環杷明類似物的使用方法

專利名稱：：環杷明類似物的使用方法環杷明類似物的使用方法相關申請本申請要求2006年12月28日提交的美國序列號60/878,018和2007年6月1日提交的美國序列號60/941,596的優先權，通過引用將其全文納入本文。政府資助本文所述的一些工作是在NIH/NCI授予的資助號K23CA107040的政府支持下完成。政府可以享有本發明的某些權利。
背景技術：
：本發明總地涉及拮抗hedgehog途徑和用環杷明類似物治療各種病癥的方法。在某些癌癥中，抑制hedgehog途徑能導致抑制腫瘤生長。例如，已證明抗hedgehog抗體能拮抗hedgehog途徑的功能并抑制腫瘤生長。也已證明，在許多癌癥類型中用小分子抑制hedgehog途徑活性能導致細胞死亡。該領域的研究主要集中于闡明hedgehog途徑的生物學機理和發現新的hedgehog途徑抑制劑。雖然已經鑒定到hedgehog途徑的抑制劑，但仍然需要鑒定更有效的hedgehog途徑的抑制劑。2006年3月9日公開并轉讓給與本發明相同的受讓人的PCT公開號WO2006/026430公開了各種環杷明類似物，集中在A環或B環不飽和的化合物。在本申請中，功效出人意料的類似物包含完全飽和的A和B環。發明概述本發明涉及治療過度增殖性疾病和hedgehog途徑介導的病癥的方法。一方面，本發明涉及治療過度增殖性疾病的方法。該方法包括給予對象有效量的具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽:式中，R'是H、垸基、-OR、氨基、亞磺酰氨基(sulfonamido)、磺酰胺基(sulfamido)、-OC(O)R5、-N(R5)C(0)R5或糖；W是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、腈基或雜環垸基；或者R1和112—起形成=0、=S、=N(OR)、=N(R)、=N(NR2)、=C(R)2;W是H、烷基、烯基或炔基；R4是H、垸基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環垸基、芳烷基、雜芳基、雜芳垸基、鹵代垸基、-OR5、-C(O)R5、-C02R5、-S02R5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)-C(0)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-OC(0)]qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-\\^^53+乂-或-[(\\0-8^115;其中每次出現的W各自獨立地是雙基；每次出現的q各自獨立地是l、2、3、4、5或6;X'是鹵素；R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基或芳烷基，每次出現的RS各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基、雜環垸基、芳垸基、雜芳基、雜芳垸基或-[C(R)2]p-R、其中p是0-6;或其中同一取代基上的任何兩個RS可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自N、O、S或P;R6各自獨立地是羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-S02N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(0)2OR、-S(0)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)。17在一些實施方式中，當R2、RS和R"是H時，W不是羥基或糖。在一些實施方式中，當W是羥基時，Ri不是糖或羥基，且R'和I^一起不是0=0。在一些實施方式中，R'是亞磺酰氨基。所述病癥可選自皮膚癌、中樞神經系統癌癥、胃腸道癌癥、肺系癌癥、泌尿生殖系統癌癥、乳腺癌、肝細胞癌、腦癌和造血系統癌癥。另一方面，本發明涉及一種治療hedgehog途徑介導的病癥的方法。該方法包括給予對象有效量的具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽式中，W是H、垸基、-OR、氨基、亞磺酰氨基、磺酰胺基、-OC(O)R5、-N(R5)C(0)R5或糖；W是H、垸基、烯基、炔基、芳基、環垸基、腈基或雜環垸基；或者R'和r2—起形成二0、=S、=N(OR)、=N(R)、=N(NR2)、=C(R)2;W是H、烷基、烯基或炔基；R4是H、垸基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳垸基、鹵代垸基、-OR5、-C(O)R5、-C02R5、-S02R5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)-C(0)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-OC(0)]qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR53H[(W)-S]qR5;其中每次出現的W各自獨立地是雙基；每次出現的q各自獨立地是1、2、3、4、5或6;X—是鹵素；R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基或芳垸基，每次出現的RS各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳垸基或-[C(R)2]p-R、其中p是0-6;或其中同一取代基上的任何兩個rs可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自n、o、s或p;r6各自獨立地是羥基、-n(r)cor、陽n(r)c(o)or、-n(r)s02(r)、-c(0)n(r)2、-oc(o)n(r)(r)、-s02n(r)(r)、-n(r)(r)、-coor、-c(o)n(oh)(r)、-os(0)2or、-s(0)2or、-op(o)(or)(or)、-np(o)(or)(or)或-p(o)(or)(or)。在一些實施方式中，當r2、rs和r"是h時，r!不是羥基或糖。在一些實施方式中，當W是羥基時，W不是糖或羥基，且W和I^一起不是CO。在一些實施方式中，r'是亞磺酰氨基。所述病癥可選自皮膚癌、中樞神經系統癌癥、胃腸道癌癥、肺系癌癥、泌尿生殖系統癌癥、乳腺癌、肝細胞癌、腦癌和造血系統癌癥。具體例子包括小細胞肺癌、胰腺癌、髓母細胞瘤、多發性骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病。可口服、靜脈內或局部給予該化合物。另一方面，本發明涉及一種在對象中拮抗hedgehog途徑的方法。該方法包括給予對象有效量的具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式中，r'是h、烷基、-or、氨基、亞磺酰氨基、磺酰胺基、-oc(o)r5、-N(r5)C(0)r5或糖；W是h、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基、腈基或雜環烷基；或者r1和R2—起形成-0、=s、=n(or)、=n(r)、=n(nr2)、=c(r)2;W是h、烷基、烯基或炔基；r4是h、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵代垸基、-OR5、-C(O)R5、-C02R5、-S02R5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)-C(0)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-OC(0)]qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-^^^1153+1或-[(^\0-8]9115;其中每次出現的W各自獨立地是雙基；每次出現的q各自獨立地是l、2、3、4、5或6;X—是鹵素；R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳垸基，每次出現的RS各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環垸基、芳烷基、雜芳基、雜芳垸基或-[C(R)2]p-R其中p是0-6;或其中同一取代基上的任何兩個RS可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自N、O、S或P;R6各自獨立地是羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-S02N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、陽C(O)N(OH)(R)、-OS(0)2OR、-S(0)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、隱NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)。在一些實施方式中，當R2、W和I^是H時，W不是羥基或糖。在一些實施方式中，當W是羥基時，W不是糖或羥基，且W和I^一起不是〔=0。在上述實施方式中，所述化合物可選自下列化合物或其藥學上可接受的±卜.20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>另一方面，本發明涉及一種在對象中拮抗hedgehog途徑的方法。該方法包括給予對象有效量的具有以下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽式中，R'是H、垸基、-OR、氨基、亞磺酰氨基、磺酰胺基、-OC(O)R5、-N(r5)C(0)r5或糖；W是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基、腈基或雜環烷基；或者R'和R2—起形成二0、=S、=N(OR)、=N(R)、=N(NR2)、=C(R)2;23R是H、烷基、烯基或炔基；R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳垸基、鹵代烷基、-OR5、-C(O)R5、-C02R5、-S02R5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)-C(0)〗qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-OC(0)]qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-0]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR53+X^-[(W)-S]qR5;W各自獨立地是雙基；q各自獨立地是l、2、3、4、5或6;X—是卣素；R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，RS各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[C(R)2]p-R其中p是0-6;或其中同一取代基上的任何兩個R5可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自N、O、S或P;R6各自獨立地是羥基、-N(R)COR、陽N(R)C(O)OR、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-S02N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(0)2OR、-S(0)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)，其中R各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、芳基、環垸基或芳垸基；R7和R7'各自是H;或者R7和R7'—起形成二0;r8和rS各自是H或者rS和RS—起形成鍵；和限制條件是當R3、R4、R8、119是H，且R7和117'—起形成=0時；R1不可以是羥基且W不可以是H;限制條件是當R3、R4、R8、119是H，且117和R7'—起形成K)時；R1不可以是乙酸酯且R2不可以是H;限制條件是當R3、R4、R8、R"是H，且R、卩RS是H時；R^和W不可以一起形成=0;和限制條件是當R3、R4、R8、R"是H，且W和R"是H時；R^和W不可以是H。在一些實施方式中，R'是亞磺酰氨基。發明詳述定義本文所用術語的定義應結合各術語在化學和藥學領域公認的該領域目前狀態的定義。在適當之處給出了范例。除非局限于具體實例，這些定義適用于整個說明書中所用的術語，無論是單獨使用還是作為較大基團的一部分。本文所用各種表述，如烷基、m、n等在任何結構中出現一次以上時，其定義應與相同結構中其它地方的定義相互獨立。術語"酰基氨基"指可能由以下通式代表的部分0-R54R50其中R50和R54表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中R61表示芳基、環垸基、環烯基、雜環或多環；m是0或l-8的整數。術語"烯基"和"炔基"指不飽和脂族基團，其長度和可能的取代與上述烷基相似，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術語"烷氧基"指連接有氧基團的上述烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。術語"烷基"指飽和的脂族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環垸基(脂環族)、烷基取代的環烷基與環烷基取代的垸基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上具有30個或更少的碳原子(例如，C,-C3o的直鏈、CVC3。的支鏈)，或者具有20個或更少的碳原子。類似地，某些環垸基在其環結構中具有3-10個碳原子，或者在環結構中具有5、6或7個碳。術語"烷硫基"指連接有硫基團的上述烷基。在某些實施方案中，"烷硫基"部分表示為-S-垸基、-S-烯基、-8-炔基和-8-((^2)111-1161之一，其中m和R61如上定義。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。25術語"酰氨基"是本領域公認的氨基取代的羰基，包括以下通式所表示的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R50和R51各自獨立表示氫、垸基、烯基、-(CH2)m-R61;或者R50和R51與它們連接的N原子一起構成環結構中具有4-8個原子的雜環；R61表示芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；m是0或1-8的整數。