潰瘍和胃腸道出血等胃腸道疾病相關。此外，服用氯吡格雷等抗血小板藥物會使病人更易于受到潰瘍刺激物的作用而產生潰瘍。似乎引發上述胃腸道疾病的主要因素之一是胃與小腸上段中酸的存在。盡管潰瘍和胃腸道出血的機理目前尚不完全清楚，但導致潰瘍的因素很多，包括精神緊張、酒精刺激、幽門螺旋桿菌感染、以及非甾體抗炎藥如阿斯匹林的副作用。需要長期抗血小板藥物治療的病人常常會由于胃腸道疾病致使治療中斷或無法接受治療，使病人無法得到有益的抗血小板藥物治療。有必要提供一種口服藥用組合制劑減輕或消除使用抗血小板藥物引起的胃腸疾病。發明簡述本發明涉及含有作為活性劑的抗血小板劑和抑酸劑的組合的口服劑型。在一些實施方式中，該口服劑型包含腺苷二磷酸拮抗劑與抑酸劑的組合。該口服劑型可包含各種抑酸劑，包括，但不限于質子泵抑制劑、H2阻斷劑、以及^咸化劑。在一些實施方式中，該口服劑型和/或活性劑至少部分地4皮腸-容衣包裹。在一些實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與抑酸劑的組合。在一特定實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與質子泵抑制劑的組合。在另一特定實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與質子泵抑制劑的組合，該質子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美4立唑、蘭索^立唑、雷貝拉唑、以及泮托拉唑。在又一特定實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與奧美拉唑的組合。在又一特定實施方式中，該口服劑型為單個單位。在再一實施方式中，該口服劑型為兩個單位。在一些實施方式中，該口服劑型包含阿斯匹林與氯吡格雷或普拉格雷的組合，并與抑酸劑組合。在一特定實施方式中，該口服劑型包含阿斯匹林、氯吡格雷或普拉格雷、以及一種質子泵抑制劑。在另一特定實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與阿斯匹林和一種質子泵抑制劑的組合，該質子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、以及泮托拉唑。在另一特定實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與阿斯匹林和奧美拉唑的組合。該口服劑型中阿斯匹林的劑量可依據其對血小板的效價進行選擇。該口服劑型可以配制為膠嚢劑，包括硬膠嚢和軟膠囊；片劑，包括胃崩解的、口服的、泡騰和控釋片劑；顆粒劑、溶液、懸浮劑、粉劑、凝膠劑、口服薄膜劑、以及其他本領域已知的劑型。在一些實施方式中，該口服劑型包含腸溶衣。在一些實施方式中，該腸溶衣包覆著酸抑制劑(例如，在顆粒劑上的包衣中)，從而將其與口服劑型中的抗血小板劑隔離。在另一些實施方式中，該腸溶衣包覆口服制劑中的抗血小板劑。在另一些實施方式中，口服劑型中抑酸劑和抗血小板劑都用腸溶衣包覆。在一些實施方式中，腸溶衣包覆基本上全部抑酸劑。在另一些實施方式中，腸溶衣包覆基本上全部抗血小板劑。在另一些實施方式中，口服劑型中基本上全部抑酸劑和抗血小板劑都用腸溶衣包覆。在一些實施方式中，口服劑型中不包含腸溶衣。在一些實施方式中，口服劑型中基本上不包含腸溶衣。本發明還涉及保護胃腸道不受使用本發明的口服劑型進行抗血小板治療產生的副作用影響的方法。本發明還涉及保護胃腸道不受抗血小板劑和抑酸劑聯用進行抗血小板治療時產生的副作用的影響的方法。本發明的上述及其他技術特征在本說明書闡述。發明詳述除非上下文中有明確說明，本說明書中使用單數形式如"一"、"一種"、"該"同樣可表達復數含義。例如，"一種活性劑"既指單一的一ii種活性劑，也可指兩種或以上活性劑的組合。還應理解，本發明不限于本說明書中公開的特定的劑型、載體等，其可以發生變化。定義本說明書使用的術語具有下述含義"抑酸劑"指能夠抑制或減少胃酸分泌的試劑，并且包括對胃酸的減少或中和。術語"抑酸劑"包括，但不限于質子泵抑制劑，其包括可逆質子泵抑制劑和不可逆質子泵抑制劑、H2阻斷劑、以及堿化劑。術語"堿化劑"指藥學可接受的賦形劑，其包括解酸劑，口服后可提高口服對象胃中的pH值。藥物或藥理學活性劑的"有效用量"或"治療有效用量"是指藥物或制劑足夠產生期望效果但無毒性的用量。本說明書中所述的口服劑型中，組合物的一種活性成分的"有效用量"是指其與組合物的另一活性成分組合使用時有效地產生期望效果的活性成分的用量。根據使用對象不同，"有效"的用量也不同，這取決于個體的年齡和總體身體狀況。對于任何個體，具體的活性劑以及適宜的"有效"用量可由本領域普通技術人員利用常規實驗來確定。對于抗血小板劑(例如氯吡格雷)或阿斯匹林，治療有效用量是指足夠減少病人動脈粥樣石更化性疾病發生的用量(例如，能夠達到類似于氯吡格雷所起到的減少作用)。對于質子泵抑制劑(PPI)，治療有效用量是指被認為是^f吏已知的PPI(例如，奧美拉唑)治療上有用的用量，一般是在達到PPI峰值時對于病患群體能夠至少減少20%胃酸分泌量所需要的用量。術語"抗血小板劑"指除阿斯匹林等非甾體類抗炎劑(NSAID)以外的能夠阻止血小板的活化、聚集和/或附著的任何一種化合物，其可包括所有藥學可接受的鹽、前藥，例如酯類和溶劑化物，包括具有活性的化合物的水合物形式，具有一或多個手性中心的化合物可以以外消旋物、外消旋混合物、單獨的非對映異構體或對映異構體形式存在，包括所有此類異構形態及其混合物，并且包括多晶型物、共結晶和無定形形態。術語"藥學可接受的"指從醫學上判斷適用于人體而不會導致不期望的生物效應的部分或化合物，例如，這些生物效應可包括異常毒性、疼痛刺激、過敏反應等。術語"口服劑型"指任何一種通過口腔施用至個體的藥物組合物，其中一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑同時施用，還可選地與一種或多種其他藥物組合使用。口服劑型的例子包括片劑、膠囊劑、薄膜劑、粉劑、袋劑、顆粒劑、溶液、固體、懸浮劑或作為包裝在一起聯用的多于一個的獨立單位(例如含有不同活性成分的顆粒劑、片劑和/或膠嚢)，以及其他本領域已知的制劑。口服劑型可以是一、二、三、四、五、六個單位。當該口服劑型具有多個單位時，所有單^f立都包含于單個包裝中(例如瓶子或其他包裝形式如泡罩包裝)。當該口服劑型是單個單位時，其可以在或不在單個包裝中。在一優選實施方式中，該口服劑型是一個、兩個或三個單位。在一更優選的實施方式中，該口服制劑是單個單位。術語"單位"在本說明書中指用于呑咽的包含上述口服劑型的離散物體的數目。在一些實施方式中，該口服劑型包括包含于一粒膠嚢中的抗血小才反劑和抑酸劑。此即稱之為單個單位，不論該月交囊中內部是否包含多個離散的活性成份顆粒。例如，在一些實施方式中，該口服劑型包括包含于13一粒月交嚢中的抗血小板劑、抑酸劑以及可選地阿斯匹林。此仍然為單個單位。在一些實施方式中，該口服劑型包括包含于一粒膠囊中的抗血小板劑和阿斯匹林和包含于另一粒膠嚢中的抑酸劑。此即稱這為兩個單位的口服劑型，如兩粒膠囊或片劑，且這些單位被包含在單個包裝中。因此，術語"單位"是針對病人所服用的對象而言，而非指該對象的內部成份。術語"活性成份"、"治療劑"、"活性物質"、"活性劑"指對于治療目標疾病、病癥或癥4大有效的化學實體。術i吾"治療有效用量"指對目標疾病、病癥或癥狀進行有效治療的治療藥劑如抗血小板劑或抑酸劑的足夠用量。術語"底物"指口服劑型中的藥學上可接受顆粒物，例如珠粒、顆粒、細粒、微丸等。術語"基本上沒有"在本說明書中指為了所述組合物的任何已知目的，不含該物質或含有量少于治療有效用量的該物質的組合物。術語"基本上全部"在本說明書中指其中選自組合物的至少90%、至少93%、至少95%、至少98%、以及至少99%的成員具有所述的特征的組合物。例如，如果說將組合物中"基本上全部"的抑酸劑包于腸溶衣中，那么就是指該組合物的至少90%、或至少93%、或至少95%、或至少98%、或至少99%的抑酸劑分子被包含在該腸溶衣中。術語"胃腸道疾病"在本說明書是指折磨患者/對象的胃腸道系統的各種癥狀。胃腸道疾病的例子包括，但不限于過多酸液的存在和/或分泌、胃出血、潰瘍性損傷和潰瘍如消化性潰瘍，包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍、出血性消化道潰瘍、應激性潰瘍、吻合口潰瘍、頑固性潰瘍、食管潰瘍、細菌誘導的潰瘍，如幽門螺桿菌、真菌誘導的潰瘍、病毒誘導的潰瘍等。14I.口月良劑型本發明4是供口服劑型其及在以下方面的應用阻止血小板聚集、治療凝血級聯反應激活的血栓前狀態和血檢形成狀態所引起的疾病、減少心血管疾病風險、以及減少抗血小板劑引起的胃腸道疾病。本發明提供的口服劑型可以采用適于口服的任何形式。該劑型中包含抗血小板劑與抑酸劑的組合。在一示例性實施方式中，該口服劑型包含治療有效用量的第一活性成份，其中所述第一活性成份為抗血小板劑，以及治療有效用量的第二活性成份，其中所述第二活性成份為抑酸劑。在一示例性實施方式中，該口服劑型不包含阿斯匹林。在一示例性實施方式中，該口服劑型基本上不含阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，該口服劑型不包含非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，該口服劑型基本上不包含非阿斯匹林的NSAID。在又一示例性實施方式中，該口服劑型不包含治療有效用量的第三活性成份。在又一示例性實施方式中，該口服劑型為單個單位。在又一示例性實施方式中，該口服劑型為兩個單位，其中第一單位包含所述的抗血小板劑并且第二單位包含所述的抑酸劑。I.a)抗血小板劑任何具有血小板聚集抑制劑類似作用的化合物都可用于本發明的口服劑型。可用于本發明的口服劑型的非限定的抗血小板劑的例子包括腺苷二磷酸(ADP)拮抗劑或P2Yu拮抗劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、腺苷再攝取抑制劑、維生素K拮抗劑、肝素、肝素類似物、直接凝血酶抑制劑、糖蛋白IIB/HIA抑制劑、抗凝血酶、以及其藥學可接受的鹽、異構體、對映異構體、多晶型包括無定形形態、溶劑化物、水合物、共結晶、絡合物、活性代謝物、活性衍生物及改性物、前藥等。本說明書中除實施例部分外，所指的抗血小板劑或特定的抗血小板藥物化合物，例如氯吡格雷，包括如前文中定義的制劑或藥物本身以及該制劑或藥物的活性形式。本文中術語"抗血小板劑"不包含阿斯匹林和非阿斯匹林的NSAID。ADP拮抗劑或P2Y12拮抗劑阻斷血小板細胞膜上的ADP受體。該P2Y12受體對于血小板凝聚，通過血纖維蛋白使血小板交聯來說十分重要。該受體通過阻斷糖蛋白1Ib/IIIa通路的活化來阻止血小板的凝聚。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是ADP拮抗劑或P2Yu拮抗劑。在另一示例性實施方式中，抗血小板劑是噻吩吡啶。在又一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Y12拮抗劑是噻吩吡啶。在又一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Yu拮抗劑選自磺吡酮、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、R-99224(—種普拉格雷的活性代謝物，Sankyo提供)、R-1381727、R-125690(Lilly)、C國1330-7、C-50547(Mille皿iumPharmaceuticals)、INS-48821、INS-48824、INS-446056、INS-46060、INS-49162、INS-49266、INS-50589(InspirePharmaceuticals)以及Sch-572423(ScheringPlough)。在另一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Y!2拮抗劑為鹽酸噻氯匹定(TICLIDTM)。在又一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Yu拮抗劑選自磺吡酮、噻氯匹定、AZD6140、氯吡格雷、普拉格雷及上述的混合物。在又一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Y!2拮抗劑為氯吡格雷。在另一示例性實施方式中，治療有效用量的氯吡格雷為約50mg至約100mg。在另一示例性實施方式中，治療有效用量的氯吡格雷為約65mg至約80mg。在又一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Yu拮抗劑選自氯吡格雷硫酸氳鹽(PLAVIXTM)、疏酸氬氯吡格雷、氯吡格雷氫溴酸鹽、甲磺酸氯吡格雷、坎格瑞洛16(cangrelor)四鈉(AR-09931MX)、ARL67085、AR隱C66096、AR-C126532以及AZD-6140(AstraZeneca)。在另一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Y12拮抗劑為普拉格雷。在另一示例性實施方式中，治療有效用量的普拉格雷為約1mg至約20mg。在另一示例性實施方式中，治療有效用量的普4立格雷為約4mg至約11mg。在又一示例性實施方式中，ADP拮抗劑或P2Y,2拮抗劑選自氯吡格雷、噻氯匹定、AZD6140、普拉格雷及上述的混合物。PDE抑制劑是一種阻斷磷酸二酯酶(PDE)的五種亞型中的一種或多種的藥物，其防止由對應的PDE亞型導致的細胞內第二信使、環磷酸腺苷(cAMP)、和環磷酸鳥苷(cGMP)的失活。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是PDE抑制劑。在一示例悻實施方式中，抗血小板劑是選擇性cAMPPDE抑制劑。在一實施方式中，PDE抑制劑為西洛他唑(PletalTM)。腺苷再攝取抑制劑防止腺苷的細胞再攝取進入血小板、紅細胞和內皮細胞，導致腺普細胞外濃度增加。這些化合物抑制血小板聚集并使血管舒張。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是腺苷再攝取抑制劑。在一示例性實施方式中，腺苷再攝取抑制劑為雙嘧達莫(PersantineTM)。維生素K抑制劑施用至個人用于停止血松形成(血管中非正常的血液凝結)。對于有以下病癥傾向的人的一級和二級預防是有用的深血管栓塞、肺栓塞、心肌梗塞及卒中。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是維生素K抑制劑。在一示例性實施方式中，該維生素K抑制劑選自新抗凝(acenocoumarol)、氯茚二酮、雙香豆素(Dicoumarol)、雙苯萍酮、雙香豆素乙酸乙酯、苯丙羥基香豆素、苯茚滿二酮、噻氯香豆醇和丙酮千羥香豆素。肝素是一種生物物質，通常由豬腸制取。其通過激活抗凝血酶III發生作用，抗凝血酶III阻止凝血酶凝結血液。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是肝素或肝素的前藥。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是肝素類似物或肝素類似物的前藥。在一示例性實施方式中，該肝素類似物選自抗凝血酶III、貝米肝素、達肝素、達那肝素、依諾肝素、磺達肝癸鈉(皮下)、那屈肝素、帕那肝素、瑞維肝素、舒洛地特和亭扎肝素。直接凝血酶抑制劑(DTI)是一類通過直接抑制凝血酶達到抗凝血作用(延遲血液凝固)的藥物。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是DTI。在另一示例性實施方式中，該DTI是單價的。在另一示例性實施方式中，該DTI是二價的。在一示例性實施方式中，該DTI選自水蛭素、比伐盧定(IV)、來匹盧定、地西盧定、阿加曲班(IV)、達比加群、dabigatranetexilate(口服制劑)、美加4i群、希美加群(口服制劑，但是肝并發癥除外)以及其前藥。糖蛋白IIB/IIIA抑制劑通過抑制血小板表面上的GpIIb/IIIa受體發生作用，因此能夠防止血小板凝集和血栓的形成。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是糖蛋白IIB/IIIA抑制劑。