一種新型堿化固液雙態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法

文檔序號：938832閱讀：1019來源：國知局

專利名稱：一種新型堿化固液雙態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種皮外用的新型堿化液態和固態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法，該技術領域屬于醫藥制劑和醫學美容產品和技術，本發明產品主要應用于醫學美容中的文刺或文飾(包括文眉、文唇、文眼線、文身)、點雀斑、取黑痔、磨削、洗眉前的表皮麻醉和鎮痛，也可直接應用于整形外科、皮膚科和醫學美容等相關手術的表皮麻醉和鎮痛。
NT承抆不
關于局部麻醉劑的
背景技術：
國內外局麻方式及用藥途徑大多采用麻醉針劑皮下注射、麻醉外用制劑皮膚涂抹、麻醉噴霧劑表面噴灑等方法進行。最常用的局麻藥有①普魯卡因最早合成的酯類局麻藥，毒性較小，最常使用，但因其脂溶性低，不易穿透皮膚和黏膜，故一般只作注射麻醉，且廣泛用于浸潤麻醉、傳導麻醉、蛛網膜下隙麻醉和硬膜外麻醉，還可用于損傷部位的局部封閉；②丁卡因為一長效酯類局麻藥，其麻醉作用及毒性作用均較普魯卡因強10倍，脂溶性高，穿透力強，易進入神經和被吸收入血，局部涂藥后5 10min即可出現局麻作用。丁卡因在血中被膽堿酯酶水解速度慢，故麻醉維持作用時間可達3小時之久，故常用于表皮麻醉，也用于神經傳導阻滯麻醉、腰麻及硬膜外麻醉;③利多卡因與普魯卡因相比，其毒性作用相對較大，但麻醉起效時間較快，麻醉鎮痛作用較強、且麻醉作用持久，又能穿透皮膚和黏膜,故可用在各種麻醉方法中，被稱為 "萬能麻醉劑"。利多卡因主要用于傳導麻醉和硬膜外麻醉。因其有酰胺鍵結構，為酰胺類局麻藥，對酯類局麻藥如普魯卡因過敏者可改用此藥；④布比卡因也屬于酰胺類局部麻醉藥，是目前常用局麻藥中作用維持時間最長的藥物，其麻醉維持時間可高達5 10小時，其局部麻醉作用較利多卡因強4 5倍，且安全范圍也較利多卡因寬，并無明顯的血管擴張作用，主要用于浸潤麻醉、傳導麻醉和
硬膜外麻醉。上述四種目前常用的局麻藥的化學結構中均含有一個親水胺基和親脂性芳香基團，兩者通過酯鍵或酰胺鍵互相聯接。除此之外，還有很多麻醉劑，但實際應用較少。
關于皮膚外用麻醉劑的
背景技術：
在整形外科、皮膚性病科、醫學美容科、醫學檢驗科以及進行相關手術或針刺前，常要用某些局麻劑以阻斷皮膚表面痛覺感受器及神經沖動產生和傳導，使手術或針刺部位皮膚表面呈現出一種有效的表皮麻醉狀態，從而使受術者得以緩解疼痛或減輕痛苦，并令施術者順利實施手術或針刺，以達到治療目的或預期目標。關于皮膚表面局部麻醉劑目前常流行
如下幾種劑型①恩納霜(EMLA):最早由瑞典某公司研制成功的，因當時效果不錯，在國際上迅速流行。實際上，恩納霜主要由兩種局麻藥利多卡因和丙胺卡因經低熔混合為5°/。霜劑。目前恩納霜有霜劑和貼片，外涂恩納霜在正常皮膚上麻醉最大深度為5mm，止痛起效時間平均為50min，某些部位甚至超過lh以上，但在粘膜、外生殖器皮膚和患病或破損皮膚上則吸收更快，時間可縮短，約為20 40 min。本制劑適用于表淺的麻醉,對較大的手術止痛效果差，特別是隨著恩納霜應用時間延長和使用例數增加，其副作用也隨之而來，如它對血管有收縮作用，外用后皮膚有發白等不良反應，另可能發生一過性燒灼、紅斑，對眼睛也會有刺激，并引起水腫和皮炎，還有接觸性過敏,經斑貼試驗證明為丙胺卡因所致。嬰兒、兒童和成人外用恩納霜后有報告發生紫癜或瘀斑，多發生在去掉恩納霜后30 60 min，但數天后可自行吸收、消退。而且恩納霜直接的毒性是對血管內皮細胞有傷害，故對患過敏性紫癜的兒童應盡量避免使用。最早報告1例高鐵血紅蛋白血癥為3個月嬰兒，這種不良反應過去更多由苯佐卡因引起。它發生在從皮膚上除去恩納霜后數小時，患者口周和肢端發生紫紺。丙胺卡因在高劑量時可使血中正鐵血蛋白增加，可能影響組織氧合。因此3個月一下嬰兒、先天性和特發性高鐵血紅蛋白癥的患者不宜用恩納乳膏或貼劑，因此存在一定的使用局限性。② 辛酥酊麻醉劑為純中藥制劑，含細辛、蟾酥、薄荷醇等成分，酊劑含生藥總量為 18%，是一種頗具東方特色的皮膚局部外用麻醉劑。經過初步試驗，證實其具有較好皮膚麻醉和鎮痛效果，其皮膚表麻效果與日本的Penles皮膚表麻貼片基本相
同，具有明顯的皮膚表麻作用，但其輕度皮膚刺激性，且皮膚麻醉效果較慢較弱； ③丁卡因制劑有學者采用5%鹽酸丁卡因溶液配成凝膠后再進行堿化并使用經皮途徑進行局部麻醉后實施皮膚科一些小手術，取得較為滿意的麻醉和鎮痛效
果，其麻醉起效時間最短約5min、最長約45 min，麻醉起效時間平均31. 6± 7. 9min，但乳劑中丁卡因14%才能獲得較滿意的效果，這可能是乳劑中的油相與角質層競爭結合親脂性的丁卡因堿基，故要較高濃度才能達到效果。而凝膠是水相系統，不與角質層競爭結合丁卡因游離堿基，故濃度較低；丁卡因貼劑比凝膠劑更好，只需要凝膠劑一半的丁卡因濃度就可以達到相同的麻醉和鎮痛效果。這是因為藥物進入皮膚是由于藥物在皮膚接觸面上呈飽和狀態，當這一層藥物進入皮膚后，其它沒有溶解的藥物就補充進來，而貼劑比凝膠薄，因此藥物到達皮膚表面更快;④復方利多卡因乳膏是利多卡因和丙胺卡因制備而成的淺表麻醉劑，兩者通過阻止神經沖動產生和傳導所需的離子流而穩定神經細胞，從而產生局麻效應，當用于無破損皮膚或粘膜表面時，可釋放利多卡因和丙胺卡因到達皮層和皮下層，兩者通過在皮層痛覺感受器和神經末梢處積聚而達到皮層的麻醉作用，以消除受術者疼痛感，且鎮痛效果滿意，是一種較為安全有效的淺表麻醉劑，臨床操作簡便，無創傷，受術者易接受，臨床易于推；⑤利多卡因凝膠與利多卡因壓敏膠粘貼片90年代初期日本研制的10%利多卡因凝膠，采用甘草酸3-0-半鄰苯二甲酸二鈉鹽作為透皮制劑，其效果與恩納基本相同。該貼劑在120分鐘可充分阻斷Merkel小體，且沒有嚴重并發癥，鎮痛效果最佳，另對10%利多卡因壓敏粘貼片與日本的利多卡因凝膠在相同劑量下對比，透過皮膚累積量和百分率均顯示利多卡因從壓敏粘貼片的透皮吸收明顯高于凝膠;⑥L-T乳膏劑由利多卡因和地卡因組成，經過針測試，貼敷lh為1. 5mra, 3小時為3mm，無痛率為99%, 且操作簡單方便，副作用少，價格便宜，對生命體征無影響，易為患者所接受，但貼敷過程中少數患者局部皮膚紅潤，且透皮時間較長是其不足之處。
關于納米乳制劑的
背景技術：
納米乳實際上是一種粒徑為10 100 mn的乳
滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統，其特點主要有:a)為各向同性的透
明液體，經熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬熱力學穩定系統;(2)工藝簡單，制
備過程不需特殊設備即可自發形成;(3)納米乳粒徑一般為10 100nm;(4)具有緩釋和靶向作用；(5)許多肽類藥物制成納米乳制劑可形成對藥物的保護作用；(6)本身具有抗菌作用，對皮膚表面存在的金葡菌和綠膿桿菌等具有較強的殺滅作用。另外，納米乳藥物載體較其它體系最突出的一個特點就是可增溶藥物,不管是水溶性藥物，還是油溶性藥物，都可在納米乳中達到很大增溶量，而藥物在納米乳中增溶，能使藥物在其小液滴內濃度達到很高，這對藥物快速通過表面活性劑分子組成的界面膜，從而達到有效釋放非常重要，此外藥物增溶在水包油型納米乳小液滴中避免了與連續相接觸，可保護易水解藥物在到達作用部位前不被體液分解。除此之外，納米乳用作藥物的膠體性載體，其優點是毒性小，安全性高，不需特殊設備即可大量生產。特別是其可增大難溶于水藥物的溶解性,提高易水解藥物的穩定性，也可作為靶向給藥載體系統。由于納米乳形成是無需外加功的自發過程，主要是依靠反應體系中各成分間的合理匹配。納米乳有較低的表面張力, 易于潤濕皮膚，使角質層的結構發生變化，因而能促進藥物經皮進入體循環，且其促進藥物經皮吸收程度與藥物的親脂性、乳化劑的性質及油的性質有關。納米乳中的一些弱酸或弱堿性藥物可以形成離子對通過皮膚。有關納米乳形成較為成熟的一種是表面張力理論，認為乳化劑和助乳化劑的加入能使油水界面張力降低甚至達到負值，從而使油水界面自動擴大而形成納米乳。但這種負的界面張力難以測定，所以它在解釋納米乳的自動乳化現象時缺乏有力的實證。另一種理論認為由于加入的助乳化劑，能在油水二相之間進行分配，促進乳化劑在油水界之間形成穩定的界面膜，并使油水二相界面擴大而形成納米乳。而膠束理論則認為，在乳化劑溶液中加入助乳化劑，再加入油相，膠束逐漸變大，當達到10 100nm時便形成微乳液。關于納米乳的制備方法,目前主要有:①HLB法:認為表面活性劑HLB在4 7時可形成W / 0型微乳，在14 20時可形成0 / W型微乳，在7 14時根據工藝條件可形成可轉相的微乳;②鹽度掃描法當體系中油的成分、油-水體積比、表面活性劑與助表面活性劑的比例和濃度確定后，如體系中鹽度由低至高增加，會得到三種狀態即Winsorl(0/W型微乳液和剩余油達到平衡狀態)；Winsor II (W / 0型微乳液和剩余水達到平衡狀態)；WinsorIII(雙連續型
與剩余油和剩余水達到平衡狀態)，這是因為當體系中的鹽量增加，水溶液中的表面活性劑和油受到"鹽析"作用而析離，同時鹽壓縮微乳的雙電層，斥力下降，液滴容易接近，含鹽量增加，使0/W型微乳進一步增溶油的量，導致微乳液中油
滴密度下降而上浮，從而形成新相。③器械法日本有人用高壓均化器調制微乳，發現使用其他乳化裝置不能調制的微乳液，通過使用高壓均化器則成為可能；并且，由于高壓均化器的使用，表面活性劑的用量大幅減少。微射流乳化器是利用微射流乳化技術，采用連續式混合、分散、乳化的辦法，制得相體穩定、粒子細微均一的精細微乳。
為消除受術者的不適感,體現人性化服務的宗旨，使受術者在無痛舒適狀態下得到同樣的效果，皮膚外用麻醉成為當今社會急需的制劑，特別是高質量的外科整形、問題性皮膚治療、美容文刺或文飾及醫學美容治療逐步實現"無痛化治療"是所有人追求的目標，卑是現代整形外科和醫學美容的重要發展方向之一。而目前臨床上各種穿刺性檢查、皮膚性病(如活檢取材、電燒術、刮除術、激光、液氮冷凍和化學剝皮術等)、整形以及激光美容等各種浸潤性醫療手段引起的皮膚淺表創傷性疼痛，雖一直受到足夠的重視，但技術上無能為力。為了減少整型或醫學美容治療及皮膚淺表手術和穿刺等治療引起的疼痛，一般仍然使用皮下局部注射麻醉藥物浸潤麻醉的方法，但注射時帶來的疼痛和心理恐懼常導致患者依從性差，尤其是兒童和女性對于注射給藥的恐懼和焦慮越來越明顯和突出，且有些治療部位的注射難度較大，也不十分方便，特別是目前使用的皮膚外部涂搽皮膚麻醉劑，包括一些新研制的麻醉噴霧劑、酊劑、乳劑、霜劑、膏劑、凝膠劑等，看起來好像解決了注射麻醉的繁瑣和疼痛，使用起來的確簡單方便，但這些皮膚外用麻醉劑的鎮痛效果一般，特別是麻醉起效時間通常超過1個小時以上，且麻醉強度和麻醉維持時間非常有P艮，即使釆用一些封包措施可提高一些麻醉效果，但效果并不十分明顯，因而嚴重影響了人們使用的信心和耐心。