本發明中，酰胺的某些實施方式不包括二酰亞胺，它可能不穩定。術語"胺"和"氨基"是本領域公認的，指未取代和取代的胺，例如以下通式所表示的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R50、R51和R52各自獨立表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R61;或者R50和R51與它們連接的N原子一起構成環結構中具有4-8個原子的雜環；R61表示芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；m是0或l-8的整數。因此，術語"烷基胺"包括連接有取代或未取代的烷基的上述胺基團，即，R50和R51中至少一個是烷基。本文所用術語"芳垸基"指芳基(如芳基或雜芳基)取代的烷基。本文所用術語"芳基"包括可包含0-4個雜原子的5-、6-和7元單環的芳族基團，例如、苯、蒽、萘、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。在環結構中具有雜原子的那些芳基也稱為"芳基雜環"或"雜芳族"。芳環可在一個或多個環位置用上述取代基取代，例如鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亞磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。術語"芳基"也包括具有兩個或多個環的多環系統，其中兩毗鄰環共用兩個或多個碳(所述環是"稠合環")，其中至少一個環是芳族，例如其他環可以是環垸基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基。術語"布朗斯臺德酸"指可用作氫離子(質子)供體的任何物質。術語"羧基"包括由以下通式代表的部分0R55X50X50R56其中X50是鍵或表示氧或硫；R55和R56各自獨立地表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或藥學上可接受的鹽，其中m和R61如上定義。術語"雙基"指烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基與雜芳烷基的一系列二價基團中的任一種。例如，\是是芳垸基雙基；烷基雙基；\也是烷基雙基；是(烷基)雜芳垸基雙基。典型的例子包括通式結構(CH2)x所示的亞烷基(其中X是1-6)，與具有2-6個碳原子和一個或多個雙鍵或三鍵的相應亞烯基(alkenylene)和亞炔基(alkynylene)連接基團(linker);具有3-8個環成員的亞環烷基；其中一個開放的化合價位于芳環、一個位于烷基部、，分的芳烷基，例如；\=/及其異構體，"有效量"指按照所治療疾病的臨床上接受的標準，作為所需劑量方案的一部分給藥時帶來所需效果，例如細胞增殖速率和/或細胞存活率改變的化合物本文所用術語"鹵代垸基"指任何位置上1至所有氫原子被鹵素取代的烷基。"全鹵代烷基"是所有氫均被鹵素取代的情況。本文所用術語"雜原子"指除碳或氫以外的任何元素的原子。雜原子的例子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。術語"雜環基"或"雜環基團"指3至10元環結構，在一些情況下是3至277元環，它們的環結構中包括l-4個雜原子。雜環也可以是多環。雜環基包括例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，異苯并呋喃(isobenzofuran)、色烯、咕噸、氧硫雜蒽(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、1,5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱(furazan)、吩卩惡嗪、吡咯烷、四氫呋喃(oxolane)、四氫噻吩(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內酰胺(如(3-丙內酰胺和吡咯垸酮(pyrrolidinone))、磺內酰胺、磺內酯等。雜環可在一個或多個位置用上述取代基取代，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等d與本發明化合物一起使用的術語"分離"指該化合物不在細胞或有機體中，且該化合物與天然情況下通常伴隨其存在的一些或所有組分分離。術語"路易斯酸"指可用作電子對受體的任何物質。除非碳原子數目另有說明，本文所用"低級烷基"指如上定義但在其主鏈結構中具有M0個碳原子，在一些實施方式中具有1-6個碳原子的烷基。類似地，"低級烯基"和"低級炔基"具有相似的鏈長。某些烷基是低級烷基。在一些實施方式中，本文中稱為烷基的取代基是低級烷基。本文所用術語"硝基"指-N02;術語"鹵素"指-F、-Cl、-Br或-I;術語"巰基"指-SH;術語"羥基"指-OH;術語"磺酰基"指-S(V。術語"氧代"指羰基氧(=0)。術語"多環基"或"多環基團"指兩個或多個環(例如，環垸基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基)，其中兩毗鄰環共用兩個或多個碳，例如所述環是"稠合環"。經非毗鄰原子連接的環稱為"橋"環。多環的各環可用上述取代基取代，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅垸基、醚、垸硫基、磺酰基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、陽CN等。與本發明化合物一起使用的術語"差向異構純"指該化合物基本不含結合W的立體中心的構型被反轉的該化合物的立體異構體。例如，下式代表的差向異構純的化合物表含下式代其中R1、R2、R3、R4、R7、R7、118和R9如下定義。差向異構純的化合物含有小于約20%質量、小于約15%質量、小于約10%質量、小于約5%質量或小于約3%質量(相對于該化合物)的結合W的立體中心的構型被反轉的立體異構化合物。本文所用術語"保護基"指表示保護可能的反應性官能團不發生不希望的化學轉化的臨時取代基。這種保護基的實例分別包括羧酸的酯、醇類的甲硅烷醚，以及醛和酮的縮醛和縮酮。有人總結了保護基化學的領域(Greene，T.W.;Wuts，P.G.M，《有機合成的保護基團》(尸rofec"veOom戸/"Oga"/c辦"Aw/勻，第二版；Wiley:紐約，1991)。在一些情況下，被保護的官能團和保護基被一起認作一個部分。例如，下面所示的片段有時稱為碳酸芐基酯；即，被保護的(下劃線的)O構成碳酸酯的一部分。29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>相似地，下面所示的片段稱為氨基甲酸芐基酯，其中被保護的N構成氨基甲酸酯的一部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本文所用的術語"糖"指天然或非天然的單糖、二糖或含有一個或多個吡喃糖或呋喃糖環的寡糖。所述糖可通過醚鍵或烷基鍵與本發明的甾族生物堿共價結合。在某些實施方案中，糖部分可以在糖環的端基異構中心(anomericcenter)共價連接于本發明的甾族生物堿。糖可能包括但不限于核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、葡萄糖和海藻糖。本文所用術語"亞磺酰氨基(sulfonamido)"或"磺酰胺(sulfonamide)"包括具有下式的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R50如上定義。術語三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基(tosyl)、甲磺酰基(mesyl)和九氟丁磺酰基(nonaflyl)分別指三氟甲磺酰基、對-甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。術語三氟甲磺酸酯(triflate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)與九氟丁基磺酸酯(nonaflate)分別指三氟甲磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯與九氟丁基磺酸酯官能團與含有所述基團的分子。術語"硫代"指羰基硫^S)。應該知道"取代"或"用...取代"包括的隱含條件是這種取代符合被取代原子和取代基所允許的化合價，并且取代得到穩定的化合物，例如不會通過重排、環化、消除或其它反應而發生自動轉化。本發明化合物可以具體的幾何或立體異構形式存在。本發明考慮了所有這種化合物，包括順式和反式異構體、R-和S-對映體、非對映體、(D)-異構體、(L)-異構體、它們的外消旋混合物以及其它混合物，所有這些都落在本發明的范圍內。取代基，例如烷基中可存在其它不對稱碳原子。所有這種異構體及其混合物屬于本發明。如上所述，本發明化合物的某些實施方式可含有堿性官能團，如氨基或烷基氨基，因此，能夠與藥學上可接受的酸形成藥學上可接受的鹽。在這個方面，術語"藥學上可接受的鹽"指本發明化合物的相對無毒的、無機和有機酸加成鹽。這些鹽可以在給藥載體或劑型制造過程中原位制備，或者通過使游離堿形式的本發明純化化合物單獨與合適的有機或無機酸反應，然后在隨后的純化中分離如此得到的鹽來制備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(napthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽與月桂基磺酸鹽等。(參見，例如Berge等，"藥物鹽"(PharmaceuticalSalts),/尸/za度<Sc/,，(1977)66:1-19)。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括所述化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，例如從無毒的有機或無機酸(制備)。例如，這種常規無毒鹽包括衍生自無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；由有機酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic)、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸(salicyclic)、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、異硫羰酸(isothionic)等制備的鹽。在其它情況中，本發明化合物可含有一個或多個酸性官能團，因此能與藥學上可接受的堿形成藥學上可接受的鹽。在這種情況下，術語"藥學上可接受的鹽"指本發明化合物的相對無毒的、無機和有機堿加成鹽。類似地，這些鹽可以在給藥載體或劑型制造過程中原位制備，或者通過使游離酸形式的純化化合物單獨與合適的堿，例如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，與氨，或與藥學上可接受的有機伯胺、仲胺或叔胺反應來制備。代表性的堿或堿土鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂與鋁鹽等。用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(參見例如，Berge等，同上)甾族生物堿化合物的合成上述擴環的甾族生物堿衍生物可由天然產生的甾族生物堿或其合成類似物直接制備。在某些情況下，甾族生物堿原料可以是環杷明或蒜藜蘆堿。這些甾族生物堿可購得或由臭菘(Ca/(/bmZc"m)提取。簡要說，本發明方法包括以下步驟環丙烷化合適的甾族生物堿衍生物原料，然后對環丙基衍生物進行擴環重排。在一些情況下，可能需要在環丙烷化之前適當地保護或轉化分子上的反應官能團。例如，可以在環丙烷化之前保護R1上的醇和稠合呋喃并-哌啶環上的仲氮。在某些實施方式中，優選這樣的保護基，其可有效加入生物堿并從生物堿上有效去除，在合成過程中產生具有改進的處理特性的中間體，以便有效純化合成的中間體。氧保護基的例子包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、特戊酸酯、苯甲酸酯、碳酸烷基酯、碳酸烯基酯、碳酸芳基酯、碳酸芳垸基酯(如碳酸芐基酯)、碳酸2,2,2-三氯乙基酯、垸氧基甲基醚、芳烷氧基甲基醚、垸硫基甲基醚(alkylthiomethlether)、芳烷基硫醚(aralkylthioether)、芳硫基醚(arylthioether)、三垸基甲硅垸基醚、垸基芳基甲硅烷基醚、芐基醚、芳基甲基醚和烯丙基醚。氮保護基的例子包括但不限于..甲酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰、苯甲酰胺、氨基甲酸垸基酯、氨基甲酸芳垸基酯(如氨基甲酸芐基酯)、氨基甲酸芳基酯、烯丙基、芳垸基、烷氧基甲基、芳垸氧基甲基、N-2-氰基乙基、二芳基膦酰胺(diarylphosphinamide)、亞氨逐膦酸二烷基酯(dialkylphosphinamidate)、亞氨逐膦酸二芳基酯32(diarylphosphinamidate)禾卩三烷基甲硅烷基。可用于本發明方法的其他保護基參見GreenT.W.;WutsP.G.有機合成中的保護(ProtectiveinOrganicSynthesis)第3版，約翰韋利森公司(JohnWiley&Sons,Inc.)1999。可利用多種環丙垸化劑環丙烷化所述甾族生物堿。通常使用l，l-鹵代烷基金屬絡合物和稱為卡賓體的反應性物質環丙垸化烯烴。一般利用二碘垸或重氮垸和金屬或有機金屬物質如Et2Zn、/Bu3Al、釤、銅、銠或鈀制備這些試劑。在某些實施方式中，利用Et2Zn和二碘代甲烷產生l,l-鹵代垸基金屬物質。可通過加入某些試劑如酸，改變l,l-鹵代垸基鋅絡合物的反應性和易處理性。據信，將酸加入1,1-卣代垸基鋅物質將產生垸基鋅混合鹽。在下述實施例中，二芳基磷酸與二碘代甲垸和二乙基鋅混合產生推定的鹵代烷基磷酸鋅(haloalkylzincphosphate)環丙烷化劑。可使用各種磷酸產生推定的鹵代垸基磷酸鋅。可利用其它已知的環丙烷化方法，例如利用硫內镥鹽來與和羰基共軛的烯烴反應從而添加CH2或CH-烷基或CH-芳基的那些方法，以及重氮烷基和a-重氮-羰基化合物(例如，重氮甲垸和重氮乙酸乙酯)的金屬催化分解這些方法不難獲得具有烷基、芳基、垸氧基羰基(-COOR)或酰基取代基的環丙烷。其它環丙烷化劑參見Masalov等，OrganicLetters(2004)6，2365-2368，以及Hansen等，Chem.Comm.(2006)4838-4840。環丙基環可以是取代或未取代的。在環丙基環被取代的情況下，重排和擴環后連接于環丙垸的亞甲基的基團可安置在D環上。可在非質子溶劑中進行環丙烷化反應。