在一示例性實施方式中，該糖蛋白1IB/niA抑制劑選自阿昔單抗、埃替非巴肽、替羅非班及其前藥。由于這些藥物僅通過靜樂jc施用，糖蛋白IIB/IIIA抑制劑的前藥對于口服施用是有用的。抗凝血酶也可以用于本發明。在一示例性實施方式中，抗血小板劑是適合口服施用劑型的抗凝血酶。在另一示例性實施方式中，該抗凝血酶選自阿替普酶、蛇毒抗栓酶、阿尼普酶、纖維蛋白酶、替加色羅a(Drotrecoginalfa)、纖維蛋白溶解酶、蛋白C、瑞替普酶、沙聲普酶、鏈激酶、替奈替普酶、尿激酶。在一示例性實施方式中，抗血小板劑選自阿洛潑林、貝前列環素、卡巴匹林鈣、氯克羅孟、去纖苷、地他唑、前列醇、吲哚布芬、伊洛前列腺素、吡考他胺、利伐沙班(口服FXa抑制劑)、曲前列環素、三氟醋柳酸或其前藥。I.b)抑酸劑服劑型。本發明的口服劑型可使用的抑酸劑的非限定性例子包括質子泵抑制劑、H2阻斷劑以及》威化劑。在一示例性實施方式中，該抑酸劑具有質子泵抑制劑的活性，包括可逆和不可逆質子泵抑制劑。質子泵抑制劑的適合的非限制性例子包括奧美拉唑(PrilosecTM)、埃索美拉唑(NexiumTM)、蘭索拉唑(PrevacidTM)、來明拉唑、雷貝拉唑(AciphexTM)、泮托拉唑(ProtonixTM)、羥基奧美拉唑、帕利拉哇(pariprazole)、dontoprazole、habeprazole、periprazole、蘭索拉唾、泰妥拉唾(benatoprazole)、艾普拉哇、proomeprazole、IY-81149、AZD-8065、羥基蘭索拉唑、包括藥學可接受的鹽、異構體、對映異構體、衍生物、前藥、多晶型物、非晶改性形態、溶劑化物和水合物、共結晶物、絡合物及其組合。本說明書除了實施例一節外，如前文所述，所提出的抑酸劑或特定的抑酸劑化合物，例如奧美4立唑，包含了上述制劑或藥物本身以及該制劑或藥物的活性形式。在另一示例性實施方式中，該質子泵抑制劑選自奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托4立唑、埃索美4立唑和蘭索4立唑。在又一示例性實施方式中，質子19泵抑制劑選自奧美4立唑和埃索美拉唑。在又一示例性實施方式中，質子泵抑制劑選自奧美拉唑和埃索美拉唑，并且上述第二成分的治療有效用量為約10mg至約80mg。在又一示例性實施方式中，奧美拉唑的治療有效用量為約10mg至約80mg，埃索美拉唑的治療有效用量為約10mg至約40mg。除了上述的化合物外，抑酸劑可包括與負責胃酸分泌的酶HVK+ATPase可逆結合的化合物，即所謂的"可逆質子泵抑制劑"。適合的非限制性的例子包括Sch-28080(ScheringPlough)、Sch-32651(ScheringPlough)、AZD-0865、AR-H047108、CS-526、普馬拉唾、revaprazan(參見WO1998018784;US6,252,076;US5,990,311及US5,750,531)、soraprazan(參見WO9605177和WO9605199)、H畫335/25(AstraZeneca)和SK&F-96067(GlaxoSmithKline)、以及例如在美國專利US4,833,149、US5,041,442、US4,464,372、US6,132,768等文獻中公開的可逆質子泵抑制劑，包括藥學可接受的鹽、異構體、對映異構體、多晶型物、溶劑化物、水化物、非晶改性形態、共結晶物、衍生物及其組合。抑酸劑的其它適合的非限制性的例子包括SK&F-95601、SK&F-96967和SK&F誦97574(GlaxoSinithKline)、NC-I300及NC-I300國B(NipponChemiphar);Hoe-73I(沙維拉唑)(Sanofi-Aventis);IY-81149(艾普拉唑)；H-405/02(AstraZeneca);CS-526和R-I05266(Novartis;Sankyo;Ube);TY畫11345或奈帕拉唑鈉(ToaEIyo);BY-841(AltanaPharma)和TU-199(TAP;Takeda),包括其藥學可接受的鹽、異構體、對映異構體、多晶型物、非晶改性形態、共結晶物、溶劑化物、水化物、及衍生物，及其組合。抑酸劑還可包括任何具有H2阻斷劑或H2拮抗劑活性的化合物。適合的非限定的例子包括雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及藥學可接受的鹽、異構體、多晶型物、非晶改性形態、共結晶物、衍生物、前藥、對映異構體、溶劑化物、水合物及其組合。本口服劑型的抑酸劑還可包括任何具有4^化活性的化合物。本發明的堿化劑提高酸性水溶液的pH值，且包括例如解酸劑及其他藥物可接受的有機或無機石成、強有機和無機酸的鹽、弱有機和無機酸的鹽、以及緩沖劑。適合的非限定的堿化劑例子有堿性化合物，例如，在水溶液中的pH值高于7，包括但不限于金屬鹽，例如，鋁鹽如碳酸鋁(Basajel)、鎂鋁硅酸鹽；鎂鹽如碳酸鎂、三硅酸鎂、鎂鋁硅酸鹽、硬脂酸鎂；鈣鹽如碳酸鈣；碳酸氬鹽如碳酸氫鈣和碳酸氬鈉；磷酸鹽如磷酸二氬鈣、磷酸氬鉤、磷酸氬二鈉、磷酸鈉(TSP)、磷酸氫二鉀、磷酸鉀；金屬氬氧化物如氫氧化鋁、氫氧化鈉、中度氬氧化鎂；金屬氧化物如氧化鎂；N-甲基葡萄糖胺；精氨酸及其鹽；水滑石(Talcid);鉍鹽如次水楊酸鉍(PeptoBismol);氫氧鎂鋁；二甲基^s圭油(Pepsil);胺類如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、以及三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS);以及其組合物。此處提及了抑酸劑和不同類型的抑酸劑，例如質子泵抑制劑，以及這些類型中特定的化合物，包含抑制劑、類型、化合物以及其藥學可接受的鹽、異構體、對映異構體、多晶型物包括無定形形態、溶劑化物、水合物、共結晶物、絡合物、活性代謝產物、活性衍生物及改性物、前藥等等。此處提及了抑酸劑或特定類型的抑酸劑，例如奧美拉唑，包含制劑或藥物本身及該制劑或藥物的活性形式，如前文所述。21I.C)抗血小板劑和抑酸劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的腺普二磷酸拮抗劑和治療有效用量的不可逆質子泵抑制劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的腺苷二磷酸拮抗劑和治療有效用量的可逆質子泵抑制劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的腺苷二磷酸拮抗劑和治療有效用量的H2阻斷劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的腺苷二磷酸拮抗劑和治療有效用量的堿化劑。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。I.cl)腺苷二磷酸抑制劑和質子泵抑制劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的質子泵抑制劑。在另一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的不可逆質子泵抑制劑。在另一示例性實施方式中，本發明才是供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的可逆質子泵抑制劑。在另一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的22口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的H2阻斷劑。在另一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的堿化劑。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。I.c2)抗血小板劑和特定質子泵抑制劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的抗血小板劑和治療有效用量的質子泵抑制劑。在一示例性實施方式中，該質子泵抑制劑為奧美拉唑。在另一示例性實施方式中，奧美拉唑的含量為約10mg與約40mg之間。在另一示例性實施方式中，奧美拉唑的含量為約20mg。在一示例性實施方式中，該質子泵抑制劑為埃索美拉唑。在另一示例性實施方式中，埃索美拉唑的含量為約10mg與約40mg之間。在另一示例性實施方式中，埃索美拉唑的含量為約20mg。在一示例性實施方式中，該質子泵抑制劑為蘭索拉唑。在另一示例性實施方式中，蘭索拉唑的含量為約15mg與約60mg之間。在另一示例性實施方式中，蘭索拉唑的含量為約15mg與約30mg之間。在一示例性實施方式中，該質子泵抑制劑為雷貝拉唑。在另一示例性實施方式中，雷貝拉唑的含量為約10mg與約60mg之間。在另一示例性實施方式中，雷貝拉唑的含量為約20mg。在一示例性實施方式中，該質子泵抑制劑為泮托拉唑。在另一示例性實施方式中，泮托4立唑的含量為約10mg與約40mg之間。在另一示例性實施方式中，泮托拉唑的含量為約20mg與約40mg之間。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。I.c3)氯吡格雷或普拉格雷及質子泵抑制劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的質子泵抑制劑("PPI")，該質子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、羥基奧美拉唑、帕禾'J4立哇(pariprazole)、dontoprazole、habeprazole、periprazole、蘭索拉唑、以及泰妥拉唑(benatoprazole)及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷及治療有效用量的上述PPI中的一種或多種。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量普拉格雷及治療有效用量的上述PPI中的一種或多種。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非24阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。在一示例性實施方式中，本發明^是供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物、以及治療有效用量的PPI,該PPI選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑及其混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷以及治療有效用量的PPI，該PPI選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑及其混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的普拍恭雷以及治療有效用量的PPI，該PPI選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑及其混合物。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的PPI，該PPI選自奧美拉唑、埃索美拉唑及其混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷以及治療有效用量的PPI，該PPI選自奧美拉唑、埃索美拉唑及其混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷以及治療有效用量的奧美拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的普4M各雷以及治療有效用量的PPI，該PPI選自奧美拉唑。在一示例性實施方式中，本發明才是供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷以及治療有效用量的埃索美拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的普拉格雷以及治療有效用量的PPI，該PPI選自埃索美拉唑。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷和治療有效用量的選自下列的物質奧美拉唑、埃索美4i唑、蘭索4^唑、雷貝4i唑、泮托4立唑及其混合物。在一示例性實施方式中，本發明揭:供單個單位的口服劑型，其包括約50mg至約100mg的氯吡格雷和約10mg至約40mg的奧美拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括約50mg至約100mg的氯吡格雷和約10mg至約40mg的埃索美拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括約50mg至約100mg的氯吡格雷和約15mg至約30mg的蘭索拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單4立的口服劑型，其包括約50mg至約100mg的氯吡格雷和約10mg至約60mg的雷貝拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括約50mg至約100mg的氯吡格雷和約10mg至約40mg的泮托拉唑。在一示例性實施方式中，本段落中描述的單個單位的口服劑型中的氯吡格雷量為約65mg至約80mg。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的普拉格雷和治療有效用量的選自下列的物質奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索4立唑、雷貝拉唑、泮托拉唑及其混合物。在一示例性實施方式中，本發明4是供單個單位的口服劑型，其包括約1mg至約20mg的普拉格雷和約10mg至約40mg的奧美拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括約1mg至約20mg的普拉格雷和約10mg至約40mg的埃索美拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括約1mg至約20mg的普4i格雷和約15mg至約30mg的蘭索拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括約1mg至約20mg的普拉格雷和約10mg至約60mg的雷貝拉唑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括約1mg至約20mg的普拉恭雷和約10mg至約40mg的泮托拉唑。在一示例性實施方式中，本段落中描述的單個單位的口服劑型中的普4立格雷量為約4mg至約11mg。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。I.c4)抗血小板劑與特定H2阻斷劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的抗血小板劑和治療有效用量的H2阻斷劑。在一示例性實施方式中，該H2阻斷劑為西咪替丁。在另一示例性實施方式中，西咪替丁為約300mg至約800mg。在一示例性實施方式中，該H2阻斷劑為法莫替丁。在另一示例性實施方式中，法莫替丁為約20mg至約80mg。在另一示例性實施方式中，法莫替丁為約40mg。在一示例性實施方式中，該H2阻斷劑為尼扎替丁。在另一示例性實施方式中，尼扎替丁為約150mg至約450mg。在另一示例性實施方式中，尼扎替丁為約300mg。在一示例性實施方式中，該H2阻斷劑為雷尼替丁。在另一示例性實施方式中，雷尼替丁為約150mg至約450mg。在另一示例性實施方式中，雷尼替丁為約300mg。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。