正如前面提及的，目前國際應用最廣泛的皮膚外用麻醉藥物是瑞典 AstraZeneca公司研制和生產的恩納乳膏(EMLA)，即復方利多卡因乳膏，但這種制劑的缺點是起效時間比較慢,加上屬于表面麻醉劑，只能作小的外科手術麻醉，對諸如皮膚磨削術、整形外科手術達不到止痛效果。而且恩納乳膏中的丙胺卡因在高劑量時可使血中正鐵血蛋白增加，可能影響組織氧合，有可能引起正鐵血紅蛋白血癥和接觸性過敏，因此3個月以下的嬰兒、先天性和特發性高鐵血紅蛋
白癥的患者不宜應用EMLA乳膏或貼劑，并且因為它對血管有收縮作用，故外用后皮膚有發白等不良反應，EMLA在臨床上的使用是受到很大限制，且迄今EMLA已經退出中國巿場。此外還有利多卡因、丁卡因等麻醉藥物的凝膠、酊劑、霜劑等皮膚局麻外用制劑，均存在起效時間慢(超過lh)，經皮滲透效果不夠理想等不足;而其它諸如具有無毒、無副作用和無免疫性等特點的脂質體或者熱力學穩定且可生物降解的立方液晶等新型制劑，也因存在諸如熱力學不穩定，粒子分散度大，透皮速率不夠理想，在液態下易氧化和水解，平衡時間過長等因素而非理想的透皮給藥載體。利多卡因雖可用于多種形式的局部麻醉，但它在應用上也存在著諸多弊端或不足，如日本Lederle公司研制出的含有濃度達60%利多卡因外貼皮膚局麻膠雖使用方便,無副作用，能明顯減輕痛苦，但需粘貼2個小時以上才能有明顯麻醉效果，且該膠帶在不同室溫或不同皮膚溫度時效果有一定差別，年輕人和老年人的使用效果也有差異，使實際應用受到一定限制。本發明人也曾將它制備成5%皮膚外用納米乳麻醉制劑，但發現其麻醉起效較慢，維持時間較短，且有明顯皮膚刺激性和皮膚角質層溶解作用和表皮細胞損傷作用。

發明內容
本發明的目的是針對背景技術中存在的缺點和問題加以改進、創新，提供一種新型堿化固液雙態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法。
本發明皮膚外用堿化空白納米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成蒸餾水35-45、碳酸氫鈉0. 05-2. 0、肉豆蔻酸異丙酯10-20、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30-36、聚甘油脂肪酸酯10-13。
本發明皮膚外用堿化液態表皮麻醉納米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成肉豆蔻酸異丙酯6.0-16、氯普魯卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸餾水35-45、碳酸氫鈉0. 05-2. 0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25. 75-35. 75、聚甘油脂肪酸酯5. 25-15. 25。
本發明皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳的配方是由下述重量份配比的原
料制成肉豆蔻酸異丙酯6.0-16、氯普魯卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸餾水35-45、碳酸氫鈉0. 05-2. 0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25. 75-35. 75、聚甘油脂肪酸酯5. 25-15. 25，甘露醇16-36、甘氨酸1.5-8.5。
本發明皮膚外用堿化空白納米乳的配方各原料最佳的重量配比是蒸餾水 39.9、碳酸氫鈉O. 1、肉豆蔻酸異丙酯15、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25。
本發明皮膚外用堿化液態表皮麻醉納米乳的配方各原料最佳的重量配比是肉豆蔻酸異丙酯9.0、氯普魯卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2.0、薄荷醇l.O、蒸餾水39.9、碳酸氫鈉O. 1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25。
本發明皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳的配方各原料最佳的重量配比是肉豆蔻酸異丙酯9.0、氯普魯卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2、薄荷醇 1. 0、蒸鎦水39. 9、碳酸氫鈉0. 1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33. 75、聚甘油脂肪酸酯1L25、甘露醇26、甘氨酸4。
本發明皮膚外用堿化空白納米乳的制備方法包括以下步驟
(1) 用分析天平稱取碳酸氫鈉置于洗消過的100mL三角燒瓶之中，再加入蒸餾水，充分溶解后，調整其PH值為7. 8±2. 0，用記號筆清楚地標記為水相(A)40g。
(2) 用天平稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，用彩色記號筆清楚地標記為油相(B) 15g。
(3) 按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯:聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別準確稱取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的
100mL三角燒瓶中；迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5min后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用彩色記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48g。
④再按水相(A):油相(B) :S/C混合物(C) 二40%: 15%:45%的比例，分別取辛酸
癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C) ， 40g的水
相(A)依此加入上述油相(B)中的lOOmL三角燒瓶之中，加蓋，固定于定時恒溫磁力攪拌器上；在添加的45g的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量為33. 75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量為11. 25g;
(5) 將步驟③中的A、 B、 C三液混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器，在室溫25 。C條件下，以200rpm'mirT1的轉速磁力攪拌30min。
(6) 關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下lOOmL三角燒瓶，觀察其外觀為淡淡藍色，清亮，透明，流體性和分散性好,有明顯可見的乳光，即為100g堿化空白納米乳。
本發明皮膚外用堿化液態表皮麻醉納米乳的制備方法包括以下步驟
(1) 用分析天平稱取碳酸氫鈉置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再加入蒸餾水，進行充分溶解后，調整其PH值為7. 8±2. 0，用彩色記號筆清楚地標記為水相(A)40g。
(2) 用天平稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再用分析天平分別稱取氯普魯卡因，丁卡因，利多卡因，薄荷醇，分別加入至已盛有肉豆蔻酸異丙酯的100mL三角燒瓶之中，充分混合，使之盡可能完全溶解，如實在不能溶解的部分，可用lOmL吸管緩慢滴加分析醇(AR級)的無水乙醇，以促使其完全溶解，并用記號筆清楚標記為油相(B)。
(3) 按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯:聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別準確稱取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的 lOOmL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5分鐘后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號筆清楚標記為S/C混合物(C) 48克。
(4) 最后，再按水相(A):油相(B) :S/C混合物(C) =40%: 15%:45%的比例，取40g 的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角燒瓶中；然后，再從辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物'(C)中取45g 直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角燒瓶中；在添加的45g的
S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量為33. 75g，聚甘油脂肪酸酯的最佳用量為11.25g。
(5) 將步驟(4)中的A、 B、 C三液混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器，在室溫25 。C條件下，以200rpm'min—L的轉速磁力攪拌30min。
(6) 關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL三角燒瓶,觀察其外觀為清亮，透明，流體性和分散性好，有明顯可見的乳光，即為100g堿化液態表皮麻醉納米乳。
本發明皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳的制備方法包括以下步驟
(1) 用分析天平稱取碳酸氫鈉置于經過洗消過的lOOmL三角燒瓶中，再加入蒸餾水充分溶解后，調整其PH值為7. 8±2. 0,用記號筆清楚地標記為水相(A) 40g。
(2) 用天平稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再用分析天平分別稱取氯普魯卡因，丁卡因，利多卡因，薄荷醇，分別加入至已盛有肉豆蔻酸異丙酯的100mL三角燒瓶之中，充分混合，使之盡可能完全溶解；如實在不能溶解的部分，可用lOmL吸管緩慢滴加分析醇(AR級)的無水乙醇，以促使其完全溶解，并用記號筆清楚標記為油相(B)。
