少林風濕跌打膏制備及質量控制方法

專利名稱：：少林風濕跌打膏制備及質量控制方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物的制備及質量控制方法，特別是涉及少林風濕跌打膏制備及質量控制方法。
背景技術：
：橡膠育是一種近代制劑，包括含藥和不含藥(膠布)兩類。橡膠膏粘著力強，使用攜帶方便，不經預熱軟化就可直接粘貼于患處，不污染衣物，對機體幾乎無損害；但因膏藥薄，載藥量有限，所以應盡量控制藥物或藥材提取物的量。其制法有①溶劑法先將藥物進行提取，然后把處理后的生膠浸入汽油中，溶脹成膠漿，再依次加入增粘劑、軟化劑、填充劑等制成基質，而后加入藥材提取物拌勻，即為膏料，將膏料涂于細白布上，回收汽油，蓋襯、切割、包裝即得。②熱壓法分為橡膠型和樹脂型，橡膠型系將生膠制成網片后，加入油脂性藥物浸泡，溶脹后再加其他藥物和立德粉或氧化鋅、松香等，煉壓均勻，涂膏、切割、蓋襯、切片、包裝即得。本法不需汽油，但成品欠光滑。樹脂型是將熱熔膠加熱熔溶后加入藥物及適宜的填充劑，煉壓均勻，涂膏、切割、蓋襯、切片、包裝即得。優點是耐老化，性能強，設計性能好，缺點是持粘力沒有橡膠型的膏藥好。溶劑法易導致揮發性組分損失，現在大多數釆用熱壓法生產，安陽中智藥業有限責任公司原創的《中國藥典》2005年版一部收載的少林風濕跌打膏在生產過程中存在(1)塑煉動力消耗大；(2)塑煉升溫快，易老化失去粘結力；(3)曾試用以處方中薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片浸泡橡膠塑煉，則成品上述成分損失過大大，改用凡士林浸泡橡膠塑煉，則成品的透油問題嚴重(4)標準規定的藥材提取浸育相對密度無法控制等問題。
發明內容本發明的目的是提供少林風濕跌打膏的制備方法和質量控制方法，提出合理的基質配方和生產工藝，保證成品有光潔的外觀，較好持粘力，并減少藥物成品中活性成分尤其是遇熱揮發成分薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片的損失。本發明由以下技術內容構成(1)本發明配方藥材及用量為UOOO個制劑單位)生川^824g、生草^824g、烏藥824g、白及824g、白芷824g、白蘞824g、土鱉蟲824g、木瓜824g、三棱824g、莪術824g、當歸824g、赤芍824g、肉桂824g、大黃1648g、連賴1648g、血竭515g、乳香(炒)39g、沒藥(炒)39g、三七39g、兒茶39g薄荷腦412g、水楊酸甲酯412g、冰片412g。本發明優選的配方藥材及用量為(1000個制劑單位)生川^16g、生草烏16g、S藥16g、白及16g、白芷16g、白蘞16g、土鱉蟲16g、木瓜16g、三棱16g、莪術16g、當歸16g、赤芍16g、肉桂16g、大黃32g、連翹32g、血竭10g、乳香(炒)6g、沒藥(炒)6g三七6g、兒茶6g、薄荷腦8g、水楊酸甲酯8g、冰片8g。(2)本發明的輔料組成及配方為(1000個制劑單位)膠料天然橡膠270810g、增粘劑松香113338g、填充劑立德粉(成氧化鋅)332996g、軟化增塑劑凡士林1854g、羊毛脂927g、三硬脂酸甘油酯(或分于呈為1500-25000低分子量聚乙烯蠟)618g、抗氧劑和熱穩定劑264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)412g。輔料配方中使用的橡膠膠料主耍指天然橡膠進口3號煙片復合膠和國產一級煙膠。是天然橡膠加酸凝固的膠乳凝膠，經多組輥筒壓片、壓花，然后在煙房式干燥室中熏干而成。這種橡膠是犬然橡膠最有代表性的傳統產品，天然橡膠中約含91°/。94%的橡膠烴，橡膠烴為異戊二烯的聚合物，其中順-1，4-異戊二烯98%100%，順-3，4-異戊二烯02%，不飽和度95°/。98.5%,分子量分布在10180萬之間，平均分子量70萬左右，加熱到13014(TC完全軟化，20CTC左右開始分解。為非極性橡膠，在非極性溶劑中膨脹，含大量不飽和雙鍵，化學活性高，易于交聯和氧化。增粘劑為松香，除了通過增塑作用降低天然橡膠的粘度外，松香是一種可再生天然樹脂，主要成分為各種樹脂酸(分子式為d晶9C00H)。樹脂酸具有一個三環骨架結構，大部分含有二個雙鍵和一個羧基二種活性中心，通過與羧基的酯化、中和及與大然橡膠雙鍵的適度加成、氫化、岐化、聚合等反應改善天然橡膠的黏合力。立德粉(或氧化鋅)是填充劑，凡士林、三硬脂酸甘油酯和羊毛脂是軟化增塑劑，經過煉膠，共同構成本品的基質，混入上述藥物或其提取物混煉，經涂膠、分切、蓋襯制成藥用橡膠膏。本品的輔料基質還可以但不僅限于由藥學上對人體無毒副作用及不妨礙藥物擴散、透皮吸收作用的膠料天然橡膠和合成橡膠如異戊橡膠、丁苯橡膠、聚異丁烯橡膠、聚乙烯苯醚、順丁橡膠、丁腈橡膠、丙烯酸酯橡膠、乙丙橡膠，軟化增塑劑季戊四醇硬脂酸酯、單甘酯、硬脂酸及其鹽、三硬脂酸甘油酯、油酸酰胺、分子量為1500-25000低分子量聚乙烯蠟、石蠟、棕櫚蠟、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯、己二酸酯、環烷基油，填充劑粉狀云母、碳酸鈣、Si02、高嶺土，滑石粉、氧化鎂、鈦白粉、白炭黑，增粘劑氫化松香、氧化松香、古馬隆樹脂、聚烯烴、烴類樹脂、低分子量聚異丁烯、聚維酮、卡波母、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉，抗氧和熱穩定劑抗氧劑2246、抗氧劑264、抗氧劑LD、抗氧劑DBHA、抗氧劑300、抗氧劑1010、抗氧劑1076、抗氧化劑245。