Lc5)氯吡格雷或普拉格雷與H2阻斷劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治28療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及上述的混合物。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的普拉格雷以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及上述的混合物。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。29在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的選自以下的物質氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的普拉格雷以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的氯吡格雷以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包含約50到約100mg的氯吡格雷和為約300到約800mg的西咪替丁。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包含約50到約100mg的氯吡格雷和約20到約80mg的法莫替丁。在一示例性實施方式中，本發明才是供單個單位的口服劑型，其包含約50到約100mg的氯吡格雷和約150到約300mg的尼扎替丁。在一示例性實施方式中，本發明才是供單個單位的口服劑型，其包含約50到約100mg的氯吡格雷和約150到約300mg的雷尼替丁。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的普拉格雷以及治療有效用量的選自以下的物質雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包含約1到約20mg的普4立格雷和約300到約800mg的西咪替丁。本發明提供單個單位的口服劑型，其包含約1到約20mg的普拍恭雷和約20到約80mg的法莫替丁。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包含約1到約20mg的普拉格雷和約150到約300mg的尼扎替丁。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包含約1到約20mg的普4i格雷和約150到約300mg的雷尼替丁。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。Lc6)磷酸二酯酶抑制劑與抑酸劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的磷酸二酯酶抑制劑以及治療有效用量的抑酸劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的磷酸二酯酶抑制劑以及治療有效用量的不可逆質子泵抑制劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的磷酸二酯酶抑制劑以及治療有效用量的可逆質子泵抑制劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的磷酸二酯酶抑制劑以及治療有效用量的H2阻斷劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的磷酸二酯酶抑制劑以及治療有效用量的堿化劑。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。I.c7)腺香再攝取抑制劑與抑酸劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的腺苷再攝取抑制劑以及治療有效用量的不可逆質子泵抑制劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的腺苷再攝取抑制劑以及治療有效用量的可逆質子泵抑制劑。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的腺苷再攝取抑制劑與治療有效用量的H2阻斷劑的組合。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量32的腺苷再攝取抑制劑與治療有效用量的堿化劑的組合。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。I.c8)雙嘧達莫與抑酸劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫與治療有效用量的不可逆質子泵抑制劑的組合。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫與治療有效用量的可逆質子泵抑制劑的組合。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫與治療有效用量的H2阻斷劑的組合。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫治療有效用量的堿化劑的組合。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹林的NSAID。Lc9)雙嘧達莫與特定抑酸劑的特定組合在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫與治療有效用量選自以下PPI的組合奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索4立唑、來明拉唑、雷貝拉唑、泮托^立唑、幾基奧美拉唾、帕禾'J4立口生(pariprazole)、dontoprazole、habeprazole、periprazole、蘭索4立唑、以及泰妥4立唑(benatoprazole)及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫與治療有效用量選自以下PPI的組合奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫與治療有效用量選自以下PPI的組合奧美拉唑、埃索美拉唑及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嗜達莫與治療有效用量選自以下物質的組合雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁及上述的混合物。在一示例性實施方式中，本發明提供單個單位的口服劑型，其包括治療有效用量的雙嘧達莫與治療有效用量選自以下物質的組合雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單4立的口服劑型還包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，本段文字中所述的單個單位的口服劑型還包括治療有效用量的非阿斯匹4木的NSAID。I.d)附加成分34這里提出的口服劑型中可以包括附加成份。在一示例性實施方式中，該附加成分是第三活性成分。在另一示例性實施方式中，該口服劑型還包括治療有效用量的第三活性成分。在另一示例性實施方式中，該口服劑型不再包括治療有效用量的第四活性成分。在一示例性實施方式中，該附加成分是藥學可接受的賦形劑。Ldl)阿斯匹林或非阿斯匹林的NSAID在一些實施方式中，該口服劑型包括抗血小板劑、抑酸劑和阿其斤匹林。阿斯匹林或乙酰水楊酸(acetosal)屬于水楊酸鹽類藥物，通常作為止痛劑(治療輕微疼痛和頭痛)、退熱劑(治療發熱)和抗炎劑使用。它還具有抗血小板("血液稀釋")的作用，并且長期低劑量服用預防心臟病和癌癥。本說明書中描述某些口服劑型中的阿斯匹林可包腸衣或不包腸衣。在另一些實施方式中，該劑型包括抗血小板劑、抑酸劑和非阿斯匹林的NSAID。適合的具有NSAID活性的化合物包括但不限于非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-2抑制劑、選擇性COX-l抑制劑、COX-LOX抑制劑、以及其藥學可接受的鹽、異構體、對映異構體、溶劑化物、水化物、多晶型物包括無定形形態、共結晶物、衍生物及前藥。示例性非阿斯匹林的NSAID包括但不限于塞來昔布(CelebrexTM)、羅非昔布(VioxxTM)、依他昔布(ArcoxiaTM)、美洛昔康(MoWcTm)、戊地昔布、雙氯芬酸(VoltarenTM、CataflamTM)、依托度酸(LodineTM)、舒林酸(Clinori)、阿斯匹林、阿氯芬酸、芬氯酸、二氟尼柳(Dolobid，)、樸炎痛、膦柳酯、水楊酸包括乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鈉、乙酰水楊酸鉤及水楊酸鈉、布洛芬(Motrin)、酮洛芬、卡洛芬、芬布芬、氟吡洛芬、奧沙普秦、舒洛芬、噻洛芬酸(triaprofenicacid)、非i若洛芬、吲咮洛芬、piroprofen、氟滅酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、尼氟滅酸、雙水楊酯、rolmerin、芬替酸、噻氯咪索、幾布宗、保泰松、阿扎丙宗、非普拉宗、舒多昔康、伊索昔康、替諾昔康、吡羅昔康(FddeneTM)、吲哚美辛(IndocinTM)、萘丁美酮(RelafenTM)、萘普生(NaprosynTM)、托美汀、羅美昔布、帕瑞昔布、利克飛龍(licofelone)(ML3000),包括藥學可接受的鹽、異構體、對映異構體、衍生物、前藥、多晶型物、無定形改性物、共結晶物、溶劑化物、水合物、以及其組合。本說明書中的某些口服劑型的非阿斯匹林的NSAID可包腸衣或不包腸衣。在一實施方式中，該劑型不包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性實施方式中，該劑型不包括阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，該劑型不包括治療有效用量的第三活性成分。I.d2)賦形劑本說明書中描述的口服劑型可利用藥學可接受的賦形劑采用常規方法制備，包括但不限于粘合劑、填充劑、滑潤劑、崩解劑、乳化劑、濕潤劑、緩沖劑、增塑劑、稀釋劑、包衣，例如腸溶衣、色素或著色劑、流平劑、助流劑、包底衣材料。普通粘合劑包括但不限于淀粉、預凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、幾丙基甲基纖維素、及PVP(例如聚晞吡酮K29-32)。填充劑包括但不限于乳糖、微晶纖維素、甘露醇及磷酸氫鈣。滑潤劑包括但不限于聚乙二醇(例如PEG6000)、蓖麻油、氬化蓖麻油、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酰鈉、硬脂酸和滑石。控制口服劑型溶解和分散的崩解劑包括但不限于改性淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮或交聯羥甲纖維素鈉。乳化劑和濕潤劑包括各種離子或非離子、天然或合成來源的表面活性劑，例如磷脂、聚山梨醇酯、卵36磷脂、甲基氧丙環聚合物、聚乙二醇、非離子活性劑、普朗尼克(pluronic)以及月桂基疏酸鈉。舉例來說，藥用糖可作為奧美拉唑丸劑或顆粒劑的藥芯使用；磷酸氬二鈉可作為緩沖劑和稀釋劑使用；^碳酸4丐可作為堿性材料和隔離劑或包底衣粉使用；月桂基疏酸鈉可作為表面活性劑使用；羥丙基甲基纖維素可作為粘合劑或包衣使用；甲基丙烯酸共聚物可作為腸溶衣使用；鄰苯二甲酸二乙酯可作為增塑劑使用；滑石可作為滑潤劑/助流劑使用；二氧化鈦可作為色素或著色劑使用；淀粉可作為崩解劑或藥芯使用；硅膠可作為流平劑或助流劑使用。除上述活性并可接受的賦形劑以外，本發明的口服劑型還可包括各種添加劑。這些添加劑包括但不限于藥學可接受的調味劑、甜味劑、穩定劑、防腐劑、抗菌劑、助流劑、著色劑、抗氧化劑、濕潤劑、表面活性劑、乳化劑、外流抑制劑及其他本領域已知的賦型劑。當存在時，甜味劑或調味劑優選用量為整個口服劑型總重量百分比的約0.1至約80%。適合的甜味劑或調味劑屬于本領域公知技術。示例甜味劑包括但不限于葡萄糖、聚葡萄糖、甘露醇、糖精、山梨糖醇、蔗糖、阿斯巴甜糖、安賽蜜、或木糖醇。該口服劑型可選地包含藥學可接受的著色劑、水溶性染料或色素。典型的著色劑包括但不限于合成氧化鐵，例如FD&C紅和FD&C藍。該口服劑型可選地可包含藥學可接受的不透光劑，包括但不限于滑石。I.d3)口月艮劑型本說明書揭示了多種口服劑型，其是本領域技術人員所公知的。代表性的制劑技術參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版，MackPublishingCo,，Easton，PA(2006)及HandbookofPharmaceutical37Excipients,第3版,Kibbe,A.H.編,WashingtonDC，AmericanPharmaceuticalAssociation(2000)，上述文獻全文納入本i兌明書作為參考，或見于PharmaceuticalDosageForms-Tablets,Lieberman,HerbertA.,Lachman，Leon等編，MarcelDekkerInc(1998)。本發明口服劑型的例子可包括固體、片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、溶液、懸浮液、薄膜劑及其他本領域公知劑型。每種口服制劑都可以可選地包含腸溶衣。該口服制劑可以是單個單位，也可以是多個單位。該口服制劑可以采用盒、瓶、泡罩、袋和其他類型的容器，并適當地配備干燥劑用于防潮。該口服制劑還可以提供在一種裝置中以便于量取劑量。在一些實施方式中，該口服劑型為包含抗血小板劑與抑酸劑組合的片劑。在一特定實施方式中，該口服劑型包含約1mg至1000mg的抗血小板劑。在另一示例性實施方式中，該口服劑型包含約5mg至100mg的抗血小板劑。在另一示例性實施方式中，該口服劑型包含大約50-100mg的氯吡格雷或大約1-20mg的普拉格雷。在另一示例性實施方式中，該口服劑型為膠囊劑或片劑。PPI例如奧美拉唑的劑量，是在對劑量水平仔細平衡之后確定的，該劑量水平足以提供減少抗血小板劑副作用的有益效果，而將降低抗血小板劑藥效的潛在影響最小化。例如，公知氯吡格雷在pH值大于大約4的情況下溶解度會降低，從而降低其生物利用度和/或藥效。已經發現，若依照本i兌明書中設定的奧美拉唑的劑量，例如，40mg或以上，奧美拉唑不會使上消化道內的pH值升高到使氯吡格雷的生物利用度及効力實質性降低的水平。已經發現，當PPI(奧美拉唑)劑量超過IOmg,例如，40mg或以38上，優選是在15至40mg之間，更優選在20至30-40mg之間時，能減少抗血小板劑的副作用同時又對其藥效沒有實質性不良影響。而且，奧美拉唑或其他質子泵抑制劑和氯吡格雷或普拉格雷均被肝細胞色素P450代謝，并且這種對氯吡格雷或普拉格雷的代謝對于形成對ADP誘導的血小板聚集具有抑制效應的活性代謝物是必要的。大劑量的奧美拉唑與氯吡格雷聯用會影響到這種代謝，并影響到氯吡格雷或普拉格雷的藥效。在選擇奧美拉唑的劑量以防止或減少抗血小板抑制劑的副作用時必須考慮上述因素以避免破壞其藥效。在一特定實施方式中，該口服劑型包括大約1mg到1000mg的抑酸劑。在另一示例性實施方式中，該口服劑型包括含量大約5mg到150mg、10mg到80mg、15mg到60mg、或20mg至'J40mg的抑酸劑。在一示例性實施方式中，該口服制劑包括至少約10到約80mg、優選約10至40mg、或者更優選約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60mg。優選的范圍是10到40mg,或者更優選15到35或40mg;或20到30mg。奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑的有用劑量為10、15、20、25、30、35或40mg，或其中間的量。在另一示例性實施方式中，該口服劑型包含大約15-30mg的奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑。在另一示例性實施方式中，該口服劑型是膠囊或片劑。在一特定實施方式中，該口服劑型為單個單位的口服劑型，其包含大約1mg到500mg的抗血小板劑和大約1mg到500mg的抑酸劑。在另一示例性實施方式中，該單一單位的口服劑型包含大約5mg到100mg的抗血小板劑和大約5mg到150mg的抑酸劑。在另一示例性實施方式中，該單一單位的口服劑型包含大約50-100mg的氯吡格雷或大約1-20mg的普拉格雷，以及前述用量的奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑。在另一示例性實施方式中，該單個單位的口服制劑是膠囊或片劑。在一特定實施方式中，該片劑包含約10-80mg,優選約15-40mg的奧美拉唑和約50-100mg的氯吡格雷或約1-20mg的普拉格雷，并與賦形劑制成顆粒，所述賦形劑包括但不限于微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、滑潤劑和崩解劑。在一特定實施方式中，該片劑包含約50-100mg的氯吡格雷或約1-20mg的普4i格雷和H2阻斷劑如約10-20mg的法莫替丁或50-200mg的雷尼替丁，并與賦形劑制成顆粒，所述賦形劑包括但不限于微晶纖維素、乳糖、甘露醇、崩解劑如交聯羥甲纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉、滑潤劑如硬脂酸鎂、助流劑如硅溶膠。包含抑酸劑和其它活性劑如NSAID的聯合藥物組合物的例子是本領域已知的，參見以下美國專利6,926,907、6,599,529、6,365,184、6,869,615、6,184,220、6，284,269、6,682,747、6,613,354和6,740,340。可將這些活性劑和賦形劑壓制成片劑。在一些實施方式中，該片劑可包含一個或多個腸溶包衣和/或腸溶衣包覆的活性劑。本領域已知多種片劑制劑的口服劑型、組合藥劑和/或腸溶衣，例如見美國專利6,613,354和6，740，340。顆粒劑在一些實施方式中，本說明書中描述的口服劑型中的一種或多種活性成分位于和/或包埋于顆粒、微丸或珠粒中。這些顆粒可含有選定百分比的一種或多種活性成分，其剩余質量部分由非活性成分組成。這些非活性成分的例子包括但不限于糖、石友酸鉤、石友酸氫鈉、磷酸氳二鈉、曱基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸酯纖維素、羥甲基丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。活性成分在顆粒中所占的重量百分比稱為載藥量。口服劑型中的活性成分的載藥量是平均值。某些顆粒可能含有很少的甚至不含活性成分，而另一些可含有超過規定百分比的量。如果需要物理尺寸較小的口服制劑，就需要提高載藥量。提高載藥量使口服制劑的物理尺寸能夠減小。在另一示例性實施方式中，該抑酸劑是質子泵抑制劑，并且該質子泵抑制劑存在于顆粒中和/或顆粒之上。在另一示例性實施方式中，該抑酸劑是質子泵抑制劑，并且該質子泵抑制劑存在于顆粒中和/或顆粒之上，并且該顆粒具有腸溶包衣。在一示例性實施方式中，本說明書中描述的口服劑型中的顆粒中和/或顆粒之上的活性成分的載藥量為約1%到約50%。在另一示例性實施方式中，活性成分為抑酸劑，并且其載藥量為約5%到約25%。在另一示例性實施方式中，抑酸劑的載藥量為約6°/。到約15%。在另一示例性實施方式中，抑酸劑的載藥量為約7%到約13%。在另一示例性實施方式中，抑酸劑的載藥量為約8%到約12%。在另一示例性實施方式中，該抑酸劑是質子泵抑制劑，并且該質子泵抑制劑存在于顆粒中和/或顆粒之上，并且該顆粒中和/或其上的質子泵抑制劑占顆粒總重的約7%到約13%。腸溶衣在一些實施方式中，本說明書中描述的口服劑型中的一種或多種活性成分包腸溶衣。在另一示例性實施方式中，本說明書中描述的一或多個單位的口服劑型包腸溶衣。在另一實施方式中，基本上所有所述的質子泵抑制劑都包腸溶衣。本領域技術人員熟知某些活性劑如質子泵抑制劑對酸敏感或不穩定，在酸性介質中易于降解和/或轉化。質子泵抑制劑的降解可在與堿類化合物的混合物中得以穩定。此類抗分泌化合物的穩定性還受潮濕、熱、有機溶劑以及在一定程度上受到光線的影響。關于質子泵抑制劑的穩定性，優選地，在口服固體劑型中，保護其不與酸性的胃液接觸。優選將活性物質以完整形式輸送到胃腸道上pH值接近中性并且能夠迅速吸收藥物的部位。針對質子泵抑制劑在酸性介質中降解問題的劑型的描述可參見例如美國專利4,785,505、5,817,338、5,798,120、6,551,621，這些專利文獻中描述的每一劑型都可以經過改進以包含本發明的一種或多種抗血小板劑。一般而言，腸溶衣材料在胃等酸性環境中是不可溶解的，但在小腸等接近中性的環境中是可溶解的。由于腸溶特性，被包覆的物質能夠通過胃而基本上不被溶解，并且活性物質能夠在腸道下段釋放。在一些實施方式中，該腸溶衣在pH為5至7.5之間時溶解。在一些實施方式中，該口服劑型包括在加入該口服劑型之前包覆腸溶衣的顆粒。在一些實施方式中，該顆粒中含有抑酸劑如PPI,例如奧美4立唑。在一些實施方式中，抑酸劑包腸溶衣但抗血小板劑不包腸溶衣。在另外一些實施方式中，抗血小板劑包腸溶衣但抑酸劑不包腸溶衣。在另外一些實施方式中，抑酸劑、抗血小板劑和口服劑型中的其他成分都包腸溶衣。在另外一些實施方式中，抑酸劑包第一腸溶衣，抗血小板劑包第二腸溶衣。在一些實施方式中，抗血小板劑為包腸溶衣的多粒單位的形式而抑酸劑為顆粒形式或可選地，為控釋配制的單位如腸溶衣包層單位或具有控釋層的單位。在另一示例性實施方式中，抑酸劑為包腸溶衣多顆粒單位并且抗血小板劑為顆粒形態或可選地，為控釋配制的單位如腸溶衣單位或具有控釋層的單位。多顆粒單位的例子為微丸、顆粒或珠粒。本領域已知多種腸溶材料，其中多種已經商品化。本發明中使用的腸專利6，855，702和6,605,300。該腸溶材料通常包含具有腸溶特性的聚合物。適宜的非限制性的例子包括甲基丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲膠、幾丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或這些組分的混合物，或其他適宜的腸溶材料。在一些實施方式中，使用標準包衣技術施加腸溶衣包層。利用各種現有技術施加腸溶衣，如噴涂或分層法，例如，參見美國專利4,287,221和6,605,300。腸溶衣的厚度根據腸溶材料的特性以及期望的口服劑型成分釋放延遲時間設計。可將該腸溶衣施加于口服劑型的外表面，或利用適宜的包衣技術進行包覆。該腸溶包衣層材料可以在水中或適宜的有機溶劑中分散或溶解以便于包覆。在一些實施方式中，腸溶衣包含有效量的藥學可接受的增塑劑以獲得期望的機械性能，如腸溶包衣層的柔韋刃性。該增塑劑的非限制性的例子包括三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。對增塑劑的用量依特定條件進行優化。增塑劑優選大于腸溶衣聚合物重量的10%,更優選為15-50%，更優選為20-25%。腸溶衣層中還可加入添加劑如分散劑、著色劑、色素、防粘劑。還可加入其他化合物以增加膜厚或不透明度以及減少酸性胃液向劑型內擴散。如上所述，PPI對酸敏感。在一些實施方式中，腸溶包衣材料如甲基丙烯酸共聚物的酸性足以使PPI降解。為了避免這種情況的發生，可對PPI使用底衣或中間阻斷層，例如，其由幾丙甲纖維素形成，和/或包含堿性緩沖或堿性試劑如碳酸釣或磷酸氬二鈉，如美國專利4,738,974中所揭示。本領域技術人員應該理解，可在腸溶包衣的口服劑型外加一外敷層，例如，保護層、調味層等。適宜的外敷層材料包括但不限于糖、聚乙二醇、聚乙婦吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、幾丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。添加劑如增塑劑、著色劑、色素、填充劑、抗粘劑、以及抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑都可包含在該外敷層中。本發明提供的腸溶包衣口服劑型具有若干優點。例如，該腸溶包衣保護了活性成分如質子泵抑制劑不被胃中的酸降解。此外，由于不需要將該口服劑型中的活性劑單獨包腸溶衣，大大降低了制造成本并提高了生產率。還有，不需要將獨立單位的質子泵抑制劑包腸溶衣并將包腸溶衣的質子泵抑制劑與其他成分按照不破壞保護性腸溶衣完整性的方式配制。這樣就能夠以腸溶衣劑型施用抗血小板劑或阿斯匹林，盡量減輕胃腸道的副作用。膠囊44在一示例性實施方式中，本說明書中所述的口服劑型可作為口服膠嚢提供，例如，硬或軟明膠膠囊，或其他膠嚢劑型，如本領域已知的HPMC膠囊。膠囊的囊壁可采用各種制藥領域使用的常規材料，以舉例方式包括但不限于明膠、角叉菜膠、多糖(例如瓊脂、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、果膠、淀粉等，或其混合物)。適宜的硬明膠膠囊由Capsugel提供。適宜的HPMC膠囊由Shinogi提供。該可供口服的膠囊可包含一種或多種活性成分的底物、水溶液或懸浮液。例如，硬明膠膠囊可用粉末、活性成分的蠟和/或脂基制劑的熱的溶液或懸浮液填充，該蠟和/或脂基制劑在冷卻至室溫時在膠囊內固化。軟凝膠膠嚢可用溶于油和/或脂和/或溶劑如PDG或丙二醇中的抗血小板劑和抑酸劑溶液或懸浮液填充。可將抗血小板劑和抑酸劑干混后填充于膠囊中。膠囊中可包含增塑劑，如甘油、三醋精、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸鹽和鄰苯二甲酸鹽，以便形成要求的形狀和柔韌性。在一些實施方式中，該口服施用膠囊包含腸溶衣。在一些實施方式中，活性劑或含有活性劑的底物，如顆粒在填入膠囊前包覆腸溶衣。在一些實施方式中，酸抑制劑的形式為包腸溶衣多顆粒單位并且抗血小板劑的形式為顆粒，或者可選地是控釋制劑單位形式如包腸溶衣單位或具有控釋層的單位。在一特定實施方式中，該膠嚢包括約10-80mg,優選約15-30mg的奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑和大約50-100mg的氯吡格雷或1-20mg的普拉格雷，而該膠囊采用膜形成聚合物包覆，該聚合物包括但不限于丙烯酸共聚物或鄰苯二甲酸醋酸纖維素和增塑劑。45在一特定實施方式中，該膠囊包括處于油質基質中的大約10-80mg的奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑和大約50-100mg的氯吡格雷或1-20mg的普拉格雷，該油質基質包括但不限于大豆油、橄欖油或由脂類來源的賦形劑如GeluciresTM。常規片劑本說明書中描述的口服劑型可以是常規的壓制片劑。參見Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishing。在一示例'f生實施方式中，抗血小板劑與抑酸劑可以直接相互混合并壓制成常規片劑。該片劑可包括包腸溶衣抑酸劑，并由抗血小板劑構成該壓制片劑的其余的活性成分。優選的是，該包腸溶衣的抑酸劑具有將活性劑壓到片劑中后仍然不會對其耐酸性有明顯影響的特性，例如，參見美國專利號6,613,254。這樣可能會要求腸溶衣中增塑劑的濃度大于膠嚢中需要的濃度并且為了滿足可壓性要求恰當地選擇其它的片劑賦形劑。可選地，抗血小板劑和抑酸劑可以直接相互混合并被壓制成常^見片劑，并且將整個片劑包覆腸溶衣，例如，參見美國專利6,926,907。在這種配制中，該片劑中含有要求劑量的抗血小板劑和抑酸劑及適宜的賦形劑，并可選地含有其他協助溶解的制劑、潤滑劑、填充劑等。這里為了保護PPI,可將整個片劑包覆腸溶衣。多層片劑另一種適宜的劑型為多層片劑，例如，參見美國專利6,926,907和6,132,768。在該多層片劑中，將第一組分壓入一層，然后將第二組分作為46多層片劑的第二層加入。可選地，在加入第二層或加入腸溶衣之前先加入一層或多層的底層或阻斷層，例如，參見美國專利6,926,907。在一特定實施方式中，該多層片劑包括含有抑酸劑的一部分，優選為奧美拉唑，可選地與適宜的賦形劑、助溶制劑、滑潤劑、填充劑等組合。該片劑的第二部分包含抗血小板劑，優選為氯吡格雷或普拉格雷，可選地與其他賦形劑、助溶劑、潤滑劑、填充劑等組合。在一些實施方式中，該抑酸劑可包腸衣。可選地，多層片劑中的一層或整個片劑可以包腸溶衣。在一些實施方式中，該多層片劑包括位于片劑藥芯中的抗血小板劑且抑酸劑覆蓋藥芯。在一些實施方式中，氯吡格雷或普拉格雷可位于片劑藥芯中并且抑酸劑覆蓋藥芯。在一些實施方式中，抑酸劑可以是包腸溶衣的顆粒。可選地，在一些實施方式中該多層片劑包括位于片劑藥芯中的抗血小板劑且抑酸劑覆蓋該藥芯，其中整個片劑包腸溶衣。包腸溶衣片劑的例子見美國專利6,926,907。在一些實施方式中，氯吡格雷或普拉格雷位于片劑藥芯中，奧美拉唑包覆該藥芯，并且整個片劑都包腸溶衣。可選地，該多層片劑包括位于片劑藥芯中的抑酸劑且和抗血小板劑覆蓋藥芯。在一些實施方式中，氯吡格雷或普拉格雷覆蓋片劑藥芯。在一些實施方式中，該多層片劑包括位于藥片的藥芯中的包腸溶衣的抑酸劑且抗血小板劑覆蓋藥芯。在一些實施方式中，該包腸溶衣的抑酸劑是奧美拉唑。可選地，在一些實施方式中該多層片劑包括位于片劑藥芯中的抑酸劑，并且該藥芯包腸溶衣，并且抗血小板劑覆蓋腸溶衣。可選地，在一些實施方式中，該多層片劑包括片劑藥芯中的抑酸劑且抗血小板劑覆蓋藥芯，其中整個片劑都包腸溶衣。控釋在一些實施方式中，本說明書中描述的該口服劑型利用一種或多種控釋劑來控制一種或多種活性劑的釋放。本領域已知多種控釋藥物組合物，例如，參見美國專利6,861,072、6,599,539、6,905,708。術語"控釋"指按照預先選定的或要求的速率釋放活性劑。這一速率可按用途的不同而不同。需要的速率包括快速釋放或即刻釋放曲線，以及延時、持續、或相繼釋放。特別涵蓋這些釋放模式的組合形式，如活性劑初期釋放后接降低水平的持續釋放。舉例說明其他變化，將抑酸劑包裹腸溶衣并將抗血小板劑裝于聚合膨脹或可蝕性基質中，例如生成實現抗血小板劑延長釋放的制劑的聚合基質，例如參見美國專利6,613,354。在一示例性實施方式中，凝膠基質中的抗血小板劑為氯吡格雷或普拉格雷。在另一示例性實施方式中，凝膠基質中的抗血小板劑為氯吡格雷或普拉格雷并且抑酸劑為奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索4立唾。泡騰劑活性劑還可包含在泡騰劑型中，例如，參見美國專利6,964,978。可使用一種或多種泡騰劑作為崩解劑和/或增強本發明的組合物的感官特性。當用于本發明的組合物以提高劑型的崩解時，一種或多種泡騰劑優選占組合物的重量百分比為約30%至約75%,更優選為約45%至約70%,例如約60%。在一些實施方式中，劑型中存在的泡騰劑的量小于提高劑型崩解的有效有量，其改善活性劑在水介質中的分散。不受理論的束縛，該泡騰劑可有效加速劑型中的活性劑在胃腸道中的分散，從而進一步增強了吸收并迅速產生治療效果。當其在本發明的劑型中用來提高胃腸分散而非增強崩解時，該泡騰劑占組合物的重量百分含量優選為約1%至約20%,更優選為約2.5%至約15%、更優選為約5%至10%。泡騰劑是一種試劑，其包含一種或多種共同或單獨作用的遇水產生氣體的化合物。產生的氣體一般為氧氣或二氧化碳。優選的泡騰劑包含遇水反應生成二氧化石友氣體的酸和堿。優選的是，該堿包括堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氬鹽，而酸包括脂族羧酸。如碳酸鈣)、碳酸氫鹽(例如碳酸氬鈉)、倍半碳酸鹽及其混合物。適用于本發明作為泡騰劑組分的適宜的酸的非限定例子包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、這些酸的酸酐、酸式鹽及其混合物。在一特定實施方式中，該泡騰劑包含約50-100mg的氯吡格雷或約1-20mg的普拉格雷和約10-80mg、更優選的為約15-40mg的奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑腸溶顆粒。泡騰組分包括但不限于碳酸氬鈉和檸檬酸。片劑的其他組分包括但不限于微晶纖維素、乳糖、甘露醇、交聯羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂。口服片劑可以使用口服片劑，不論是作為單一單位或多個單位口服劑型或作為多個單^f立口服劑型的一部分。