(3) 按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯:聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別稱取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的100mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C) 混合物，3-5分鐘后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48克。
(4) 最后，再按水相(A):油相(B) :S/C混合物(C) =40%: 15%:45%的比例，取40g 的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角燒瓶中；然后，再從48 克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C) 中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角燒瓶中；在添加的45g的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量為33. 75g，聚甘油脂肪酸酯的最佳用量為11.25g。
(5) 將步驟(4)中的A、 B、 C三液隨手輕輕混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌
器，在室溫25X:條件下，以200rpnrmin—的轉速磁力攪拌30min。
(6) 關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL三角燒瓶，觀察其外觀為清亮，透明，流體性和分散性好，有明顯可見的乳光，即為100g堿化液態表皮麻醉納米乳。
(7) 用天平分別稱取26g甘露醇和4g甘氨酸，分別加入上述堿化液態表皮麻醉納米乳中，加蓋，立即用定時恒溫磁力攪拌器在室溫25。C條件下，以200rpni' min—'的轉速磁力攪拌30min后，關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100inL三角燒瓶。
(8) 100mL三角燒瓶打開瓶蓋，先置于-2(TC冰箱預凍，12 h后取出，然后置于-50。C的環境中保持3. 5h,待達到預凍效果之后，立即置于冷凍干燥機中；開動真空系統，將凍干箱內壓力抽至7Pa，并保持此真空度:讓此復合納米乳樣品自然升溫至-2(TC，保溫8h，使其中大部分水分升華;最后，緩慢將溫度升至O"C,再通過加熱板將此復合納米乳樣品溫度緩慢加熱至3(TC，去除殘余水分，在真空狀態下壓蓋，即可得到130g冷凍干燥后的皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳。
(9) 如需將此固態表皮麻醉納米乳再次轉化為液態，只要在此固態表皮麻醉納米乳中加入蒸餾水，并振搖片刻，原堿化固態表皮麻醉納米乳即可分散于蒸餾水中，再次形成均勻一致、流體性和分散性較好的堿化液態表皮麻醉納米乳。
本發明有以下有益效果
由于本發明在設計時同時采用了三種各具特點的麻醉劑復配及薄荷醇的協同，使其配方依據更加充足，優勢更加明顯，效果更加顯著，其中，丁卡因的透皮能力強，作用迅速，局部麻醉作用強；而氯普魯卡因的麻醉效能比普魯卡因強4-6 倍，比利多卡因強2-3倍，且毒性低，穿透力強，作用迅速，麻醉持久，加上利多卡因復配，麻醉起效快，作用強，持續時間長，做成堿化納米乳不僅皮膚穿透性和吸收性更強，麻醉效果顯著，毒副作用更低，而且，具有緩釋和控釋效應，使麻醉作用更加持久;再加上體系中添加了本身就具有鎮靜和促透皮吸收作用的薄荷醇，諸藥有機結合，聯合應用，即可相互協同、共濟增效,特別是采用了新型藥物耙向載體一納米乳載體系統，并將其調高PH值、進行堿化處理，使三種麻醉劑更易于滲透，總體麻醉作用和鎮痛效果明顯得到加強。實驗證明，復方制劑比單體制劑效果更好，既能發揮各自的優勢，又能彌補各自的不足。而且選擇復方麻醉藥物，
要比單個麻醉藥物效果好，副作用小，且能夠適應臨床的應用。而且，本發明在選擇油相時，充分考慮了納米乳的形成要求油相分子與界面分子應保持適當聯系，且油相分子的大小對納米乳的形成較為重要。原則上油相分子體積越小,溶解力越強。在選擇合適的乳化劑和助乳化劑時也考慮到它們是納米乳的重要組成部分，在納米乳的形成、穩定性以及藥效發揮等方面起重要作用。選用乳化劑時不僅要考慮其使納米乳穩定的乳化性能，且還要考慮其毒性和皮膚刺激性等。助乳
化劑可調節乳化劑的親水-親油(HLB)值，并形成更小納米乳乳滴。助乳化劑應為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型助乳化劑。助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復合凝聚膜，降低乳化劑的相互排斥力和電荷斥力，提高膜的牢固性和柔順性，減少納米乳生成時所需的界面彎曲能，使納米乳易自發形成。設計納米乳配方時一般選擇鏈長比為2的乳化劑和助乳化劑，以增加界面膜的流動性。
正是由于本發明綜合考慮了獨特配方的優勢和特點，使之在皮膚麻醉和鎮痛方面具有更加明顯的作用效果。將它與曾經紅極一時、應用最廣的表皮麻醉劑一恩納霜相比，其表皮麻醉起效時間、麻醉峰值到達時間至少提前了 25分鐘左右，即由原來的50-60分鐘提前到現在的25-30分鐘。表皮麻醉起效時間、麻醉峰值到達時間的提前，不僅大大節約了醫療時間，而且，使醫療的成本和效率均得到了大大提高。由于納米乳制劑的緩釋和控釋作用以及被動耙向作用，本發明也使表皮麻醉維持時間得以明顯延長，與同濃度的同類麻醉劑的其它不同劑型相比至少延長20-30分鐘,其表皮麻醉維持時間明顯延長。而且，由于納米乳制劑所形成的"藥物儲庫"及"濃度梯度"的特點，使其表皮麻醉深度提高，麻醉強度和鎮痛作用明顯增大。由于納米乳載體的優化作用，不僅提前了麻醉的起效時間和峰值到達時間，提高了麻醉的效果和鎮痛作用，而且，使其麻醉的安全性得以提高，麻醉的副反應明顯減少，且麻醉的使用范圍也明顯擴大。由于釆用了皮膚外用麻醉方式，不僅消除了原來需要注射麻醉的痛苦，而且，大大簡化了麻醉操作簡化，消除了被麻醉者的心理恐懼和疼痛，也使麻醉效率提高，成本明顯降低，臨床適用性提高。特別需要指出的是，由于本發明配制表皮麻醉納米乳無需外部做功，工藝簡化，進行產業化基本不需要儀器設備和消耗電能，這不僅大大節約了能源，提高了效率，降低了成本，而且大大降低了環境污染。
本發明要解決的技術問題
從目前同類學科的研究進展看，目前的緩釋劑型可以延長局麻藥的作用時間、降低其毒性，而表面麻醉劑型的發展使局麻藥在臨床上的應用更加廣泛。由于目前皮膚外用表皮麻醉制劑在應用過程中不同程度的存在這樣或那樣的問題，這就需要發明一種既能保留或發揚上述方法優點，又能克服或回避上述方法缺點或不足的一種新型整形外科和醫學美容外用的快速表皮麻醉劑，或者說,需要發明一種既使用簡單，來源方便，價格便宜，卻又安全可靠、麻醉效果顯著的制劑或方法。使之到理想外用皮膚麻醉藥應具備的條件:①神經阻滯作用是可逆的安全范圍廣；②作用出現快，作用持續時間長和神經阻滯作用強；③在臨床使用的濃度范圍內，能選擇性地阻滯神經作用；④對脊髓、神經以及周圍組織沒有毒性； ⑤無全身毒性，特別是心臟、中樞神經無毒性;⑥對臟器無毒性，其代謝產物也無毒性;⑦與其它藥物,尤其是麻醉藥、鎮靜藥沒有相互作用；⑧具有化學穩定性，能以水溶液形式保存;⑨無致畸及無致癌性，價格便宜;⑩有縮血管作用。
本發明將在過去確定的納米乳組方和制備方法上的基礎上，擬選擇具有擴散性強，作用時間長，安全范圍較大且刺激性較小等優點的鹽酸氯普魯卡因為主體，以萬能麻醉劑一利多卡因，以及作用迅速的丁卡因為輔助，同時添加含有具有協同或增強麻醉效果的薄荷醇，并采用載藥量更大的新型麻醉藥物載體一納米乳劑型，且納米乳給藥系統配方設計的關鍵是確定處方親水親油平衡值,選擇適宜的表面活性劑、助乳化劑及其比例，這依賴于通過試驗繪制相圖從而獲得納米乳區。同時，采用天然植物制備的、皮膚剌激性極低的法國進口乳化劑或表面活性劑和助表面活性劑體系一辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸脂，并盡可能降低納米乳組方中該表面活性劑和助表面活性劑體系含量的制備工藝，且對相應組方納米乳的穩定性、質量控制、透皮性、皮膚刺激性、透皮機制、麻醉效果等進行綜合考慮，非常希望能夠研制出一種具有麻醉制劑匹配更協調、麻醉制劑透皮吸收更好，麻醉起效時間更快，麻醉鎮痛強度更大，麻醉維持時間更長，皮膚刺激性更小，安全性更可靠，無明顯皮膚致敏性和刺激性及其它異常
反應更小，且局部麻醉效果更好的新型皮膚外用麻醉制劑，而這種皮膚麻醉制劑符合國際或國內所規定的皮膚麻醉標準，還能廣泛應用于整形外科、醫學美容科、皮膚性病科等。而這，就是本發明最終需要達到的目的。本發明的技術原理
本發明的新型固液雙態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法中，主要由三大類體系組成第一類為皮膚麻醉功效成分體系；第二類為納米乳組成體系；第三類為納米乳賦形保護體系。應用這三大體系即可配制成適合皮膚外用麻醉的液態和固態表皮快速麻醉納米乳。
本發明的第一類的皮膚麻醉功效成分體系中的原料中主要包括鹽酸氯普魯卡因、利多卡因、丁卡因和薄荷醇等。除薄荷醇外，鹽酸氯普魯卡因、利多卡因、丁卡因對任何神經傳導和沖動都有一定的阻斷或阻滯作用，使其興奮閾值明顯升高，動作電位幅度降低,神經傳導速度減慢，不應期大大延長，直至完全喪失興奮性和傳導性。上述麻醉劑在較高濃度時甚至能抑制平滑肌和骨骼肌的活動。通常神經沖動的形成和傳導主要依賴于神經細胞膜的除極化，而神經細胞膜的除極化則與鈉離子(Na+)通道開放及Na+內流有密切關系。目前研究認為，鹽酸氯普魯卡因、利多卡因、丁卡因能迅速與神經細胞膜上Na+通道內側受體結合,快速引起Na+通道蛋白質構象改變，迅速而有效地阻滯Na+內流,從而產生良好的局麻作用。利多卡因可用于多種形式的局部麻醉，有全能麻醉藥之稱，它是一種效能和作用時間均屬中等程度的酰胺型局麻藥，易于從胃腸道、粘膜及損傷的皮膚處吸收，特別是它具有粘膜穿透性及擴散性強，作用時間長，安全范圍較大且刺激性小，局部血管擴張作用不明顯等優點。作為皮膚淺表麻醉劑，它能通過阻止神經沖動產生和傳導所需的離子流而穩定神經細胞，從而產生局部麻醉效應。當用于無破損皮膚或粘膜表面時，可是釋放利多卡因到達皮層和皮下層，并通過在皮層痛覺感受器和神經末梢處積聚而達到皮層的麻醉作用，以消除受術者疼痛感。鹽酸氯普魯卡因是在普魯卡因苯環結構上加上了氯離子后而形成，其脂溶性明顯增加，麻醉效果較普魯卡因增加四倍以上，也是利多卡因的兩倍以上。特別是鹽酸氯普魯卡因感覺神經阻滯速度較利多卡因更快，且其擴散速度和擴散范
