專利名稱：治療頭痛的鼻腔給藥系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療頭痛的鼻腔給藥系統。
背景技術：
頭痛是一種全世界范圍的常見病、多發病，國內發病率為10 %左右，歐美等發達 國家發病率更高。
頭痛急性發作時，患者甚為痛苦，目前認為藥物治療還是控制發作的最好辦法，大 致用藥有血管收縮劑、激素、前列腺素抑制劑等，給藥方式多以口服和注射為主，但這 些藥物都有不同程度的副作用。
中藥制劑如芍菊上清丸、鎮腦寧、延胡止痛片、復方羊角顆粒、川芍茶調袋泡劑、 太極通天液、正天丸等品種，均屬口服藥而起效慢，中藥中尚無速效止頭痛的藥物。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療頭痛的鼻腔給藥系統，以克服現有技術存在的缺陷， 滿足臨床應用的需要。
本發明的治療頭痛的鼻腔給藥系統，包括經鼻吸入器和藥物組合物； 所說的經鼻吸入器為現有技術，如中國專利200720067662.6或中國專利 200720076918.X公開的技術，所述的經鼻吸入器包括彈性支架和設置在所述彈性支架端 部的載藥構件，所述彈性支架為實心支架或中空支架；
所說的藥物組合物包括治療有效量的活性成分和醫藥學上可接受的載體； 所說的活性成分是采用如下重量份數比例的原料藥制備的
生姜30 45份，萊菔子30 45份，人工麝香0.1 0.5份，薄荷腦6 30份，龍腦 2 20份；所說的人工麝香可采用市售產品，如南京鹿江中藥飲片廠的產品； 所說的醫藥學上可接受的載體包括表面活性劑、溶劑、緩控釋骨架材料、粘合劑或 填充劑中的一種以上；
所說的表面活性劑選自Tween-80、 Span-80、聚氧乙烯-9-月桂醚或硫代月桂醇鈉等； 所說的溶劑選自水、乙醇或水和乙醇的混合物；
所說的緩控釋骨架材料選自HPMC、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯、聚乙 烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物或乙基纖維素等； 所說的粘合劑選自明膠、醋酸乙烯或蟲膠等； 所說的填充劑選自乳糖或淀粉等；
優選的，所說的藥物組合物為液體制劑，其中，所說的醫藥學上可接受的載體為水 或體積濃度為35 95%的乙醇水溶液和表面活性劑的混合物；
以原料藥的總重量為基準，活性成分與載體的重量份比例為活性成分20 95份， 載體5 80份；
載體中水或體積濃度為35 95%的乙醇80 99.5量份，表面活性劑0.5 20量份； 優選的，所說的藥物組合物為固體小丸，其中，所說的醫藥學上可接受的載體為緩
控釋骨架材料和粘合劑的混合物；
以原料藥的總重量為基準，活性成分與載體的重量份比例為活性成分20 90份，
載體10 80份；
載體中，緩控釋骨架材料80 99重量份，粘合劑1 20重量份； 上述的液體制劑的制備方法，包括如下步驟
(1) 將人工麝香用乙醇浸泡，浸泡時間為0.5 24小時，濾過，收集溶液備用；
(2) 將生姜洗凈，切成片，加入4 15倍重量的水，提取揮發油，提取時間為0.5 5 小時，提取次數為1 3次，分別收集生姜揮發油和生姜藥渣備用；