合適的溶劑包括醚，例如二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃等；鹵化溶劑，例如氯仿、二氯甲垸、二氯乙垸等；脂族或芳族烴溶劑，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、戊垸等；酯與酮，例如乙酸乙酯、丙酮和2-丁酮；極性非質子溶劑，例如乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺等；或者兩種或多種溶劑的組合。在某些實施方式中，二氯甲垸是在使用二烷基鋅和二碘甲垸時用于環丙垸化的溶劑。在下述實施例中，通過下述方法制備含有環丙烷化劑的溶液首先將磷酸溶液加入二乙基鋅的溶液中，然后向反應溶液中加入二碘代甲烷。然后向該溶液中加入環丙烷化底物。或者，可以在環丙烷化底物的存在下，通過改變加入試劑的順序制備環丙垸化劑。在某些實施方式中，環丙烷化反應通過以下步驟進行首先將磷酸加入二烷基鋅的溶液中，然后加入環丙烷化底物，最后加入二鹵代垸。使用這種方法的情況下，在受控條件下產生環丙烷化劑，并立即與環丙垸化底物反應。合成環丙烷化的甾族生物堿核心后，可用本領域已知的各種官能化反應衍生該化合物。代表性例子包括鈀與烯基鹵或芳基鹵的偶聯反應、氧化、還原、與親核試劑的反應、與親電子試劑的反應、周環反應、自由基反應、設置保護基、去除保護基等。在有路易斯或布朗斯臺德酸存在下，環丙基類似物進行重排與擴環從而得到D環增加一個碳的甾族生物堿類似物。環丙垸化和擴環可以在兩步驟單反應器過程中或兩步驟兩反應器過程中發生。在相同反應容器中進行環丙垸化和擴環反應時，環丙烷化反應完成后加入用于啟動擴環重排的酸。在某些條件下，在環丙烷化甾族生物堿的過程中產生的鋅鹽本身可用作路易斯酸，以催化擴環重排。可通過加入酸產生更多活性路易斯酸，以調節環丙垸化后產生的鋅鹽的反應性。如下文實施例章節所述，環丙垸化反應完成后，向環丙垸化反應容器中加入甲磺酸。合適酸的其他例子包括但不限于鋅鹽、硼化合物、鎂鹽、鈦鹽、銦鹽、鋁鹽、錫鹽、鑭鹽、三氟甲磺酸、二芳氧基磷酸、乙酸和HC1。在本發明的某些實施方式中，所用路易斯酸是鋅鹽或BF3。可利用本領域已知的各種官能化反應官能化這些擴環類似物。代表性例子包括鈀與烯基鹵或芳基鹵的偶聯反應、氧化、還原、與親核試劑的反應、與親電子試劑的反應、周環反應、自由基反應、設置保護基、去除保護基等。藥物組合物可采用一種或多種藥學上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑將本文所述化合物配制成適合給藥的組合物。該藥物組合物可特別配制成以固體或液體形式給藥的形式，包括適合以下給藥途徑的形式(1)口服給藥，例如灌服劑(drench)(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑(如靶向口頰、舌下與全身吸收)、膠囊、大丸劑(b0lus)、粉末劑、粒劑、敷用于舌的糊劑；(2)胃腸外給藥，例如以諸如無菌溶液或混懸液或緩釋制劑通過皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射給藥；(3)局部應用，例如以乳膏、軟膏或控釋貼劑或噴霧劑應用于皮膚；(4)陰道內或直腸內給藥，例如作為陰道栓、乳膏劑或泡沫劑；(5)舌下給藥；(6)眼部給藥；(7)透皮給藥；(8)肺部給藥或(9)鼻部給藥。可用于該藥物組合物的水性和非水性載體的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它們的合適混合物，植物油如橄欖油，以及可注射有機酯，如油酸乙酯。可通過使用涂料如卵磷脂、如果是分散體則保持所需粒度、以及使用表面活性劑，來維持合適的流動性。這些組合物也可含有佐劑，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、潤滑劑和/或抗氧化劑。也可通過包含各種抗菌劑和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來保證本文所述化合物免受微生物的作用。組合物中也可能需要包含等滲劑，如糖、氯化鈉等。此外，可通過加入能延緩吸收的物質，例如單硬脂酸鋁和明膠以實現可注射的藥物形式的長期吸收。制備這些制劑或組合物的方法包括使化合物與載體和任選的一種或多種輔助成分混合的步驟。一般通過使化合物與液體載體，或精細磨碎的固體載體或二者均勻且緊密地結合，然后(如果需要)使產品成形，來制備制劑。當將本文所述化合物作為藥物給予人和動物時，可以其本身，或者作為含有(例如)0.1-99%，或約10-50%、或約10-40%、或約10-30、或約10-20%、或約10-15%活性成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物給予。可改變該藥物組合物中活性成分的實際劑量水平，從而獲得在具體患者、組成與給藥方式條件下有效實現所需治療應答且對患者無毒性的活性成分含量。選擇的劑量水平取決于各種因素，包括所用的該具體化合物或其酯、鹽或酰胺的活性，給藥途徑，給藥時間，所用具體化合物的排出或代謝速率，吸收的速率和程度，治療的持續時間，與所用具體化合物聯用的其它藥物、化合物和/或物質，所治療患者的年齡、性別、體重、狀況、總體健康情況與以前的病史等醫學領域熟知的因素。通常，本文所述化合物合適的每日劑量是能有效產生療效的最低劑量的化合物用量。這種有效劑量通常取決于上述因素。對于患者，當用于所示作用時，該化合物的口服、靜脈內和皮下劑量一般為每公斤體重每天約0.0001-200mg、或約0.001-100mg、或約0.01-100mg、或約0.1-100mg、或約1-50mg。該化合物的給藥頻率可以是每天、每隔一天、每周三次、每周兩次、每周一次或每兩周一次。該給藥方案可包括"藥物假期"，即可以給藥兩周、停藥一周，或者給藥三周、停藥一周，或者給藥四周、停藥一周等，或者沒有藥物假期連續給藥。該化合物可通過口服、靜脈內、腹膜內、局部、透皮、肌內、皮下、鼻內、舌下或任何其它途徑給藥。接受該治療的對象一般是需要治療的任何動物，包括靈長類，特別是人，以及其它哺乳動物，例如馬、牛、豬和綿羊；以及家禽和寵物。治療方法Hedgehog信號傳導在許多發育階段，尤其是左右對稱性形成中至關重要。hedgehog信號轉導喪失或降低導致多種發育缺陷和畸形，最明顯的一種情況是獨眼。己證明許多腫瘤和增殖性病癥依賴于hedgehog途徑。這些細胞的生長和存活可能受本文所述化合物處理的影響。近年來，有報道稱散發基底細胞癌(Xie等，Nature,(1998)391:90-92)和中樞神經系統中的原發性神經外胚層瘤(Reifenberger等，Ca證Res，(1998)58:1798-1803)中出現活化性hedgehog途徑突變。許多類型的癌癥也顯示hedgehog途徑的不受控激活，例如胃腸道癌癥，包括胰腺癌、食道癌、胃癌(Berman等，Nature,(2003)425:846-851;Thayer等，Nature,(2003)425:851-856);肺癌(Watkins等，Nature,(2003)422:313-317):前列腺癌(Karhadkar等，Nature,(2004)431:707712;Sheng等，MolecularGa證，(2004)3:29-42;Fan等，Endocrinology,(2004)145:3961-3970);乳腺癌(Kubo等，CancerResearch,(2004)64:6071-6074;Lewis等，JournalofMammaryGlandBiologyandNeoplasia,(2004)2:165-181)與肝細胞癌(Sicklick等，"ASCO大會"(ASCOconference)(2005);Mohini等，"AACR大會"(AACRconference)(2005))。例如，已證明hedgehog途徑的小分子抑制能抑制基底細胞癌(Williams，等，2003PNAS100:4616-4621)、髓母細胞瘤(Berman等，Science(2002)297:1559-1561)、胰腺癌(Berman等，Nature(2003)425:846-851)、胃腸道癌癥(Berman等，Nature(2003)425:846-851，公開的PCT申請WO05/013800)、食道癌(Berman等，Nature(2003)425:846-851)、肺癌(Watkins等，Nature(2003)422:313-317)和前列腺癌(Karhadkar等，Nature(2004)431:707-712)的生長。此外，已證明許多癌癥類型中hedgehog途徑不受控地激活，例如，乳腺癌(Kubo等，2004.CancerResearch64:6071-6074)、肝細胞癌(Patil等，第96屆AACR年會，摘要#2942(2005);Sicklick等，ASCO年會，摘要#9610(2005))、血液惡性腫瘤(Watkins和Matsui，未發表的結果)、基底細胞癌(Bale和Yu，HumanMolec.Genet.(2001)10:757-762Xie等，Nature(1998)391:90-92)、髓母細胞瘤(Pietsch等，CancerRes.(199757:2085-2088)和胃癌(Ma等，Carcinogenesis,2005年5月19日(電子公開)(2005))。此外，研究人員發現用小分子抑制hedgehog途徑能緩解銀屑病的癥狀(Tas等，Dermatology(2004)209:126-131)。如實施例所示，本文所述化合物能調節hedgehog途徑，所選化合物能抑制腫瘤生長。因此，相信這些化合物可用于治療各種過度增殖性疾病，例如各種癌癥。可用本文所述方法治療的增殖性疾病包括肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、其他肺系癌癥、髓母細胞瘤和其他腦癌、胰腺癌、基底細胞癌、乳腺癌、前列腺癌和其他泌尿生殖系統癌癥、胃腸道間質瘤(GIST)和其他胃腸道癌癥、結腸癌、結直腸癌、卵巢癌、造血系統癌癥(包括多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及骨髓發育異常綜合征)、真性紅細胞增多、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、重鏈病、軟組織肉瘤、如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、黑色素瘤和其他皮膚癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌(stadenocarcinoma)、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽道癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、膀胱癌和其他泌尿生殖系統癌癥、上皮癌、膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、成少突神經膠質細胞瘤、腦脊膜瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、子宮內膜癌、濾泡性淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、小細胞癌、特發性血小板增多癥、特發性骨髓外化生、嗜酸性細胞增多綜合征、系統性肥大細胞增多癥、家族性嗜酸性細胞增多癥、慢性嗜酸細胞性白血病、甲狀腺癌、神經內分泌癌和類癌瘤。其他疾病包括格林綜合征和銀屑病。接受該治療的對象一般是需要治療的任何動物，包括靈長類，特別是人，以及其它哺乳動物，例如馬、牛、豬和綿羊；以及家禽和寵物。本文所述的hedgehog抑制劑可與其他癌癥治療聯用。例如，它們可與手術治療、放療、生物治療(例如，干擾素、細胞因子一如干擾素a、干擾素Y和腫瘤壞死因子、造血生長因子、單克隆血清治療、疫苗和免疫刺激劑)；抗體(如阿瓦斯丁(Avastin)、艾比特斯(Erbitux)、利妥昔(Rituxan)和貝克薩(Bexxar));內分泌治療(包括肽激素、皮質類固醇、雌激素、雄激素和芳香酶抑制藥)；抗雌激素藥物(如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)；LHRH激動劑(如高斯科林(goscrclin)和醋酸亮丙瑞林)；抗雄激素藥物(如氟他胺和比卡魯胺)；基因治療；骨髓移植；光動力學治療(如維替泊芬(vertoporfin)(BPD-MA)、酞菁、光敏劑Pc4和去甲氧基-竹紅菌甲素A(2BA-2-DMHA))以及化療聯用。化療劑的例子包括吉西他濱、甲氨蝶呤、紫杉醇、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環磷酰胺、異環磷酰胺、亞硝基脲、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、達卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊甙、潑尼松龍、地塞米松、阿糖胞苷(cytarbine)、喜樹堿(campathecin)、博來霉素、多柔比星、去甲氧基柔紅霉素、道諾霉素、放線菌素d、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、長春堿、長春新堿和長春瑞濱。其他藥物包括氮芥(如環磷酰胺、異環磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法侖)、亞硝基脲(如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸酯(如白消安和曲奧舒凡)、三氮烯(如達卡巴嗪和替莫唑胺)、含鉑化合物(如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)、長春花生物堿(如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱)、紫杉垸類(如紫杉醇和多西他賽)、表鬼臼毒素類(如依托泊甙、替尼泊苷、拓撲替康、9-氨基喜樹堿、伊立替康(Camptoirinotecan)、克立那托、絲裂霉素C和絲裂霉素C)、抗代謝藥、DHFR抑制劑(如甲氨蝶呤和三甲曲沙)、IMP脫氫酶抑制劑(如霉酚酸、噻唑呋林、利巴韋林和EICAR)、核糖核苷酸還原酶抑制劑(如羥基脲和去鐵胺)、尿嘧啶類似物(如氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(Ratitrexed)和卡培他濱)、胞嘧啶類似物(如阿糖胞苷(araC)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟達拉濱)、嘌呤類似物(如巰基嘌呤和硫鳥嘌呤)、維生素D3類似物(如EB1089、CB1093和KH1060)、異戊二烯化抑制劑(如洛伐他汀)、多巴胺能神經毒素(如l-甲基-4-苯基吡啶鏡離子)、細胞周期抑制劑(如星孢素)、放線菌素(如放線菌素D和更生霉素)、博來霉素(如博來霉素A2、博來霉素B2和培洛霉素)、蒽環類抗生素(如道諾霉素、多柔比星(阿霉素)、去甲氧基柔紅霉素、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌)、MDR抑制劑(如維拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制劑(如毒胡蘿卜素)、伊馬替尼、沙利度胺、來那度胺(lenalidomide)、埃羅替尼、吉非替尼、索拉非尼和舒尼替尼(sunitinib)和蛋白酶體抑制劑，包括硼替佐米(bortezomib)。