專利名稱：：一種用于防治放射性食管炎的口服液及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥配制品及制備方法，具體地說是一種用于防治放射性食管炎的藥物制劑及制備方法。
背景技術：
：放射性食管炎(radiationesophagitis)為放射線治療所引起的一種食管損傷，是放療的主要并發癥。放射性食管炎一般于放療后的1，或數周內出現。其主要癥狀為胸部劇痛、發熱、嗆咳、呼吸困難、嘔吐、嘔血。目前，臨床上對放射性食管炎多釆用對癥治療，但其效果均不夠理想。如西醫通常以抗炎、抗菌、消炎、止痛、保護粘膜為原則。在急性炎癥發生、出現吞咽困難、吞咽疼痛時，一般是采用慶大霉素、地塞米松、2%利多卡因，生理鹽水等進行常規治療。該方法雖然有一定的療效，其作用時間短、不能有效止痛及恢復吞咽。另外，該藥物自身的缺陷很容易導致人體口腔菌群失調、口腔潰瘍等不良反應。中醫在治療放射性食管炎時，一般是在出現癥狀時服用錫類散、川貝枇杷膏、云南白藥等藥物，其效果也不理想。為解決這一問題，臨床研究人員還采用辨證論治原則，進行防治。但是中醫的辯證論治使用藥無統一性，治療隨意性過大，不能有效推出成熟的經驗方。'本發明的目的就是提供一種用藥簡便、毒副作用小、療效好的防治放射性食管炎的口服液，同時提供一種該口服液的制備方法。本發明的第一個目的是這樣實現的'本發明所提供的口服液是由包括以下重量份比的組分制成的白芍3060份、山豆根1030份、石膏1545份、玄參1530份、魚腥草1530份、絡石藤1530份、大黃618份、甘草1030份、白及1545份、三七26份、冰片O.10.6份、珍珠粉O.20.8份、乳香1030份。為進一步提高本發明藥物組合物的療效，在上述藥物組分中還可加入蒲公英1030份、蜂蜜3060份。本發明的第二個目的是這樣實現的本發明提供的口服液的制備方法包括以下步驟3(1)稱取所述重量份比的山豆根、魚腥草、石膏、玄參、白芍、大黃、甘草、乳香、絡石藤，加水浸泡24小時，加熱煎煮23次，每次4060分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1:051.09(7080°C)，冷藏靜置2448小時，濾過，濾液備用；(2)另取所述重量份比的白及，加水浸泡12小時，加熱煎煮23次，每次3045分鐘，合并煎液，濾過，濾液與上述(1)工序中的備用濾液合并，濃縮至相對密度約為1.151.18(7080。C);(3)加入三七粉、珍珠粉，攪勻，放冷；加入冰片；蒸餾水加至1000mL，攪勻，過濾，灌封。，本發明所提供的藥物制備方法，提供了一種黏稠的口服劑。它保證了藥液可附著于食管壁以提高療效。本發明人布臨床研究中發現，放射線作用于人體，為火熱邪毒客為淫氣，具炎熱燔灼之性；火熱邪毒燔灼于照射部位與血氣相搏，局部血脈熱瘀而壅滯充血，驟發腫脹導致管道壅舯不通，發生吞咽疼痛，吞咽困難，梗阻難下之并發癥。按照"熱者寒之"原則，選清熱解毒之山豆根、清熱瀉火之石膏、清熱瀉下之大黃、清熱涼血之玄參為君藥，共同清熱解毒、清泄降火；同時以乳香、絡石藤活血消腫，白芍、三七養血緩急，化瘀定痛共為臣藥，以急則治其標；再以蒲公英、魚腥草、冰片、白及、珍珠為佐藥，增強清熱止痛、消腫收斂生肌；并以甘草、蜂蜜為使藥，補中緩急，調和諸藥。'本發明藥物以清熱為綱，清熱解毒藥量較大，清熱瀉火、清熱涼血量稍輕，方劑整體偏苦寒，以宗"熱者寒之"之原則；重用白芍養血斂陰，緩急止痛，以遵循"急則治標"之原則；重用白及、蜂疊之質粘，以為藥液之基質，使藥液有效附于管壁以提高療效。