經過塑煉，共同構成本品的基質，混入上述藥物或其提取物，經混煉、涂膠、分切、蓋襯制成藥用貼膏。雖然上面說明了本品橡膠基質的輔料組成，但藥學專業人員可以做出不違背本發明精神的改進。本發明優選的天然橡膠輔料組成及配方為(1000個制劑單位)天然橡膠540g、松香225g、立德粉(或氧化鋅)664g、凡士林25g、羊毛脂18g、三硬脂酸甘油酯(或分子量為1500-25000低分于量聚乙烯蠟)12g、抗氧劑264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)8g。本發明的制備方法主耍包括A藥材提取(1)可以將處方中除薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片外的二十味藥材用598%的乙醇(必要時加溶劑量0.34%的藥學可接受的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60)以滲濾或回流提取23次，溶劑總量為藥材量的530倍，收集提取液，濾過，濃縮(必要時回收乙醇)，制成密度為1.031.29(80°C)的稠膏或干燥成干浸膏經粉碎后備用。(2)也可以將除薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片外的二十味藥材用水(必要時加溶劑量0.3，。的藥學可接受的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60)滲濾或回流提取23次，溶劑總量為藥材量的530倍，收集提取液，濾過，濃縮，制成密度為1.031.26(80°C)的稠膏或干燥成干浸膏經粉碎后備用。(3)將除薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片外的二十味藥材分為生川烏、生草烏、烏藥、白及、白芷、白蘞、土鱉蟲、木瓜、二棱、莪術、當歸、赤芍、肉桂、大黃、連翹等15味和血竭、乳香、沒藥、三七、兒茶共計5味的兩組，分別用水(必要時加溶劑量0.34%的藥學可接受的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60)或598%的乙醇(必耍時加溶劑量O.34%的藥學可接受的表面活性劑如吐溫-80、司盤_60)滲濾或回j^提取23次，溶劑總量為藥材量的530倍，收集提取液，濾過，分別或合并濾液濃縮，制成密度為1.031.26(8(TC)的稠膏或干燥成干浸膏經粉碎后備用。(4)本品優化的藥材處理工藝為除薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片外的二十味藥材優選的提取方法為水提部分藥材生川烏、生草烏、烏藥、白及、白芷、白蘞、土鱉蟲、木瓜、三棱、莪術、當歸、赤芍、肉桂、大乾、連翹等15味，按處方稱取藥材，名稱數量核對無誤后，置提取罐內，分別加入210倍、28倍、28倍量水，煎煮三次，第一、二次各25小時，第三次1'3小時，至藥物提取完全，棄去藥渣，合并煎液，濾過，置濃縮鵬內，濃縮成相對密度為1.261.29(8(TC)清膏50g78g，必要時繼續濃縮至每批水提浸膏量為16g32g。醇提部分藥材血竭、乳香、沒藥、三七、兒茶共計5味，按處方稱取藥材，名稱、數量核對無誤后，粉碎成粗粉，置提取罐內，分別加入210倍、28倍量90%乙醇，加熱回流提取二次，每次25小時，棄去藥渣，合并提取液，濾過，置濃縮罐內，濃縮成相對密度為1.031.25(70-80"C)流浸膏26g46g，必要時繼續濃縮至8g20g。以上水提浸膏和醇提浸膏濃縮好后，在收膏間放入容器內，加外包裝袋，封口，備用。(5)本品進一步優化的藥材處理工藝為除薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片外的二十味藥材進一步優選的提取方法為水提取部分藥材生川烏、生草烏、烏藥、白及、白芷、白蘞、土鱉蟲、木瓜、二棱、莪術、當歸、赤芍、肉桂、大黃、迕翹等15味，按處方稱取藥材，名稱數量核對無誤后，置提取罐內，分別加入6倍、4倍、4倍量水，煎煮二次，第一、二次各3小時，第三次2小時，至提取完全，棄去藥渣，合井煎液，濾過，置濃縮鵬內，濃縮成相對密度為1.261.29(80°C)清膏，水提浸膏量為56g62g。在濃縮罐內繼續濃縮至每批水提浸膏量為22g26.8g。醇提部分藥材血竭、乳香、沒藥、三七、兒茶共計u味，按處方稱取藥材，名稱、數量核對無誤后，粉碎成粗粉，置提取罐內，分別加入4倍、3倍量90%乙醇，加熱回流提取二次，每次3小時、棄去藥渣，合并提取液，濾過，置濃縮罐內，濃縮成相對密度為1.031.08(7(TC)流浸膏，每批醇提流浸膏呈為30g34g。在濃縮罐內繼續濃縮至每批醇提浸膏量為13.6g16g。以上水提浸膏和醇提浸膏濃縮好后，在收膏間放入容器內，加外包裝袋，封口，備用。B泡煉膠料分為塑煉和混煉，塑煉是將生膠強度較高的結晶性天然橡膠在相對較低溫度下發生熱力學分解，包括使W軟化增塑劑作為內潤滑劑所產生的粘度降低過程(塑解)，加入不飽和脂肪酸鹽的物理素解能防止聚合物K:鏈不受破壞，塑煉后加入抗氧劑能抑制橡膠氧化性降解，混煉是將基質的其它組分和藥物加入，在一定溫度下混勻的過程。