當本文所述的hedgehog抑制劑與其他治療，如其他治療劑或放療或手術聯用時，在大部分情況下每種藥物或治療的劑量低于單用這種藥物治療時的相應劑量。另外，本文所述hedgehog抑制劑和第二種治療劑通常不必在同一藥物組合物中給藥，鑒于不同的物理和化學性質，可通過不同途徑給藥。例如，可以將一種化合物口服給藥，而第二種治療劑靜脈內給藥。熟練臨床醫師能夠確定給藥方式和可能時建議在同一藥物組合物中給藥。可按照本領域已經建立的方案進行初始給藥，然后，熟練臨床醫師根據觀察到的效果可改變給藥劑量、給藥方式和給藥時間。hedgehog抑制劑和第二種治療劑和/或放療可同時給予(例如，同時、基本同時或在同一治療方案中)或者依次給予(即一個接一個，中間任選有一定時間間隔)，這取決于增殖性疾病的特性、患者狀況和所給的第二種治療劑和/或放療的實際選擇。如果hedgehog抑制劑和第二種治療劑和/或放療不同時或不基本同時給予，那么最優的給予順序可能因不同情況而不同。因此，在某些情況下，可首先給予hedgehog抑制劑，然后給予第二種治療劑和/或放療，在其它情況下，可以首先給予第二種治療劑和/或放療，然后給予hedgehog抑制劑。在一個治療方案中，可重復進行這種交替給藥。熟練醫師在評估所治療疾病和患者狀況后，能夠確定治療方案中給予的順序和重復給予每種治療劑的次數。例如，可首先第二種治療劑和/或放療，特別是如果它是細胞毒劑時，然后通過給予hedgehog抑制劑繼續治療，然后(確定是有利的話)給予第二種治療劑和/或放療，如此重復，直到完成該治療方案。實施例現已總體描述了本發明，參考以下實施例更易于理解本發明，這些實施例只是為說明本發明的某些方面與實施方案，而非限制本發明。實施例1將重結晶的環杷明2(14.1g，34.0mmol，1當量)溶解于無水DCM(70mL)和無水MeOH(29mL)中。冷卻該澄清溶液，加入三乙胺(10.4g，102.7mmol，3當量)，然后加入氯甲酸芐酯(6.20g，36.3mmol，1.1當量)。完成加入后，在冰浴中攪拌該溶液30分鐘。用3小時加入三份氯甲酸芐酯(3X0.35g，3.46mmol，0.03當量)。用水(71mL)緩慢終止該反應，同時保持溫度低于2(TC。攪拌該混合物15分鐘，然后沉降和分層。用硫酸鈉干燥有機層，過濾。用無水吡啶(30mL)緩沖合并的濾出液，濃縮，用額外的無水吡啶(43mL)交換溶劑，濃縮。進一步再用無水吡啶(85mL)稀釋該化合物的吡啶溶液(43mL)。向反應混合物中緩慢加入三甲基乙酰氯(8.3g，68.7mmol，2當量)，將該反應加熱至45°C。在45'C攪拌該反應30分鐘。冷卻該反應，加入無水MeOH(4.5mL)終止該反應。終止的反應混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后用甲苯(97mL)稀釋，并依次用水(35mL)和10wt。/o碳酸鈉水溶液(100mL)處理。劇烈攪拌后，分層，用水(2x100mL)洗滌有機層兩次，用硫酸鈉干燥，過濾。用甲苯(49mL)沖洗濾餅，棄去濾餅。濃縮合并的濾出液，通過濃縮用甲苯(145mL)交換溶劑，進一步濃縮至干。由甲苯和庚烷重結晶該產物。通過抽濾分離該結晶產物，用冷庚烷洗滌，干燥至恒重，得到15.1g所需產物。步驟B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>通過由無水DCM(42mL)濃縮干燥雙(2，6-二甲基苯基)磷酸酯(10.65g，34.8mmol，3.1當量)，并保持在氮氣氣氛下。然后，將該磷酸酯再次溶解于無水DCM(110mL)中。在另一燒瓶中，制備純二乙基鋅(4.17g，33.8mmol，3.0當量)的無水DCM(35mL)溶液，冷卻至-25。C。用1小時將該磷酸酯溶液緩慢轉移到含有二乙基鋅溶液的容器中，保持溫度等于或低于-10'C。使澄清的乙基磷酸鋅溶液升溫至O'C并攪拌15分鐘。將二碘代甲垸(9.25g，34.5毫摩爾，3.0當量)緩慢加入該乙基磷酸鋅溶液中，將該反應的溫度保持在0-5。C之間。加入完成后，再攪拌該鋅卡賓體溶液20分鐘。在另一燒瓶中，將化合物3(7.20g，11.4mmol，1當量)溶解于無水DCM(36mL)中并轉移至反應燒瓶中。完成加入后，撤去冰浴，使反應混合物升溫至室溫。6小時后，將該燒瓶的內容物冷卻至-53'C。加入甲磺酸(3.38g，35.2mmol，3.1當量)的無水DCM(3mL)溶液，將該反應的溫度保持在-45"C以下。IO分鐘后，將嗎啉(20g，230mmo1，20當量)加入該反應混合物中，將該反應的溫度保持在-4(TC以下。使該反應過夜升溫至室溫。過濾去除嗎啉鹽，用DCM(22mL)沖洗濾餅。用2N鹽酸(2x140mL)、5%碳酸氫鈉水溶液(140mL)、5%碳酸氫鈉水溶液(70mL)和5%亞硫酸氫鈉水溶液(70mL)和鹽水(144mL)洗滌合并的濾出液。用硫酸鎂干燥有機層，過濾。未干的情況下，將DCM溶液濃縮，用甲醇(280mL)交換溶劑。用冰浴冷卻-懸浮液，攪拌40分鐘。過濾分離固體，用冰冷的平醇洗滌兩次(2x25mL)，干燥至恒重，得到5.94g所需產物。步驟C:4在圓底燒瓶中，將化合物4(11.67g，18.1mmol，1當量)和20%濕碳載氫氧化鈀(2.40g，1.71mmo1，0.09當量)放置在氮氣氣氛下，用EtOAc(115mL)和甲苯(60mL)稀釋。用氮氣(3X)以抽空/吹掃循環對該溶液脫氣，用氫氣重復該過程。在室溫下劇烈攪拌該懸浮液1.5小時。用氮氣替換氫氣氣氛。向該反應中加入乙二胺(0.57g，9.5mmol，0.52當量)，得到的混合物攪拌20分鐘。在氮氣下過濾該溶液，用2%(wt/wt)乙二胺水溶液(125mL)、然后是水(130mL)洗滌濾出液，接著用硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑，在真空下將濾出液濃縮至干。用甲苯(2x55mL)在旋轉蒸發器上追趕(chase)剩余的固體，得到的物質無須進一步純化即可用于下一個步驟。將來自前一個步驟的物質溶解于無水DCM(26mL)中。將得到的澄清溶液加入1MDIBAL的DCM溶液(65mL，65mmol，3.6當量)中，同時將該反應的溫度保持在-10和-25t:之間。30分鐘后，用丙酮(13mL)終止該反應，將該反應的溫度保持在0。C或O'C以下。攪拌終止的反應混合物17分鐘后，將其逐份加入含有冰冷的經攪拌的20。/。(wt/wt)羅謝爾鹽水溶液(200mL)的燒瓶中。在室溫下攪拌得到的凝膠狀懸浮液15小時。攪拌后，分離清澈的層，再用DCM(30mL)反萃取水層。用水(60mL)洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥。過濾去除并棄去干燥劑。真空下濃縮濾出液，將溶劑交換為甲苯(225mL逐份加入)。將得到的溶液進一步濃縮成懸浮液(50mL)，并用庚垸(115mL)稀釋。加熱得到的混合物，直到其變得均一(92'C)。通過12小時將該溶液緩慢冷卻至15°C，然后再保溫16小時。通過抽濾分離該結晶產物，用庚烷(2x75mL)洗滌，干燥至恒重，得到7.70g所需產物。向圓底燒瓶中依次加入高烯丙醇(7.50g，17.6mmol，1當量)、三-叔丁醇鋁(6.10g，24.8mmol，1.4當量)、無水甲苯(l15mL)和2-丁酮(90g，1.24mol，7當量)。在氮氣氣氛下將該懸浮液加熱到75'C16小時。然后，使反應溫度冷卻至49"C。將20%(w/w)酒石酸鉀鈉水溶液(226g)加入攪拌的懸液中。在室溫下攪拌該懸浮液3.5小時。分層。用20。/。羅謝爾鹽水溶液(2x250mL)和水(225mL)洗滌有機層，然后用硫酸鈉干燥，并過濾。用甲苯(30mL)沖洗殘留物，棄去殘留物。將合并的有機相濃縮至干。由2-丙醇(250mL逐份加入)濃縮至最終溶液質量為44g，以便去除物質中殘留的反應溶劑。溶劑由2-丙醇交換為庚垸(275mL逐份加入)，至最終溶液質量是41g，能完全沉淀所需產物。用額外的庚烷(40mL)稀釋該懸浮液，室溫攪拌1小時，過濾。用正庚烷(17mL)洗滌該產物，干燥得到5.4g所需產物。步驟D:向圓底燒瓶中加入原料(110mg，0.26mmol，1當量)和10%碳載鈀(106mg)。將該固體懸浮于吡啶(4mL)。將該懸浮液置于氫氣氣氛(l個大氣壓)下，室溫攪拌該混合物過夜。通過硅藻土⑧過濾該反應混合物，真空濃縮濾出液。用硅膠快速色譜純化粗產物(MeOH/DCM5:95)，得到93mg所需化合物。([M+H]=426.6m/z)。實施例2將環杷明2(5.02g，12.2mmol，1.0當量)溶解于無水吡啶(25mL)中。加入DMAP(300mg，2.44mmol，0.2當量)禾口三乙胺(5.5mL，39.1mmol，3.2當量)，然后加入BtO-Cbz(10.5g，39.1mmol，3.2當量)，在4(TC加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，用30mL水處理，加熱得到均一溶液，冷卻至室溫。過濾收集形成的白色沉淀，用水洗滌濾餅(3X50mL)，空氣中干燥，得到9.53g粗產物，由甲苯/庚烷(l:9，70mL)結晶該粗產物得到6.75g所需產物。步驟B:在-20。C，向5.0mLDCM配制的二乙基鋅的溶液(572mg，482pL，4.63mmol，3.00當量)中加入雙(2,6-二甲基苯基)膦酸(1.42g，4.63mmol，3.00當量)的DCM(15mL)溶液，將該反應的溫度保持在-8'C以下。在0'C使該溶液老化15分鐘，加入純二碘甲烷(1.24g，374^L，3.00當量)，(TC老化15分鐘，然后加入雙CBz環杷明(BisCBzcyclopamine)(1.05g，1.54mmol，1.0當量)的DCM(10mL)溶液。用室溫的水浴替代冷卻浴，保持室溫4.5小時。用干冰-丙酮浴將混合物冷卻至-76X:，逐滴加入甲磺酸的DCM溶液(0.6mL50%v/v溶液，4.63mmol，3.0當量)，將該反應的溫度保持在-74。C以下。使該混合物老化15-20分鐘，逐滴加入嗎啉(2.69g，2.70mL，20當量)終止該反應，將該反應的溫度保持在-65'C以下。撤去冷卻浴，攪拌該反應混合物16-18小時，濾除白色沉淀，用2.0MHC1(2x20mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(2x20mL)、水(2x20mL)和鹽水(20mL)依次洗滌濾出液。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮至干，通過硅膠快速色譜純化粗產物(己烷/EtOAc17:3—4:1)，得至U924mg(1.33mmol，86%)所需產物。步驟C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>向EtOAc:甲苯(2:l，60mL)溶液配制的化合物7(4.05g，5.83mmol，1當量)的溶液中加入20。/。碳載氫氧化鈀(823mg，0.583mmol，0.1當量)。使該燒瓶排空氣體并充滿氫氣三次。在氫氣氣氛下攪拌該混合物1小時。加入純乙二胺(0.38mL)，攪拌1小時，濾除催化劑。用EtOAc:甲苯(2:l，12mL)洗滌濾餅兩次。用2。/。乙二胺水溶液(3X20mL)洗滌合并的濾出液，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到2.46g白色結晶固體。步驟D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>向圓底燒瓶中依次加入高烯丙醇8(7.50g，17.6mmol，1當量)、三-叔丁醇鋁(6.10g，24.8mmol，1.4當量)、無水甲苯(115mL)和2-丁酮(90g，1.24mol，7當量)。在氮氣氣氛下將該懸浮液加熱到75°C16小時。然后，使反應溫度冷卻至49'C。將20%(w/w)酒石酸鉀鈉水溶液(226g)加入攪拌的懸液中。在室溫下攪拌該懸浮液3.5小時。分層。用20%羅謝爾鹽水溶液(2x250mL)和水(225mL)洗滌有機層，然后用硫酸鈉干燥，并過濾。用甲苯(30mL)沖洗殘留物，棄去殘留物。將合并的有機相濃縮至干。由2-丙醇(250mL逐份加入)濃縮至最終溶液質量為44g，以便去除物質中殘留的反應溶劑。溶劑由2-丙醇交換為正庚烷(275mL逐份加入)，至最終溶液質量是41g，能完全沉淀所需產物。用額外的正庚垸(40mL)稀釋該懸浮液，室溫攪拌l小時，過濾。用正庚烷(17mL)洗滌該產物，干燥得到5.4g所需產物。■向圓底燒瓶中加入原料(110mg，0.26mmol，1當量)和10%碳載鈀(106mg)。將該固體懸浮于吡啶(4mL)。將該懸浮液置于氫氣氣氛(l個大氣壓)下，室溫攪拌該混合物過夜。通過硅藻土⑧過濾該反應混合物，真空濃縮濾出液。用硅膠快速色譜純化粗產物(MeOH/DCM5:95)，得到93mg所需化合物。([M+H]=426.6m/z)。步驟E實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在密封的試管中，加入酮6(85mg，0.199mmol，1當量)和三乙二醇(2mL)，然后是一水合肼(500mg，10mmol，50當量)和碳酸鉀(138mg，1mmol，5當量)。密封該試管，在150'C加熱該反應16小時。使該反應冷卻至室溫，加入水。用氯仿萃取殘留物(3X)。用水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，濃縮至干。用硅膠快速色譜純化無色油狀物(DCM/MeOH96:4)。匯集純化組分，濃縮至干。將得到的油狀物溶解于MTBE中，用水(2X)、2NNaOH和鹽水洗滌。用Na2S04干燥合并的有機層，過濾，蒸發，得到64mg白色泡沫狀所需物質。([M+H]=412.7m/z)。向密封的試管中加入化合物5(223mg，0.52mmol，1當量)和DMF(1mL)。加入2-溴丙烷(1.3g，10.5mmo1，20當量)和Na2C03(73mg，0.68mmol,1.3當量)，密封該燒瓶，加熱至5(TC。攪拌該混合物16小時，此時觀察到約70%轉化。加入額外的(0.26g，2.12mmol，4當量)。攪拌該反應2小時，加入額外的2-溴丙垸(0.13g，1.1mmol，2當量)。再攪拌該反應1小時。使該反應冷卻至室溫，加入水。用MTBE萃取殘留物(3X)。用鹽水洗滌合實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>并的有機層，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮至干。用硅膠快速色譜(DCM/MeOH99:1)純化白色泡沫，得到206mg白色泡沫狀N-異丙基衍生物。將該N-異丙基衍生物(205mg，0.44mmol，1當量)溶解于4-甲氧基吡啶(1.5mL)中。