本發明藥物為純中藥制劑，具有清熱解毒瀉火，消腫止痛生肌的功能。適用于放射性食管炎的急性炎性反應期。本發明藥物以治標急為主，止痛快，消腫快，服用方便、安全。預防用藥效果更好，亦可用于放射性肺炎的防治。本發明藥物的用法用量通常可采用每次10ml，約2小時1次，含服并緩慢吞咽，服藥后5分鐘內禁食水。本發明藥物應盡量緩慢吞咽。身體脾胃虛寒著慎用。若服藥后大便溏泄者需減量或停藥。本發明藥物具有以下有益效果1.本發明藥物用藥簡便，顯效快。本發明藥物適用于放射性食管炎急性炎性反應期；用藥57天即可顯效。如在顯效期內未見臨床癥狀減輕即屬無效，醫生據此可及時停藥并更換其他治療方案。由此可有效避免醫生因換藥不決而拖延其他有效治療方案的實施。2.本發明藥物集預防與治療為一體。本發明藥物在放療開始時服用，具有預防作用。它可有效降低放射性食管炎的發生率，縮短發生時間和減輕發生程度；在放療癥狀出，時服用，對食管粘膜的急性放射性病理損傷具有保護和修復作用；同時還可i體調節、修復損傷，提高機體免疫力；有效改善急性放射性食管炎的口干、便秘伴隨癥狀；減輕放療對病人伴重的影響。.3.本發明藥物無毒副作用。動物實驗研究與初步的臨床對照試驗觀察，均未發生嚴重的不良反應發生。4.本發明藥物藥材來源廣泛，效價比高。按醫院制劑成本每瓶10元計，最長療程為半個月，每個療程僅為150元。本發明藥物的有益效果通過以下試驗得到了驗證。(一)臨床實驗病例選擇'按照國際食管急性炎癥反應RTOG分級標準、改良NCI-CTC分級標準、WHO毒性標準、內鏡評分標準以及臨床實際情況制定診斷標準，選擇肺癌、食管癌普通放療或適形放療后出現n級和m級急性食管炎患者105例為研究對象。符合納入標準者隨機分為2組，對照組51例、實驗組54例。兩組觀察病例在單純放療、放化療同期、放療總劑量〉58Gy、照射野內食管的長度與食管炎分級所占的比例均應具有可比性(尸〉0.05)。實驗組口服本發明實施例1所制備的口服液(河北醫大四院中藥制劑室提供)，每次10ml，每天810次，含服徐咽，用藥后5分鐘內禁食水；對照組給與慶大霉素32萬u靜點，地塞米松5mg入壺，舞日l次。兩組均于吞咽疼痛發生時開始服用，連續用藥57天。觀察主癥(吞咽疼痛、吞咽困難)和伴隨癥狀(口干、乏力、胸骨后燒灼感、咳嗽、便秘)的積分情況評價臨床療效；結合卡氏評分、體重變化評價綜合療效，并記錄不良反應。應用SPSS41.5統計軟件進行分析統計。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實驗結果(1)臨床療效比較見表l表l兩組在基本痊愈率、顯效率、總有效率的比較均無顯著性差異(尸〉0.05)(2)伴隨癥狀療效比較口干療效對比見表2;便秘療效對比見表3;乏力、胸骨后燒灼感、咳嗽兩組差異無顯著性(尸>0.05)。'表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>統計學分析，實驗組有效率明顯高于對照組。戶〈0.01表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>統計學分析，實驗組有效率明顯高于對照組。尸<0.01(3).體重變化比較見表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實驗組有效率高于對照組，尸<0.05。(二)本發明藥物防治大鼠急性放射性貪管炎的動物試驗試驗方法模型選用Wistar大鼠，構建急性放射性食管炎動物模型。分組將Wistar大鼠隨機分為8組，設正常對照組；西藥治療組；單純照射1組、2組；本發明大劑量治療組、本發明正常劑量治療組；本發明大劑量預防組、本發明正常劑量預防組。