本品組方中含薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片具有揮發性，溶劑法生產損失高達50%左右，密煉法原使用處方50%量薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片浸泡膠料作為物理塑解劑塑煉的工藝成品剩余量為4555%，改進的煉制法也就是本專利的—T:藝的成品中薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片的保留量約為7085%。本專利中請的塑煉和混煉方法為稱取處方量的膠塊壓成網狀或片狀，放入不銹鋼容器內。加入軟化增塑劑的熱熔液，保溫浸泡412.小時。將泡好的膠料放入捏合機內煉壓1550分鐘，膠料溫度不得高丁.80露C。再加部分軟化塑解劑、抗氧防老劑煉壓2050分鐘，加增粘劑，煉壓1040分鐘，加入浸膏(或干浸膏細粉)、薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片煉壓530分鐘，加入填充劑，煉壓530分鐘，停車將捏合機內膠料取出放至不銹鋼容器內。本發明優化的塑煉和混煉膠料的方法為稱取處方量的膠塊壓成網狀或片狀，放入不銹鋼容器內；加入三硬脂酸甘油酯、分子量為1500-25000低分子量聚乙烯蠟的熱熔液，保溫浸泡68小時，將泡好的膠料放入捏合機內煉壓30分鐘，膠料溫度不得高丁-95'C。加凡士林、羊毛脂、抗氧劑264煉壓30分鐘，加松香，煉壓25分鐘，加入浸育(或干浸膏細粉)、薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片煉壓IO分鐘，加入立德粉(或氧化鋅)，煉壓15分鐘，停車將捏合機內膠料取出放至不銹鋼容器內。C涂膠、切斷將煉好的膠膏在l隱和1.5mm輥距上再各煉3遍，待色澤均勻有光澤時分盤；將分好的膠料投入過濾機內(機器溫度8010(TC)(3050目)進行過濾；然后將膠膏送入烘箱內(烘箱溫度升至80110。C)，加熱60100分鐘，膠膏成柔軟狀或蜂窩狀；將涂膠機前車底板和刮刀預熱至70100'C,底輥預熱50IO(TC，冷卻道溫度控制在2(TC以下，穿好用布,調節好底板和刮刀之間的距離，檢查一切正常，將過濾好的膠料放于底板布面上，開始涂膠，控制含膏量每100cm2不少于1.65g;收巻設備的計數器設定巻棒米數，調整好自動糾編裝置，觸頭在布邊位置，涂完50100米布后停車，測定含膏量，取下布巻，重上底杠繼續涂膠；將涂完的藥膏巻軸平放在切斷床上，固定好兩端，按規格調整好標尺，誤差不得超過+2mm，確定巻軸鎖緊后，開車切成均等小巻；再將切好的膏藥巻和襯里巻置入切片機杠滑柱上，調節好各部位，開車切片，切完后，撿出其中的不可再制品另行處理。將合格品按產品批號、品名、規格整齊地放入周轉箱內，備包裝。以上只是對本發明的簡耍說明，對于類似于使用本專利配方工藝，采用溶劑法生產和對本專利配方和工藝做出不違背本發明實質的改進與調整屬本發明的范疇。本品質量標準主耍包括當歸鑒別(1)取本品3張，加乙醇50ml，回流l小時，濾過，濾液蒸干，加甲醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取阿魏酸對照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以苯-乙酸乙酯-甲酸(4:1:0.1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1%三氯化鐵和1%鐵氰化鉀等量混合溶液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。連翹鑒別取本品10片，加水IOOml回流提取2小時，濾過，濾液用水飽和正丁醇振搖提取3次，20ml/次。合并正丁醇液，用氨試液洗正丁醇層2次，20ml/次。取正丁醇層蒸干后，用1ml甲醇溶解作-為供試品溶液。另取連翹對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一以含5%磷酸二氫鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，置以苯一丙酮_醋酸乙酯—甲醇-水(20:25:30:3:3)為展開劑的展開缸中飽和30分鐘，展開，取出，晾干，再噴以香草醛硫酸試液，加熱至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點大黃的鑒別取本品10片，加甲醇100ml，超聲提取20分鐘，濾過，濾液煞干，加水50ml使溶解，再加鹽酸lml，置水浴上加熱30min，立即冷卻，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加氯仿lml使溶解，作為供試品溶液。取大黃對照藥材O.lg，按上述方法制成對照藥材溶液。取大黃素對照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述3種溶液各10y1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚(306(TC)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nra)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的5個橙黃色熒光主斑點，與對照品色譜相應的位置上顯相同的斑點。