將該燒瓶置于惰性氣氛下，加入Pd/C10。/。(濕，奧德里奇德固賽(AldrichDegussa)E101型，40mg)。密封該燒瓶，用氫氣吹掃三次，放置在1個大氣壓的氫氣下16小時。將硅藻土⑧加入反應混合物中。通過小硅藻土⑧墊過濾該混合物，用EtOAc洗滌。用1NHC1水溶液洗滌有機層(2x)，然后用水洗滌。用Na2S04干燥有機層，通過棉花過濾，蒸發得到34mg粗產物。用2NKOH中和水層，并用DCM萃取(3X)。用水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，通過棉花過濾，與最初34mg粗產物混合。用硅膠快速色譜純化粗產物(己烷/EtOAc(6:4))，得到80mg所需產物。([M+H]=468.7m/z)。在圓底燒瓶中，將化合物6(88mg，0.21mmol，1當量)溶解于無水THF(lmL)中。使該混合物冷卻至0。C。依次加入吡啶(84pL，1mmol，5當量)和過氧苯甲酰(150mg，0.62mmol，3當量)。用2小時使該均一混合物逐步升溫至室溫，室溫攪拌過夜。通過加入飽和的NaHC03終止該反應。用MTBE萃取殘留物。用水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。實施例5用硅膠快速色譜純化粗產物(己垸/EtOAc(9:1至4:1))，得到白色泡沫狀的N-O衍生產物(60mg,0.11mmol)。將該泡沫溶解于2mLMeOH中，然后是2NKOH水溶液(0.4mL)中。攪拌該混合物1小時。在氮氣流下蒸發大部分MeOH，并加入1NHC1(500nL)。用DCM萃取該物質(3X)。用水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠快速色譜純化粗產物(己烷/EtOAc(88:12—l:1))，得到llmg所需產物。([M+H]=442.5m/z)。在圓底燒瓶中，將化合物6(89mg，0.209mmo1，l當量)和N-(芐氧基羰基)-氨基乙醛(148mg，0.85mmol，4當量)溶解于DCM(2mL)中。加入三乙酸基硼氫化鈉(177mg，0.85mmol，4當量)，室溫下攪拌該反應3小時。將該混合物傾入NaHC03飽和水溶液中，用DCM萃取殘留物(3x)。用水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，通過棉花過濾，蒸發得到泡沫狀固體(247mg)。將該粗產物溶解于EtOAc(2mL)中，并用4MHC1(156pL)處理。30分鐘后，緩慢形成白色沉淀。攪拌得到的槳液15分鐘。過濾得到120mg白色固體。將該物質溶解于EtOAc中，并用NaHC03飽和水溶液處理。收集有機層，用EtOAc萃取水層(2X)。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥。過濾和蒸發得到所需的中間體。該物質無須純化即可用于下一步驟。實施例6步驟A步驟B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將來自步驟A的所有物質溶解于EtOAc(3mL)中，并用Pd/C10%(30mg，濕，奧德里奇德固賽E101型)處理。密封該燒瓶，用氫氣吹掃三次，放置在1個大氣壓的氫氣下過夜。16小時后，通過小硅藻土⑧墊過濾該混合物，用EtOAc洗滌得到52mg白色泡沫狀的胺。步驟C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向含有胺14(52mg，0.11mmol，1當量)的圓底燒瓶中加入1H-四唑-5-乙酸(21mg，0.166mmol，1.5當量)、DCM(2mL)、EDCI(42mg，0.22mmol，2當量)和N,N-二異丙基乙胺(57mg，0.44mmol，4當量)。在室溫下攪拌得到的黃色溶液4小時。通過加入NaHC03飽和水溶液終止該反應，用DCM萃取殘留物(3X)。用Na2S04干燥合并的有機層，通過棉花過濾，蒸發得到62mg灰白色固體。用硅膠快速色譜(MeOH/DCM5:95—10:90)純化該物質，得到31mg所需產物。([M+H]=579.7m/z)。實施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向圓底燒瓶中加入原料(47mg，0.110mmol，1當量)和碳酸鉀(150mg，1.09mmol，10當量)。將固體懸浮于2mLDCM。加入碘代甲垸(14^L，0.22mmol，2當量)，在室溫下攪拌該混合物2小時。TLC(DCM/MeOH95:5)表明〉90%完成。將碘代甲烷(14pL，0.22mmol，2當量)加入該反應混合物中，在室溫下攪拌2小時。向該反應混合物中加入水。相分離，將有機層干燥和濃縮至干。用硅膠快速色譜(DCM/MeOH100:0—98:2)純化殘留物，得到34mg所需產物([M+H]=440.5m/z)。實施例8向圓底燒瓶中加入原料(59mg，0.126mmol，1當量)和碳酸鉀(350mg，2.5mmo1，20當量)。將固體懸浮于3mLDCM。向該反應中加入碘代甲垸(80pL，1.29mmo1,10當量)，室溫下攪拌該混合物過夜。向該反應混合物中加入水。分離有機相，再用DCM反萃取水層。將合并的有機層干燥和濃縮至干。用硅膠快速色譜(DCM/MeOH95:5—90:10)純化殘留物，得到52mg所需產物。([M+H]=639.5m/z)。實施例910在圓底燒瓶中，將化合物5(50mg，0.12mmol，1當量)和N-(叔丁氧基羰基)-氨基乙醛(6mg，0.38mmol，3.1當量)溶解于DCM(2mL)中。加入三乙酸基硼氫化鈉(8mg，0.38mmol，3.1當量)，室溫下攪拌該反應2小時。將該混合物傾入NaHC03飽和水溶液中，用DCM萃取殘留物(3x)。用水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，通過棉花過濾，蒸發得到泡沫狀固體(95mg)。用硅膠快速色譜純化粗產物(EtOAc/己烷1:1)，得到55mg化合物18。步驟B:向圓底燒瓶中加入原料18(800mg，1.4mmol，1當量)。將固體溶解于DCM和TFA的溶液(10mL，1:1)中。室溫下攪拌該溶液45分鐘。使該反應在10。/。碳酸鈉溶液和DCM之間分配。分離有機層，用10%碳酸鈉洗滌。將有機相濃縮至干。殘留物無須進一步純化即可用于下一個步驟。步驟C20向圓底燒瓶中加入原料(300mg，0.64mmol，1當量)，將其溶解于THF/ACN(1:1，4mL)中。向該反應中加入37%甲醛的水溶液(240^L，3.22mmol，5當量)和氰基硼氫化鈉(64mg，1mmol，1.6當量)。室溫下攪拌該混合物30分鐘。然后，使該反應在碳酸氫鈉飽和水溶液和DCM之間分配。分離有機相，干燥和濃縮至干。用硅膠快速色譜(MeOH/DCM5:95—10:90)純化粗產物，得到所需物質。步驟D:向圓底燒瓶中加入原料20(30mg，0.06mmol，1當量)和10%碳載鈀(30mg)。將該固體懸浮于吡啶(2mL)。將該懸浮液置于氫氣氣氛下，室溫攪拌該混合物過夜。通過硅藻土⑧過濾該反應混合物，濾出液濃縮至干。用硅膠快速色譜(MeOH/DCM5:95—10:90)純化粗產物，得到所需物質。([M+H]=497.7m/z)。實施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向圓底燒瓶中加入原料(85mg，0.20mmol，1當量)，將其溶解于DCM(4mL)中。向該反應中加入N-(2-氧代乙基)乙酰胺(80mg，0.70mmol，3.5當量)和三乙酸基硼氫化鈉(170mg，0.80，4當量)。室溫下攪拌該混合物1小時。使該反應在碳酸氫鈉飽和水溶液和DCM之間分配。分離有機相，干燥和濃縮至干。用硅膠快速色譜(MeOH/DCM5:95)純化粗產物，得到所需物質。([M+H]=511.7m/z)。實施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>按照實施例9所述方法，用N-甲基-N-(2-氧代乙基)乙酰胺代替N-(2-氧代乙基)乙酰胺合成化合物22。([M+H]=525.7m/z)。實施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>按照實施例IO所述方法，用N-(2-氧代乙基)-3-苯基丙酰胺代替N-(2-氧代乙基)乙酰胺合成化合物23。([M+H]=601.8m/z)。實施例1324按照實施例10所述方法，用N-甲基-N-(2-氧代乙基)-3-苯基丙酰胺代替N-(2-氧代乙基)乙酰胺合成化合物23。([M+H]=615.9m/z)。實施例14向圓底燒瓶中加入化合物6(4.23g，9.94mmol，1當量)和THF(60mL)。加入三乙胺(6.92mL，49.7mmol，5.0當量)和氯甲酸芐酯(1.54mL，10.93mmol，1.1當量)，室溫下攪拌該混合物1小時。將該反應混合物在碳酸氫鹽飽和水溶液(IOOmL)和EtOAc(100mL)之間分配。相分離，將有機層干燥(Na2S04)和濃縮至干。用硅膠快速色譜(EtOAc/己垸2:98—14:86)純化粗產物，得到3.75g物質。步驟A-m、步驟B:在0。C用硼氫化鈉(24mg，0.65mmol，1.2當量)處理七水合三氯化鈰(260mg，0.69mmol，1.3當量)的MeOH溶液(IOml)，攪拌15分鐘，然后冷卻至-78t:。加入酮26(300mg，0.54mmol，1當量)的THF溶液(IOml)，攪拌該混合物1小時，然后升溫至室溫。加入水(50ml)和EtOAc(50ml)，混合，分層。收集有機層，用鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮成白色殘留物。用硅膠快速色譜(醚/己烷2:3—l:l)純化粗產物，得到235mg3-|3醇27。步驟C:在裝有攪拌棒和橡膠隔片的燒瓶中，將化合物27(235mg，0.42mmol，1當量)溶解于EtOAc(7ml)中。用氮氣對該溶液進行鼓泡(sparge)，加入Pd/C10%(濕，奧德里奇德固賽EIOI型，50mg)。用氮氣、然后是氫氣對該混合物進行鼓泡，室溫下攪拌3小時。然后，用氮氣對該混合物進行鼓泡，通過0.45pm聚乙烯膜過濾，濃縮至澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(NH40H(水溶液)/MeOH/DCM0.5:2:97.5—0,5:6:93.5)純化該油狀物，得到130mg白色粉末狀的化合物25。([M+H]=427.4m/z)。實施例1529在-78。C用K-Selectride⑧(三仲丁基硼氫化鉀)(0.58ml，0.58mmol，1.1當量)處理酮26(300mg，0.54mmol，1當量)的THF溶液(IOml)，攪拌60分鐘。加入甲醇(lml)，使該溶液升溫至室溫。加入水(50ml)和EtOAc(50ml)，混合，分層。用鹽水(30ml)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮至白色殘留物。通過硅膠快速色譜(醚/己烷2:3—1:14)純化粗產物，得到170mg純的3-a醇29。步驟B:在裝有攪拌棒和橡膠隔片的燒瓶中，將化合物29(170mg，0.30mmol，1當量)溶解于EtOAc(5ml)中。用氮氣對該溶液進行鼓泡，加入Pd/C100/0(濕，奧德里奇德固賽E101型，35mg)。用氮氣、然后是氫氣對該混合物進行鼓泡，室溫下攪拌3小時。然后，用氮氣對該混合物進行鼓泡，通過0.45^m聚乙烯膜過濾，濃縮至澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(NH40H(水溶液)/MeOH/DCM0.5:2:97.5—0.5:6:93.5)純化該油狀物，得到76mg白色粉末狀的化合物28([M+H]=427.4m/z)。實施例16將化合物27(100mg，0.18mmol，1當量)和芐基三乙基氯化銨(8mg，0.36mmol，0.2當量)溶解于DCM(5ml)中，在室溫下與硫酸二甲酯(130|iL，1.43mmol，8當量)和50%氫氧化鉀水溶液(0.5ml)劇烈攪拌18小時。使該混合物在水(30ml)和EtOAc(30ml)之間分配，然后用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮成澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(醚/己烷3:7—9:113)純化粗制的醚，得到75mg澄清油狀的甲醚。步驟B:在裝有攪拌棒和橡膠隔片的燒瓶中，將化合物31(66mg，0.115mmol，1當量)溶解于EtOAc(5ml)中。用氮氣對該溶液進行鼓泡，加入Pd/C10%(濕，奧德里奇德固賽E101型，20mg)。用氮氣、然后是氫氣對該混合物進行鼓泡，室溫下攪拌3小時。然后，用氮氣對該混合物進行鼓泡，通過0.45pm聚乙烯膜過濾，濃縮至澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(NH40H(水溶液)/MeOH/DCM0.5:2:97.5—0.5:6:93.5)純化該油狀物，得到22mg白色粉末狀的化合物30([M+H]=441.4m/z)。實施例17將化合物27(100mg，0.18mmol，1當量)溶解于DCM(5ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.35mmol，0.2當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.15ml，0.9mmo1，5當量)和乙酸酐(0.070ml，0.72mmol，4當量)。室溫下攪拌12小時后，使該溶液在EtOAc(30ml)和5%碳酸氫鈉水溶液(15ml)之間分酉己。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮成澄清油狀物。通過硅膠色譜(醚/己烷3:7—9:113)純化粗制的酯，得到100mg澄清油狀的酯。步驟B:33"在裝有攪拌棒和橡膠隔片的燒瓶中，將化合物33(100mg，0.18mmol，1當量)溶解于EtOAc(5ml)中。用氮氣對該溶液進行鼓泡，加入Pd/C10。/。(濕，奧德里奇德固賽EIOI型，20mg)。用氮氣、然后是氫氣對該混合物進行鼓泡，室溫下攪拌3小時。然后，用氮氣對該混合物進行鼓泡，通過0.45iim聚乙烯膜過濾，濃縮至澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(NH40H(水溶液)/MeOH/DCM0.5:2:97.5—0.5:6:93.5)純化該油狀物，得到45mg白色粉末狀的化合物32([M+H]=469.4m/z)。實施例1834<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>按照實施例16所述的方法，用化合物29代替化合物27合成化合物34。([M+H]=441.4m/z)。實施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>35按照實施例17所述的方法，用化合物29代替化合物27合成化合物34。