在一示例性實施方式中，該單一單^f立的口服片劑可包含抗血小板劑和抑酸劑，例如，參見美國專利6,723,348、6,692,771、6,365,182、6,221,392、6,899,899、7,008,640。在一些實施方式中，該口服片劑包含抗血小板劑、抑酸劑和凝膠形成水溶性聚合物。其他藥學可接受的賦形劑包括，但不限于表面活性劑、制劑如-友酸氫鈉，以便改善活性劑的溶解或吸收。在一特定實施方式中，該口服片劑包含約50-100mg的氯吡才各雷或約1-20mg的普拉格雷和約10-80mg、更優選的為15-30mg的奧美拉唑腸溶顆粒。咀嚼片在一示例性實施方式中，本說明書中描述的口服劑型可以是咀嚼片。咀嚼片通常含有大量的口味宜人的物質如制劑中的甘露醇，這些都是本領域已知的，例如，參見美國專利7,014,862和7,008,640。在一特定實施方式中，該咀嚼片包含約50-100mg的氯吡格雷或約1-20mg的普拉格雷和約10-80mg的、更優選為15-30mg的抑酸劑。口服薄膜在一示例性實施方式中，本說明書描述的口服劑型可以是口服薄膜形式。特別涵蓋的是，薄膜中活性劑的含量取決于薄膜的類型、厚度和薄膜的表面積、。本說明書中描述的口服薄膜可以包括單層薄膜或多層薄膜。例如，可能需要形成這樣一種口服薄膜，該口服薄膜包含第一活性劑和包含第二活性劑的第二薄膜，其可置于第一薄膜之上。一層或多層薄膜可使該制劑具有控釋特性。在一些實施方式中，該口服薄膜包含抗血小板劑和質子泵抑制劑。在另一實施方式中，該口服施用薄膜包含抗血小板劑和H2阻斷劑。在另一實施方式中，該口服施用薄膜包含抗血小板劑和可逆質子泵抑制劑。口服薄膜及其制造方法為本領域所熟知。例如，參見如下美國專利4,136,145、4,713,243、5,166,233、5,700,478、5,800,832、5,948,430、6,419,903、6,177,096、6,284,264、6,596,298、6,656,493、6,709,671、6,824,829、6,923,981,以及如下美國專利申請公開號US2001/0046511、US2001/0022964、US2002/0131990、US2003/0107149、US2004/0151756、US2004/0241242、US2004/0247649、US2004/0258896、US2005/0184427、US2005/0196358、US2005/0075432、US2005/0037055。例如，該口服薄膜可按美國專利6,709,671中描述的方法制備。將多元醇、表面活性劑、增塑劑及其他可能的除水溶性或水分散性聚合物以外的成分溶解于足量的與之相容的溶劑中。相容性溶劑的例子包括水、醇或其混合物。形成清澈溶液后，將水分散性聚合物或水分散性聚合物的混合物緩慢加入并攪拌，并且必要時加熱，直至形成清澈均質溶液，隨后加入活性劑和調味劑。將該溶液涂覆于適宜的載體材料上并干燥，形成薄膜。在一些實施方式中，該口服薄膜可按美國專利申請2005/0184427中描述的方法制備。簡要來說，將需要的組分混合，形成多組分基質，包括聚合物、水和活性劑或其他需要的組分，然后利用本領域已知的方法將混合物形成薄片或薄膜，例如通過擠出、覆層、延展、模制或拉伸多組分基質。如果需要多層薄膜，可以通過共擠壓來源于同一或不同組合物的一種以上的組分的組合以形成多層薄膜。還可通過涂覆、延展或模制各組分的組合于已經形成的膜層上來形成多層薄膜。如上所述，需要的活性劑可與成膜溶液混合，以形成需要的口服薄膜。該活性劑可以不可溶固體顆粒形式并/或與可溶性活性劑一起均勻地散布于成膜溶液中。在一些實施方式中，將抗血小板劑和質子泵抑制劑腸溶顆粒加入成膜溶液中。在另一些實施方式中，氯吡格雷或普拉格雷粉末與奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索4立唑腸溶顆粒加入成膜溶液中。在一些實施方式中，抗血小板劑可以顆粒的形式與質子泵抑制劑腸溶顆粒共同加入成膜聚合物溶液。在一些實施方式中，氯吡格雷或普拉格雷可以顆粒的形式與奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑腸溶顆粒加入成膜聚合物加入成膜聚合物溶液。在一些實施方式中，抗血小板劑和/或抑酸劑可以液態形式加入成膜混合物，如以溶液或懸浮液形式加入，而不作為涂膜固體顆粒形式。這一點對于抑酸劑尤其有用，如不需要包裹腸溶衣的可逆質子泵抑制劑。該口服薄膜一般按需要包含一種或多種聚合物以及填充物。成膜聚合物是本領域已知的。例如，參見美國專利申請11/092217。一般而言，該聚合物可以是水溶性的、不溶于水的、吸水膨脹的或及組合。在一些實施方式中，該聚合物可包括纖維素或纖維素衍生物。適合的非限定的水溶性聚合物的例子包括羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、幾乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、普魯蘭多糖海藻酸鈉、聚乙二醇、金合歡膠、阿拉伯樹膠、黃原膠、黃芪膠、瓜爾豆膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯共聚合物、淀粉及其組合。適合的非限定的不溶于水的聚合物包括醋酸纖維素、幾丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酯纖維素、鄰苯二甲酸酯及其組合。本說明書還提供具有一種或多種腸溶藥用制劑的口服薄膜。腸溶藥用制劑及其制備方法是本領域已經知的，例如，參見下列參考文獻，在此通過引用方式將其全文內容納入本申請美國專利4,786,505、6,013,281、6,365,184、6,296,876、6,780,435、6,926,907。在一些實施方式中，該口服薄膜包含抗血小板劑和抑酸劑。在一示例性實施方式中，抑酸劑包裹腸溶衣。在一些實施方式中，可在抑酸劑表面上涂覆底物再包裹以腸溶衣。腸溶活性劑在口服薄膜中的濃度應適合于治療而在口中不產生不適感，例如摩擦感。口服薄膜中腸溶活性劑的含量取決于活性劑的各類，通常為約0.01至約20%高至30%(重量百分比)，并且如果有必要得到需要的效果可以更高。在一些實施方式中，該口服薄膜包含抗血小板劑和抑酸劑，其中一種或多種活性劑的表面上涂覆特定的底物。在一些實施方式中，該口服薄膜包含抗血小板劑和抑酸劑，其中一種或多種活性劑涂覆于特定底物的表面，并且抑酸劑不包裹腸溶衣。該實施方式可用于不需要包裹腸溶衣的抑酸劑，例如，可逆質子泵抑制劑或H2阻斷劑。在一特定實施方式中，該口服薄膜包含抗血小板劑和可逆質子泵抑制劑，其中該可逆質子泵抑制劑涂覆于特定底物的表面，并且該可逆質子泵抑制劑不包裹腸溶衣。在另一示例性實施方式中，該口服薄膜包含抗血小板劑和抑酸劑的組合，其中該抑酸劑包裹腸溶衣。適宜的非限定的可包裹腸溶衣的質子泵抑制劑的例子包括奧美拉唑(PrilosecTM)、埃索美拉唑(NexiumTM)、蘭索拉唑(Prevaci(fM)、來明拉唑、雷貝拉唑(AciphexTM)、泮托拉唑(ProtonixTM)以及藥學可接受的鹽、多晶型物、異構體、非晶改性形態、共結晶物、衍生物、前藥、對映異構體及其組合。53在一特定實施方式中，該口服薄膜包含氯吡格雷或普拉格雷和腸溶奧美4立唑、埃索美^立唑或蘭索^立唑。在一些實施方式中，口服薄膜利用一種或多種控釋劑來控制一種或多種活性劑的釋放。該口服薄膜中的聚合物還可選擇用于控制一種或多種藥物成分釋放的制劑。在一些實施方式中，可通過提供結合有一種或多種藥物成分的基本上水不溶的薄膜來實現控釋，該藥物成分將隨時間推移由薄膜釋放。在一些實施方式中，可使用多種不同的水溶性或不溶性聚合物并且可任選地包括可生物降解的聚合物的組合。在一些實施方式中，本發明中使用的一種或多種活性成分可以控釋形式加入薄膜中。例如，可在活性成分上覆以聚合物，例如乙基纖維素或聚甲基丙烯酸酯。可在本發明的薄膜中加入其他組分，包括但不限于著色劑、調味劑、芳香劑、漱口成分、防腐劑、甜味劑、維生素、抗氧化劑及其組合。其他成分可包括但不限于表面活性劑和增塑劑，用于分隔混合物內的各種成分、多元醇、可幫助保持各種成分的分散的熱固凝膠如果膠、角叉菜膠、明膠。可加入檸檬酸或其他適宜的制劑刺激唾液分泌并幫助薄膜在口腔中的快速溶解，和/或為包腸溶衣的質子泵抑制劑提供酸性環境。在一些實施方式中，該溶解薄膜可粘附于口腔中，以便釋放口服劑型的活性成分，例如，抗血小板劑和抑酸劑。在一些實施方式中，該溶解薄膜可粘附于口腔中，以便在口腔中局部釋放某些活性成分。例如，本發明提供一種溶解薄膜，其包含抗血小板劑和腸溶質子泵抑制劑，其中抗血小板劑在口腔中釋放，而腸溶質子泵抑制劑在口腔中保持不溶解并被完整地吞咽。可任選地，該口服薄膜制劑可包含增塑劑、表面活性劑、著色劑、甜味劑、調味劑、增味劑、和/或其他通常〗吏用的賦形劑的組合以改善用于口腔的制劑的味道。本說明書中提供的口服薄膜可適用于較寬范圍的量的活性成分。本領域技術人員可知，薄膜中活性劑的加入量部分取決于薄膜的類型、薄膜的聚合物、表面面積和厚度。在一些實施方式中，向薄膜中加入活性劑的量為約O.Ol至約50%(重量百分比)，但若是實現需要的效果所必需的話，量可以增加。獨立單位中的活性成分在一些實施方式中，本發明包含包裝，該包裝包含單個單位的治療有效用量的抗血小板劑和獨立單位的治療有效用量的抑酸劑。在一些實施方式中，該口服劑型可提供于包裝中，該包裝中一種或多種抗血小板劑與抑酸劑在同一口服劑型或包裝或容器中按獨立單位提供用以聯合施用。每個抗血小板劑和抑酸劑的單位都可以是適宜的片劑、膠囊、薄膜劑、粉劑、顆粒劑、溶液、固體、懸浮劑和/或其他可接受的口服劑型。例如，其中單個單位中含抗血小板劑但不含抑酸劑，并且包裝中的另一單位可含有抑酸劑但不含抗血小板劑。在一特定實施方式中，氯吡格雷疏酸氫鹽或普拉格雷片劑和腸溶奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑顆粒膠囊可以置于同一泡罩包裝中以便聯合施用。例如，這些組合可以以包裝的形式提供，如藥盒、泡罩包裝、收縮包裝在一起的小包或瓶，其中各種組分的一個以上的劑型在同一分配單位中提供以便聯合施用。55在一些實施方式中，才是供一個藥盒，其中一張或多張泡罩包裝中包含一種或多種抗血小板劑劑型，并且一張或多張泡罩包裝中包含抑酸劑劑型。在一些實施方式中，該藥盒包含多張泡罩包裝，每張泡罩包裝包含至少一個包含一種或多種抗血小板劑劑型的泡罩和至少一個包含抑酸劑劑型的泡罩。每個抗血小板劑和抑酸劑的劑型選自片劑、膠嚢、薄膜劑、粉劑、顆粒劑、溶液、固體、懸浮液和其他可接受的口服劑型。可將該口服劑型包裝于密封的氣密防潮包裝中，防止活性劑暴露于外界環境中和由與環境接觸引起的氧化、水解和揮發。包裝后的口服劑型可包含足夠一般規定治療用量的藥品。可將一系列單位按照規定的治療方案或治療包裝在一起，例如，依照某特定治療方案的3-90天用量。本說明書中4是供的口服劑型具有若干優點。例如，口服片劑、咀嚼片和口服撕膜制劑可不使用水來施用。此類不需要水的施用方法特別適合于流動性人群。本說明書中提供的口服劑型可特別適用于呑咽藥物有困難的個體，如兒童、老人還有獸醫領域。例如，包括片劑和膜劑在內的放于舌下的劑型適合于無腸溶包衣的抑酸劑，因為舌下劑型通常吸收較快并可避免首過代謝。此外，本說明書提供的口服劑型提供精確的劑量。例如，在口服撕膜制劑中，可由薄膜的尺寸和原始聚合物/水或聚合物/溶劑組合中的活性劑的濃度來確定劑量。口服劑型的每日用量本說明書中描述的口服劑型可包含治療有效用量的抗血小板劑和抑酸劑。與其他藥物一樣，應該理解本發明的藥物組合物的每日總用量應由患56者的醫師決定。任何特定患者的特定有效治療劑量水平取決于各種因素，包括被治療的病癥以及該病癥的嚴重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；使用的特定化合物的施用時間、施用方式、排泄率；治療的持續時間；與使用的特定化合物聯合施用或同時使用的藥物；以及醫藥領域普通技術人員已知的其他因素。例如，本領域熟知的開始施用時使用低于產生治療效果所要求的劑量，然后逐漸加大劑量直至達到要求的效果。熟練的技術人員可以依據本領域熟知的標準技術調整口服劑型中有效成分的含量或調整施用給患者的劑量。抗血小板劑和抑酸劑的施用劑量可以達到或超出常規劑量。為抗血小板劑和抑酸劑調節劑量的一般準則是本領域熟知的。適宜的劑量水平部分取決于選定的活性劑的有效性和被治療的病癥。一般而言，向患者施用的每日治療有效用量的活性劑的劑量通常為約0.1至約100mg/kg體重。該口服劑型可以每日施用一次、兩次、三次、四次或更多次，以達到活性劑的每日治療有效用量。向單一單位的口服劑型中加入兩種或以上活性劑且可任選地加入其他活性成分和/或藥學可接受的賦形劑，將提高患者的依從性。例如，若患者必須于一日內一次或多次服用多種藥物，病人的依從性會產生問題，導致治療失敗。對于每日必須多次服用藥物的情況而言，提高病人的依從性可能更為重要。在一些實施方式中，每一劑量形式都包含約0.1-200mg的抑酸劑和約0.1-1,000mg的抗血小板劑。優選地，每一劑量形式都包含約10-80mg的抑酸劑和約5-500mg的抗血小板劑，且更優選地，包含約10-40mg的抑酸劑和約50-100mg的抗血小板劑。在一特定實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷。在某些實施方式中，該口服劑型包含約20-200mg的氯吡格雷。優選地.，該口服劑型包含約40-100mg的氯吡格雷。更優選，該口服劑型包含約25、50或75mg的氯吡格雷。在一特定實施方式中，該口服劑型包含普拉格雷。在某些實施方式中，該口服劑型包含約1-20mg的普4立格雷。優選地，該口服劑型包含約4-11mg的普拉格雷。更優選，該口服劑型包含約5或10mg的普拉格雷。在一些實施方式中，該口服劑型包含奧美4立唑。在某些實施方式中，該口服劑型包含約10-100mg的奧美拉唑。優選地，該口服劑型包含約10-80mg的奧美4立唑，更優選，包含約15-30mg的奧美4立唑，且更加優選地，包含約10、20、30、40或50mg的奧美拉唑。適宜的某些潛在的活性成分的優選劑量包括埃索美拉唑(約20至約40mg)、磺吡酮(約100至約200mg)、或法莫替丁(約10mg、約20mg、或約40mg)，等等。II.使用方法本說明書提供在個體中抑制血小板聚集和/或治療、減輕和/或預防胃腸道疾病的方法，其包括作為單個單位或一個包裝內的多個單位，口服施用治療有效用量的一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑。本說明書還提供在個體中抑制血小板聚集和/或治療、減輕和/或預防胃腸道疾病的方法，其包括向個體口服施用本說明書中描述的口服劑型。在一示例性實施方式中，所述個體需要對血小板聚集和/或胃腸道疾病的治療。本說明書還提供治療個體的方法，該方法包括向個體口服施用作為單個單位或一個包裝內的多個單位的一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑，以及可選地，一種或多種其他藥物制劑。術語"聯合施用"指幾乎同時、或幾乎依次施用一種或多種抗血小板劑、一種或多種抑酸劑、可選地一種或多種其它藥物制劑，使其藥效幾乎同時或基本上重疊發生。盡管未特別規定施用時間，聯合施用可以在60分鐘、30分鐘、15分鐘、10分鐘、5分4中或1分鐘內或更^豆時間內完成。本說明書提供抑制個體體內胃腸道疾病的方法，其中該個體需要這樣的治療，其包括施用一種口服劑型，該口服劑型包括治療有效用量的一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑。本說明書還提供治療個體的方法，該方法包括向個體口服施用一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑，其中該抗血小板劑與抑酸劑以單獨的單位提供。在一些實施方式中，這些單獨的單位在同一包裝或容器中提供。在其中在同一包裝或容器中的獨立單位中提供一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑的口服劑型的實施方式中，幾乎同時或幾乎依次聯合施用該口服劑型，由此其藥效幾乎同時或基本上重疊發生。例如，個體可通過打開包裝并將各個獨立的單位放入口腔中的方式完成在同一包裝中抗血小板劑和抑酸劑分別按獨立單位提供的口服劑型的聯合施用。在一些實施方式中，個體可通過打開包裝并將各個獨立的單位幾乎同時放入口腔中的方式完成在同一包裝中抗血d、板劑和抑酸劑分別按獨立單位提供的口服劑型的聯合施用。