赤芍的鑒別取本品10片，加水100ml回流提取2小時，濾過，取濾液，用水飽和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次20ml，棄去水洗液，正丁醇液置水浴上濃縮至約lml，加中性氧化鋁適量，拌勻，在水浴上蒸干，加在一中性氧化鋁柱(100200目，lg,內徑1015mm)上，以醋酸乙酉旨-甲醇(l:l)30ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加乙醇制成每lnil含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5tU，分別點于同一硅膠GF^薄層板上，以氯仿-甲醇-水(30:10:l)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯應同顏色的點。血竭的鑒別取本品10片，加乙醇100rnl，加熱回流提取4小時，提取液置水浴上濃縮至5ml，轉移至10ml呈瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取血竭素高氯酸鹽對照品，加乙醇制成每lml含O.lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各20ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(95:5)為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。黏附性取本品3片，依法檢査(中國藥典2005年版一部附錄X11E第二法，砝碼質量為200g)，平均持黏時間不得低于12小時。烏頭堿限量取本品10片，除去蓋襯，剪成小塊，置250ml圓底燒瓶中，加氮試液適量，恰好潤濕，放置15min，加乙醇100ml，加熱回流lh,放冷，濾過，濾液在水浴上濃縮至約2ml，加硅藻土適量，加5%硫酸溶液，水浴上攪拌，洗滌容器與濾器3次，每次20ml，濾過，合并濾液置分液漏斗中，加濃氨溶液6ml使成堿性，加氯仿振搖提取3次，每次20ml，合并氯仿層，蒸干，殘渣加無水乙醇洗滌溶解，轉移至2ml量瓶中，稀釋至刻度，作為供試品溶液。另取烏頭堿對照品，加無水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述供試品溶液40ul，對照品溶液16u1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以正己烷一醋酸乙酯一乙醇(6.4:3.6:1)為展開劑，展開槽內放一小瓶濃氨試液飽和20分鐘，展開，取出，晾干，噴以改良碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上出現的斑點應小于對照品的斑點或不出現斑點。含量測定照氣相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI.E)測定。色譜條件與系統適用性試驗以聚乙二醇(PEG)—20M為固定相，涂布濃度為10%,柱溫15(TC，理論板數按蔡峰計算應不低于2500。供試品溶液的制備取本品10片，剪成條狀，混勻，稱定重量。取相當于l片的量，置燒瓶中，加水150ml，連接揮發油測定器，由上端加入水10tn1,再加甲苯2ml，連接冷凝管，加熱回流1小時，放冷，分取甲苯液，置10ml量瓶中，加入內標溶液2ml，以適量乙酸乙酯洗滌揮發油測定器及分液漏斗，洗滌液并入量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，即得。對照品儲備液的制備稱取薄荷腦、冰片和水楊酸甲酯適量，加乙酸乙酯制成每lml各含5mg的混合溶液，作為供試品溶液。取萘適量，精密稱定，加乙酸Z"酯制成毎lml含5mg的溶液，作為內標溶液。精密量取對照品儲備液和內標溶液各2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各lnl，注入氣相色譜儀，測定，本品每片含薄荷腦(d,fc,O)應不低于3.012.0mg、冰片(C,(>H1S0)應不低于3.012.Omg、水楊酸甲酯(C8Hs03)應不低亍3.0~12.Omg。具體實施例方式實施例1配方藥材量(IOOO個制劑單位)生川烏16g、生草烏16g、烏藥16g、白及16g、白芷16g、白蘞16g、土鱉蟲16g、木瓜16g、三棱16g、莪術16g、當歸16g、赤芍16g、肉桂16g、大黃32g、連翹32g、血竭10g'、乳香(炒)6g、沒藥(炒)6g、三七6g、兒茶6g、薄荷腦8g、水楊酸甲酯8g、冰片8g基質配方及用量:天然橡膠540g、松香225g、立德粉、664g凡士林25g、羊毛脂18g、三硬脂酸甘油酯12g、抗氧劑264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)8g制法生川烏、生草烏、烏藥、白及、白芷、白蘞、土鱉蟲、木瓜、三棱、莪術、當歸、赤芍、肉桂、太黃、連翹等15味，置提取罐內，分別加入4倍、3倍、3倍量水，煎煮三次，第一、二次各3小時，第三次2小時，至提取完全，棄去藥渣，合并煎液，濾過，置濃縮罐內，濃縮成相對密度為1.261.29(80°C)清育。血竭、乳香、沒藥、三七、兒茶共計5味，置提取罐內，分別加入2倍、1倍量90%乙醇，加熱冋流提取—次，每次3小時，棄去藥渣，合并提取液，濾過，置濃縮罐內，濃縮成相對密度為1.031.08(7(TC)流浸膏。以上水提浸膏和醇提浸膏濃縮好后，在收膏間放入容器內，加外包裝袋，封口，備用。稱取處方量的膠塊壓成網狀或片狀，放入不銹鋼容器內；加入三硬脂酸甘油酯的熱熔液，保溫浸泡68小時，將泡好的膠料放入捏合機內煉壓30分鐘，膠料溫度不得高于95'C。