(3) 將萊菔子用水浸泡0.5 24小時，然后與生姜藥渣合并，煎煮0.5 3小時，煎煮次數為1 5次，收集濾液，濾液合并濃縮，濃縮至比重1.10 1.40 (75'C測定)，加入 3 8倍重量體積濃度為95%的乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回收乙醇，揮至無 醇味，再加入6 10倍重量體積濃度為95%的乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回 收乙醇，揮至無醇味；加入濾液重量1 10%的活性炭，煮沸10 20分鐘，濾過，收集 濾液，加入步驟(2)的生姜揮發油、步驟(1)的人工麝香醇溶液，再加入薄荷腦、龍 腦和表面活性劑，攪拌，加入0.1M的HCL或0.1M的氫氧化鈉調節pH至5.5 6.5，獲 得液體制劑，然后裝填于所述的經鼻吸入器載藥構件或/和中空彈性支架中，即獲得治療 頭痛的鼻腔給藥系統；
上述的固體小丸制劑的制備方法，包括如下步驟
(1) 將人工麝香用乙醇浸泡，浸泡時間為0.5 24小時，濾過，收集溶液備用；
(2) 將生姜洗凈，切成片，加入4 15倍重量的水，提取揮發油，提取時間為0.5-5 小時，提取次數為1 3次，分別收集生姜揮發油和生姜藥渣備用；
(3) 將萊菔子用水浸泡0.5 24小時，然后與生姜藥渣合并，煎煮0.5 3小時，煎 煮次數為1 5次，收集濾液，濾液合并濃縮，濃縮至比重1.10 1.40 (75'C測定)，加入 3 8倍重量體積濃度為95%的乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回收乙醇，揮至無 醇味，再加入6 10倍重量體積濃度為95%乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回收 乙醇，揮至無醇味；加入濾液重量1 10%的活性炭，煮沸10 30分鐘，濾過，收集濾 液；
(4) 將上述的濾液、緩控釋骨架材料或粘合劑中的一種以上、制成緩控釋固體小 丸，制備方法為本領域公知的方法；
(5) 將薄荷腦、龍腦、生姜揮發油、人工麝香的醇溶液混合，攪拌溶解，再加入 步驟(4)獲得的緩控釋固體小丸，吸附，獲得所說的固體小丸，然后裝填在所述的經 鼻吸入器載藥構件中，獲得所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統。
本發明的使用方法如下將經鼻吸入器通過彈性支架夾在需要治療頭痛疾病的患者的鼻腔中即可。 臨床應用證明，本發明的治療頭痛的鼻腔給藥系統，對于頭痛疾病具有顯著的治 療效果，無毒副作用。
本發明是一種根據中醫"腦竅通于鼻"、"納鼻而通十二經"的理論和現代醫學鼻粘膜 吸收原理，選用辛溫活血、通竅止痛的生姜、萊菔子、人工麝香、薄荷腦、龍腦組方， 提取精制，并和經鼻吸入器結合的產品，可改善一般滴鼻劑或鼻噴霧劑給藥時鼻腔粘膜 難于黏附，療效大大降低及對咽喉部的刺激；給藥準確，鼻腔停留時間長，不傷鼻黏膜； 吸收快，能速效止痛；使用、攜帶方便；安全，無毒副作用等優點。
具體實施例方式
實施例1
液體制劑
活性成分是采用如下重量比例的原料制備的
生姜35克，萊菔子35克，人工麝香0.3克，薄荷腦15克，龍腦5克；
制備方法
(1) 將人工麝香用5mL體積濃度為95X的乙醇浸泡，浸泡時間為2小時，濾過， 收集溶液備用；
(2) 將生姜洗凈，切成片，加入6倍重量的水，提取揮發油，提取次數為2次， 提取時間分別為1.5、 l小時，分別收集生姜揮發油和生姜藥渣備用；
(3)將萊菔子用105mL水浸泡3小時，然后與生姜藥渣合并，加入5倍重量水煎 煮，共煎3次，分別為1.5小時、l小時、45分鐘，煎液濾過，濾液合并濃縮，濃縮至 比重1.20 (75。C測定)，加入4倍重量體積濃度95%乙醇；靜置24小時，濾過，濾液回 收乙醇，揮至無醇味，再加入8倍重量體積濃度95%乙醇；靜置24小時，濾過，濾液 回收乙醇，揮至無醇味；加入濾液重量5。/。活性炭，煮沸15分鐘，濾過，收集濾液，加 入步驟(2)的生姜揮發油、步驟(1)的人工麝香醇溶液，再加入薄荷腦、龍腦和9.5克吐溫80,攪拌，加入0.1M的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0，滅菌，獲得液體制劑，然 后裝填于所述的經鼻吸入器載藥構件和中空彈性支架中，即獲得治療頭痛的鼻腔給藥系統。