圍也較利多卡因廣，因此與利多卡因比較，鹽酸氯普魯卡因的麻醉起效時間更快，止痛效果更好。通常脂溶性較高的局部麻醉藥更容易透過皮膚，而堿基形式的局麻藥比鹽形式局部麻醉藥脂溶性高，且易于透過皮膚。所以本發明的新型固液雙態表皮快速麻醉納米乳制劑中含一定濃度的堿基，這有利于上述局部麻醉藥有效透過皮膚發揮麻醉鎮痛作用。丁卡因的脂溶性較高,滲透系數大,麻醉起效快，作用持續時間長，是目前較理想的經皮局部麻醉藥。堿化丁卡因可以縮短顯效時間，增強麻醉效果，但因堿化鹽酸丁卡因并不十分穩定，因此，制備固態表皮快速麻醉納米乳臨使用時現場配制，更有利于麻醉效果的發揮和制劑的穩定，且固態表皮快速麻醉納米乳轉化成液態表皮快速麻醉納米乳,配制方便，可彌補目前經皮局部麻醉劑在堿性條件下不穩定的弱點和不足，使臨床具有更好的麻醉效果和應用價值。而薄荷醇除了本身具有清涼、鎮痛和表皮末稍神經的麻醉作用外，還能促進鹽酸氯普魯卡因、利多卡因、丁卡因的透皮吸收，使其麻醉起效時間和總體麻醉效果大大提高。研究人員在制備含不同濃度薄荷醇的10%利多卡因皮膚麻醉凝膠時用改良的Franz擴散池對離體小鼠皮膚進行體外透皮作用研究發現， 3%濃度的薄荷醇對利多卡因有明顯的促皮膚滲透作用。薄荷醇所以具有良好的促皮膚滲透吸收，主要是因為它可導致皮膚超微結構發生變化，主要表現為角質細胞疏松，細胞間隙增大，毛囊口孔徑加寬。關于納米乳實現高效透皮的作用機制主要包括以下幾個方面:(l)增加角質層脂質雙層流動性,破壞角質層水性通道, 經毛囊吸收等途徑有效克服角質層對藥物的屏障作用，從而將藥物送入真皮內； (2)納米乳結構的獨特性使其對脂溶性和水溶性藥物均能產生顯著的增溶效應，
從而形成藥物過飽和系統，大大增加皮膚內外藥物的濃度梯度,從而提高藥物的透過量;(3)納米乳中的某些成份能作為滲透促進劑，通過改變角質層的結構從而促進透皮吸收，例如肉豆蔻酸異丙酯常作為納米乳中的油相，但同時它也是一種透皮吸收促滲劑，能大大促進制劑的透皮效率，納米乳中的表面活性劑和助表面活性劑成份也能影響皮膚角質層屏障從而增加藥物的滲透；(4)納米乳可以通過
強有力的水合作用擴大角質細胞間的連接從而產生一個透皮滲透的快速通道，且也可以使真皮中的膠原纖維束在一定程度上松解，因此，納米乳能快速并且大
量的穿透角質層屏障,迅速滲透進皮膚的真皮組織。上述經皮局部麻醉藥物透過皮膚后，可在皮膚表皮內形成麻醉藥物儲庫和麻醉藥物梯度濃度，使麻醉藥物在一定時間內逐步而恒定量釋放，這既可以減輕局部麻醉藥物的一般毒性反應，降低其副作用，而且還可以提高皮膚麻醉的深度,并使其持續作用時間大大延長。
經皮有效的局部麻醉是一種無痛、無創、無浸潤性、無損傷性的局部麻醉方法，是整形外科、醫學美容等手術中所期望的一種好方法。然而，要想研制開發出麻醉藥物濃度較低，麻醉起效時間更短，皮膚麻醉程度更深，作用維持時間更長，且適合不同需要的各種經皮吸收的表皮麻醉劑，不僅需要良好的麻醉藥物，而且還需要與之相匹配的麻醉藥物最佳載體。而納米乳就是較為適合的麻醉藥物載體系統。特別是納米乳具有制備簡單、熱力學穩定、分子粒徑小、分布均勻、增溶顯著、載藥量大、緩控釋放、抑菌抗菌、安全性好、透皮吸收好等特性，有利于皮膚外用麻醉納米乳制劑最大限度地發揮局部麻醉和鎮痛作用。然而，真正影響納米乳透皮給藥的最主要原因卻是納米乳組方中各個組份(原料) 之間的組成及其組成比例，尤其是其中的乳化劑或表面活性劑成份以及助乳化劑或助表面活性劑成份的選擇和確定，不僅對納米乳的形成及其穩定性有重要影響，而且對生成納米乳應用的安全性和對皮膚所產生刺激性至關重要。因此，選擇合理組份，即選擇皮膚刺激性較低的非離子表面活性劑和其它組份按一定比例構成納米乳組方至關重要。
本發明的第二類為納米乳組成體系中又主要包括四個相，即水相(蒸餾水或
去離子水，Water, W)、油相(肉豆蔻酸異丙酯，Is叩ropyl Myristate， IPM)、乳化劑或表面活性劑(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，Labrasol， L)和助乳化劑或助表面活性劑(聚甘油脂肪酸酯，Plurol Oleique CC497， PO)做助表面活性劑。油相和水相是空白納米乳形成的基本條件；乳化劑有助于油相和水相交融并形成乳滴；助乳化劑也是納米乳形成的重要條件,它可以插入到乳化劑的界膜中，使之形成復合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔順性，并可增加乳化劑的溶解度，進一步降低界面張力，有利于納米乳形成后更加穩定。本發明中，肉豆蔻酸異丙酯作為油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作為表面活性劑或乳化劑，聚甘油脂肪酸酯
為助表面活性劑或助乳化劑，蒸餾水作為水相。由于乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油相肉豆蔻酸異丙酯和水相蒸餾水的相互交融并形成乳滴，而助乳化劑聚甘油脂肪酸酯也是皮膚外用空白納米乳形成的重要條件，特別是由于聚甘油脂肪酸酯與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性，使助乳化劑聚甘油脂肪酸酯可以插入到與乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中，形成復合凝聚膜，以提高膜的凝固性和柔順性，并可增加與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度,且進一步降低界面張力，有利于形成更加穩定的皮膚外用空白納米乳。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制，而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度增大，納米乳的乳滴更容易進一步分散,特別是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯在肉豆蔻酸異丙酯和蒸餾水相界面進一步大量吸附，使兩者在連續相內的濃度降低，界面張力重新成為正值，使之逐步形成穩定的皮膚外用空白納米乳。通常，非離子表面活性劑對皮膚刺激性很小。本發明中應用的非離子表面活性劑-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的濃度即使超過20% 也不會對皮膚產生刺激性，因此，本發明選擇了較低刺激性的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯做表面活性劑，聚甘油脂肪酸酯做助表面活性劑，肉豆蔻酸異丙酯做油相，并在制備工藝中采用能大幅度降低表面活性劑含量的偽三元相圖法或網格法等優化組方的制劑方法，且對其諸如穩定性、質量控制、透皮效果、組織刺激性、透皮機制等進行綜合研究，研制出穩定、高效、低刺激性的新型固液雙態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法和納米乳透皮給藥系統，推測其與其它透皮局麻藥物相比，應具有起效時間快，皮膚刺激性小，無致敏且局麻效果好等特點。
本發明的第三類為納米乳賦形保護體系中的主要成分包括甘露醇和甘氨酸，它們共同作為凍干賦形保護劑所以能對液態表皮快速麻醉納米乳起到較好賦形和保護效果，是因為甘露醇和甘氨酸隨納米乳凍結和結晶的生長，逐漸濃縮，并
分布在納米乳乳滴周圍，阻止乳滴的融合；在納米乳冷凍干燥過程中，甘露醇和
甘氨酸賦形保護劑的加入使液態表皮快速麻醉納米乳的粘性增加，弱化了水的
結晶過程，從而減少冰晶對乳滴的損傷；且甘露醇和甘氨酸賦形保護劑加入提高了乳劑玻璃化轉變溫度，并在一定的降溫速率下使乳劑實現部分玻璃化,避免了
晶態固化,減少了冰晶對乳滴的損傷；同時甘露醇和甘氨酸賦形保護劑加入還可改善表皮快速麻醉納米乳外觀及再分散性能并使之穩定發揮重要作用。而在液態表皮快速麻醉納米乳轉化成固態表皮快速麻醉納米乳的過程中，除了甘露醇和甘氨酸賦形保護劑的加入之外，冷凍干燥機的使用不可缺少。冷凍干燥機是利用升華原理進行干燥的一種儀器，是將被干燥的物質在低溫下快速凍結，然后在適當的真空環境下，使凍結的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程。物質在干燥前始終處于低溫(凍結狀態)，同時冰晶均勻分布于物質中，升華過程不會因脫水而發生濃縮現象，避免了由水蒸氣產生泡沫和氧化等副作用。干燥物呈干海綿多孔狀，體積基本不變，極易溶于水而恢復原狀。在最大程度上防止干燥物質的理化和生物學方面的變性。而在液態表皮快速麻醉納米乳轉化成固態表皮快速麻醉納米乳的過程，實際上就是冷凍干燥的結果。真空冷凍干燥將含有水分的復合納米乳在低溫狀態下預冷后，再在低溫真空條件下，對其升溫加熱，使液態表皮快速麻醉納米乳凍結成的細小冰晶顆粒直接升華，由冷凝器捕集，使含有水分的液態復合納米乳轉變成功效完全一致的固態表皮快速麻醉納米乳。
本發明的主要技術構思
根據本發明的上述的技術原理，本發明的技術構思將主要分為四個部分即空白納米乳制備體系中四個相的確定、含堿基空白納米乳的制備、堿化皮膚外用液態表皮快速麻醉納米乳的制備、堿化皮膚外用固態表皮快速麻醉納米乳的制備。
第一部分是空白納米乳制備體系中油相、水相、乳化劑或表面活性劑相、助乳化劑或助表面活性劑相四個相的確定，即將肉豆蔻酸異丙酯(IPM)作為油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作為表面活性劑，聚甘油脂肪酸酯 (Plurol Oleique)為助表面活性劑，蒸餾水作為水相。
第二部分含堿基空白納米乳的制備。在進行并完成此部分技術中，將主要包括兩個方面內容:①含堿基空白納米乳工藝流程和操作方法設計;②含堿基空白納米乳的制備。
第三部分:皮膚外用堿化液態表皮快速麻醉納米乳的制備。在進行并完成此
部分技術中，將主要包括兩個方面內容:①堿化皮膚外用液態表皮快速麻醉納米乳及其工藝流程和操作方法設計；②堿化皮膚外用液態表皮快速麻醉納米乳的制備。
第四部分:皮膚外用堿化固態表皮快速麻醉納米乳的制備。在進行并完成此部分技術中，將主要包括兩個方面內容:①堿化皮膚外用固態表皮快速麻醉納米乳工藝流程和操作方法設計;②堿化皮膚外用固態表皮快速麻醉納米乳的制備。
根據上述技術構思，本發明總體技術方案和具體實施方法是:①先摸索出堿性空白納米乳的組方比例和制備方法；②再將第一類皮膚麻醉功效成分體系中的各個成分(即各種麻醉劑)按照其自身的理化特性分為水溶性和油溶性；③ 再將第-一類皮膚麻醉功效成分體系中的各個成分(即各種麻醉劑) 一分散至第二類堿性納米乳組成體系的各相應成分之中，即分別將設計量的水溶性麻醉劑直接溶于水相之中。同樣，分別將設計量的油溶性麻醉劑直接溶于油相之中；④然后，分別用已設定好的表面活性劑與助表面活性劑的質量比(S/C)即Km值分別為 1、 2、 3、 4并配制S/C滴定液，將配制的滴定液用來滴定飽和油相與水相組成的二元液，計算出四個相在納米乳體系中的百分比，并通過origin7.0軟件繪制納米乳的偽三元相圖、且對納米乳區域面積相對數值的大小進行計算分析；⑤按照一定的賦形保護劑(甘露醇和甘氨酸)與液態表皮麻醉納米乳之間的比例配制，并置于冷凍干燥機中制備堿化固態表皮麻醉納米乳。