加凡士林、羊毛脂、抗氧劑264煉壓30分鐘，加松香，煉壓25分鐘，加入浸膏(或千浸膏細粉)、薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片煉壓IO分鐘，加入立德粉(或氧化鋅)，煉壓15分鐘，停車將捏合機內膠料取出放至不銹鋼容器內。將煉好的膠膏在l咖和1.5mn輥距上再各煉3遍，待色澤均勻有光澤時分盤；將分好的膠料投入過濾機內(機器溫度801()(TC)(30-50目)進行過濾；然后將膠膏送入烘箱內(烘箱溫度升至8011(TC)，加熱601(X)分鐘，膠膏成柔軟狀或蜂窩狀；將涂膠機前車底板和刮刀預熱至7010(TC，底輥預熱50100'C，冷卻道溫度控制在2(TC以下，穿好用布，調節好底板和刮刀之間的距離，檢查一切正常，將過濾好的膠料放于底板布面上，開始涂膠，控制含膏量每100，2不少于1.65g;收巻設備的計數器設定巻棒米數，調整好自動糾編裝置，觸頭在布邊位置，涂布后停車，測定含膏量，取下布巻，重上底杠繼續涂膠；將涂完的藥膏巻軸平放在切斷床上，l古l定好兩端，按規格調整好標尺，誤差不得超過+2mm，確定巻軸鎖緊后，開車切成均等小巻；再將切好的膏藥巻和襯里巻置入切片機杠滑柱上，調節好各部位，開車切片，切完后，撿出其中的不可再制品另行處理。將合格品按產品批號、品名、規格整齊地放入周轉箱內，包裝。穩定性試驗1、土耍試驗儀器GC4002氣相色譜儀(北京市東西電子技術研究所)，分析天平AY120島津2、藥品供試樣品少林風濕跌打膏自制批號為0509009、0510002、0511002薄荷腦對照品(中國藥品生物制品檢定所批號0728-200005)冰片對照品(中國藥品生物制品檢定所批號110743-200303)水楊酸甲酯對照品(中國藥品生物制品檢定所，供含量測定用，批號110707-200107)萘(色標)(天津市光復精細化工研究所)3、加速穩定性試驗方法將少林風濕跌打膏(0509009、0510002、0511002)塑料袋包裝(上市包裝)，在溫度40±2°C，相對濕度75%±5%(飽和食鹽水)的條件下放置6個月，分別于0個月、1個月末、2個月末、3個月末、6個月取樣一次，按穩定性重點考察項目(性狀、鑒別、黏附性、含量)檢測。4、長期穩定性試驗方法將少林風濕跌打膏(0509009、0510002、0511002)塑料袋包裝(市售包裝)在溫度25士2'C，相對濕度60%土10%的條件下放置。分別于0個月、3個月末、6個月末，按穩定性重點考察項目(性狀、鑒別、黏附性、含量)進行檢測。5、穩定性試驗結果少林風濕跌打膏加速試驗(相對濕度75%±5%，溫度40°C±2°C)下試驗，長期試驗(相對濕度60°/。±10%,溫度25。C土2"C)分別連續觀察6個月，其對性狀、鑒別、黏附性、含量等項目進行了檢測，并在0月、6月末對微生物限度進行了考察，均無明顯變化，符合質量標準的規定，少林風濕跌打膏質量穩定，長期穩定性試驗表明24個月質量穩定。包裝材料對質量無影響，有效期暫定24個月。急性毒性試驗、皮膚刺激性試驗和皮膚過敏試驗實驗材料少林風濕跌打膏及其空白基質膏；2.4-二硝基氯苯(將其與空白基質制成1%的致敏濃度和O.1%激發濃度的橡膠膏)；白色豚鼠，體重300g400g，性別雌雄各半(醫動字第410117號，雌雄各半，由河南省實驗動物中心提供。)；實驗室溫度25°C±rC，相對濕度70%。急性毒性試驗豚鼠皮膚準備于給藥前24小時在每只豚鼠背部脊柱兩側對稱選兩處剃毛，面積約40cm2，去毛后24小時檢杏i毛皮膚是否受傷，如受傷的皮膚不宜用丁'完整皮膚的毒性試驗。破損皮膚的制作系釆用注射針頭將去毛皮膚#形劃破，以有滲血為度。實驗豚鼠稱重。分組豚鼠共分5細.，每組10只，其中l組為對照組(空A基質組)，4組為試驗組，即完整皮膚兩個劑呆組，破損皮膚兩個劑量組。劑討設置丄j人川量等效時，豚鼠用量為532cra2X152cni2+l.73X10"cm2-4.67cm2,式中1.73X104ci/為人的體表面積，]52cm2為人使用的推薦劑量，532(^2為豚鼠體表面積。低劑量組豚鼠貼用190112少林風濕跌打膏.相當于人用劑量的4倍，高劑量組豚鼠貼用38cm2少林風濕跌打膏，相當于人用劑量的8倍，對照組貼ffl38cm2空白基質膏。給藥方法與觀察實驗時將膏貼用于豚鼠背部脫毛區或脫毛破損皮膚區，固定，給藥24小時后，揭去少林風濕跌打膏，用溫水除去殘留的藥物，去除藥物后l、24、站、72小時至7天，記錄實驗豚鼠飲食.皮膚、毛發、眼睛、呼吸、中樞祌經系統、四肢活動等變化以及有否死亡情況等。皮膚刺激性試驗豚鼠皮膚準備于給藥前24小時在每只豚鼠背部脊柱兩側對稱選兩處剃毛，面積約40ciir，去毛后24小時檢杏去毛皮膚是否受傷，如受傷的皮膚不宜用于完整皮膚的毒性試驗。破損皮膚的制作系采用注射針頭將去毛皮膚#形劃破，以有滲血為度。實驗豚鼠稱重。給藥方法與觀察實驗采用同體左右自身對比，分為完整皮膚組及破損皮膚纟日，毎紹8只豚鼠，左側去毛區貼州少林風濕跌打膏38右側貼用空白基質膏作為對照，固定，給藥24小時后，揭去膏藥，川溫水i:除殘留藥物，去除藥物后l、24、48、72小時，肉眼觀察和病理組織學檢査，記錄貼用處有無紅斑和水腫等情況，按表1的皮膚刺激性反應評分標準評判，i己錄各組受試物和空白基質的平均分值，寫出受試物對完整皮膚及破損皮膚的刺激性強度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果按上表反應級數之和，進行供試品對皮膚刺激反應的綜合評價。