一些實施方式中，個體可通過打開包裝并將各個獨立的單位在60分鐘、30分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘或1分鐘內或更短時間內放入口腔中的方式完成在同一包裝中抗血小板劑和抑酸劑分別按獨立單位提供的口服劑型的聯合施用。本說明書中描述的方法可包括向個體施用一種或多種抗血小板劑、——一種或多種抑酸劑，以及一種或多種其他活性成分。還應理解該方法包括將4元血小板劑、抑酸劑和其他活性成分作為單一制劑形式施用，以及將抗血小板劑、抑酸劑和其他活性成分分別以獨立單位的形式作為多單位口服劑型的部分聯合施用和/或組合施用。在一些實施方式中，該其他活性成分為阿斯匹林。在另一示例性實施方式中，該其他活性成分為非阿斯匹林的NSAID。適宜的具有NSAID活性的化合物在本說明書已有描迷。在一特定實施方式中，該方法包括向個體施用單一單位或單個包裝中的多個單位的氯吡格雷或普拉格雷、奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑和阿斯匹林。本說明書中描述的口服制劑和方法可用于治療、預防或減少任何需要抗血小板劑和/或抑酸劑的生理疾病的風險。本說明書中描述的方法和制劑可施用于任何需要治療的個體，包括但不限于包括病人在內的人；以及陪伴動物，包括但不限于狗、貓、雪貂和鳥；作為食物來源的動物，包括但不限于奶牛、豬、羊；以及動物園的動物如猴子和其他靈長類動物，以及其他類似的動物。本說明書中提供的方法和制劑可施用于需要治療典型的需要抗血小板劑的疾病的個體。一般而言，本說明書提供的制劑可在需要進行抗血小板治療或抑制血小板聚集時使用。例如，本說明書提供的制劑可用于治療、預防或降低血栓或血管栓塞形成的風險，從而治療、預防或降低血栓性閉塞和再次閉塞的風險。本說明書提供的方法和制劑可用于預防、或降低急性干預如旋切術、血管成形術、冠狀動脈旁路移植術或心臟瓣膜置換術后的血小板血檢、血栓栓塞和再栓塞的發生風險。該組合療法可用于預防、或降低溶栓治療過程中和之后的血小板血栓、血栓栓塞和再栓塞的發生風險。由于動脈硬化的病理過程也能引起血管持續的慢性損傷，也可采用本說明書提供的制劑來治療患有動脈^_化的病人，從而預防、或降低閉塞性血^f全形成的風險。本說明書中提供的方法和制劑還可用于治療、預防或降低在具有這類風險的病人中的首次或繼發心肌梗死的風險，以及預防或降低在具有再狹窄風險的病人中的再狹窄的風險。此外，本說明書提供的制劑和方法還可用于治療、預防或降低急性缺血性腦血管事件的發生(例如首次或繼發血栓性腦卒中或短暫性腦缺血發作)。本說明書提供的方法和制劑還可用于治療、預防或降低胃腸道疾病或其后的復發風險，或減輕胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或病癥。胃腸道疾病可以是本領域中任何一種類型，包括與抗血小板劑如NSAID相關的胃腸道疾病。胃腸道疾病包括，但不限于潰瘍，如消化性潰瘍包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍、出血性消化道潰瘍、應激性潰瘍、吻合口潰瘍、頑固性潰瘍、食管潰瘍、細菌誘導的潰瘍，如幽門螺桿菌、真菌誘導的潰瘍、病毒誘導的潰瘍等。如上所述，胃腸道疾病的主要病因是胃與小腸上段中酸的存在。因此，向個體施用包含抗血小板劑和抑酸劑組合的口服劑型可以減少個體的胃腸道疾病的主要致病因素。一般而言，該方法包括向個體口服施用包含治療有效用量的抗血小板劑和抑酸劑的組合的劑型。同樣，口服聯合施用一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑能夠減少個體的胃腸道疾病發展的主要致病因素。該方法包含向個體聯合口服施用一種或多種抗血小板劑和一種或多種抑酸劑。在一些實施方式中，患者沒有患胃腸道疾病如出血和/或潰瘍。在這些實施方式中，該患者可;&醫師診斷為未患有胃腸道疾病并口服施用包含治療有效用量的抗血小板劑和抑酸劑的組合的劑型。或者，在一此實施方式中，病人患有胃腸道疾病，如出血和/或潰瘍。在這些實施方式中，該患者可被診斷為患有胃腸道疾病并口服施用包含治療有效用量的抗血小板劑和抑酸劑的組合的口服劑型。在一特定實施方式中，該口服劑型被施用以便達到減少潰瘍、出血的發作或發展，和/或增加個體對潰瘍或初生漬瘍前病變的愈合能力。在某些實施方式中，個體被診斷為患有胃腸道疾病并且口服作為單一單位或單個包裝中的多個單位的治療有效用量的抗血小板劑和抑酸劑的組合。在一特定實施方式中，該抗血小板劑與抑酸劑聯合施用，用來減少潰瘍、出血的發作或發展，和/或增加個體對潰瘍或初生潰瘍前病變的愈合能力。還提供了一種治療、預防或降低個體中與使用NSAID治療相關的胃腸道疾病風險的方法。例如，NSAID的施用可導致胃腸道病癥的發展，例如敏感個體的潰瘍和糜爛。這些病癥發展的主要因素之一是病人胃與小腸上段中酸的存在，例如，參見DrugSafety21:503-512(1999);Aliment,Pharmacol.Ther.12:135-140(1998);Am.J.Med.104(3A):67S-74S(1998);Clin,Ther.17:1159-1173(1995)。該方法包括向個體口服施用單一單位或單個包裝中的多個單位形式的治療有效用量的抗血小板劑和抑酸劑的組合。62本說明書中提供的制劑和方法有助于減少或避免與抗血小板劑，例如抗血小板劑連續治療相關的胃腸道疾病。該制劑可一日施用一次至數次。該方法可一日實施方式一次至數次。活性物質的每日劑量不同并且將取決于各種因素如患者的個體需要、活性劑的性質、施用形式和疾病類型。在某些實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與奧美拉唑、埃索美4立唑或蘭索4立唑的組合，并且可以施用于適合采用PLAVIXTM(氯吡格雷疏酸氳鹽)治療的患者。在一特定實施方式中，該口服劑型包含氯吡格雷或普拉格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑的組合，并且可以施用于患者以減少患者體內胃腸道事件的發生，該患者使用PLAVIXTM(氯吡格雷疏酸氬鹽)治療以減少血栓形成事件包括最近的心肌梗死(MI)、最近的卒中或確診的周圍動脈疾病、并且降低新發生的缺血性腦卒中(致命或不致命)、新發生心肌梗死(致命或不致命)、以及其他心腦血管死亡的復合終點的發生率。對于急性冠狀動脈綜合癥(不穩定心絞痛，非Q波MI)，包括那些要進行醫療處理和那些要進行經皮冠狀動脈介入治療(使用或不使用支架)或CABG的病人來說，已經表明PLAVIXTM降低了心血管死亡、MI或卒中的復合終點發生率，以及心血管死亡、MI、卒中或頑固性心絞痛的復合終點發生率。在某些實施方式中，該方法包含為個體口服施用單一單位或單個包裝中的多個單位的氯吡格雷或普拉格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑或蘭索拉唑的組合。總體來說，對于適于采用PLAVIXTM(氯吡格雷疏酸氬鹽)治療的患者適于聯合口服施用氯吡格雷和奧美:f立唑。在一特定實施方式中，該方法包含向病人口服施用單一單位或單個包裝中的多個單位的氯吡格雷或普拉格雷與奧美拉唑以減少患者體內胃腸道事件的發生，該患者使用63PLAVIXiM(氯吡格雷疏酸氫鹽)治療以便減少血栓形成事件，該事件包括最近發生的心肌梗死(MI)、最近發生的卒中或確診的周圍動脈疾病，并且降低新發生的缺血性腦卒中(致命或不致命)、新發生心肌梗死(致命或不致命)、以及其他心腦血管死亡的復合終點的發生率。對于急性冠狀動脈綜合癥(不穩定心絞痛，非Q波MD)，包括那些要進行醫療處理和那些要進行經皮冠狀動脈介入治療(使用或不使用支架)或CABG的病人來說，已經表明PLAVIX降低了心血管死亡、MI或卒中的復合終點的發生率，以及心血管死亡、MI、卒中或頑固性心絞痛的復合終點的發生率。在另一示例性實施方式中，本發明提供預防或降低患者中與抗血小板劑相關的胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括向該患者口服施用一種口服劑型，該口服劑型包含治療有效用量的第一活性成分，其中所述第一活性成分為抗血小板劑，和治療有效用量的第二活性成份，其中所述第二活性成分為抑酸劑。在一示例性實施方式中，抗血小板劑為氯吡格雷并且抑酸劑選自奧美拉唑、埃索美4i唑和蘭索拉唑。在一示例性實施方式中，抗血小板劑為普拉格雷并且抑酸劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑和蘭索4立唑。在另一示例性實施方式中，本發明提供預防或降低患者體內與抗血小板劑相關的胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括向該患者口服施用一種口服劑型，該口服劑型包含治療有效用量的第一活性成分，其中所述第一活性成分為抗血小板劑，和治療有效用量的第二活性成份，其中所述第二活性成分為抑酸劑，和第三活性成份，其中所述第三活性成分為阿斯匹林。在一示例性實施方式中，抗血小板劑為氯吡格雷并且抑酸劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑和蘭索拉唑。在一示例性實施方式中，抗血小板劑為普拉格雷并且抑酸劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑和蘭索拉哇。非將本發明限制在本說明書中公開的特定形式，并且顯然可以依據上述描述作出各種修飾和變化。所選擇和描述的實施方式是為了更好地說明本發明的原理及其實際應用，使本領域技術人員能夠實施本發明，并且可以根據特定需要實施適宜的各個實施方式及其修飾變化。本發明的范圍由后附的權利要求及其等同物來確定。本文所提及的所有專利、專利申請、出版物和參考文獻都是采用明確引用的方式，并應視為是以明確的和獨立的方式引用每一個獨立的出版物或專利申請作為參考。實施例通過下列實施例會對本發明的內容有更好的理解，但不應將這些實施例理解為以任何方式對本發明范圍的限制。僅在本節中，除非特別說明，對抗血小板劑和抑酸劑的討論不包含其藥學上可接受的鹽的形式、多晶型物包括無定型形式、溶劑化物、水合物、共結晶物、絡合物、活性代謝物、活性衍生物及改性物、或前藥。例如，在本"實施例"節中，"氯吡格雷"僅指分子本身，不表示其相對應的鹽，而"氯吡格雷石克酸氫鹽"指抗血小板劑氯吡格雷及其為t酸氬鹽。實施例1漆哈并吡啶抗血小板劑的合成a)口服劑型的氯吡格雷的合成可以按照美國專利4,529,596中描述的方法合成氯吡格雷。將1當量的甲基2-氯-正氯代苯乙酸酯和1當量的碳酸鉀加入含有1當量4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的200mL的二甲基曱酰胺溶液中。然后將溶液在90°C下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，將礦物鹽濾出并將溶劑蒸發。將殘留物置于水中再用二乙醚提取。用水沖洗乙醚提取物，在疏酸鈉上干燥并蒸發，得到黃色油狀物用其鹽酸鹽提純。白色晶狀物M.p.=130-140。C(醋酸乙酯，異丙醇)。收率45%。該方法產生的對映異構體可使用美國專利號4,847,265中描述的方法分離。b)口服劑型的普4立格雷的合成可以按照美國專利6,693,115中描述的方法制備普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(a-環丙羰基-2-氟千基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶)。以下為制備方法之一2-乙酰氧基-5-(a-環丙羰基-2-氟千基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(a)環丙基2-氟千基酮向鎂粉(7.2g)在無水二乙醚(60ml)中形成的懸浮液中加入2-氟千基溴(30ml)的二乙醚(30ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時。經過約100分鐘，將反應混合物逐滴滴入環丙基腈(18.2mL)的二乙醚(120mL)溶液中。室溫下攪拌30分鐘后將攪拌后的混合物回流加熱1小時。反應后將反應混合物在醋酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分離。相繼用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌醋酸乙酯層，然后用無水石克酸鈉干燥，然后減壓蒸發。通過色譜法利用甲苯作為洗脫液在硅膠柱上將殘留物提純，得到黃色液態目標產物(含溶劑23g)。&NMR(CDC13)Sppm:0.82-660.98(2H，m),1.03-1.17(2H,m),1.92-2.06(1H,m),3.86(2H,s),7.10-7.30(4H,m);質量(CI,m/z):179(M"+1)。(b)5-(a-環丙羰基-2-氟千基)-2-氧-4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶向(a)中制備的環丙基2-氟千基酮(8.7g)的四氯化碳溶液(80ml)中加入N-溴代丁二酰亞胺(9.6g)和過氧化笨甲酰(0.5g),然后將混合物回流加熱6小時。反應后向反應混合物中加入甲苯，將產生的固體濾出。將濾出液減壓濃縮。通過色譜法利用甲苯作為洗脫液在硅膠柱上將殘留物提純，得到黃色油狀a-環丙羰基-2-氟千基溴(8.5g)。向上述a-環丙羰基-2-氟千基溴(6.0g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]鹽酸吡啶(4.8g)和碳酸氫鉀(7.0g)，2-氧-2,4，5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]鹽酸吡啶的制備方法見EP192535(日本專利申請公開號Sho61-246186)。室溫下將混合物攪拌2小時后將反應混合物在醋酸乙酯與水之間分配。用飽和氯化鈉水溶液沖洗醋酸乙酯層，然后用無水疏酸鎂干燥，然后減壓蒸發。通過色譜法利用甲苯/醋酸乙酯(=3/1)作為洗脫液在硅膠柱上將殘留物提純，產物由二異丙醚結晶得到淡褐色結晶目標產品(2.6g,收率35%)。&NMR(CDC13)5ppm:0.75-0.96(2H,m)，0.99-1.14(2H,m),1.83-2.01(1H,m),2.02-2.17(1H,m),2.24-2.45及2.47-2.62(總計2H，各m),2.85及3.10(總計2H,各d,J=12.0Hz),3.88-4.01及4.03-4.16(總計2H,各m),4.85及4.89(總計1H,各s),6.03及6.06(總計1H,各s),7.10誦7.45(4H，m)。質量(CI,m/z):332(M^l)，262;C18H18FN02S的計算值:C,65.23;H,5.48;N,4.23。實測值C,65.09;H,5.55;N,4.20。(c)2-乙酰氧基-5-(a-環丙羰基-2-氟千基)-4,5,6,7-四氬噻吩并[3，2-c]吡啶67向上述(b)中得到的5-(a-環丙羰基-2-氟千基)-2-氧-4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(2.6g)的二甲基甲酰胺(10ml)和乙酸酐(5ml)水浴冷卻混合溶液中加入氬化鈉(60%礦物油分散液，0.35g)，然后將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。反應后用醋酸乙酯對混合物進行提純，然后用飽和氯化鈉水溶液沖洗提取物，然后用無水疏酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過色譜法利用甲^/醋酸乙酯(=3/1)作為洗脫液在硅膠柱上將殘留物提純，產物由二異丙醚結晶得到白色結晶形態目標產品(1.88g，收率65%)。Mp:120-122°C;&NMR(CDC13)Sppm:0.80-0.95(2H,m),0.99-1.16(2H,m),2.27(3H，s),2,21-2.34(1H,m),2.70-2.95(4H,m),3.47(1H,d,J=15.0Hz),3.57(1H,d,J=15.0Hz),4.83(1H,s),6.27(IH,s),7.10-7.55(4H，m);質量(CI，m/z):374(]VT+1),304;C20H20FNO3S的計算值C,64,32;H,5.40;N,3.75。