每組實驗Wistar大鼠16只，雌雄各半。給藥方法正常對照組，單純照射1組、2組不給藥；本發明預防組從開始照射當天給藥，連續用藥14d;本發明治療組于照射后第7d給藥，連續用藥8d。本發明給藥組的藥量由人的給藥量換算而來[9]，使其正常劑量和大劑量給藥量的生藥濃度分別為0.475g/ml和1.425g/ml。西藥治療組治療^物由NS250ml，2。/。利多卡因20ml，地塞米松10mg，硫酸慶大霉素32萬Uk己制成液，根據藥物學用量標準調整用藥量后換算而來。實驗大鼠中西藥灌藥量均為2ml/次，3次/日，間隔6h.給藥，服藥后，禁食禁水30min。實驗方法1.正常對照組不做任何處理；單純照射1組、2組分別于照射后第7d和第14d各處死16只；其余各組經43Gy，oic射線單次照射食管局部后成模，分組用藥，于實驗結束時處死，采集實驗標本。2.從大鼠的食管組織病理學、食管組織細胞器超微結構、大鼠每日飲食飲水量、體重等變化，觀察本發明藥物對大鼠急性放射性食管炎的預防和治療效果。3.采用流式細胞術檢測各實驗點大鼠外周血中CD3+、CD4+、CD8+T細胞的絕對值與百分率，用血細胞儀檢測大鼠外周血白細胞計數及分類變化，用免疫濁度法檢測大鼠血清IgG及補體C3的含量。'4.96只Wistar大鼠隨機分為8組(分組方法同前)，在各實驗結束點，留取大鼠血清和全長食管，檢測大鼠食管組織勻漿液中0H'、NO含量，CAT、GSH-PX活性及血清NO水平。5.通過免疫組織化學方法檢測各實驗點大鼠食管組織EGF、TGF口1、iNOS和SP的表達。試驗結果，1.食管組織放射性損傷及炎細胞浸潤積分綜合測評，單純照射1組與2組之間無顯著性差異(P>0.05)。與單純放射二組比較，各治療與預防組食管粘膜7上皮均有不同程度的修復，炎細胞相應減少，食管粘膜修復以本發明正常劑量治療組效果最好，預防組和治療組修復率無顯著性差異(P>0.0018);本發明預防組可明顯降低炎細胞的浸潤率；本發明正常劑量預防組大鼠的食管上皮細胞器大致恢復正常。2.與單純放射二組相比，本發明預防組和治療組大鼠的飲食量飲水量均有增加，尤以本發明大劑量預防組飲食飲水量增加明顯；西藥治療組飲食量略有下降。正常對照組大鼠較實驗前體重增加，各實驗組體重均較實驗前減少(P<0.05);與單純放射2組比較，本發明正常劑量預防組，本發明治療二組無明顯差異(P>0.05);本發明大劑量預防組差異明顯(PO.05);西藥治療組差異非常顯著性(PO.OOl)。3.輻射可導致放射性食管炎大鼠的白細胞總數、淋巴細胞百分率及絕對數、CD3+、CD，4+和CD8+T細胞絕對值、Ig^及補體C3水平降低。與單純放射二組相.比，本發明各處理組可提高大鼠淋巴細胞百分數；本發明大劑量預防用藥可明顯提高大鼠淋巴細胞計數；西藥治療組白細胞總數、淋巴細胞百分率及總數有所降低(P<0.05)。與單純放射二組相比，本發明大劑量預防組及治療組，均可顯著提高大鼠外周血中CD3+、CD4+和CD8+T細胞的絕對值(P<0細);西藥治療組CD3+、CD4+、CD8+T細胞絕對值明顯降低(P〈0駕)。與單純放射二組相比，本發明大劑量預防組可以提高大鼠血清補體C3的含量(P<0.05);西藥治療組血清IgG及補體C3水平明顯降低(PO:Ol)。4.大鼠經43G/'Cor射線于食管局部單次照射后dl，食管組織中OH"和NO含量明顯上升(PO.05);CAT和GSH-PX活性水平也顯著增高(PO.Ol)。