表2皮膚刺激試驗的評價反應級數評價0.5〉0.5當2.0>2.0蕓6.0〉6.0無刺激性輕度剌激性中度刺激性重度刺激性皮膚過敏試驗分組將豚鼠按體至、性別隨機分成3組，每組10只，雌雄各半，第l組貼用少林風濕跌打膏19Cm;'，第2組貼用i白基質膏19cm2,第3組為加陽性對照藥物空白基質膏組(含膏重1%的2.4-二硝基氯苯)19cnf，于給藥前24小時將豚鼠背部兩側毛去掉，面積每側約20cnT'。致敏接觸取少林風濕跌打膏19cra2貼于豚鼠左側脫毛區，固定，持續6小時揭去，7天和14天以同樣方法重復l次，共3次，空白基質膏與加陽性對照藥物空白基質組方法同上。激發接觸于末次給藥致敏后14天，將少林風濕跌打膏19cm2、空白基質膏19ci/和加陽性對照藥物空白基質育(含育重O.1%的2.4-二硝基氯苯)19a^分別貼于相應動物的右側脫毛區，6小時后去掉藥物.即刻觀察，然后于24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況，依下表3的皮膚過敏反應程度的評分際準給予評分，同時觀察豚鼠有否哮喘，站立不穩等全身性過敏反應，并計算致敏反應發生率，公式為致敏反應發生率-有過敏反應豚鼠數/豚鼠總數X100X，按致敏發生率推算致敏性。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果按上表反應級數計算各組的反應平均值及致敏率。實驗結果急性毒性試驗結果表明.少林風濕跌打膏小劑量18cm2和大劑量38cnf'貼用時對完整皮膚和破損皮膚豚鼠的飲食、皮毛光澤、呼吸、行為活動和體重等無影響，先后觀察7天，豚鼠無死亡，未觀察到急性毒性反應。皮膚刺激性試驗表明，少林風濕跌打膏與空白基質膏分別對完整皮膚以及損傷皮膚的平均反應分值無明顯差異，其中對完整皮膚組豚鼠，少林風濕跌打膏與空白基質膏的反應分值均為O，表明二者對正常皮膚無刺激性對破損皮膚組豚鼠，少林風濕跌打膏與空白基質膏的平均反應分值在去除藥物后1小時和24小時均高于0.5，但低于2，表明二者對破損皮膚有輕度刺激性，但給藥后48小時，這種刺激性消失。皮膚過敏試驗結果表明，加陽性對照藥物空白基質膏組動物在激發給藥6小時后，有輕度和中度紅斑出現，但無水腫形成，72小時后紅斑消失，其致敏率為100%，而少林風濕跌打膏組及空白基質膏組在激發用藥后，均無紅斑與水腫形成，致敏率為零，表明少林風濕跌打膏不產生致敏作用。結論末觀察到少林風濕跌打膏的皮膚急性毒性反應，無皮膚過敏反應，對完整皮膚無刺激反應，對破損皮膚有輕度刺激性，但用藥2天后，這種刺激性隨之消失。實施例2:處方藥材量和藥材提取處理方法與塑煉混煉方法同實施例1基質配方為異戊橡膠460g、氫化松香200g、液體萜烯樹脂30g、聚異丁烯PB130080g、高嶺土650g、抗氧劑10106g實施例3:處方藥材量和藥材提取處理方法與塑煉混煉方法同實施例1基質配方為順式l,4-聚異戊二烯橡膠320g、氫化松香縮水甘油酯260g、C9石油樹脂230g、凡士林20g、羊毛脂10g、甘油30g、鈦白粉350g、氧化鋅300g、抗氧劑3006g實施例4:處方藥材呈和藥材提取處理方法與塑煉混煉方法同實施例1基質配方為天然橡膠225g、丁苯橡膠135g、萜烯樹脂150g、聚異丁烯PB950165g、凡士林20g、羊毛脂10g、液狀石蠟40g、立德粉340g、碳酸鈣230g、氧化鋅120g、抗氧劑DBHA5g。權利要求1少林風濕跌打膏制備及質量控制方法，其特征為配方藥材及用量為(1000個制劑單位)生川烏8～24g、生草烏8～24g、烏藥8～24g、白及8～24g、白芷8～24g、白蘞8～24g、土鱉蟲8～24g、木瓜8～24g、三棱8～24g、莪術8～24g、當歸8～24g、赤芍8～24g肉桂8～24g、大黃16～48g、連翹16～48g、血竭5～15g、乳香(炒)3～9g、沒藥(炒)3～9g、三七3～9g、兒茶3～9g、薄荷腦4～12g、水楊酸甲酯4～12g、冰片4～12g；輔料組成為(1000個制劑單位)膠料天然橡膠270～810g、增粘劑松香113～338g、填充劑立德粉(或氧化鋅)332～996g、軟化增塑劑凡士林18～54g、羊毛脂9～27g、三硬脂酸甘油酯(或分子量為150025000低分子量聚乙烯蠟)6～18g、抗氧劑和熱穩定劑264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)4～12g。制備方法包括藥材提取、濃縮、膠料的塑煉、混煉，涂膠，分切等工序。2，權利耍求l所述的少林風濕跌打膏制備及質量控制方法，其特征為優選的配方藥材用量為(IOOO個制劑單位)生川烏16g、生草烏16g、烏藥16g、白及16g、白芷16g、白蘞16g、土鱉蟲16g、木瓜16g、三棱16g、莪術16g、當歸16g、赤芍16g、肉桂16g、大黃32g、連翹32g、血竭10g、乳香(炒)6g、沒藥(炒)6g、三七6g、兒茶6g、薄荷腦8g、水楊酸甲酯8g、冰片8g。3，權利耍求1所述的少林風濕跌打膏制備及質量控制方法，其特征為輔料基質還可以但不僅限于由藥學上對人體無毒副作用及不妨礙藥物擴散、透皮吸收作用的膠料天然橡膠和合成橡膠如異戊橡膠、丁苯橡膠、聚異丁烯橡膠、聚乙烯苯醚、順丁橡膠、丁腈橡膠、丙烯酸酯橡膠、乙丙橡膠，軟化增塑劑季戊四醇硬脂酸酯、單甘酯、硬脂酸及其鹽、三硬脂酸甘油酯、油酸酰胺、分子量為1500-25000低分子量聚乙烯蠟、石蠟、棕櫚蠟、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯、己二酸酯、環垸基油，填充劑粉狀云母、碳酸鈣、Si02、高嶺土，滑石粉、氧化鎂、鈦白粉、白炭黑，增粘劑氫化松香、氧化松香、古馬隆樹脂、聚烯烴、烴類樹脂、低分子量聚異丁烯、聚維酮、卡波母、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉，抗氧和熱穩定劑抗氧劑2246、抗氧劑264、抗氧劑LD、抗氧劑DBHA、抗氧劑300、抗氧劑1010、抗氧劑1076、抗氧化劑245構成。