實測值C,64.46;H,5.39;N,3.73。實施例2酸劑的制備下表中列出了幾種膠囊原型制劑的制備。CGT-2168膠嚢的原型制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>此數值依據腸溶微丸中8.59%奧美拉唑(供貨商的CoA)實施例3氯吡格雷/奧美拉唑膠嚢(75mg氯吡格雷/40mg奧美拉唑)表1為氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊的組份。表1氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢的定性組合物組份功能/描述參考標準氯吡格雷石克酸氬鹽活性成份USP奧美拉唑微丸，8.5%活性成份USP賦型劑甘露醇粉劑填充劑USP/EP微晶纖維素NFCRS(PH102)填充劑/崩解劑NF/EP/JP羥丙基纖維素粘合劑USP/NF聚乙二醇6000助流劑USP/EPii/f匕蓖麻油滑潤劑USP/EP#00白色不透明膠囊CapsugelInhouse按照分析法對氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊的無活性成份進行了測試，其符合各自藥典專論中列出的要求。所有在氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊的制造中使用的非活性成份都是規定的并且出現在FDA的非活性成分指南(IIG)中。下面的表2中為氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢(每日服用一次)中每一成分的含量以及IIG中列出的口服劑型中該成分的最大用量。所有賦形劑都遠遠低于IIG中列出的用量。表2對氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢中賦形劑的評定成分mg/膠囊IIG給出的口服劑型中的最氯吡格雷/奧美拉唑75/40大用量(mg)膠囊甘露醇粉劑62.0500.0微晶纖維素(PH102)24.0363.8羥丙基纖維素EP8.071.3聚乙二醇60006.0450.3氫4匕蓖麻油2.0405.069甘露醇粉劑由SPIPolymers公司提供(NewCastle,Delaware)。微晶纖維素由FMCBioPolymer公司提供(Wallingstown,Cork,Ireland)。羥丙基纖維素EP由Hercules公司Aqualon分部提供(Hopewell,Virginia)。聚乙二醇6000由Clariant公司，Detergents提供(Mt.Holly,NorthCarolina)。氬化荒麻油由CognisDeutschlandGmbh々是供(Dusseldorf,Germany)。本發明中4吏用的膠嚢為Capsugel公司(Greenwood,SouthCarolina)生產的#00白色不透明膠囊。定量組成表3給出了氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊的定量組合物表3氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢的定量組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊的定量組合物的表征/發展賦形劑的選擇主要視商品氯吡格雷疏酸氫鹽制劑中含有的非活性成分而定。^^用氯吡格雷石克酸氫鹽、單一賦形劑和奧美4立唑腸溶;微丸8.5%的混合物進行了為期12周的正規藥物賦形劑研究。不僅對商品制劑中使用的賦形劑進行了試驗，對一些常用的賦形劑也進行了試驗。脅迫條件為40°C/75%RH，并且對樣品進行了起始測試及并在第1、2、4、8、12周時進行了試驗。樣品還在25°C/60%RH條件下貯存以備在脅迫樣品試驗失敗時進行試驗。單獨的氯吡格雷硫酸氫鹽和奧美拉唑腸溶微丸及其組合在同樣條件下貯存作為對照。準備了若干種原型制劑用于手工明膠膠囊填充工藝。表4總結了氯吡格雷疏酸氫鹽共混物以及氯吡格雷/奧美拉唑膠囊組合物的原型制劑。下面的制劑用于膠囊中含有兩種成分的膠嚢一氯吡格雷(75mg)及奧美拉唑腸溶微丸(IOmg，20mg,40mg)，微丸加裝量為8.5%。表4氯吡格雷/奧美拉唑膠嚢制劑氯吡格雷/奧美拉唑劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>第一個數字表示氯吡格雷疏酸氫鹽在膠囊中的劑量，第二個數字表示奧美拉唑在膠囊中的劑量。**奧美拉唑微丸8.5%的量依據制造商的分析證書(8.59%)中提供的效價。為保持一致，在全部原型制劑中以下賦形劑的相對含量不變微晶纖維素為12%、羥丙基纖維素為4.0%、聚乙二醇60000為3.0%、氫化蓖麻油為1.0%。制劑中只有填充劑甘露醇和奧美拉唑微丸8.5%的含量不同。根據氯吡格雷疏酸氫鹽和奧美拉唑微丸8.5%的效價(兩者都在100%以下)，由于材料的填裝體積超出了00號明膠膠囊的容積，因此對氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊的制劑進行了調整，如表7所示。在75/40制劑中甘露醇的量由102.0減少到62.0mg,其由在原型制劑中^f吏用的范圍限定。實施例4氯吡格雷/奧美拉唑膠囊(75mg氯吡格雷/40mg奧美拉唑)的制造和包裝方法本節提供氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢的制造工藝。氯吡格雷共混物以下成份在分批配料前通過了#20篩目氯吡格雷石克酸氫鹽、甘露醇粉劑USP/EP、微晶纖維素NF(PH102)、羥丙基纖維素EP、聚乙二醇6000和氬化蓖麻油。如果某批次使用的氯吡格雷疏酸氬鹽的效價小于100%，就在配料前按批次記錄根據效價對氯吡格雷疏酸氫鹽的量進行調整。計算出加入該批次的氯吡格雷疏酸氫鹽的超出量并去掉相同重量的甘露醇，使粉劑共混填充物保持在200g。將物料按下列順序加入4-qtV-shell混合器并以25rpm的速度混合10分鐘氯吡格雷疏酸氬鹽、甘露醇粉劑USP/EP、微晶纖維素NF(PH102)、羥丙基纖維素EP、聚乙二醇6000。10分鐘預混結束后加入氬化蓖麻油并將物料以25rpm的速度再混合3分鐘。將最終共混物倒入襯有兩個聚乙烯袋的容器中。膠嚢填充如果某批使用的奧美拉唑微丸8.5%的效價小于100%，就在配料前按批次記錄根據效價對奧美拉唑微丸8.5°/。的量進行調整。計算出將要稱重并裝入明膠膠嚢的調整效價后的奧美拉唑微丸8.5%的量。00號明膠膠囊的平均空重是通過對100粒隨機選擇的膠囊進行稱重后計算出來的。一粒填充好的膠囊(以及30粒填充膠嚢)的理論總重的計算是將一粒空膠囊的平均重量加上奧美拉唑微丸8.5%經效價調整后的重量以及0.200g的氯吡格雷共混物(計算30粒膠囊時將上述全部乘以30)。計算出填充膠囊的上限(l粒或30粒膠囊的總填充重量的±3%)并記錄在封裝記錄上。單個填充膠囊重量的相對標準差<5.0%。利用AL-90自動膠囊裝載機將空明膠膠嚢裝入MF-30手動膠囊填充機的膠囊托盤上。人工稱出經效價調整的一定量的奧美拉唑微丸8.5c/0(±1%)并裝入每個明膠膠囊。膠囊托盤上的300顆膠囊均填充奧美拉唑微丸8.5%后，將氯吡格雷混合物均勻分配給所有膠囊。(注該混合物按體積填入已經裝有奧美拉唑微丸的膠嚢中。)封裝完成后，將填充好的膠囊由MF-30手動膠囊填充機拋入襯有聚乙烯的塑料容器中。每托盤的300顆填充的膠囊中隨機選出30顆作為樣品進行單個重量檢查。如果有一顆或多顆膠嚢未通過單個重量變化測試，就對整盤膠嚢進行100%重量檢查。實施例5口服劑型的分析方法以下四種分析方法和兩種USP方法被用于氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊的測試。確定奧美拉唑微丸和氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊中的奧美拉唑微丸的腸溶包衣的完整性對奧美拉唑微丸和氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊中的奧美拉唑微丸的腸溶包衣的完整性進行測試。將氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢中的奧美拉唑《效丸置于溶解介質0.1NHC1中2小時。采用反相液相色譜法對剩余奧美4立唑進行定量檢測，紫外檢測波長為280nm。確定不超過10%的奧美拉唑溶解于氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢中。對氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊中的氯吡格雷和奧美拉唑進行溶出度測定利用USP儀器1確定氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊中的氯吡格雷硫酸氫鹽和奧美拉唑的溶出曲線。用于氯吡格雷疏酸氫鹽的溶解介質為0.1NHC1，其后是用于奧美拉唑的0.05M的磷酸鹽緩沖液。分別在10、15、30、45和60分鐘對氯吡格雷辟^酸氫鹽和奧美拉唑取樣。采用反相液相色譜法對氯吡格雷硫酸氫鹽進行紫外檢測波長為220nm和奧美拉唑進行紫外檢測波長為280nm的定量檢測。氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠囊中的氯吡格雷疏酸氫鹽的鑒定和氯吡格雷石克酸氬鹽和相關物質的確定確定氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢中的氯吡格雷硫酸氫鹽的含量、鑒定氯吡格雷疏酸氫鹽和確定氯吡格雷》克酸氬鹽相關物質。氯吡格雷-克酸氫鹽及相關物質提取到制備的稀釋液中。采用反相液相色i普法進行定量檢測，紫外檢測波長為220nm。樣品制備物中的主峰值保留時間與標準制備物的主峰值保留時間相當。氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢中的奧美拉唑的鑒定和奧美拉唑和相關物質的確定確定氯吡格雷/奧美拉唑75/40膠嚢中的奧美拉唑的含量、鑒定奧美拉唑和確定奧美拉唑相關物質。奧美拉唑及相關物質提取到制備的稀釋液中。采用反相液相色譜法以進行定量檢測，紫外檢測波長為280nm。樣品制備物中的主峰值保留時間與標準制備物的主峰值保留時間相當。實施例6氯吡格雷/奧美拉唑膠嚢的賦形劑相容性研究報告該研究的目的是依據賦形劑相容性手冊(ExcipientCompatibilityProtocol)VAL1790對75/10、75/20和75/40mg的氯吡格雷/奧美拉唑膠嚢制劑中的活性藥物成分(API)、氯吡格雷疏酸氫鹽和奧美拉唑腸溶微丸可使用的賦形劑進行評估。該研發工作對兩種API與各種建議的賦形劑依據賦形劑功能在不同溫度和濕度條件下以不同比率單獨進行研究。對樣品中的氯吡格雷硫酸氫鹽的效價回收率、藥物相關雜質的重量百分比(％)和物理外觀進行了評估。未對樣品中腸溶微丸中的奧美拉唑的效價進行評估，因為已假定奧美拉唑有腸溶包衣保護，應當不會受到與賦形劑的相互作用的影響。75選定的賦形劑依據其功能以不同比率與API混合(表5)。此外，同時還制備并提供了純API和賦形劑的樣品分別作為參照和對照。所有樣品均被放入透明玻璃小瓶中并旋有塑料瓶蓋并在下列貯存條件下貯存參40°C/75%RH*25°C/60%RH*5。C/環境RH表5:奧美拉唑腸容徵丸對氯吡格雷疏酸氫鹽對各種賦形劑的比率賦形劑功能奧美拉唑腸溶微丸氯吡格雷疏酸氫鹽賦形劑的絕對比值甘露醇填充劑1.00:0.40:1.20微晶纖維素填充劑/崩解劑1.00:0.40:0.40羥丙基纖維素粘合劑1.00:0.40:0.20聚乙二醇6000滑潤劑1.00:0.40:0.10氫4匕蓖麻油滑潤劑1.00:0.40:0.06聚維酮K29-32粘合劑1.00:0.40:0.20乳糖316FastFlo(—水合物)填充劑1.00:0.40:1.20交聯羥甲纖維素鈉崩解劑1.00:0.40:0.20羥丙基甲基纖維素粘合劑/填充劑1.00:0.40:0.40白色/白色不透明膠囊膠嚢1.00:0.40:1膠囊(切碎)對樣品的物理外觀進行了檢測，通過HPLC根據表6，檢測％藥物(氯吡格雷石克酸氫鹽)回收和藥物相關物質/降解產品。表6:藥物物質賦形劑、單獨的賦形劑、單獨的藥物物質的貯存條件、封閉形式和測試時間點樣品lfc存條件封閉類型時間點，周01246812藥物物質和賦形劑的混合物40°C/75%RH塑料蓋AAAAAAA25。C/60%RH塑料蓋BBBBBB5t/環境RH塑料蓋BBBBBB藥物物質40。C/75%RH塑料蓋AAAAAAA7625°C/60%RH塑料蓋BBBBBB5"C/環境RH塑料蓋BBBBBB賦形劑40°C/75%RH塑料蓋0O0O00025°C/60%RH塑料蓋O000005t/環境RH塑料蓋000000八=進行了試驗B-如果在40°C/75%RH條件的檢測結果不符合可接受的標準則進行試驗0=任選項目試驗對每一樣品的物理外觀、％氯吡格雷疏酸氬鹽回收和相關物質的重量百分比進行了評估。每種混合物的物理外觀見表7。氯吡格雷硫酸氫鹽的回收率(％)見表8。表7:40°C/75%RH下貯存的樣品的物理外觀編時間點(周)初始1246812號#1甘露醇TTTTVWZ2微晶纖維素TTTTSWW3羥丙基纖維素TTTRVQP4聚乙二醇6000TTTTV0w氫化蓖麻油TTTTVw06聚維酮K29-32TTTTNww7乳糖316FastFlo(—水合物)TTTTVQw8交聯羥甲纖維素鈉TTTMLN未測9羥丙基甲基纖維素TTKKVWJ10白色/白色不透明膠囊TYTTIHI11氯吡格雷疏酸氫鹽(對照參考)XXXXXXX12奧美拉唑腸溶微丸奧美奧美奧美奧美灰白灰白灰白拉唑拉唑拉唑拉唑色微色微色微微丸微丸微丸微丸丸丸丸13氯吡格雷疏酸氬鹽奧美拉唑徵丸(對照參考)TTTTVWw77T:灰白色粉末與微丸V:灰白色粉末與白色微丸W:灰白色粉末與灰白色微丸X:灰白色粉末沒有微丸Y:灰白色粉末與微丸及外殼Z:粘性灰白色粉末與灰色微丸S:灰白色粉末與藍色微丸R:灰白色粉末與灰色微丸Q:灰白色粉末與褐色微丸P:褐色粘性粉末與灰色微丸0:灰白色粉末與褐色粘性微丸N:褐色粘性粉末與藍色微丸M:淺黃色粉末與灰色微丸L:淺褐色粘性粉末與灰白色微丸K:淺黃色凝集塊J:粘性白色粉末與灰白色微丸I:膠囊外殼與白色微丸及灰白色粉末H:膠囊外殼與淺黃色微丸及灰白色粉末表840。C/75。/。RH條件下貯存的樣品中氯吡格雷疏酸氫鹽的回收率％<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>氫鹽時的回收率(％)為93.1%,是可接受的。就質量平衡而言，該數值與同一時間點和相同貯存條件下同一樣品中發現的更大量的降解產物相關聯。在樣品制備物中幾丙基纖維素的含量超過膠嚢制劑中的5倍并且樣品所處的條件被認為是苛刻的(40。C/75。/。RH)。因此可以考慮將鞋丙基纖維素用于氯吡格雷/奧美拉唑膠嚢制劑。含有聚烯吡酮K29-32的樣品在40°C/75%RH條件下6周時顯示出不正常的回收率(％)和相關物質(重量百分比)，分別為77.6%和12.32%w/w，原因可能是樣品在樣品制備過程中受到污染。其它時間點的樣品沒有顯示出不相容性。因此，該賦形劑仍可望作為該制劑的賦形劑考慮。對羥丙基甲基纖維素混合物初始樣品進行檢測后得到較低的氯吡格雷疏酸氫鹽回收率(％)。這可能是由于分析誤差引起的，因為第1、2和4周的樣品中顯示出可接受的氯吡格雷疏酸氫鹽回收率(％)。在40°C/75%RH條件下8周樣品的氯吡格雷疏酸氫鹽的回收率(％)顯著下降(91.1%)。這可能也與相對于初始值0.85%(重量百分比)而言較高含量的相關雜質(1.37%,重量百分比)關聯。在40°C/75%RH條件下12周樣品中,氯吡格雷疏酸氫鹽回收率和相關物質均增加且令人滿意。在HPLC色譜圖中的相對保留時間約0.66處發現了藥物相關雜質重量百分比含量的主要原因。如前所述，該雜質可能是氯吡格雷疏酸氫鹽自身降解產物。其余的賦形劑在40°C/75%RH條件下貯存12周樣品中氯吡格雷疏酸氫鹽的回收率沒有出現顯著的下降。它們都含有較低含量(重量百分比)的藥物相關雜質/降解產物。除交聯羥甲纖維素鈉外的所有賦形劑均被認為與氯吡格雷疏酸氫鹽和奧美拉唑腸溶微丸相容。