經本發明治療后，食管組織中的OH"和NO含量與單純放射二組相比明顯下降(P〈0.05')，尤以本發明大劑量治療組下降明顯(PO.01);CAT和GSH-PX活性降低(P<0.05)。西藥治療組大鼠與單純放射二組相比，食管組織中的NO含量及CAT和GSH-PX活性下降(P<0.05)。各組大鼠血清中NO水平差異無顯著性(P>0.05)。5.經43G/'Coic射線照射后2w時，大鼠食管組織中EGF和TGFpi的表達高于正常大鼠食管組織(P<0.05)。本發明正常劑量和大劑箅預防組大鼠的食管組織中EGF和TGFP1的表達水平均高于單純放射二組(P<0.05)，與正常組大鼠相比顯著增高(PO.Ol)。本發明治療組大鼠食管組織中EGF的表達水平與單純放射二組相比無顯著性(P>0.05)，但高于正常大鼠食管組織(P<0.05)。經本發明正常劑量治療后，食管組織中TGFf31的表達水平與正常組相比已無明顯差異(P>0.05)，但大劑量治療組仍高于單純放射二組(P<0.05)。經西藥治療后，大鼠食管組織中EGF表達高于單純放射二組(P<0.05)，顯著高于正常組(P<0.01);TGFpl的表達高于正常對照組(P<0.05)，但與單純放射二組無明顯差異(P>0.05)。6.單純放射一、二組大鼠食管上皮下層iNOS表達明顯升高。與單純放射二組相比，本發明預防組、治療組和西藥治療組大鼠食管上皮下層iNOS的表達均可明顯降低(PO.Ol)。7.實驗大鼠食管經43Gy，or射線照射后7d和14d，'食管粘膜組織內P物質的表達明顯高于正常組(P<0.01)。經本發明預防性治療后，與單純放射二組相比大鼠食f組織內P物質表達明顯下降(PO.Ol)，并且與正常組無明顯差異(P>0..05)。本發明正常劑量治療組和大劑量治療組食管組織中，P物質的表達水平明顯低于單純放射二組(P<0.01)，但未恢復正常(P<0.05)。西藥治療組大鼠食管組織中P物質表達水平略低于單純放射二組(P<0.05)，與正常組有明顯差異(P<0.01)。試驗結果1.本發明藥物與西藥對食管放射性病理損傷具有相同的治療作用；其修復和保護作用本發明預防組優于治療組。2.本發明藥物可增加實驗鼠的飲食量、飲水量；輻射可導致實驗鼠體重下降，西藥治療和大劑量長時間應用可加重體重的下降。3.本發明藥物具有修復急性放射性食管炎大鼠細胞免疫及體液免疫功能。4.本發明藥物可降低放射性食管炎大鼠食管組織中OH"NO水平，降低相應的氧化酶CAT和GSH-PX的活性，發揮保護食管的作用，修復作用優于西藥組(不具備降低OH'的能力)。5.本發明藥物可通過提高EGF和TGFP1的表達水平，發揮對食管炎的治療作用，而在組織恢復正常后快速回落，從而縮短大鼠食管組織恢復的進程。6.本發明藥物可通過降低大鼠食管組織中iNOS表達，辨制食管組織中NO的過量合成，促進放射性食管炎的食管組織恢復正常。7.本發明藥物可通過縮短P物質由高峰至恢復正常的時間，或抑制過量P物質的表達，減輕放射性食管炎疼痛癥狀和促進傷口快速愈合。綜上所述，本發明藥物對n級和in級急性放射性食管炎具有與化學藥物同等的療效，且治療周期短，治療費用低；本發明藥物可有效改善急性放射性食管炎的口千、便秘伴隨癥狀，綜合療效優于化學藥物。本發明藥物可減輕放療對病人體重的影響，其效果由于化學藥物。