4，權利要求1所述的少林風濕跌打膏制備及質量控制方法，其特征為優選的輔料組成及配方為(1000個制劑單位)天然橡膠540g、松香225g、立德粉(或氧化鋅)664g、凡士林25g、羊毛脂18g、三硬脂酸甘油酯(或分子量為1500-25000低分子量聚乙烯蠟)12g、抗氧劑264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)8g5，權利要求l所述的少林風濕跌打膏制備及質量控制方法，其特征最后優化的藥材處理工藝為除薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片外的二十味藥材進一步優選的提取方法為水提取部分藥材生川烏、生草烏、烏藥、白及、白芷、白蘞、土鱉蟲、木瓜、三棱、莪術、當歸、赤芍、肉桂、大黃、連翹等15味，按處方稱取藥材，名稱數量核對無誤后，置提取罐內，分別加入6倍、4倍、4倍量水，煎煮三次，第一、二次各3小時，第三次2小時，至提取完全，棄去藥渣，合并煎液，濾過，置濃縮罐內，濃縮成相對密度為1.26-1.29(80°C)清膏，水提浸膏量為56g62g。在濃縮罐內繼續濃縮至每批水提浸膏量為22g26.8g。醇提部分藥材血竭、乳香、沒藥、二七、兒茶共計5味，按處方稱取藥材，名稱、數量核對無誤后，粉碎成粗粉，置提取鵬內，分別加入4倍、3倍量90%乙醇，加熱回流提取二次，每次3小時，棄去藥渣，合并提取液，濾過，置濃縮罐內，濃縮成相對密度為1.031.08(70°C)流浸膏，每批醇提流浸膏量為30g34g。在濃縮罐內繼續濃縮至每批醇提浸膏量為13.6g16g。以上水提浸膏和醇提浸膏濃縮好后，在收膏間放入容器內，加外包裝袋，封口，備用。6，權利要求1所述的少林風濕跌打膏制備及質量控制方法，其特征為塑煉膠料和混煉膠料與藥物的優化工藝為塑煉和混煉膠料的方法為稱取處方量的膠塊壓成網狀或片狀，放入不銹鋼容器內；加入三砭脂酸甘油酯、分子量為1500-25000低分子量聚乙烯蠟的熱熔液，保溫浸泡68小時，將泡好的膠料放入捏合機內煉壓30分鐘，膠料溫度不得高于95'C。加凡士林、羊毛脂、抗氧劑264煉壓30分鐘，加松香，煉壓25分鐘，加入浸膏(或干浸膏細粉)、薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片煉壓10分鐘，加入立德粉(或氧化鋅)，煉壓15分鐘，停車將捏合機內膠料取出放至不銹鋼容器內。7權利要求1所述的少林風濕跌打膏制備及質量控制方法，其特征為質量標準主要包括當歸鑒別(1)取本品3張，加乙醇50ml，回流1小時，濾過，濾液蒸干，加甲醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取阿魏酸對照品，加甲醇制成每lral含lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10tU,分別點于同一硅膠G薄層板上，以苯-乙酸乙酯-甲酸(4:1:0.1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1%三氯化鐵和1%鐵氰化鉀等量混合溶液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。.連翹鑒別取本品10片，加水IOOml回流提取2小時，濾過，濾液用水飽和正丁醇振搖提取3次，20ml/次。合并正丁醇液，用氨試液洗正丁醇層2次，20ral/次。取正丁醇層蒸干后，用1nil甲醇溶解作為供試品溶液。另取連翹對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10u1，分別點于同一以含5%磷酸二氫鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，置以苯一丙酮一醋酸乙酯一甲醇-水(20:25:30:3:3)為展開劑的展開缸中飽和30分鐘，展開，取出，晾干，再噴以香草醛硫酸試液，加熱至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點大黃的鑒別取本品10片，加甲醇100ml，超聲提取20分鐘，濾過，濾液蒸干，加水50ml使溶解，再加鹽酸lml,置水浴上加熱30inin,立即冷卻，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加氯仿lml使溶解，作為供試品溶液。取大黃對照藥材O.lg,按上述方法制成對照藥材溶液。取大黃素對照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述3種溶液各10u1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚(3060。C)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:l)的上層溶液為展開劑，展開，取山，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的5個橙黃色熒光主斑點，與對照品色譜相應的位置上顯相同的斑點。