因此可以用于氯吡格雷/奧美4立唑膠嚢制劑中。80被認為與氯吡格雷為化酸氫鹽和奧美拉唑腸溶微丸相容并且可以用于氯吡格雷/奧美拉唑膠囊制劑的開發。*甘露醇*微晶纖維素*羥丙基纖維素聚乙二醇6000*氬化蓖麻油*聚烯吡酮K29-32*乳糖316FastFlo(—水合物)*羥丙基甲基纖維素*白色/白色不透明膠囊實施例7硬明膠膠囊一氯吡格雷顆粒和奧美拉唑腸溶顆粒本實施例展示了氯吡格雷顆粒和奧美拉唑腸溶顆粒的膠嚢口服劑型的一個實施方式(表l)。奧美拉唑腸溶顆粒中含有介于7-10%的奧美拉唑，且賦形劑可包括但不限于乳糖、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮和二磷酸氫二鈉。腸溶衣施于顆粒表面，占重量的5-20%，其可包括但不限于甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯。氯吡格雷顆粒可包括但不限于微晶纖維素、甘露醇、預凝淀粉、PEG6000和氬化蓖麻油。奧美拉唑腸溶顆粒與氯吡格雷顆粒混合并被填入硬明膠膠嚢或HPMC膠囊中。表9奧美拉唑顆粒氯吡格雷顆粒20mg奧美拉唾75mg氯吡格雷81100mg乳糖10mg預凝淀粉30mg微晶纖維素50mg微晶纖維素20mg甘露醇25mg甘露醇25mg磷酸氫二鈉2mg氬化蓖麻油3mg交聯聚維酮2mg硬脂酸鎂腸溶薄膜包衣增重10%,含有經檸檬酸三乙酯塑化的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯實施例8硬明膠膠囊—250mg噻氯匹定和10mg法莫替丁本實施例展示了蓉氯匹定顆粒和法莫替丁顆粒的膠囊口服制劑的實施方式(表10)。將噻氯匹定HC1與微晶纖維素、檸檬酸、硬脂酸鎂、交聯羥甲纖維素鈉和聚烯吡酮形成顆粒。法莫替丁與微晶纖維素、交聯羥甲纖維素鈉、甘露醇、硬脂酸鎂形成顆粒。將噻氯匹定HC1顆粒和法莫替丁顆粒混合并填入硬明膠膠囊或HPMC膠囊。或者，將噻氯匹定HC1和法莫替丁與微晶纖維素、檸檬酸、交聯羥甲纖維素鈉、聚烯吡酮和硬脂酸鎂形成到同一顆粒中。將該顆粒填入硬明膠膠嚢或HPMC膠囊中。表IO噻氯匹定顆粒法莫替丁顆粒250mg噻氯匹定HC1鹽10mg法莫替丁lOOmg微晶纖維素50mg微晶纖維素25mg檸檬酸15mg甘露醇25mg聚蹄吡酮2.5mg交聯羥甲纖維素鈉llmg交聯羥甲纖維素鈉0.5mg硬脂酸鎂4mg硬脂酸鎂實施例9硬明膠膠囊一磺吡酮，100mg與奧美拉唑腸溶顆粒，20mg82本實施例展示了磺吡酮顆粒和奧美拉唑腸溶顆粒的膠嚢口服制劑的實施方式(表ll)。按照實施例1中的描述制備奧美拉唑腸溶顆粒。將磺吡酮與乳糖、交聯鞋甲纖維素鈉、硬脂酸鎂和硅膠形成顆粒。將磺吡酮顆粒和腸溶顆粒混合并填入硬明膠膠嚢或HPMC膠嚢。表ll奧美拉唑顆粒磺他酮顆粒20mg奧美拉唑碌他酮100mg100mg乳糖乳糖80mg30mg微晶纖維素硅膠2mg20mg甘露醇硬脂酸鎂lmg25mg;粦酸氬二鈉交聯羥甲纖維素鈉3mg3mg交聯聚維酮2mg硬脂酸鎂腸溶薄膜包衣增重10%,含有經檸檬酸三乙酯塑化的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯實施例10硬明膠膠囊一磺吡酮，100mg與蘭索拉唑腸溶顆粒，15或30mg本實施例展示了磺吡酮顆粒和蘭索拉唑腸溶顆粒的膠嚢口服制劑的實施方式(表12)。按照實施例9中的描述制備磺吡酮顆粒。將蘭索拉唑與石炭酸鎂、淀粉、乳糖和蔗糖形成顆粒。將顆粒包裹用檸檬酸三乙酯塑化的甲基丙烯酸共聚物腸溶衣包裹。將蘭索拉唑腸溶顆粒與磺吡酮顆粒混合并填入硬明膠膠囊或HPMC膠囊。表12蘭索拉唑顆粒磺吡酮顆粒15mg蘭索4立咬磺-比酮100mg50mg碳酸鎂乳糖80mg50mg享l4t硅膠2mg8330mg蔗糖硬脂酸鎂lmg15mg預凝淀粉交聯鞋甲纖維素鈉3mg腸溶薄膜包衣增重10%,含有經梓檬酸三乙酯塑化的甲基丙烯酸共聚物實施例11硬明膠膠嚢一氯吡格雷，75mg與埃索美拉唑腸溶顆粒,20或40mg本實施例展示了氯吡格雷硫酸氫鹽和埃索美拉唑腸溶顆粒的膠嚢口服制劑的實施方式。按照實施例1或7中的描述制備氯吡格雷顆粒。將埃索美拉唑與微晶纖維素、交聯聚維酮和硬脂酰富馬酸鈉形成顆粒。將顆粒用檸檬酸三乙酯塑化的甲基丙烯酸共聚物腸溶衣包裹。將埃索美拉唑腸溶顆粒與氯吡格雷顆粒混合并填入^^明膠膠囊或HPMC膠囊中。表13埃索美拉唑顆粒磺吡酮顆粒20mg埃索美拉唑75mg氯吡格雷100mg微晶纖維素10mg預凝淀粉10mg交;i關聚維酮50mg微晶纖維素5mg硬脂酰富馬酸鈉25mg甘露醇腸溶薄膜包衣增重10%,含有經杵檬酸三乙酯塑化的甲基丙烯酸共聚物2mg氬化蓖麻油實施例12硬明膠膠囊—氯吡格雷，75mg和雷尼替丁，75mg或150mg本實施例展示氯吡格雷和雷尼替丁HC1的膠嚢口服制劑的實施方式。將雷尼替丁HC1與微晶纖維素、交聯羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂形成顆粒。將該顆粒和按實施例1或7中的描述制備的氯吡格雷顆粒混合并填入硬明膠膠嚢或HPMC膠嚢中。或者，將氯吡格雷疏酸氫鹽和雷尼替丁HC1與微晶纖維素、交聯羥甲纖維素鈉和氬化蓖麻油形成到同一顆粒中。將該顆粒填入硬明膠膠囊或HPMC膠囊。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>實施例13腸溶包衣膠囊制劑實施例7、9、10和11中描述的制劑可以不用腸溶衣包裹酸敏性質子泵抑制劑來制備，而將膠囊包腸溶衣達到增重15%。將兩種不同活性物質的顆粒填入硬明膠膠嚢或HPMC膠囊中。用甲基丙烯酸共聚物或聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或其他腸溶性共聚物包裹膠嚢形成腸溶包衣。該層包膜可包含著色劑或其他普通添加劑。實施例14非腸溶包衣的片劑實施例8和12中描述的劑型也可制備為片劑。按實施例中的描述將活性成分形成顆粒后，將獨立活性物質的顆粒混合、定量并用0.5%重量百分比的鎂潤滑，然后壓制為普通的胃崩解片劑。將該片劑包以增重5%的羥丙基甲基纖維素薄膜，用三醋精塑化并同時含有二氧化鈦和/或滑石作為不透光劑和著色劑。如需要還可為該薄膜提供掩味材料。實施例15腸溶包衣片劑實施例7、9、10和11中描述的含有酸敏質子泵抑制劑的劑型還可制備為腸溶包衣片劑。按實施例中的描述制備獨立活性成分的顆粒，質子泵抑制劑顆粒不包腸溶衣。將兩種活性成分的顆粒混合、定量并潤滑，然后壓制成片劑并利用甲基丙烯酸共聚物或聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或其他腸溶聚合物包裹腸溶衣，達到10-15%增重。該薄膜包衣可包含著色劑、不透光劑和其他普通添力口劑。實施例16吸嚼片本實施例展示了氯吡格雷疏酸氫鹽和法莫替丁的口服咀嚼片劑的實施方式(表15)。將氯吡格雷(75mg)和法莫替丁(10mg)與甘露醇、麥芽糊精、阿斯巴甜、檸檬酸、微晶纖維素、硬脂酸鎂和調味劑和著色劑形成顆粒。將顆粒壓制為咀嚼片。為了進一步增強該劑型的抑酸效果，可在顆粒中加入pH控制劑。將氯吡格雷(75mg)、法莫替丁(10mg)、碳酸鈣(500mg)和氫氧化鎂(100mg)與甘露醇和/或乳糖、；更脂酸鎂、調味劑、糖和著色劑成形顆粒并壓制為咀嚼片。表1575mg氯吡格雷_10mg法莫替丁_80mg微晶纖維素_240mg甘露醇_25mg麥芽糖糊精_865mg阿^)j"巴甜_25mg檸檬酸_5mg硬脂酸鎂_櫻桃或柑橘口味、氧化鐵紅_實施例17(1)氯吡格雷組分片劑的賦形劑97.875mg的氯吡格雷疏酸氫鹽、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇6000、1%氫化蓖麻油，包膜或不包膜。(2)奧美拉唑組分的賦形劑聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、聚山梨醇酯80、單硬脂酸甘油酯于蔗糖上，然后為甲基丙烯酸、檸檬酸三乙酯、硬脂酰富馬酸鈉及來自與微晶纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、滑石、硬脂酸鎂混合的片劑。將氯吡格雷和奧美拉唑聯合加入片劑，同時將一種或多種上述賦形劑與氯吡格雷和/或奧美拉唑在片劑的不同部分混合，只要腸溶包衣之類的阻斷層能夠將兩種活性成分分開即可。應該理解，本說明書中描述的實施例和實施方式僅用于說明本發明，本領域技術人員可依其進行各種等同修飾或改變而不脫離本說明書的主旨及后附權利要求書的限定范圍。本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請都以引用的方式納入本申請作為參考。8權利要求1.一種口服劑型，其包括治療有效用量的第一活性成分，其中所述第一活性成分為抗血小板劑，及治療有效用量的第二活性成分，其中所述第二活性成分為抑酸劑。2.權利要求1所述的口服劑型，其中所述口服劑型基本上不包含阿斯匹林。3.權利要求1所述的口服劑型，其中所述口服劑型基本上不包含非阿斯匹林的NSAID。4.權利要求1所述的口服劑型，其中所述口服劑型還不包含治療有效用量的第三活性成分。5.權利要求l所述的口服劑型，其還包含治療有效用量的阿斯匹林。6.權利要求1所述的口服劑型，其中所述口服劑型是單個單位。7.權利要求1所述的口服劑型，其中所述口服劑型是兩個單位，其中第一單位包含所述抗血小板劑并且第二單位包含抑酸劑。8.權利要求1所迷的口服劑型，其中所述抗血小板劑為瘞吩并吡啶。9.;f又利要求1所述的口服劑型，其中所述抗血小板劑為腺苷二磷酸拮抗劑。10.權利要求9所述的口服劑型，其中所述腺苷二磷酸拮抗劑選自氯吡格雷、噻氯匹定、磺吡酮、AZD6140、普拉格雷及其混合物。11.權利要求10所述的口服劑型，其中所述腺苷二磷酸拮抗劑為氯吡格雷。12.權利要求11所述的口服劑型，其中所述治療有效用量的氯吡格雷為大約50mg到大約100mg。13.權利要求10所述的口服劑型，其中所述腺苷二磷酸拮抗劑為普拉格雷。14.權利要求13所述的口服劑型，其中所述治療有效用量的普拉格雷為大約1mg到大約20mg。15.;〖又利要求1所述的口服劑型，其中該抑酸劑為質子泵抑制劑。16.;〖又利要求15所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑包腸溶衣。17.權利要求15所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑存在于顆粒之中或之上，并且該顆粒具有腸溶衣。18.權利要求17所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑存在于顆粒之顆粒總重量的大約7%到大約13%。19.權利要求15所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑選自奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、埃索美^立唑和蘭索拉唑。20.權利要求19所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑選自奧美拉唑和埃索美拉唑，并且所述治療有效用量的奧美拉唑為大約10mg到大約80mg。21.權利要求19所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為氯吡格雷。22.權利要求19所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為普拉格雷。23.權利要求1所述的口服劑型，其還包括治療有效用量的第三活性成分。24.權利要求23所述的口服劑型，其中所述口服劑型不進一步包括治療有效用量的第四活性成分。25.權利要求23所述的口服劑型，其中所述第三活性成分為阿斯匹林。26.權利要求25所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為氯吡格雷。27.權利要求25所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為普拉格雷。28.權利要求25所述的口服劑型，其中所述第二活性成分選自奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和蘭索4立唑。29.權利要求26所述的口服劑型，其中所述第二活性成分選自奧美拉唑和埃索美拉唑，并且該治療有效用量的第二活性成分為大約10mg到大約80mg。30.權利要求28所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為氯吡格雷。31.權利要求28所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為普拉格雷。32.權利要求l所述的口服劑型，其選自膠嚢或片劑。33.權利要求32所述的口服劑型，其中所述抑酸劑為質子泵抑制劑。34.權利要求33所述的口服劑型，其中基本上全部的所述質子泵抑制劑都包腸溶衣。35.權利要求33所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑存在于顆粒之中和/或之上，并且該顆粒具有腸溶衣。36.權利要求35所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑存在于顆粒之中和/或之上，并且該存在于顆粒之中和之上的質子泵抑制劑的重量為該顆粒總重量的大約7%到大約13%。37.權利要求35所述的口服劑型，其中該質子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和蘭索4立唑。38.權利要求37所述的口服劑型，其中該第二活性成分選自奧美拉唑和埃索美拉唑，并且該治療有效用量的奧美拉唑為大約10mg到大約80mg。39.權利要求37所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為氯吡格雷。40.權利要求39所述的口服劑型，其還包含治療有效用量的阿斯匹林o41.權利要求37所述的口服劑型，其中該抗血小板劑為普拉格雷。42.權利要求41所迷的口服劑型，其還包含治療有效用量的阿斯匹林。43.權利要求33所述的口服劑型，其中所述口服劑型選自片劑和膠嚢，并且所述腸溶衣將該片劑或膠囊包覆。44.權利要求1所述的口服劑型，其還包括至少一種藥學可接受的賦形劑。45.預防或減輕患者體內與抗血小板劑相關聯的胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括對所述患者口服施用權利要求1所述的口服劑型。46.權利要求45所述的方法，其中該患者被診斷為患有胃腸道疾病。47.權利要求45所迷的方法，其中該患者患有胃腸道疾病。48.權利要求45所述的方法，其中不確定該患者患有胃腸道疾病。49.預防或減輕患者體內與抗血小板劑相關聯的胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括對該患者口服施用權利要求6所述的口服劑型。50.預防或減輕患者體內與抗血小板劑相關聯的胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括對該患者口服施用權利要求21所述的口服劑型，其中所述口服劑型為單個單位。51.預防或減輕患者體內與抗血小板劑相關聯的胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括對該患者口服施用權利要求22所述的口服劑型，其中所述口服劑型為單個單位。52.預防或減輕患者體內與抗血小板劑相關聯的胃腸道疾病的嚴重程^度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括對該患者口服施用權利要求30所述的口服劑型，其中所述口服劑型為單個單位。53.預防或減輕患者體內與抗血小板劑相關聯的胃腸道疾病的嚴重程度、持續時間和/或癥狀的方法，該方法包括對該患者口服施用權利要求31所述的口服劑型，其中該口服劑型為單個單位。全文摘要本發明公開了包含抗血小板劑和抑酸劑的口服劑型，以及用抗血小板劑和抑酸劑對患者進行治療的方法。文檔編號A61K9/48GK101460154SQ200780020828公開日2009年6月17日申請日期2007年4月4日優先權日2006年4月4日發明者伊麗莎白·維達斯,馬克·A·戈德史密斯申請人:科根杜斯制藥公司