具體實施方式實施例1(1)稱取所述重量份比的山豆根10g、魚腥草15g、石膏15g、玄參15g、白芍30g、大黃6g、甘草10g、乳香10g、絡石藤15g，神水浸泡2小時，加熱煎煮2次，第1次1小時，第2次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.07(7080°C)，冷藏靜置48小時，濾過，濾液備用；(2)另取,及15g，加水浸泡1小時，加熱煎煮2次，第1次45分鐘，第2次3Q分鐘，合并煎液，濾過，濾液與上述(1)工序中的備用濾液合并，濃縮至相對密度約為1.18(7080°C);(3)加入三七粉2g、珍珠粉0.2g，攪勻，放冷，加入冰片O.lg，攪勻，蒸餾水加至IOOOg，攪勻，用單層紗布過濾，灌封于lOOmL聚丙烯塑料瓶中，105'C熱壓滅菌30min，即得。實施例2(1)稱取所述重量份比的山豆根30g、蒲公英30g、魚腥草30g、石膏45g、玄參30g、白芍60g、大黃18g、甘草30g、乳香30g、絡石藤30g，加水浸泡4小時，加熱煎煮3次，第1次1小時，第2次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.09(708(TC)，'冷藏靜置24小時，濾過，濾液備用；'(2)另取白及45g，加水浸泡2小時，加熱煎煮3次；第1次30分鐘，第2次40分鐘，第3次30分鐘；合并煎液，濾過，濾液與上述(1)工序中的備用濾液合并，濃縮至相對密度約為1.15(708(TC);(3)加入蜂蜜60g、三七粉6g、珍珠粉0.8g，攪勻，放冷，加入冰片0.6g(用適量乙醇溶解)，攪勻，蒸餾水加至IOOOg，攪勻，，用單層紗布過濾，灌封于100mL聚丙烯塑料瓶中，105。C熱壓滅菌30min，即得。實施例46(制備方法參照實施例12)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>以上實施例，只是藥物組分的配比與實施例12有所不同，但均具有本發明所述效果。權利要求1、一種用于防治放射性食管炎的口服液，其特征在于它是由包括以下重量份比的組分制成的白芍30～60份、山豆根10～30份、石膏15～45份、玄參15～30份、魚腥草15～30份、絡石藤15～30份、大黃6～18份、甘草10～30份、白及15～45份、三七2～6份、冰片0.1～0.6份、珍珠粉0.2～0.8份、乳香10～30份。2、根據權利要求l所述的口服液，其特征在于它還包括以下重量份比的組分蒲公英1030份、蜂蜜3060份。3、一種用于防治放射性食管炎的口服液的制備方法，其特征在于它包括以下歩驟(1)稱取權利要求l所述重量份比的山豆根、魚腥草、石膏、玄參、白芍、大黃、甘草、乳香、絡石藤加水浸泡24小時，加熱煎煮2-3每次4060分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.051.09，冷藏靜置2448小時，濾過，濾液備用；(2)另取權利要求1所述重量份比的白及，加水浸泡12小時，加熱煎煮23次，每次3045分鐘，合并煎液，濾過，濾液與上述(1)工序中的備用濾液合并，濃縮至相對密度為1.151.18;(3)加入三七粉、珍珠粉，攪勻，放冷，加入冰片，蒸餾水加至1000重量份，攪勻，過濾，灌封。全文摘要本發明公開了一種用于防治放射性食管炎的口服液同時提供一種該口服液的制備方法。該口服液的組分和制備方法為稱取所述重量份比的山豆根、魚腥草、石膏、玄參、白芍、大黃、甘草、乳香、絡石藤，加水浸泡、煎煮、濾過，濾液濃縮、備用；另取所述重量份比的白及，加水浸泡、煎煮，濾過；濾液與上述工序中的備用濾液合并，濃縮；加入三七粉、珍珠粉，冰片，蒸餾水，攪勻，過濾，灌封。本發明藥物以治標急為主，止痛快，消腫快，服用方便、安全。文檔編號A61K36/88GK101653560SQ200810079250公開日2010年2月24日申請日期2008年8月22日優先權日2008年8月22日發明者單寶恩,莉張,王士杰申請人:莉張