赤芍的鑒別取本品10片，加水100ral回流提取2小時，濾過，取濾液，用水飽和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次20ml，棄去水洗液，正丁醇液置水浴上濃縮至約lml，加中性氧化鋁適量，拌勻，在水浴上蒸干，加在一中性氧化鋁柱(100200目，lg,內徑1015ram)上，以醋酸乙酯-甲醇(l:l)30ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇lral使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加乙醇制成每lml含2rag的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5u1,分別點于同一硅膠GF扱薄層板上，以氣仿-甲醇-水(30:10:l)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯應同顏色的點。血竭的鑒別取本品10片，加乙醇100ml，加熱回流提取4小時，提取液置水浴上濃縮至5ml，轉移至10ml呈瓶中，加乙醇至刻度，，築勻，作為供試品溶液。另取血竭素高氯酸鹽對照品，加乙醇制成每lrai含O.lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，.吸取上述兩種溶液各20ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(95:5)為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。黏附性取本品3片，依法檢杏(中國藥典2005年版一部附錄XHE第二法，砝碼質量為200g)，平均持黏時間不得低于12小時。烏頭堿限量取本品10片，除去蓋襯，剪成小塊，置250ml圓底燒瓶中，加氨試液適量，恰好潤濕，放置15rain,加乙醇100ml，加熱回流lh,放冷，濾過，濾液在水浴上濃縮至約2ml，加硅藻土適量，加5%硫酸溶液，水浴上攪拌，洗滌容器與濾器3次，每次20ml，濾過，合并濾液置分液漏斗中，加濃氨溶液6ral使成堿性，加氯仿振搖提取3次，每次20ml，合并氯仿層，蒸干，殘渣加無水乙醇洗滌溶解，轉移至2ml量瓶中，稀釋至刻度，作為供試品溶液。另取烏頭堿對照品，加無水乙醇制成每lral含0.5mg的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述供試品溶液40yl，對照品溶液16ul，分別點丁-同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以正己烷一醋酸乙酯一乙醇(6.4:3.6:1)為展開劑，展開槽內放一小瓶濃氨試液飽和20分鐘，展開，取出，晾干，噴以改良碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上出現的斑點應小于對照品的斑點或不出現斑點。含量測定照氣相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI.E)測定。色譜條件與系統適用性試驗以聚乙二醇(PEG)—20M為固定相，涂布濃度為10%，柱溫15(TC，S'論板數按蔡峰計算應不低于2500。供試品溶液的制備取本品10片，剪成條狀，混勻，稱定重量。取相當丁-l片的量，置燒瓶中，加水丄50ml，連接揮發油測定器，由上端加入水10ml，再加甲苯2ml，迮接冷凝管，加熱回流1小時，放冷，分取甲苯液，置10ml呈瓶中，加入內標溶液2ral，以適量乙酸乙酯洗滌揮發油測定器及分液漏斗，洗滌液并入量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，即得。對照品儲備液的制備稱取薄荷腦、冰片和水楊酸甲酯適量，加乙酸乙酯制成每lml各含5mg的混合溶液，作為供試品溶液。取萘適量，精密稱定，加乙酸乙酯制成每lml含5mg的溶液，作為內標溶液。精密量取對照品儲備液和內標溶液各2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各lul，注入氣相色譜儀，測定，本品每片含薄荷腦(d。fU))應不低于3.012.Orag、冰片(C1(1H1S0)應不低于3.012.Omg、水楊酸甲酯(C晶O',)應不低丁-3.012.Orag。全文摘要本發明涉及少林風濕跌打膏制備及質量控制方法。少林風濕跌打膏原生產過程中存在(1)塑煉動力消耗大；(2)塑煉升溫快，易老化失去粘結力；(3)曾試用以處方中薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片浸泡橡膠塑煉，則成品上述成分損失過大，改用凡士林浸泡橡膠塑煉，則成品的透油問題嚴重(4)標準規定的藥材提取浸膏相對密度無法控制等問題。本發明的目的是提供少林風濕跌打膏的制備方法和質量控制方法，提出合理的基質配方和生產工藝，保證成品有光潔的外觀，較好持粘力，并減少藥物成品中活性成分尤其是遇熱揮發成分薄荷腦、水楊酸甲酯、冰片的損失。質量標準主要對當歸、連翹、大黃、赤芍、血竭進行薄層鑒別，進行黏附性和烏頭堿限量檢查，并用氣相色譜法對本品含薄荷腦、冰片、水楊酸甲酯進行含量測定。文檔編號A61K9/06GK101279067SQ20081004928公開日2008年10月8日申請日期2008年2月28日優先權日2008年2月28日發明者岳安新,董文玲,駢衛國申請人:張會林