①堿化空白納米乳及其制備方法摸索出堿化空白納米乳組方比例和制備方法在自然室溫(251:左右)的條件下，取油相--肉豆蔻酸異丙酯(1 ^1)與水相-蒸餾水(用碳酸氫鈉溶液將其PH值調整為7. 8)，分別以油相水相為9. 8:0. 2、 9:1、 8:2、 7:3、 6:4、 5:5、 4:6、 3:7、 2:8、 1:9、 0. 2:9. 8的比例，配制成同樣
的四組各11個二元混合液。然后,根據設定的乳化劑或表面活性劑(s)-辛酸癸
酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)與助乳化劑或助表面活性劑(C)-聚甘油脂肪酸酯 (Pl扁l Oleique CC 497)的質量比(S/C)即Km值分別為1、 2、 3、 4并配制這四種S/C滴定液。將配制的這四種S/C滴定液逐一用來滴定飽和液與水相組成二元液。滴定過程中，當二元液變為澄清時，通過肉眼觀察有無乳光產生并結合 Zeta粒徑測定判斷是否形成納米乳。方法是將2mL納米乳注入測試杯中，置于馬爾文粒徑測定儀中進行檢測，其具體參數為Detector angle=90,測定波長為 633隨，Attenuator選擇"Automatic"，記錄形成納米乳時S/C滴定液的消耗量并計算出油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑各成份在納米乳體系中的百分比，通過origin7. 0軟件繪制空白納米乳偽三元相圖并對納米乳區域面積相對數值大小進行計算分析，以確定納米乳區域面積相對數值最大的KnF3，并鑒于盡量降低表面活性劑的含量(降低皮膚刺激性及生產成本)，保證一定的含油量(維持一定的載藥量)，保證一定的含水量(降低納米乳粘稠度)等綜合考慮，Km=3時空白納米乳各成份的比例選擇油相水相(S/C)=14%:36%:50%。即將乳化劑或表面活性劑(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和助乳化劑或助表面活性劑 (C)一聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)根據3:1的比例進行充分的混合形成S/C混合物，按14%的油相，36%的水相，50%的S/C的比例依次加入lOOmL 三角燒瓶，在室溫25r以200r'min—'的轉速磁力攪拌30分鐘即可形成堿化空白納米乳。②皮膚外用堿化液態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法:分別將氯普魯卡因、丁卡因、利多卡因和薄荷醇按照設計劑量溶于肉豆蔻酸異丙酯(IPM)中作為油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作為表面活性劑，聚甘油脂肪酸酯 (Plurol Oleique)為助表面活性劑，蒸餾水(用碳酸氫鈉溶液將其PH值調整為 7.8)作為水相。于自然室溫(25i:左右)條件下，將油相飽和液與水相飽和液分別以油相水相為9. 8:0. 2、 9:1、 8:2、 7:3、 6:4、 5:5、 4:6、 3:7、 2:8、 1:9、 0.2:9. 8 的比例，配制成同樣的四組各11個二元混合液。然后根據所設定的乳化劑或表面活性劑(S) —辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)與助乳化劑或助表面活性劑 (C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)的質量比(S/C)即Km值分別為1、 2、 3、 4并配制這四種S/C滴定液。將配制的這四種S/C滴定液逐一用來滴定上述油相飽和液與水相飽和液組成的二元液。滴定過程中，當二元液變為澄清時，通過肉眼觀察有無乳光產生并結合Zeta粒徑測定判斷是否形成納米乳。方法是將2mL納米乳注入測試杯中，置于馬爾文粒徑測定儀中進行檢測，其具體參數為Detector angle=90，測定波長為633跳 Attenuator選擇"Automatic"),
記錄形成納米乳時S/C滴定液的消耗量并計算出油相、水相、表面活性劑和助
表面活性劑各成份在表皮麻醉納米乳體系中的百分比，通過origin7. 0軟件繪制表皮麻醉納米乳的偽三元相圖并對表皮麻醉納米乳區域面積相對數值的大小進行計算分析，以確定表皮麻醉納米乳區域面積相對數值最大的Km=3，并鑒于盡量
降低表面活性劑的含量(降低皮膚刺激性及生產成本)，保證一定的含油量(維持一定的麻醉制劑載藥量)，保證一定的含水量(降低納米乳粘稠度)等綜合考慮， Km = 3時表皮麻醉納米乳各成份的比例選擇油相(含各種麻醉藥物)水相(用碳酸氫鈉溶液將其PH值調整為7. 8) :S/C(Km=3)=15%:40%:45%。即將乳化劑或表面活性劑(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和助乳化劑或助表面活性劑 (C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)根據3:1的比例進行充分的混合形成S/C混合物，按15°/。的油相(含各種麻醉藥物)，40%的水相(用碳酸氫鈉溶液將其TO值調整為7. 8), 45%的S/C(Km=3)的比例依次加入100mL三角燒瓶，在室溫 25°C以200r'min—1的轉速磁力攪拌30分鐘即可形成皮膚外用堿性液態表皮麻醉納米乳。③皮膚外用堿化固態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法:分別將氯普魯卡因、丁卡因、利多卡因和薄荷醇按照設計劑量溶于肉豆蔻酸異丙酯aPM)中作為油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作為表面活性劑，聚甘油脂肪酸酯 (Plurol Oleique)為助表面活性劑，蒸餾水(用碳酸氫鈉溶液將其PH值調整為 7. 8)作為水相。于自然室溫(25"C左右)條件下，將油相飽和液與水相飽和液分別以油相水相為9.8:0.2、 9:1、 8:2、 7:3、 6:4、 5:5、 4:6、 3:7、 2:8、 1:9、 0.2:9.8 的比例，配制成同樣的四組各11個二元混合液。然后，根據設定的乳化劑或表面活性劑(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)與助乳化劑或助表面活性劑 (C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)的質量比(S/C)即Km值分別為1、 2、 3、 4并配制這四種S/C滴定液。將配制的這四種S/C滴定液逐一用來滴定上述油相飽和液與水相飽和液組成的二元液。滴定過程中，當二元液變為澄清時，通過肉眼觀察有無乳光產生并結合Zeta粒徑測定判斷是否形成納米乳。方法是將2mL納米乳注入測試杯中，置于馬爾文粒徑測定儀中進行檢測，其具體參數為 Detector angle=90,測定波長為633nm, Attenuator選擇"Automatic"，記錄形
成納米乳時S/C滴定液的消耗量并計算出油相、水相、表面活性劑和助表面活
性劑各成份在表皮麻醉納米乳體系中的百分比,通過origin7. 0軟件繪制表皮麻醉納米乳的偽三元相圖并對表皮麻醉納米乳區域面積相對數值的大小進行計算分析，以確定表皮麻醉納米乳區域面積相對數值最大的Km=3，并鑒于盡量降低表面活性劑的含量(降低皮膚刺激性及生產成本)，保證一定的含油量(維持一定的麻醉制劑載藥量)，保證一定的含水量(降低納米乳粘稠度)等綜合考慮，Km=3時表皮麻醉納米乳各成份的比例選擇油相(含各種麻醉藥物)水相(用碳酸氫鈉溶液將其PH值調整為7.8) :S/C(Km=3)=15%:40%:45%，即將乳化劑或表面活性劑 (S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和助乳化劑或助表面活性劑(C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)根據3:1的比例進行充分的混合形成S/C 混合物，按15%的油相(含各種麻醉藥物)，40%的水相(用碳酸氫鈉溶液將其PH值調整為7. 8)， 45%的S/C(Km二3)的比例依次加入100mL三角燒瓶，在室溫25。C以 200r*min—'的轉速磁力攪拌30分鐘即可形成堿性液態表皮麻醉納米乳。然后，再在此堿性液態表皮麻醉納米乳中加入設計劑量的甘露醇和甘氨酸，再以 200rpm*min—1轉速的磁力攪拌器攪拌30min，分裝至小安瓶中，先進行預凍處理，再直接置于冷凍干燥機中進行冷凍干燥處理，即可得皮膚外用堿化固態表皮快速麻醉納米乳。
本發明的主要技術創新點
①用本發明設計的配方及制備方法的新型堿化液態和固態表皮快速麻醉納米乳，不僅可以直接用于皮膚外用麻醉，而且可以作為皮膚浸潤麻醉，制備容易，操作簡單，使用方便。特別是將表皮麻醉納米乳調節到堿性，使麻醉功效成分在納米乳溶液中存在解離型陽離子的堿基，則麻醉作用增強。因為陽離子能與膜內受體結合，使鈉離子通道關閉。堿化麻醉納米乳的目的在于增加堿基濃度，而堿基具有脂溶性，能穿透神經鞘膜進入細胞內，當納米乳中麻醉藥穿透神經鞘膜后，陽離子才與神經細胞受體結合阻斷神經沖動傳導。而麻醉藥的作用強度則取決于麻醉藥溶液中非離子堿基的含量和進入神經纖維膜的堿基能離解出的陽離子數。局部麻醉藥進入神經周圍后，首先是脂溶性的非離子成分透過細胞膜，進而與膜內受體相結合，通過其離子成分發揮其局麻作用，且起效快、阻滯完全、止痛完全、肌肉松馳良好,麻醉效果強。
② 本發明的新型堿化液態和固態表皮快速麻醉納米乳是一種經皮外用的新型高效皮膚外用麻醉制劑，不僅可以應用于醫學美容中的文刺或文飾(包括文眉、文唇、文眼線、文身)、點雀斑、取黑痔、磨削、洗眉前的表皮麻醉和鎮痛，也可直接應用于整形外科、皮膚科和醫學美容等相關手術的表皮麻醉和鎮痛，其應用廣泛，效果良好。
③ 理想的局麻藥不但具有麻醉效果好，而應對人體毒性小。通常局部麻醉藥物的毒性反應往往發生在被使用者血液中麻醉藥物濃度的驟然升高時。本發明專利所采用的納米乳為局部麻醉藥物的載體和緩釋控釋體系，因此，能夠有效地控制進入皮膚內麻醉劑的濃度和瞬間劑量，使其在皮膚表面形成麻醉藥物儲庫而緩慢釋放和控制釋放，這樣能避免和阻止麻醉藥物大劑量快速吸收，其麻醉藥物的濃度也很難在使用者血液中驟然升高。動物實驗證實，本發明中添加的麻醉藥物在血液中的濃度微乎其微，說證實堿化后的局部麻醉藥物更多地分布在皮膚表皮內和進入了神經膜內，并在局部組織中發揮阻滯神經沖動的作用。因此使用本發明的表皮麻醉納米乳將會更加安全可靠,毒副作用和不良反應也甚小。
④ 本發明專利所采用的麻醉藥物及其功效成分采用各具特色和作用效果的組分組成、并經新型高效納米乳麻醉藥物載體和緩釋和控釋體系復合復配，具有更快的麻醉起效時間、更長的麻醉維持時間、更深的麻醉浸潤層次、更強的麻醉作用效果。