MS([M+H]=469.4m/z)。實施例20步驟A:用鹽酸羥胺(140mg，2mmol，6當量)、乙酸鈉(160mg，2mmol，6當量)和水(0.5mL)處理化合物26(185mg，0.3mmol，l當量)的乙醇溶液(5ml)，室溫下攪拌該混合物1小時。將該混合物在EtOAc和水(各50mL)之間分配。用鹽水(30ml)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮至白色殘留物。通過硅膠色譜(醚/己烷2:3—l:l)純化該粗產物，得到193mg肟37。在裝有攪拌棒和橡膠隔片的燒瓶中，將化合物37(65mg，0.113mmol)溶解于EtOAc(7ml)中。用氮氣對該溶液進行鼓泡，加入Pd/C10%(濕，奧德里奇德固賽E101型，20mg)。用氮氣、然后是氫氣對該混合物進行鼓泡，室溫下攪拌3小時。然后，用氮氣對該混合物進行鼓泡，通過0.45pm聚乙烯膜過濾，濃縮至澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(NH40H(水溶液)/MeOH/DCM0.5:2:97.5—0.5:6:93.5)純化該油狀物，得到15mg白色粉末狀的化合物36，它是順式和反式肟異構體的混合物([M+H]=440.3m/z)。實施例21步驟B:步驟A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將化合物27(42mg，0.075mmol，1當量)溶解于DCM(5ml)中，并加入4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol，0.2當量)、N-Cbz甘氨酸(23mg，O.llOmmol，1.5當量)和二異丙基碳二亞胺(0.023ml，0.150mmol，2當量)。室溫下攪拌12小時后，使該溶液在EtOAc(30ml)和5%碳酸氫鈉水溶液(15ml)之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮成澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(醚/己烷2:3—l:l)純化粗制的酯，得到35mg澄清油狀的酯。步驟B:在裝有攪拌棒和橡膠隔片的燒瓶中，將化合物39(235mg，0.42mmol，1當量)溶解于EtOAc(7ml)中。用氮氣對該溶液進行鼓泡，加入Pd/C10。/。(濕，奧德里奇德固賽E101型，50mg)。用氮氣、然后是氫氣對該混合物進行鼓泡，室溫下攪拌3小時。然后，用氮氣對該混合物進行鼓泡，通過0.45pm聚乙烯膜過濾，濃縮至澄清油狀物。通過硅膠快速色譜(NH40H(水溶液)/MeOH/DCM0.5:2:97.5—0.5:6:93.5)純化該油狀物，得到17mg白色粉末狀的所需產物([M+H]=452.4m/z)。實施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>40按照實施例21所述的方法，用化合物29代替化合物27合成化合物40。([M+H]=452.4m/z)。實施例2341按照實施例10所述方法，用N-(2-氧代乙基)-2-苯基乙酰胺代替N-(2-氧代乙基)乙酰胺合成化合物41。([M+H]-587.7m/z)。實施例24向圓底燒瓶中加入醇29(7.60g，13.53mmol，1當量)，將其溶解于DCM(115mL)中。向該反應中加入三乙胺(8.21g，81mmol，6.0當量)。使該混合物冷卻至(TC，并加入甲磺酰氯(1.86g，16.2mmol，1.2當量)。30分鐘后，使該反應混合物在碳酸氫鈉飽和水溶液和EtOAc之間分配。分離有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。用硅膠快速色譜(EtOAc/己烷，10—25%)純化殘留物得到所需物質甲磺酸鹽。步驟A63向圓底燒瓶中加入該甲磺酸鹽(9.1g，14.22mmol，1當量)，將其溶解于50mlDMPU中。向該反應中加入疊氮化鈉(4.62g，71.1mmol，5.0當量)，并加熱至60°C。攪拌該混合物17小時。然后，將該反應混合物冷卻至室溫，并加入水。攪拌該混合物30分鐘。真空過濾該混合物，用水沖洗，空氣干燥，無須純化即可直接用于下一個步驟。步驟B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向圓底燒瓶中加入疊氮化物43(8.35g，14.23mmol，1當量)和THF(120mL)。然后，向該反應中加入三苯膦(11.2g，42.7mmol，3.0當量)。將該混合物加熱到5(TC并攪拌20小時。接著將該混合物冷卻至室溫，真空下去除溶劑。用硅膠快速色譜(MeOH/DCM10%—20%)純化殘留物，得到胺。向圓底燒瓶中加入該胺(5.10g，9.09mmol，1當量)，將其溶解于DCM(60mL)中。向該反應中加入N,N-二異丙基乙胺(5.88g，45.5mmol，5.0當量)。使該混合物冷卻至0。C，并加入甲磺酰氯(2.08g，18.2mmol，2.0當量)。30分鐘后，使該反應混合物在碳酸氫鈉飽和水溶液和EtOAc之間分配。收集有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。用硅膠快速色譜(EtOAc/己烷10—30%)純化殘留物，得到Cbz保護的甲磺酰胺。向圓底燒瓶中加入Cbz保護的甲磺酰胺(5.37g，8.41mmol，1當量)和10%碳載鈀(1.0g)。將該固體懸浮于2-丙醇(50mL)中。將該懸浮液置于氫氣氣氛下，25。C攪拌該混合物4小時。接著，通過硅藻土⑧過濾該反應混合物，濾出液濃縮至干。然后，用硅膠快速色譜(DCM/MeOH0—5%)純化殘留物，得到所需產物。([M+H]=505.6m/z)。化合物42的另一種合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將重結晶的環杷明(2.07g)加入適當大小的反應容器中，置于惰性氣氛下。依次加入EtOAc(7.6g)、三乙胺(1.53g)和DMAP(307mg)。使該懸浮液升溫至40。C。用90分鐘分三份加入Cbz-OBt，保持內部溫度低于45X:。在4(TC攪拌該反應混合物卯分鐘。在保持溫度的同時向反應混合物中緩慢加入甲醇(26.4g)。將得到的懸浮液冷卻至室溫，攪拌至少15小時。過濾收集粗產物，并用甲醇(5g)沖洗。真空下干燥白色固體至恒重，由庚烷(30.3g)和甲苯(3.2g)重結晶，得到化合物24a(3.0g)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將固體雙(2，6-二甲基苯基)磷酸氫酯(bis(2,6-dimethylphenyl)hydrogenphosphate)和24a預先干燥，并置于氮氣氣氛下。將純二乙基鋅(722mg)加入含有DCM(9.0g)的適當大小的反應容器中。在等于或低于25"的溫度下依次加入該磷酸酯的DCM溶液(17.9g中加入1.83g)和IPI-332690(3.6g中加入1.34g)。加入二碘代甲烷(1.58g)，28。C攪拌該反應4-6小時。將該反應冷卻至-45°。，加入甲磺酸的DCM溶液(1.5g中加入566mg)。15分鐘后，加入嗎啉(1.7Ug)，使該混合物升溫至室溫過夜。用2NHC1洗滌有機層兩次(2x13.6g)，然后依次用4.8wt。/。碳酸鈉(水溶液)、4.8wt。/。亞硫(79。/。分離產率)。24b24c將約翰遜馬修(JohnsonMatthey)Pd/C催化劑A-305038-5(890mg)加入適當大小的反應容器中，然后加入24b(2.24g)。用N2吹掃該反應容器，依次加入甲苯(21.8g)和2-丙醇(6.7g)。對該系統脫氣，并置于氮氣氣氛下，用氫氣重復該過程。劇烈攪拌該系統，將氫氣保護氣(blanket)保持一個大氣壓4-5小時。通過TLC或HPLC監測該反應。如果未完成，則該反應為被惰性化，加入額外的催化劑(145mg)，恢復氫氣氣氛再處理1小時。加入乙二胺(12.9mg)，攪拌該混合物15分鐘。過濾去除催化劑，用甲苯:IPA(3:1)沖洗。濃縮濾出液和沖洗液，將溶劑交換為甲苯。由甲苯(19.0g)和庚烷(18.0g)結晶產物，得到白色結晶固體24c(1.34g，產率98%)。將24c(644mg)加入適當大小的反應容器中，然后加入叔丁醇鋁(525mg)、甲苯(8.34g，15體積)和2-丁酮(7.83g，15體積)。用抽空/氮氣吹掃循環對該燒瓶的內容物進行脫氣，以去除氧氣，在75'C加熱反應混合物并劇烈攪拌16-18小時。通過加入羅謝爾鹽水溶液(10.3g水中2.6g)終止反應，在45"劇烈攪拌該混合物1小時。分離水層和有機層。再用甲苯(2.9g)和EtOAc(2.9g)的混合物反萃取水層。合并有機層，并用新鮮的羅謝爾鹽溶液(10.3g水中2.6g)洗滌，然后用水(12.9g)洗滌。用硫酸鈉(1.97g)干燥得到的有機層，過濾，真空濃縮。通過加料和濃縮進行交換溶劑以結晶產物，首先交換為IPA(6.5g)，接著交換為庚烷(7.7g)。將稠庚垸漿液(約2.7g)攪拌過夜，過濾收集固體。真空干燥得到24d(550mg)，產率85%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將烯酮24d(459mg)和約翰遜-馬修5。/。碳載鈀(A503023-5，101mg)加入適當大小的多頸反應容器中。用氮氣吹掃該容器，加入3-皮考啉(2.2g)作溶劑。開始攪拌，首先用氮氣對該容器脫氣，然后在1大氣壓的氫氣下攪拌8小時。反應終止時，通過0.2微米介質過濾以去除催化劑，用ACN(1.4ml)沖洗。在裝有機械攪拌裝置、內部溫度探針和氮氣氣氛的潔凈反應容器中，混合濾出液和沖洗液。在3(TC或30°C以下，將檸檬酸(3.7g)的水(9.2ml)溶液加入反應容器中，在20°C、然后是0°C，IPI-335589以檸檬酸鹽的形式從溶液中緩慢結晶出來。通過抽濾回收結晶產物，用水(3.7ml)洗滌。干燥后，以水合物的形式分離檸檬酸鹽24e(含3-5wt。/。水)，產率89.5%(622mg)，(3:a比例接近90:1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將24e(1.50g)與2-甲基四氫呋喃(7.7g)和1M碳酸鈉(9.0ml)加入適當大小的反應器中。通過加料漏斗加入氯甲酸芐酯(454mg)的2-甲基四氫呋喃(300mg)溶液，該反應在室溫下進行l-2小時。反應完成時，停止攪拌，分層，用水洗滌有機層兩次(2x6g)。用硫酸鈉(3g)干燥有機層，過濾并濃縮。由新鮮的2-甲基四氫呋喃(6.5g)濃縮以進一步減少殘留的水，將物質以無水2-甲基四氫呋喃溶液的形式轉移至下一個反應中。24f24g將市售的1MK-Selectride的THF溶液(1.20g)加入氮氣氣氛下的干燥反應容器中，用無水2-甲基四氫呋喃(2.10g)稀釋，冷卻至—-65°C。然后，將24f(0.41g)的2-甲基四氫呋喃(1.5g)溶液緩慢加入該反應容器中，將內部溫度控制在-65i5'C。攪拌該反應2小時，用大約1小時升溫至-2(TC，再攪拌1小時。通過HPLC監測該反應，用額外的K-selectride將未完成的反應驅動至完成。在低溫下，用MeOH(0.33g)終止該反應，然后在-2(TC加入3MNaOH(2.4g)，在5°C或5°C以下加入15%過氧化氫的水(1.04g)溶液，然后在室溫下攪拌過夜。分層，依次用1MNaOH水溶液(2ml)，0.5MNa2S03水溶液(2ml)和水(2ml)洗滌有機層，用HC1調節至pH3。用硫酸鈉(0.82g)干燥有機層，過濾并濃縮。用DCM(0.9g)再次濃縮產物24g(0.457g)，并用于下一個反應。24g24h將24g(1,36g)和無水DCM(18.1g)加入適當大小的反應容器中，置于惰性氣氛下，冷卻至-2(TC。加入三乙胺(0.61mg)，然后緩慢加入甲磺酰氯(373mg)的無水DCM(300mg)溶液。在-20。C攪拌該反應1小時。通過HPLC監測該反應。用額外的甲磺酰氯將不完全的反應驅動至完全。完全時，用水(13.6g)終止該反應，使其升溫。分層，用2.5wty。碳酸氫鈉(13.8g)、然后是水(10.9g)洗滌有機層。用硫酸鈉(4g)干燥有機層，過濾并濃縮。產物68溶液是通過加料和濃縮進行溶劑交換，首先交換為叔丁基甲醚(10.9ml)，然后是1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(DMPU，4.7ml)。DMPU溶液可直接用于下一個反應。將疊氮化鈉(0.74g)加入適當大小的反應容器中。將24h(1.46g)的DMPU(5.9g)溶液加入該反應容器中，用額外的DMPU(1.9g)沖洗。將該懸浮液加熱到60°C15小時，在整個反應中保持氮氣吹掃。將該反應冷卻至環境溫度，用MTBE(11.7g)稀釋。用2%鹽水洗滌有機溶液三次(3x8g)，用硫酸鈉(4.4g)干燥，過濾和濃縮。由THF(6.4g)濃縮產物，直接用于下一個反應。溶解粗制的24i(1.34g)，并轉移到裝有THF(12.6g)的合適大小的反應容器中。加入三苯膦(0.70g)和水(0.44g)，將該反應加熱至55°C15-24小時。完成時，將該反應冷卻至環境溫度，用硫酸鎂(1.4g)干燥，過濾并濃縮。溶解固體，由三份DCM(3x9g)濃縮，通過硅膠色譜用DCM/MeOH/Et3N梯度純化，以去除基于試劑的雜質。將匯集組分濃縮至干，溶解于DCM(6.8g),再次濃縮至干，以產生無水固體(1.12g)，它可用于下一個反應。69溶解24j(1.09g)，并轉移至含有無水DCM(15.8g)的適當大小的反應容器中，置于氮氣氣氛下。將該溶液冷卻至O'C。在保持溫度低于5'C的情況下，依次加入N,N-二異丙基乙胺(357mg)和純甲磺酰氯(0.165ml)。通過HPLC監測該反應。用額外的甲磺酰氯將不完全的反應驅動至完全。用0.4M碳酸氫鈉水溶液(11.4g)終止該反應，升溫至環境溫度。分層，用DCM(5.8g)反萃取水相。用硫酸鎂(0.55g)干燥合并的有機層，過濾并濃縮。用2-丙醇(4.0g)溶解產物24k，并除去2-丙醇以去除殘留的DCM，產物24k可直接用于下一個反應。24k42將奧德里奇德固賽EIOI型NE/W10%Pd/C(249mg)加入適當大小的反應容器中，置于氮氣氣氛下。將24k(1.24g)的2-丙醇(9.8g)溶液加入該反應容器中。對該系統脫氣，并置于氮氣氣氛下，用氫氣重復該過程。在1個大氣壓的氫氣下，在環境溫度下攪拌該反應8小時。將惰性氣體輸回該容器，向該反應中第二次加入催化劑(125mg)在2-丙醇(0.5g)中形成的漿液。對該反應混合物脫氣，并置于氮氣氣氛下，用氫氣重復該過程。在1個大氣壓的氫氣下，在環境溫度下再攪拌該反應15小時。通過HPLC監測該反應。用額外的催化劑和氫氣處理不完全的反應。完成時，過濾該反應，用蒸汽活化的碳(200mg)處理，再次過濾。通過部分濃縮干燥該溶液，轉移到反應容器中，根據理論產率用無水2-丙醇稀釋至0.09M。用20分鐘加入1.25MHCl的2-丙醇(1.64g)溶液。通過溫和攪拌緩慢結晶鹽酸鹽，通過過濾分離。用2-丙醇(2.5g)洗滌晶體，真空干燥得到1:1IPA溶劑合物形式的化合物42(916mg，產率80%)。