經鼻吸入器采用中國專利200720076918.X公開的技術。
實施例2
液體制劑
活性成分是采用如下重量比例的原料制備的
生姜40克，萊菔子40克，人工麝香0.4克，薄荷腦12克，龍腦4克； 制備方法同實施例1，其中，吐溫80的用量為3.5克，最后采用0.1M的氫氧化鈉 溶液調節pH至6.3。
獲得液體制劑裝填于所述的經鼻吸入器載藥構件中，即獲得治療頭痛的鼻腔給藥系 統。經鼻吸入器釆用中國專利200720076918.X公開的技術。
實施例3
固體小丸制劑-
活性成分是采用如下重量比例的原料制備的
生姜32克，萊菔子32克，人工麝香0.4克，薄荷腦12克，龍腦4克；
制備方法
(1) 將人工麝香用5mL體積濃度為95%的乙醇浸泡，浸泡時間為12小時，濾過， 收集溶液備用；
(2) 將生姜洗凈，切成片，加入6倍重量的水，提取揮發油，提取次數為2次， 提取時間分別為1.5、 l小時，分別收集生姜揮發油和生姜藥渣備用；
(3)將萊菔子用105mL水浸泡2小時，然后與生姜藥渣合并，加入5倍重量水 煎煮，共煎3次，分別為1.5小時、1小時、45分鐘，煎液濾過，濾液合并濃縮，濃縮 至比重1.20 (75。C測定)，加入6倍重量體積濃度為95%乙醇；靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，揮至無醇味，再加入8倍重量體積濃度為95%乙醇；靜置24小時，濾過， 濾液回收乙醇，揮至無醇味；加入濾液重量3%活性炭，煮沸15分鐘，濾過，收集濾液;
(4)將上述的濾液、IO克緩控釋骨架材料HPMC、 2.6克甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯 共聚物、粘合劑2克醋酸乙烯和5克乳糖、采用本領域公知的方法制成緩控釋固體小丸;
(5)將薄荷腦、龍腦、生姜揮發油、人工麝香的醇溶液混合，攪拌溶解，再加入 步驟(4)獲得的緩控釋固體小丸，吸附，獲得所說的固體小丸，然后裝填在所述的經 鼻吸入器載藥構件中，獲得所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統。經鼻吸入器采用中國專利 200720067662.6公開的技術。
實施例4
固體小丸制劑
活性成分是采用如下重量比例的原料制備的
生姜35克，萊菔子35克，人工麝香0.4克，薄荷腦10克，龍腦3克；
制備方法同實施例3，其中
HPMC用量為8克，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物用量為4克，粘合劑選用明膠， 用量為1.5克，填充劑選用淀粉，用量為3克。
實施例5
血管神經性頭痛是一種常見病、多發病，屬祖國醫學的"頭風""頭痛"范疇，以一側 或雙側或巔頂頭部反復發作性疼痛，伴惡心、嘔吐等癥狀，究其病機多與寒飲上逆、血 瘀絡阻痰濁或血虛有關。
采用實施例1的治療頭痛的鼻腔給藥系統(液體制劑)，經80例臨床觀察，獲得了 較滿意的療效，未發現任何毒副反應，具有給藥途經新、簡便易行、能快速控制頭痛急 性發作的作用。臨床應用結果如下
1. 一般資料
診斷標準依據WH01962年頭痛分類標準制定的頭痛標準。將126例患者隨機分為兩組，治療組80例，對照組(單純西藥組)46例。
治療組釆用的為實施例l的治療頭痛的鼻腔給藥系統(液體制劑)； 對照組采用尼莫地平片40mg 口服每日3次