⑤ 本發明所采用的液態和固態表皮快速麻醉納米乳可以相互轉換，即液態表皮快速麻醉納米乳經過簡單處理可以轉化成固態表皮快速麻醉納米乳，使之理化特性更加穩定、產品儲備更易存放、保存時間更加延長、外出攜帶更加方便、高效麻醉更易維持。反之，固態表皮快速麻醉納米乳也可再轉換成液態表皮快速麻醉納米乳直接使用。
⑥ 由于局麻藥經皮吸收與皮膚角質層厚度、藥物的脂溶性和藥物在介質中的濃度和分配系數等多種因素有關，而堿基形式的局麻藥其脂溶性遠高于離子
形式，易于透過皮膚。特別是由于NaHC03進入人體皮膚內后所釋放的NaHC03—迅速通過神經膜，使神經內的pH值下降，以致已進入神經膜內的堿基離解出更多的陽離子，將會縮短表皮麻醉的起效時間，增加神經沖動的阻滯。正是因為某些局部麻醉功效成分穿透神經膜和細胞膜則很大程度上依賴局部麻醉藥物的堿基，因此,本發明專利所采用的液態和固態表皮快速麻醉納米乳采用堿化處理，而麻醉劑堿基增多，使其麻醉鎮痛效果更快更好。
⑦ 本發明的新型堿化液態和固態表皮快速麻醉納米乳其質粒均勻、分子量小、分散性好、載藥量大、透皮滲透優、皮膚吸收強、穩定性高，有利于麻醉功效成分發揮最大的麻醉效應和藥效。特別是納米乳液型藥物載體較其它體系最突出的一個特點就是可以增溶功效成分，不管是水溶性的藥物還是油溶性的藥物，在納米乳液中都可以達到很大的增溶量，而局部麻醉藥物在納米乳中的增溶，能使藥物在納米乳小液滴內的濃度可以達到很高，從而形成麻醉藥物的過飽和系統，大大增加皮膚內外藥物的濃度梯度，從而提高藥物的透過量，這對于麻醉藥物快速通過表面活性劑分子組成的界面膜，從而達到有效釋放意義是非常重要的，此外，藥物增溶在水包油型納米乳液的小液滴中，避免了與連續相的接觸，可以保護麻醉藥物在到達作用部位之前不被體液分解。
⑧ 本發明的表皮麻醉納米乳液實際上是兩類互不相溶的液體(油相和水相) 按一定比例在表面活性劑和助表面活性劑的作用下所形成的熱力學穩定的、各向同性的、無色透明或半透明、略帶淡藍色乳光的分散體系，而且經熱壓滅菌或離心也很難使之分離或分層；本發明的表皮麻醉納米乳其制備工藝簡單，制備過程不需特殊設備，在常溫或室溫條件下即可自發形成粒徑為10 100nm的納米乳；而且，本發明的表皮麻醉納米乳還具有良好的緩釋和耙向作用；由于本發明的表皮麻醉納米乳還可形成對麻醉藥物的保護作用。
(D本發明的表皮麻醉納米乳液納米乳本身還具有抗菌作用，因此,對皮膚表面存在的金葡菌和綠膿桿菌等具有較強的殺滅作用，這樣，將更加有利于表皮麻醉的操作及手術后控制感染。
⑩本發明中的某些成份能作為滲透促進劑，通過改變角質層的結構從而促
進透皮吸收，例如，肉豆蔻酸異丙酯常作為納米乳中的油相，但同時它也是一種透皮吸收促滲劑，能大大促進制劑的透皮效率,納米乳中的表面活性劑和助表面活性劑成份也能影響皮膚角質層屏障從而增加麻醉藥物的滲透。納米乳可以通過強有力的水合作用擴大角質細胞間的連接從而產生一個透皮滲透的快速通道，并且，也可以使真皮中的膠原纖維束在一定程度上松解，因此，納米乳能快速并且大量的穿透角質層屏障,迅速滲透進皮膚的真皮組織。
本發明的主要注意事項
① 由于本發明采用復合麻醉功效成分，其添加的功效成分較多，可能是油溶或水溶或醇溶或水油兼溶，因此，實際配制時，應根據各自功效成分溶解特性，先將固體或液體功效成分溶于同相之中，必要時(在油相或水相溶解度不夠時) 甚至需要先將某些成分溶解在表面活性劑中一部分。但通常功效成分屬水溶性，則先將它溶于水相之中；如功效成分屬油溶性,則先將它溶于油相之中；如功效
成分屬醇溶性，則先將它溶于醇劑之中，再分別溶于油相或水相或乳化劑/助乳化劑體系之中，之后，再按本發明設計的各項比例進行納米乳配制。
② 按照本發明配制表皮麻醉納米乳時，其主要功效成分(氯普魯卡因、丁卡因和利多卡因)的合理匹配和共溶十分關鍵。而且，在添加氯普魯卡因、丁卡因和利多卡因時，應先將它們完全共溶于油相之中，然后，再按照配制納米乳確
定的各相(油相、水相、S/C)實際比例及添加先后順序進行納米乳配制，特別是在添加S/C時最好采用緩慢滴加的方式，以確保S/C添加比例準確可靠。
③ 選擇乳化劑/助乳化劑體系不僅需要與各功效成分相互匹配,而且無色、無味、無臭、透明、且高度安全、對皮膚無刺激性的乳化劑/助乳化劑體系最好。而且，表面活性劑/助表面活性劑(S/C)的添加比例非常重要，理論上雖然添加的 S/C較多時納米乳才更加穩定，保存時間也會更長，但如果過量添加S/C，不僅會增加納米乳的配制成本，而且，還會使其對皮膚的刺激性大大增加，因此,在實際進行表皮麻醉納米乳配制時，應掌握和控制好S/C的用量，原則上，其添加量以確保能維持納米乳相對穩定的最低劑量為宜。
③在配制表皮麻醉納米乳時需要選擇和確定S/C質量比(km值)，而確定S/C
質量比(km值)l、 2、 3、 4,是需要進行滴定水油兩相的二元液試驗并通過偽三元相圖分析后才能最后確定，只有在確定并計算出得到最大的納米乳區域的km值，才是較為理想的km值。因此實際在進行表皮麻醉納米乳配制時必須經過這樣的試驗和最大的納米乳區域的分析和計算。由于偽三元相圖法是研制納米乳相行為最常用和基本的方法，本發明采用繪制偽三元相圖法進行納米乳的制備，選擇將水相和油相按比例混合制備成二元液，同時用S/C混合液作為滴定液對二元液進行滴定，這樣在滴定過程中只需觀察一次相變過程，降低了用水相或油相作為滴定液進行滴定時出現兩次相變而產生的誤差，還可縮短配制的時間和準確性。
④ 表皮麻醉的主要功效成分(氯普魯卡因、丁卡因和利多卡因)的添加劑量也十分關鍵，添加劑量太小，很難發揮表皮麻醉和鎮痛的作用；而添加劑量太大，不僅增加成本，而且很難使所有的表皮麻醉的主要功效成分包裹在納米乳油相的內核之中，這樣，也很難發揮表皮麻醉和鎮痛的作用。
⑤ 在配制表皮麻醉納米乳時，其中的主要功效成分(氯普魯卡因、丁卡因和利多卡因)的堿化也很重要，甚至必不可少。在堿性條件下，表皮麻醉的主要功效成分才能更好地進入神經膜之中發揮對神經沖動傳導的阻滯作用，因此無論是液態表皮麻醉納米乳,還是固態表皮麻醉納米乳，其配制和使用時均應保持其PH 值的弱堿性(PH7.8左右)。堿化過久或者堿性太強均不利于表皮麻醉納米乳穩定，更不利于表皮麻醉效果的有效發揮，而且還使其保存期和有效期大大縮短。
⑥ 配方和配制中功效成分添加量會影響納米乳形成和穩定性，因此如功效成分添加后納米乳各液相時再次出現渾濁或不溶時，仍可根據偽三相圖進行估算，在納米乳配制最后攪拌階段，采用水相滴定或者醇滴定，或乳化劑/助乳化劑混合物滴定，或乳化劑或助乳化劑單獨滴定,直至納米乳完全澄清和透明為止。
⑦ 本發明制備固態表皮麻醉納米乳所用賦形保護劑為甘露醇與甘氨酸混合物，但因納米乳油性較大，冷凍干燥通常時間長，因此適當增加甘露醇與甘氨酸混合物的用量，有利于縮短其冷凍干燥時間。理論上講，冷凍干燥的結局只是納米乳水相的丟失，因此，固態納米乳再次復溶時只應考慮增加相應的水量。
⑧ 納米乳雖屬熱力學穩定系統，但溫度過高或過低仍將影響它們的穩定性。
低溫時，表面活性劑主要分布在水相，而高溫時則主要分布在油相。溫度升高，表面活性劑的親油性增大，親水性減弱，形成反膠團，因此，非離子表面活性劑的親水基與水形成的氫鍵強度減弱，甚至斷裂，將導致表面活性劑從水溶液中析出，即產生濁點現象。溫度降低，由于非離子表面活性劑的親水性大于親油性，它與水形成正膠團，因此，也將產生類似的濁點現象;只有當體系處在某個中間溫度，非離子表面活性劑則能形成層狀膠團，從而真正達到平衡，體系也維持平衡和穩定。因此，本發明納米乳在常溫下配制和保存即可。
⑨局麻藥溶液只有同時存有不帶電荷的堿基和陽離子才能發揮較好麻醉效能。局部麻醉藥要從注射部位彌散到神經干，必須通過纖維屏障方能達到神經膜。要完成這個輸送任務，唯有不帶電荷的脂溶性堿基來承擔,所以有多少局麻藥分子能最終到達神經膜，取決于該藥離解后堿基的濃度。在堿性條件下，堿基比率增加，可增強局部麻醉藥通透神經膜的能力。鹽類局麻藥液中，處在動態平
衡狀態的陽離子與堿基的多少取決于溶液的pH值，pH值越大，脂溶性堿基所占比
例越大。脂溶性堿基能穿透神經纖維性神經鞘膜而進入細胞內，在細胞內解離出部分陽離子迅速與軸膜結合，從而阻斷神經沖動傳導發揮麻醉作用。臨床上應用
的鹽酸利多卡因pH值3. 5-5. 5,由于酸性條件下，僅有小量堿基，無法運送更多的局麻分子到達神經膜，使麻醉潛伏期延長。而碳酸利多卡因pH值7. 2-7. 7是含有較多堿基狀態的局部麻醉藥，注入神經組織周圍可迅速通過神經膜，使進入膜內的堿基能解離出陽離子，不僅可縮短局部麻醉藥起效時間，且能加強神經沖動的阻滯作用。根據pH值分配學說，pH值越大,離解度越小，非離子狀態的麻醉藥濃度就越高，抵達神經細胞膜非離子麻醉功效成分就增多，從而使麻醉起效時間與阻滯完全時間明顯縮短，麻醉效果顯著增加，因此，本發明采用適當調高表皮麻醉納米乳溶液pH值的方法，使麻醉功效成分的作用加強。但堿化麻醉納米乳的pH值也不能過高，這不僅是因為表皮麻醉納米乳的阻滯效能并非持續與pH 值的提高呈正比，而且還因為，如果表皮麻醉納米乳過度堿化，麻醉功效成分的穩定性減弱，放置過久即可出現結晶，麻醉功效成分的濃度降低，使局部麻醉的效果減弱。通常，堿化表皮麻醉納米乳以pH值二7.8左右較好。
32
⑩本發明添加的薄荷醇，其主要目的是為了增強皮膚麻醉功效成分的麻醉效果及協同作用，同時添加的薄荷醇也有利于促進皮膚麻醉功效成分的透皮吸
收，通常添加的薄荷醇濃度在0. 5-3. 0均可，但濃度太高，實際上很難包裹在乳核
之內，而濃度太低，則失去或達不到其應有的效應。本發明選擇的濃度為1%，能在
形成納米乳的同時發揮其自身的作用優勢。
具體實施例方式
(1) 配制主要原料
①皮膚外用堿化空白納米乳主要制備原料肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC497)、純蒸餾水、碳酸氫鈉(AR)等；②主要功效成分:氯普魯卡因、丁卡因、利多卡因； ③輔助功效成分薄荷醇；④冷凍干燥賦形保護劑甘露醇、甘氨酸。
(2) 配制主要器材
分析天平、藥物天平、液體快速混合器、定時恒溫磁力攪拌器、石英管玻璃雙重蒸餾水器、冷凍干燥機、一定規格的容器、燒瓶、燒杯、吸管、滴定管。實施例一:皮膚外用堿化空白納米乳的制備(以配制100g為例)
① 用分析天平準確稱取0. lg重量的碳酸氫鈉(AR)置于經過洗消過的100mL 三角燒瓶之中，再加入39. 9g重量的蒸餾水，充分溶解后，調整其PH值為7. 8 ±2. 0，用彩色記號筆清楚地標記為水相(A)40g。
② 用天平準確稱取15g重量的肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，用彩色記號筆清楚地標記為油相(B) 15g。