實施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>向圓底燒瓶中加入胺42(1.1g，2.1mmol，l當量)、無水四氫呋喃(10ml)和吡啶(880uL，10.9mmol，5當量)。用過氧苯甲酰(1.6g，6.5mmol，3當量)處理冷卻的((TC)混合物。在0'C攪拌該混合物2小時，然后在25"C攪拌過夜。用MTBE稀釋反應混合物，用NaHC03飽和水溶液和1NNaOH的混合物洗滌，直到分層。收集有機層，用MTBE再萃取一次水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮至干。將粗制油狀物溶解于5mLCH2Cl2中，加到SiO2(40g)柱上，用己垸/EtOAc(10。/。至50%)洗脫，得到苯甲酰衍生物48(380mg)([M+H]=625.4m/z)。步驟B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向圓底燒瓶中加入化合物48(374mg，0.6mmol，1當量)和MeOH(5mL)。在25。C、2NKOH(0.3mL，0.6mmol，1當量)存在下處理該溶液。攪拌該混合物3小時。真空去除溶劑。將MTBE加入殘留物中，它被1NHC1中和。分層，用兩份CH2Cl2萃取水層。用Na2S04干燥合并的有機層，過濾和濃縮至干。用CH2Cl2溶解粗物質(380mg)，加到Si02柱(12g)上，用己烷/EtOAc(0%至100%)洗脫得到羥胺47。由~BuOH/7%H20凍干該物質，得到213mg白色粉末狀的化合物47([M+H]=521.4m/z)。實施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向空氣加熱槍干燥的燒瓶中加入無水CH2C12(5mL)和苯甲醇(785uL，7.58mmol，1.3當量)。用氯磺酰基異氰酸酯(506uL，5.83mmol，1當量)處理冷卻((TC)的溶液。然后，加入DMAP(1.4g，11.6mmo1，2當量)，25'C攪拌該混合物1小時。DMAP完全溶解后，該反應能澄清一段較短的時間。然后，形成白色絮狀沉淀。用CH2Cl2(30mL)稀釋該混合物，用三份(各30mL)水洗滌。用Na2S04干燥有機層，過濾和蒸發至干。所需白色固體51無須純化即可用于下一個步驟。步驟B:oo5253向圓底燒瓶中加入化合物52(30mg，0.053mmol，1當量)和51(18mg，0.053mmol，1當量)。將兩種試劑溶解于CH2C12(2mL)中，在25。C攪拌該溶液。將該粗產物加到Si02柱(4g)上，用己烷/EtOAc(0。/。至50%)洗脫，得到16mg氨磺酰化衍生物53([M+Na]=796.4m/z)。步驟Co5350向圓底燒瓶中加入化合物53(16mg，0.021mmol，1當量)和llmgl0%Pd/C(濕，奧德里奇德固賽E101型)。將該物質懸浮于2-丙醇(3mL)中。密封該燒瓶，用氫氣吹掃三次，放置在1個大氣壓的氫氣下過夜。通過0.2微米Acrodisc過濾該漿液，用2-丙醇洗滌，真空去除溶劑。通過Si02柱(1g)，用CH2Cl2/MeOH(5。/。至10%)洗脫，以純化殘留物。由f-BuOH/7%H20凍干主要產物，得到9mg硫酰胺50([M+H]=506.4m/z)。o"s"o乂H73實施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>向圓底燒瓶中加入環杷明4-烯-3-酮(3.5g，8.5mmol，1當量)禾口吡啶(70mL)。向該反應器中加入Pd/C(10%Pd，500mg)。將該反應置于1個大氣壓的氫氣下。3.5小時后，LCMS顯示原料被完全消耗。用Acrodisk0.2微米濾器濾除催化劑，用甲苯洗滌。通過與甲苯共沸(2x10mL)去除溶劑。所需物質56，3.5g([M+H]=412.5m/z)即可用于下一個步驟。步驟B:56S7向圓底燒瓶中加入化合物56(1.2g，2.8mmol，1當量)、CH2C12(10mL)和三乙胺(1.9ml，14.2mmol，5當量)。用CBz-Cl(440uL，2.8mmol，1當量)處理冷卻的((TC)溶液。l小時后，LCMS顯示原料被完全消耗。用水稀釋該混合物。分層，用水洗滌有機層兩次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮至干。通過柱色譜(Si02，40g)，用己烷/EtOAc(0至20。/。)洗脫，以純化產物，得到化合物57(891mg)([M+Na]=468.4m/z)。步驟C58在圓底燒瓶中，酮57與CH2Cl2共沸數次，真空下干燥1小時。在氮氣下，將酮2(693mg，1.27mmol，1當量)溶解于無水THF(20mL)中，將該溶液冷卻至-78'C。逐滴加入1MK-selectride的THF溶液(1.9mL，1.9mmol，1.5當量)。l小時后，通過TLC監測確定該反應完成。加入2.6mL5NNaOH，然后緩慢加入2.6mL30%wtH202以終止反應。將得到的混合物攪拌過夜。使該混合物在水和EtOAc之間分配。再用EtOAc反萃取水層。首先用水(用少量氯化銨緩沖)、然后用鹽水洗滌合并的有機相。將有機相干燥、過濾、濃縮至粗制泡沫(840mg)。用CH2Cl2溶解粗物質，加到Si02柱(40g)上，用己烷/EtOAc(0%至50%)洗脫得到化合物58(565mg)。步驟D:5859在氮氣下的圓底燒瓶中，將醇58(530mg，0.98mmo1，1當量)溶解于5mL無水CH2Cl2和三乙胺(800uL，5.81mmol，6當量)中。將反應混合物冷卻至(TC，逐滴加入Ms-Cl(112uL，1.45mmol，1.5當量)。在(TC攪拌該混合物30分鐘。TLC(己垸:EtOAC,7:3)顯示轉化率約為70%。將70uL三乙胺(70uL，0.5當量)和Ms-Cl(10uL，0.1當量)加入該反應容器中。90分鐘后，加入碳酸氫鹽飽和溶液，用CH2Cl2萃取殘留物。用水洗滌有機層，干燥和濃縮得到灰白色泡沫。將該物質溶解于CH2Cl2中，通過SiO2(40g)、用己烷/EtOAc(0%至50%)洗脫純化，得到化合物59(430mg)。步驟E:76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在圓底燒瓶中，將甲磺酸酯59(420mg，0.67mmol，1當量)溶解于2mLDMPU中。用疊氮化鈉(218mg，3.4mmol，5當量)在60°C處理該溶液5小時。使該混合物冷卻至25°C，然后傾入冰水中，產生白色固體。用MTBE萃取該化合物(3次)。合并的有機層用水洗滌(2X)，然后用鹽水洗滌。用Na2S04干燥有機層，過濾和濃縮成白色泡沫(342mg)。所需物質60即可用于下一個步驟。步驟F:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在裝有蒸餾器的圓底燒瓶中，將疊氮化物60(336mg，0.58mmol，1當量)溶解于7mLTHF禾卩140uL水中，用三苯膦(462mg，1.76mmol，3當量)處理。將該混合物加熱至7(TC過夜。TLC(己垸/EtOAc，7:3)驗證該反應已進行完全。將該反應濃縮至干。將粗產物溶解于CH2Cl2中，加到12gSi02上，用CH2Cl2/MeOH(0至20°/。)洗脫，得到胺61(254mg)。步驟G:在氮氣下的圓底燒瓶中，將胺61(248mg，0.45mmol，1當量)溶解于7mL無水CH2CljnN，N-二異丙基乙胺(237uL，0.91mmol，2當量)中。將反應混合物冷卻至0。C,逐滴加入Ms-Cl(70uL，1.45mmol，1.5當量)。該混合物在0。C下攪拌2小時。TLC(己烷/EtOAc,7:3)顯示有少量胺。向該混合物中加入10uLMs-Cl(0.2當量)，升溫至25。C1小時。用CH2C12、然后是NaHC03飽和溶液稀釋該反應混合物。分層。用一份CH2Ch萃取水層。用水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，過濾，濃縮至干。將粗產物(326mg)加到Si02柱(12g)上，用己烷/EtOAc(0至50%)洗脫，得到磺酰胺62(256mg)。步驟H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向圓底燒瓶中加入磺酰胺62(250mg，0.4mmol，1當量)和50mglOG/0Pd/C(濕，奧德里奇德固賽E101型，批號0833IKC)。將該物質懸浮于EtOAc(5mL)中。密封該燒瓶，用氫氣吹掃三次，在1個大氣壓的氫氣下攪拌。3小時后，觀察到一些轉化，但仍然存在許多原料。通過0.2微米Acrodisc過濾該漿液，用2-丙醇洗滌。加入54mg催化劑，對濾出溶液重新施加反應條件。3小時后該反應完成。通過0.2微米Acrodisc過濾該漿液，用2-丙醇洗滌，將溶劑濃縮至干。將粗產物(200mg)加到Si02柱(12g)上，用CH2Cl2/MeOH(0至10%)梯度洗脫化合物，得到游離的胺。.由f-BuOH/7%H20凍干該物質，得到175mg白色粉末狀的化合物55([M+H]=491.3m/z)。實施例28:在細胞培養物中抑制Hedgehog途徑可利用以下實驗確認對Hedgehog途徑特異性癌細胞的殺傷作用。C3H10T1/2細胞與sonichedgehog肽(Shh-N)接觸時分化成成骨細胞。分化后；這些成骨細胞產生高水平的堿性磷酸酶(AP)，可用酶學實驗進行測定(Nakamura等，1997BBRC237:465)。因此，可通過AP產量的降低鑒定阻斷C3H10Tl/2分化成成骨細胞(Shh依賴事件)的化合物(vanderHorst等，2003Bone33:899)。該實驗詳述如下。分化實驗的結果近似值(抑制的EC50)參見下表1。實驗方案細胞培養在37。C，5。/。C02的空氣氣氛下，在補加了10。/。熱滅活FBS(海克隆公司(Hyclone))、50單位/毫升青霉素和50ug/ml鏈霉素(吉布科/英杰公司(Gibco/Invitrogen))的基本MEM培養基(吉布科/英杰公司)中培養小鼠胚胎中胚層成纖維細胞C3H10T1/2(獲自ATCC)。堿性磷酸酶實驗將C3H10T1/2細胞以8X103個細胞/孔的密度接種于96孔板。細胞生長至鋪滿(72小時)。sonicHedgehog(250ng/ml)和/或化合物處理后，用110ul裂解緩沖液(50mMTris，pH7.4，0.1%曲通X100)裂解細胞，超聲處理各板，裂解物經0.2pmPVDF板(康寧公司(Corning))離心。在含有1mg/ml對硝基苯基磷酸酯的堿性緩沖溶液(西格瑪公司(Sigma))中測定40pl裂解物的AP活性。在37。C培育30分鐘后，利用英飛信(Envision)讀板器在405nm讀取各板的讀數。利用皮爾斯公司(Pierce)的BCA蛋白質測定試劑盒，按照生產商的使用說明定量測定總蛋白。根據總蛋白標準化AP活性。注意，"A"表明ICso小于20nM，"B"表明IC5()為20-100nM，"C"表明IC50〉100nM。表l一抑制的EC5o近似值化合物分化實驗EC501A7C8C9C10C13A20A21B22A23A24A27B29B31B33C35A37A39B40A42A55A實施例29:胰腺癌模型還在人胰腺癌模型中監測化合物42的活性將BXPC-3細胞皮下植入小鼠右肢的側面。腫瘤植入后第42天，將小鼠隨機分成兩組，分別接受運載體(30。/。HPBCD)或化合物42。以40毫克/千克/天的劑量口服給予化合物42。接受25個每日劑量后，與運載體對照相比，化合物42使腫瘤體積的增長統計學顯著性地降低了40%(p=0.0309)。在研究結束時，在最后一次給藥后4小時收獲腫瘤，通過對HH途徑基因進行q-RT-PCR分析評估靶點反應。對人Gli-l的分析顯示無調節。對鼠Gli-lmRNA水平的分析顯示，與80運載體治療組相比，化合物治療組強烈下調。在小鼠細胞、而不是人腫瘤細胞中抑制hedgehog途徑表明hedgehog抑制劑的一種作用是影響腫瘤-基質相互作用。實施例30:髓母細胞瘤模型也在髓母細胞瘤的轉基因小鼠模型中評估化合物42的活性。腫瘤抑制基因Patched1(Ptchl)和癌癥過度甲基化基因(HypermethylatedinCancer,Hicl)中出現失能突變的雜合體小鼠自發性發生髓母細胞瘤。與人髓母細胞瘤相似，這些腫瘤中剩余的Hicl等位基因顯示出完全啟動子過度甲基化，而且野生型Ptchl等位基因不表達。作為皮下同種異體移植物傳代時，這些腫瘤生長迅速，并且是Hedgehog途徑依賴性的。利用該模型評價口服給予的化合物的功效，并將活性與血漿和腫瘤的藥物接觸相關聯。通過測定給藥8小時后Gli-lmRNA表達降低，確定口服給予(PO)—個劑量的化合物42導致皮下植入的腫瘤中HH途徑劑量依賴性下調。每天(QD)給予化合物PO導致劑量依賴性抑制腫瘤生長，在較高劑量下觀察到腫瘤明顯消退。50%抑制腫瘤生長的每日有效口服劑量的近似值(ED50)是4mg/kg。按照QD方案治療動物21天時，在停止治療后(>60天)觀察到長期存活，腫瘤很少或沒有再次生長。這表明hedgehog抑制劑化合物42能在由于基因突變依賴hedgehog途徑的腫瘤中抑制hedgehog途徑和腫瘤生長。實施例31:肺癌模型為了在人SCLC腫瘤模型中檢測化合物42的活性，將LX22細胞皮下植入右肢的側面。LX22是衍生自未經化療的患者的原發SCLC異種移植瘤模型，通過小鼠傳代維持該模型。該腫瘤對依托泊甙/卡鉑化療有反應，其反應方式與臨床情況極其相似。LX22在化療期間消退，經過一段時間的緩解后開始復發。在LX22模型中，檢測化合物作為單一藥物的活性和它調節化療耐受性復發的能力。在腫瘤植入后第32天，將小鼠隨機分成三組，分別接受運載體(30%HBPCD)、化合物或依托泊甙和卡鉑的聯合化療(E/P)。以40毫克/千克/天的劑量口服給予化合物42，連續給予16個劑量后，治81療組和運載體組之間沒有出現可檢測的差異。在腫瘤植入后第34、35、36和48天i.v.給予12mg/kg依托泊甙，而在腫瘤植入后第34、41和48天i.v.給予60mg/kg卡鉑。在第50天，再將E/P治療小鼠隨機分組，以接受運載體(30。/。HPBCD)或化合物后續治療。以40毫克/千克/天的口服多劑量MTD給予該化合物，連續給予35個劑量后，與運載體組相比治療組腫瘤復發時間明顯延遲(p^0.0101)。實施例32多發性骨髓瘤用人多發性骨髓瘤細胞系(NCI-H929和KMS12)和來自MM患者的原代臨床骨髓樣品檢測了化合物42體外抑制多發性骨髓瘤細胞(MM)生長的能力。用該化合物處理細胞96小時，洗滌，然后種板于甲基纖維素中。10-21天后，定量測定腫瘤集落，作為治療后細胞生長潛能的指標。與未處理的對照相比，對細胞系或原代患者樣品的處理導致細胞生長水平降低。當未處理的對照細胞生長為100%時，處理的細胞系以及臨床樣品的細胞生長低于約25。/。。實施例33急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合征研究了化合物42抑制來自急性髓細胞性白血病(AML，細胞系U937)和骨髓增生異常綜合征(MDS，細胞系KG1和KGla)患者的人細胞系體外生長的能力。用化合物42(1.0uM)處理各細胞系72小時，然后種板于甲基纖維素中。