兩組病例進行認真篩選。全部患者排除了內科疾病以及神經系統其他疾病。符合典 型頭痛(有明顯發作先兆的)42例,普通型頭痛(無發作先兆的)74例,特殊類型的頭痛IO 例(其中偏癱型6例,基底動脈型及單純眼肌麻痹型各2例)。男29例,女51例;發病年齡 9 62歲,平均32.5歲;病程最短3個月,最長27年,3年以上病程占65. 4 %。 56 %患者有明 顯家族史。
兩組患者的年齡、性別、職業、精神狀態、文化水平、病情分類等項目均衡性檢驗 差異無顯著性(PX).05)。
2. 治療方法
將產品放置于鼻中隔，自由呼吸即可。若1次無效，可于半小時后重復第2次使 用。3次均不起作用，視為無效病例。
3. 療效判定標準(1 )顯效用藥后頭痛在8分鐘以內減輕，在15分鐘以內完 全消失，并在3小時以上不復發。(2 )好轉用藥后頭痛在9 一巧分鐘內減輕，在 16 — 30分鐘內消失，并在2小時以上不復發。(3 )有效用藥后頭痛在16分鐘 以上減輕，在31分鐘以上消失，并在1小時以上不復發。(4 )無效用藥后頭痛 無任何變化。以上標準中3個條件必須具備，1項不符合則依次按下一級標準處理。
4. 治療結果
治療組顯效57例，有效19例，無效4例，總有效率95% ，無l例出現頭暈、胸悶等 癥狀。
對照組顯效14例,有效17例,無效15例，總有效率67.4%， 7例出現惡心、嘔吐癥狀， 9例出現頭暈、心慌癥狀，12例血壓在原基礎上下降。
經統計學處理,兩 療效比較有顯著差異(？<0.05)。
權利要求
1.一種治療頭痛的鼻腔給藥系統，其特征在于，包括經鼻吸入器和藥物組合物；所說的經鼻吸入器包括彈性支架和設置在所述彈性支架端部的載藥構件，所述彈性支架為實心支架或中空支架；所說的藥物組合物包括治療有效量的活性成分和醫藥學上可接受的載體；所說的活性成分是采用如下重量份數比例的原料藥制備的生姜30～45份，萊菔子30～45份，人工麝香0.1～0.5份，薄荷腦6～30份，龍腦2～20份。
2. 根據權利要求1所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統，其特征在于，所說的醫藥學 上可接受的載體包括表面活性劑、溶劑、緩控釋骨架材料、粘合劑或填充劑中的一種以 上；所說的表面活性劑選自Tween-80、 Span-80、聚氧乙烯-9-月桂醚或硫代月桂醇鈉； 所說的溶劑選自水、乙醇或水和乙醇的混合物；所說的緩控釋骨架材料選自HPMC、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯、聚乙 烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物或乙基纖維素； 所說的粘合劑選自明膠、醋酸乙烯或蟲膠； 所說的填充劑選自乳糖或淀粉。
3. 根據權利要求1所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統，其特征在于，所說的藥物組 合物為液體制劑，其中，所說的醫藥學上可接受的載體為水或體積濃度為35 95%的乙 醇水溶液和表面活性劑的混合物；以原料藥的為基準，活性成分與載體的重量份比例為活性成分20 95份，載體5 80份;載體中水或體積濃度為35 95%的乙醇80 99.5重量份，表面活性劑0.5 20 重量份。
4. 根據權利要求1所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統，其特征在于，所說的藥物組 合物為固體小丸，其中，所說的醫藥學上可接受的載體為緩控釋骨架材料和粘合劑的混 合物；以原料藥的總重量為基準，活性成分與載體的重量份比例為活性成分20 卯份， 載體10 80份；載體中，緩控釋骨架材料80 99重量份，粘合劑1 20重量份。