按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯:聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別準確稱取36g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12g聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的100mL三角燒瓶中；迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5min后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用彩色記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48g。
③ 再按水相(A):油相(B):S/C混合物(C) =40%: 15%:45%的比例，分別取45g 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)， 40g
的水相(A)依此加入上述油相(B)中的lOOmL三角燒瓶之中，加蓋，固定于定時恒溫磁力攪拌器上。在添加的45g的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最終用量為33. 75g，聚甘油脂肪酸酯的最終用量為11. 25g。
④ 將③中的A、 B、 C三液隨手輕輕混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器,在室溫25。C條件下，以200rpm*min—'的轉速磁力攪拌30min。
⑤ 關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL三角燒瓶,觀察其外觀為淡淡藍色，清亮,透明，流體性和分散性好，有明顯可見的乳光，即為lOOg堿化空白納米乳。
實施例二皮膚外用堿化液態表皮麻醉納米乳制備(以配lOOg為例)
① 用分析天平準確稱取0. lg重量的碳酸氫鈉置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再加入39. 9g重量的蒸餾水，進行充分溶解后，調整其PH值為7. 8 ±2. 0，用彩色記號筆清楚地標記為水相(A)40g。
② 用天平準確稱取9.0g重量的肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL 三角燒瓶之中；再用分析天平分別稱取氯普魯卡因2.0g，丁卡因l.Og，利多卡因 2. Og，薄荷醇1. Og，分別加入至已盛有9. 0g肉豆蔻酸異丙酯的100mL三角燒瓶之中，充分混合，使之完全溶解；如實在不能溶解的部分，可用lOmL吸管緩慢滴加分析醇(AR級)的無水乙醇，以促使其完全溶解，并用記號筆清楚標記為油相(B)。
③ 按照事先已設計好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別準確稱取36克辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12克聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的100mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5分鐘后,關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48克。
最后，再按水相(A):油相(B) :S/C混合物(C) =40%: 15%:45%的比例,取40g 的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角燒瓶中；然后，再從48克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角燒瓶中。在添加的 45g的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最終用量為33. 75g，聚甘油脂肪酸酯的最終用量為U.25g。
⑤ 將④中的A、 B、 C三液隨手輕輕混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器，在室溫25。C條件下，以200rpmTnirT1的轉速磁力攪拌30min。
⑥ 關閉定時恒溫磁力攪拌器,取下100mL三角燒瓶，觀察其外觀為清亮,透明，流體性和分散性好,有明顯可見的乳光，即為100g堿化液態表皮麻醉納米乳。
實施例三皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳制備(以配130g為例)
① 用分析天平準確稱取0. lg重量的碳酸氫鈉(AR)置于經過洗消過的100mL 三角燒瓶之中，再加入39. 9g重量的蒸餾水，充分溶解后，調整其PH值為7. 8 ±2. 0，用彩色記號筆清楚地標記為水相(A)40g。
② 用天平準確稱取9. Og重量的肉豆蔻酸異丙酯，置于洗消過的100mL三角燒瓶之中；再用分析天平分別稱取氯普魯卡因2. Og，丁卡因1. 0g,利多卡因2. 0g，薄荷醇l.Og,分別加入至已盛有9.0g肉豆蔻酸異丙酯的100mL三角燒瓶之中，充分混合，使之完全溶解；如實在不能溶解的部分，可用10mL吸管緩慢滴加分析醇(AR級)的無水乙醇，以促使其完全溶解，并用記號筆清楚標記為油相(B)。
③ 按照事先己設計好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯聚甘油脂肪酸酯二3:1的比例，分別準確稱取36克辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12克聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的100mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5分鐘后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48克。
最后，再按水相(A):油相(B) :S/C混合物(C) =40%:15%:45%的比例，取40g 的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角燒瓶中；然后，再從48克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角燒瓶中。在添加的 45g的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最終用量為33. 75g，聚甘油脂肪酸酯的最終用量為11.25g。
⑤將④中的A、 B、 C三液隨手輕輕混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器，在室
溫25。C條件下，以200rpm'mirT1的轉速磁力攪拌30rain。
關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL三角燒瓶,觀察其外觀為清亮，透明，流體性和分散性好，有明顯可見的乳光，即為100g堿化液態表皮麻醉納米乳。
⑦ 用分別稱取26g甘露醇和4g甘氨酸，分別加入上述堿化液態表皮麻醉納米乳中，加蓋，立即用定時恒溫磁力攪拌器在室溫25t:條件下，以200rpmlirT' 的轉速磁力攪拌30min后，關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下lOOmL三角燒瓶。
⑧ 100mL三角燒瓶打開瓶蓋，先置于-2(TC冰箱預凍，12 h后取出，然后置于-5(TC的環境中保持3. 5h,待達到預凍效果之后，立即置于冷凍干燥機中；開動真空系統,將凍干箱內壓力抽至7Pa，并保持此真空度;讓此復合納米乳樣品自然升溫至-2(TC，保溫8h，使其中大部分水分升華;最后，緩慢將溫度升至O"C，再通過加熱板將此復合納米乳樣品溫度緩慢加熱至3(TC，去除殘余水分，在真空狀態下壓蓋，即可得到130g冷凍干燥后的皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳。
⑨ 如需將此固態表皮麻醉納米乳再次轉化為液態，只要在此固態表皮麻醉納米乳中加入40mL蒸餾水，并置于液體快速混合儀器上振搖片刻，原堿化固態表皮麻醉納米乳即可迅速分散于蒸餾水中，再次形成均勻一致、流體性和分散性較好的堿化液態表皮麻醉納米乳。
本發明所述的實施例僅僅是對本發明的優選實施方式進行的描述，并非對本發明構思和范圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的前題下，本領域中的學者或工程技術人員對本發明的技術方案作出的各種變型和改進，均應落入本發明的保護范圍，本發明請求保護的技術內容，已經全部記在權利要求書中。
權利要求
1、一種新型堿化固液雙態表皮快速麻醉納米乳，其特征在于皮膚外用堿化空白納米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成蒸餾水35-45、碳酸氫鈉0.05-2.0、肉豆蔻酸異丙酯10-20、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30-36、聚甘油脂肪酸酯10-13；皮膚外用堿化液態表皮麻醉納米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成肉豆蔻酸異丙酯6.0-16、氯普魯卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸餾水35-45、碳酸氫鈉0.05-2.0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25.75-35.75、聚甘油脂肪酸酯5.25-15.25；皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成肉豆蔻酸異丙酯6.0-16、氯普魯卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸餾水35-45、碳酸氫鈉0.05-2.0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25.75-35.75、聚甘油脂肪酸酯5.25-15.25，甘露醇16-36、甘氨酸1.5-8.5。