這些細胞系的生長被化合物42抑制，如下表所總結。表2.在AML和MDS中抑制細胞生長疾病AMLMDS細胞系U937KG1KGla用化合物42處理的集落形成％(相對于運載體對照)43.425.134.6實施例34非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金病(HD)研究了化合物42抑制來自非霍奇金淋巴瘤(細胞系RL和Jeko-l)和霍奇金病)(細胞系L428)患者的人細胞系體外生長的能力。用化合物42(1.0uM)處理各細胞系72小時，然后種板于甲基纖維素中。這些細胞系的生長被化合物42抑制，如下表所總結。82表3.在HD和NHL中抑制細胞生長<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實施例35前B細胞急性淋巴細胞性白血病用瞬時轉染實驗研究化合物42(1uM)對三種前B細胞急性淋巴細胞性白血病細胞系(REH、RS4-11和Nalm-6)的活性，其中將Gli反應性螢光素酶報道物瞬時轉染到細胞中。與運載體處理的對照相比，用化合物42處理抑制了螢光素酶活性(表4)。這證明化合物42是hedgehog途徑的有效拮抗劑。表4.抑制螢光素酶活性<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>也研究了化合物42體外處理72小時對這三種細胞系中的兩種細胞系的生長的作用。處理后，洗滌細胞并種板于甲基纖維素中。對集落形成的抑制作用很小，但隨后將集落再次種板后，則顯示出能明顯抑制細胞生長(表5)。表5.在ALL中抑制細胞生長<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>參考文獻的引用本文引用的所有美國專利與公布的美國專利申請納入本文作為參考。等同方案本領域技術人員應了解或能夠確定，只使用常規實驗即可獲得本文所述的本發明具體實施方式的許多等同形式。這類等同形式應包含在所附權利要求書的范圍內。權利要求1.式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療過度增殖性疾病的藥物中的應用，其中式(1)化合物具有下式式中，R1是H、烷基、-OR、氨基、亞磺酰氨基、磺酰胺基、-OC(O)R5、-N(R5)C(O)R5或糖；R2是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、腈基或雜環烷基；或者R1和R2一起形成＝O、＝S、＝N(OR)、＝N(R)、＝N(NR2)或＝C(R)2；R3是H、烷基、烯基或炔基；R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵代烷基、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2R5、-C(O)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-C(O)]qR5、-[(W)-C(O)O]qR5、-[(W)-OC(O)]qR5、-[(W)-SO2]qR5、-[(W)-N(R5)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR53+X-或-[(W)-S]qR5；其中W各自獨立地是雙基；每次出現的q各自獨立地是1、2、3、4、5或6；X-是鹵素；R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基；R5各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[C(R)2]p-R6；其中p是0-6；或同一取代基上的任何兩個R5可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自N、O、S或P；和R6各自獨立地是羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2(R)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-SO2N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(O)2OR、-S(O)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)。2.如權利要求l所述的應用，其特征在于，當R2、RS和W是H時，R1不是羥基或糖；和當W是羥基時，R'不是糖或羥基；和當R4是羥基時，R1和R2—起不是C=0。3.如權利要求l所述的應用，其特征在于，Rl是亞磺酰氨基。4.如權利要求1-3中任一項所述的應用，其特征在于，所述疾病選自皮膚癌、中樞神經系統癌癥、胃腸道癌癥、肺系癌癥、泌尿生殖系統癌癥、乳腺癌、肝細胞癌、腦癌和造血系統癌癥。5.式(l)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療hedgehog途徑介導疾病的藥物中的應用，其中式(l)化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>式中，R'是H、垸基、-OR、氨基、亞磺酰氨基、磺酰胺基、-OC(O)R5、-N(r5)C(0)r5或糖；W是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基、腈基或雜環垸基；或者R'和R2—起形成-0、=S、=N(OR)、-N(R)、=N(NR2)、=C(R)2;W是H、垸基、烯基或炔基；R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳垸基、鹵代烷基、-OR5、-C(O)R5、-C02R5、-S02R5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)-C(0)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-OC(0)]qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-0]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-百^11531-或-[()-8](1115;其中每次出現的W各自獨立地是雙基；每次出現的q各自獨立地是l、2、3、4、5或6;X'是鹵素；R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基；每次出現的RS各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[C(R)2]p-R其中p是0-6;或同一取代基上的任何兩個R5可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自N、O、S或P;禾nR6各自獨立地是羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-S02N(R)(R)、隱N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(0)2OR、-S(0)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)。6.如權利要求5所述的應用，其特征在于，當R2、RS和W是H時，R1不是羥基或糖；和當W是羥基時，R'不是糖或羥基；和當W是羥基時，W和I^一起不是CK)。7.如權利要求5所述的應用，其特征在于，R"是亞磺酰氨基。8.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述疾病是小細胞肺癌。9.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述疾病是胰腺癌。10.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述疾病是髓母細胞瘤。11.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述疾病選自多發性骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金病。12.如權利要求5-7中任一項所述的應用，其特征在于，所述化合物口服給藥。13.如權利要求5-7中任一項所述的應用，其特征在于，所述化合物靜脈內給藥。14.如權利要求5-7中任一項所述的應用，其特征在于，所述化合物局部給藥。15.式(l)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于拮抗對象的hedgehog途徑的藥物中的應用，其中式(l)化合物具有以下結構:式中，R'是H、垸基、-OR、氨基、亞磺酰氨基、磺酰胺基、-OC(O)R5、-N(r5)C(0)r5或糖；W是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、腈基或雜環垸基；或者R'和112—起形成=0、=S、=N(OR)、=N(R)、=N(NR2)、=C(R)2;W是H、烷基、烯基或炔基；R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳垸基、雜芳基、雜芳烷基、鹵代垸基、-OR5、-C(O)R5、-C02R5、-S02R5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)陽C(O)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-OC(0)]qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-0]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-\^匿服53+1或隱[(\\0-5]￡1115;其中每次出現的W各自獨立地是雙基；每次出現的q各自獨立地是1、2、3、4、5或6;x—是鹵素；R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環垸基或芳烷基；每次出現的rs各自獨立地是h、垸基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳垸基、雜芳基、雜芳烷基或-[C(R)2]p-R其中p是0-6;或同一取代基上的任何兩個R5可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自N、O、S或P;和R6各自獨立地是羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-S02N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(0)2OR、-S(0)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)。16.如權利要求15所述的應用，其特征在于，當R2、R和W是H時，W不是羥基或糖；和當W是羥基時，W不是糖或羥基；和當R4是羥基時，R1和R2—起不是C=0。17.如權利要求l、5或15所述的應用，其特征在于，所述化合物選自下組或其藥學上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>18.如今權利要求4所述的應用,其特征在于,所屬化合物選自下組或其藥學上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>胸X'O19.20.式(2)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于拮抗對象的hedgehog途徑的藥物中的應用，其中式(2)化合物具有以下結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，r'是h、垸基、-or、氨基、亞磺酰氨基、磺酰胺基、-oc(o)r5、-^115)<:(0)115或糖；W是h、垸基、烯基、炔基、芳基、環垸基、腈基或雜環烷基；或者1^和112—起形成=0、=s、=n(or)、=n(r)、=n(nr2)、=c(r)2;W是H、烷基、烯基或炔基；R4是H、垸基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵代烷基、-OR5、-C(O)R5、-C02R5、-S02R5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)-C(0)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-OC(0)〗qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-0]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR53+X^-[(W)-S]qR5;W各自獨立地是雙基；q各自獨立地是1、2、3、4、5或6。X'是鹵素；rs各自獨立地是h、垸基、烯基、炔基、芳基、環垸基、雜環烷基、芳垸基、雜芳基、雜芳烷基或-[C(R)2]p-R6！其中p是0-6;或其中同一取代基上的任何兩個R5可一起形成含有0-3個雜原子的4-8元任選取代的環，所述雜原子選自N、O、S或P;R6各自獨立地是羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-S02N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(0)2OR、-S(0)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或響P(O)(OR)(OR);其中R各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳垸基；R7和R7'各自是H;或者117和117'—起形成=0;rs和W是h或者rs和i^一起形成鍵；和限制條件是當r3、r4、r8、r9是h，且W和r7'—起形成K)時；r1不可以是羥基且R2不可以是H;限制條件是當R3、R4、R8、119是H，且尺7和117'—起形成=0時；R1不可以是乙酸酯且R2不可以是H;限制條件是當R3、R4、R8、R"是H，且R是H2時；R'和W不可以一起形成=0;和限制條件是當R3、R4、R8、W是H，且W和Rr是H時'，R'和I^不可以是H。21.如權利要求20所述的應用，其特征在于，W是亞磺酰氨基。全文摘要本發明提供用具有右式的環杷明衍生物治療各種病癥的方法。文檔編號A61K31/44GK101677551SQ200780051112公開日2010年3月24日申請日期2007年12月27日優先權日2006年12月28日發明者A·C·卡斯特羅,K·J·麥克戈文,M·J·格羅甘,M·特倫布萊,W·馬斯維申請人:無限發現股份有限公司;約翰霍普金大學