5. 根據權利要求3所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統的制備方法，其特征在于，包 括如下步驟(1) 將人工麝香用乙醇浸泡，浸泡時間為0.5-24小時，濾過，收集溶液備用；(2) 將生姜洗凈，切成片，加入4 15倍重量的水，取揮發油，提取時間為0.5 5 小時，提取次數為1 3次，分別收集生姜揮發油和生姜藥渣備用；(3) 將萊菔子用水浸泡0.5 24小時，然后與生姜藥渣合并，煎煮0.5 3小時，煎 煮次數為1 5次，收集濾液，濾液合并濃縮，濃縮至比重1.10 1.40 (75'C測定)，加入 3 8倍重量體積濃度為95%乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回收乙醇，揮至無醇 味，再加入6 10倍重量體積濃度95%乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回收乙醇， 揮至無醇味；加入濾液重量1 10%活性炭，煮沸10 30分鐘，濾過，收集濾液，加入 步驟(2)的生姜揮發油、步驟(1)的人工麝香醇溶液，再加入薄荷腦、龍腦和表面活 性劑，攪拌，加入0.1M的HCL或0.1M的氫氧化鈉調節pH至5.5 6.5，滅菌，獲得液 體制劑，然后裝填于所述的經鼻吸入器載藥構件或/和中空彈性支架中，即獲得治療頭痛 的鼻腔給藥系統。
6.根據權利要求4所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1) 將人工麝香用乙醇浸泡，浸泡時間為0.5-24小時，濾過，收集溶液備用；(2) 將生姜洗凈，切成片，加入4 15倍重量的水，取揮發油，提取時間為0.5 5 小時，提取次數為1 3次，分別收集生姜揮發油和生姜藥渣備用；(3) 將萊菔子用水浸泡0.5 24小時，然后與生姜藥渣合并，煎煮0.5 3小時，煎 煮次數為1 5次，收集濾液，濾液合并濃縮，濃縮至比重U0 1.40 (75'C測定)，加入 3 8倍重量體積濃度為95%乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回收乙醇，揮至無醇 味，再加入6 10倍重量體積濃度為95%乙醇；靜置12 36小時，濾過，濾液回收乙 醇，揮至無醇味；加入濾液重量1 10%活性炭，煮沸10 30分鐘，濾過，收集濾液；(4) 將上述的濾液、緩控釋骨架材料或粘合劑中的一種以上，制成緩控釋固體小丸；(5) 將薄荷腦、龍腦、生姜揮發油、人工麝香的醇溶液混合，攪拌溶解，再加入 步驟(4)獲得的緩控釋固體小丸，吸附，獲得所說的固體小丸，然后裝填在所述的經 鼻吸入器載藥構件中，獲得所述的治療頭痛的鼻腔給藥系統。
全文摘要
本發明提供了一種治療頭痛的鼻腔給藥系統，包括經鼻吸入器和藥物組合物，經鼻吸入器包括彈性支架和設置在所述彈性支架端部的載藥構件，所述彈性支架為實心支架或中空支架，藥物組合物包括治療有效量的活性成分和醫藥學上可接受的載體，活性成分是采用如下重量份數比例的原料藥制備的生姜30～45份，萊菔子30～45份，人工麝香0.1～0.5份，薄荷腦6～30份，龍腦2～20份。本發明的治療頭痛的鼻腔給藥系統，對于頭痛疾病具有顯著的治療效果，無毒副作用，可改善一般滴鼻劑或鼻噴霧劑給藥時鼻腔粘膜難于黏附，療效大大降低及對咽喉部的刺激；給藥準確，鼻腔停留時間長，不傷鼻黏膜；吸收快，能速效止痛，使用、攜帶方便。
文檔編號A61K47/34GK101574507SQ20081003713
公開日2009年11月11日 申請日期2008年5月8日 優先權日2008年5月8日
發明者易八賢, 陳玲玲 申請人:易八賢