2、根據權利要求1所述的一種新型堿化固液雙態表皮快速麻醉納米乳，其中皮膚外用堿化空白納米乳的配方各原料最佳的重量配比是蒸餾水39. 9、碳酸氫鈉0. 1、肉豆蔻酸異丙酯15、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25;皮膚外用堿化液態表皮麻醉納米乳的配方各原料最佳的重量配比是肉豆蔻酸異丙酯9.0、氯普魯卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2.0、薄荷醇l.O、蒸餾水39.9、碳酸氫鈉O. 1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25;皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳的配方各原料最佳的重量配比是肉豆蔻酸異丙酯9.0、氯普魯卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2、薄荷醇 1.0、蒸餾水39.9、碳酸氫鈉O. 1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25、甘露醇26、甘氨酸4。
3、根據權利要求1所述的一種新型堿化固液雙態表皮快速麻醉納米乳的制備方法，其特征在于皮膚外用堿化空白納米乳的制備方法包括以下步驟(1) 用分析天平稱取碳酸氫鈉置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再加入蒸餾水，充分溶解后，調整其PH值為7.8士2.0，用彩色記號筆清楚地標記為水相(A) 40g;(2) 用天平稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，用彩色記號筆清楚地標記為油相(B) 15g;(3) 按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯:聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別準確稱取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的 100mL三角燒瓶中；迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5min后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用彩色記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48g;(4) 再按水相(A):油相(B) :S/C混合物(C)二40。/q:15。/。:45。/。的比例，分別取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C) ， 40g的水相(A)依此加入上述油相(B)中的100mL三角燒瓶之中，加蓋，固定于定時恒溫磁力攪拌器上；在添加的45g的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量為33. 75g，聚甘油脂肪酸酯的最佳用量為11. 25g;(5) 將步驟③中的A、 B、 C三液混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器，在室溫25'C條件下，以200rpm'min—的轉速磁力攪拌30min;(6)關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL三角燒瓶，觀察其外觀為淡淡藍色，清亮，透明，流體性和分散性好，有明顯可見的乳光，即為100g的皮膚外用堿化空白納米乳；皮膚外用堿化液態表皮麻醉納米乳的制備方法包括以下步驟(1) 用分析天平稱取碳酸氫鈉置于經過洗消過的100niL三角燒瓶之中，再加入蒸餾水，進行充分溶解后，調整其PH值為7.8士2,0，用彩色記號筆清楚地標記為水相(A)40g;(2) 用天平稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再用分析天平分別稱取氯普魯卡因，丁卡因，利多卡因，薄荷醇，分別加入至已盛有肉豆蔻酸異丙酯的100mL三角燒瓶之中，充分混合，使之盡可能完全溶解，如實在不能溶解的部分,可用lOmL吸管緩慢滴加分析醇(AR級)的無水乙醇，以促使其完全溶解，并用記號筆清楚標記為油相(B);(3) 按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯:聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別準確稱取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的 100mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5分鐘后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48克；(4) 最后，再按水相(A):油相(B) :S/C混合物(C) =40%: 15%:45%的比例,取 40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角燒瓶中；然后，再從辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取 45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角燒瓶中；在添加的45g 的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量為33. 75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量為11.25g;(5) 將步驟(4)中的A、 B、 C三液混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器，在室溫25匸條件下，以200rprrrmin—'的轉速磁力攪拌30min;(6)關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL三角燒瓶，觀察其外觀為清亮，透明，流體性和分散性好，有明顯可見的乳光，即為100g可供皮膚外用的堿化液態表皮麻醉納米乳；皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳的制備方法包括以下步驟(1) 用分析天平稱取碳酸氫鈉置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再加入蒸餾水，充分溶解后，調整其PH值為7.8士2.0，用彩色記號筆清楚地標記為水相(A)40g;(2) 用天平稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于經過洗消過的100mL三角燒瓶之中，再用分析天平分別稱取氯普魯卡因，丁卡因，利多卡因，薄荷醉，分別加入至已盛有肉豆蔻酸異丙酯的100mL三角燒瓶之中，充分混合，使之盡可能完全溶解；如實在不能溶解的部分，可用lOmL吸管緩慢滴加分析醇(AR級)的無水乙醇，以促使其完全溶解，并用記號筆清楚標記為油相(B);(3) 按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯:聚甘油脂肪酸酯=3:1的比例，分別稱取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將兩者置于經過洗消過的100mL 潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C) 混合物，3-5分鐘后，關閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號筆清楚標記為S/C混合物(C)48克；(4) 最后，再按水相(A):油相(B):S/C混合物(C) =40%: 15%:45%的比例，取 40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角燒瓶中；然后，再從 48克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物 (C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角燒瓶中；在添加的45g的S/C混合物(C)中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量為33.75g，聚甘油脂肪酸酯的最佳用量為11.25g;(5) 將步驟(4)中的A、 B、 C三液隨手輕輕混合后，啟動定時恒溫磁力攪拌器，在室溫25。C條件下，以200rpm*mirT1的轉速磁力攪拌30min;(6) 關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL三角燒瓶,觀察其外觀為清亮，透明，流體性和分散性好,有明顯可見的乳光，即為100g可供皮膚外用的堿化液態表皮麻醉納米乳；(7) 用天平分別稱取26g甘露醇和4g甘氨酸，分別加入上述皮膚外用的堿化液態表皮麻醉納米乳中，加蓋,立即用定時恒溫磁力攪拌器在室溫25"C條件下, 以200rpm'min—'的轉速磁力攪拌30min后，關閉定時恒溫磁力攪拌器，取下100mL 三角燒瓶；(8) 100mL三角燒瓶打開瓶蓋，先置于-2(TC冰箱預凍，12h后取出，然后置于-50'C的環境中保持3. 5h，待達到預凍效果之后，立即置于冷凍干燥機中；開動真空系統，將凍干箱內壓力抽至7Pa，并保持此真空度；讓此復合納米乳樣品自然升溫至-20。C，保溫8h，使其中大部分水分升華；最后，緩慢將溫度升至O'C,再通過加熱板將此復合納米乳樣品溫度緩慢加熱至3CTC，去除殘余水分，在真空狀態下壓蓋，即可得到130g冷凍干燥后的皮膚外用堿化固態表皮麻醉納米乳；(9) 如需將此固態表皮麻醉納米乳再次轉化為液態，只要在此固態表皮麻醉納米乳中加入蒸餾水，并置于液體快速混合儀器上振搖片刻，原堿化固態表皮麻醉納米乳即可迅速分散于蒸餾水中，再次形成均勻一致、流體性和分散性較好的堿化液態表皮麻醉納米乳。
全文摘要
本發明涉及一種皮外用的新型堿化液態和固態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法。本發明的新型固液雙態表皮快速麻醉納米乳及其制備方法中，主要由三大類體系組成第一類為皮膚麻醉功效成分體系；第二類為納米乳組成體系；第三類為納米乳賦形保護體系。應用這三大體系即可配制成適合皮膚外用麻醉的液態和固態表皮快速麻醉納米乳。本發明在設計時同時采用了三種各具特點的麻醉劑復配及薄荷醇的協同，使其配方依據更加充足，優勢更加明顯，效果更加顯著，其中，丁卡因的透皮能力強，作用迅速，局部麻醉作用強；而氯普魯卡因的麻醉效能比普魯卡因強4-6倍，比利多卡因強2-3倍，且毒性低，穿透力強，作用迅速，麻醉持久。
文檔編號A61K47/34GK101336895SQ20081003212
公開日2009年1月7日申請日期2008年8月21日優先權日2008年8月21日
發明者宇丁, 丁克祥, 朱曉亮, 楊永鵬, 萍董申請人:董萍;丁克祥

完整全部詳細技術資料下載