專利名稱：：治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療高血壓的藥物組合物，屬于醫藥領域。技術背景美托洛爾(met叩rolol)它是一種胺基丙醇類藥物，選擇性01受體阻滯劑，系近年來世界高血壓治療的首選藥。它與有興奮作用的腎上腺素，以及去甲腎上腺素進行競爭，并在受體的位置保護心臟、抑制心臟收縮力、避免過度興奮和阻止神經沖動。它本身還能保證心壁平滑肌的收縮。美托洛爾化學名為1-4[(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3[(1-甲氧基乙基)氨基]-2丙醇，其結構式為臨床上主要是利用其鹽酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。美托洛爾是具1個手性碳原子的手性分子，是一種R+和S-對映異構體的消旋體，S-對映異構體主要與e-受體阻滯有關，對離體心臟的抑制效應是R+美托洛爾的33倍，而R+美托洛爾改變眼內壓效應卻比s-美托洛爾高。這也許是因為光學異構體的差異影響了藥物分布、代謝或與受體的結合。臨床主要用于治療輕、中度高血壓、穩定性心絞痛及心律失常。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)在臨床應用廣泛，自從20世紀70年代末第一個血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物卡托普利(Capt叩ril)問世以來，先后投入臨床應用的有10多個品種，包括依那普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、賴諾普利(Lisinopril)、地拉普利(Delapril)、培哚普利(Perindopril)、群多普利(Trandolapril)、貝那普利(Be認印ril)、佐芬普利(Zofen叩ril)、西拉普利(Cilaz鄰ril)、咪達普利(Imidapril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(Spirapril)。現有資料表明，ACEI可作為高血壓、心力衰竭、伴左室肥厚的高血壓、高血壓腎病、糖尿病腎病的一線治療藥物。《實用醫藥雜志(山東)》2002年19巻10期《依那普利與美托洛爾聯合治療原發性高血壓》公開了10mg依那普利聯合50nig美托洛爾治療原發性高血壓，然而并沒有將依那普利與S-美托洛爾聯合使用。目前，中國期刊雜志上有關美托洛爾與普利類藥物的聯合用藥報道很多，主要涉及用于心力衰竭、急性心肌梗死、心功能不全等心肌病的治療。US5362757公開了一種治療心血管疾病的方法，該方法具體涉及到S-美托洛爾及其他一種或一種以上抗高血壓藥物(包括噻嗪類利尿劑，肼屈嗪，哌唑嗪，甲基多巴)聯合應用，用來治療高血壓、心律失常、心絞痛以及心肌梗塞。高血壓、心律失常、心絞痛以及心肌梗塞等雖均屬心血管疾病，但其發病機理卻相差很大，相應的治療方法也相差很大，然而該發明僅僅是泛泛而談，并沒有給出任何具體的組合物技術方案，實施例僅僅涉及S-美托洛爾的制備方法，因此不足以給疾病的治療帶來顯著推動作用。
發明內容本發明提供了一種新的治療高血壓的藥物組合物，具體涉及S-美托洛爾與血管緊張素轉換酶抑制劑的組合物。本發明人經過大量長期的試驗研究，從14種己上市的血管緊張素轉換酶抑制劑中篩選出依那普利、卡托普利、賴諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利，發現這六種普利類藥物與S-美托洛爾聯合用藥具有顯著的協同作用。另外，本發明還通過大量試驗對S-美托洛爾和普利類聯合用藥的劑量比進行了篩選，得出了具有顯著協同作用的劑量比，其中S-美托洛爾和普利類的重量比為l:135:1，優選為3:125:1，進一步優選為7.5:118:1。本發明公開的s-美托洛爾是藥學上可接受的鹽，包括酒石酸鹽、鹽酸鹽、琥珀酸鹽。該藥物組合物包含特定比例的s-美托洛爾和普利類及可藥用輔料，制成普通片、分散片、膠囊、緩釋片等。本發明組合物的優勢體現在下列幾個方面(1)首先，本發明在有效降壓的同時，在左室肥厚逆轉和抗心肌纖維化方面也有很好的效果。通過下面的藥效學實施例可以看出，酒石酸s-美托洛爾與依那普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、培哚普利等復方對于s朋高血壓大鼠的心肌纖維化有很好的拮抗作用。這表明本發明對于高血壓患者的長期生存率有重要意義。對患者的預后產生積極的影響，這也是本發明所解決的最具有意義的臨床治療問題。(2)其次，本發明的藥物組合物比現有技術報道的降壓單藥或組合物療效更確切，這通過藥效學實施例中治療組和對照組試驗數據具有顯著性差異可以看出。(3)第三，由于在組成固定復方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發生率降低；關于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，且生產和包裝成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質量也就明顯改善。(4)第四，用本發明所制備的藥物組合物，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血壓劇烈變化，使血壓處于比較平衡狀態。對于患者來說，解決了傳統的每日2-3次的服藥缺陷，方便了患者的使用。該復方制劑如能應用于臨床，可增加高血壓病人的用藥選擇范圍，簡化治療方法，增加患者的治療依從性，提高我國高血壓病人的血壓控制率，降低高血壓時心血管事件及腎功能損害的發生率。具體實施方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本
發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本
發明內容，本發明并不限于以下實施例內容。實施例1高血壓復方片劑琥珀酸s-美托洛爾卡托普利微晶纖維素淀粉15%淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例2高血壓復方片劑酒石酸s-美托洛爾培哚普利可壓性淀粉乳糖15%淀粉漿微粉硅膠制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。".5g37.5g20g15g適量1.2g105g3g80g35g1.5g實施例3高血壓復方片劑酒石酸S-美托洛爾75g卡托普利25g微晶纖維素55淀粉20g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例4高血壓緩釋片酒石酸S-美托洛爾75g依那普利5g羥丙基甲基纖維素50g乳糖24g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按緩釋片的常規工藝制備即得。實施例5高血壓復方片劑鹽酸S-美托洛爾75g賴諾普利20g微晶纖維素35g淀粉20g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例6高血壓復方分散片酒石酸S-美托洛爾75g賴諾普利10g微晶纖維素30g交聯羧甲基纖維素鈉20g交聯聚乙烯吡咯烷酮20g乳糖15g30%乙醇適量微粉硅膠10g硬脂酸鎂l.Og制備工藝將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮過100目篩備用，按處方量稱取原、輔料。將酒石酸S-美托洛爾和賴諾普利與乳糖混合，置粉碎機中粉碎lmin左右，分別加入微粉硅膠、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯垸酮和交聯羧甲基纖維素鈉，使混合均勻，用30%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，濕顆粒于8CTC干燥3h，16目篩整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實施例7高血壓復方片劑酒石酸S-美托洛爾75g貝那普利10g微晶纖維素55g乳糖20g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按片劑的常規工藝制備即得。實施例8高血壓復方膠囊琥珀酸S-美托洛爾50g福辛普利8g微晶纖維素50g乳糖15g微粉硅膠1.2g制備工藝1、將琥珀酸S-美托洛爾、福辛普利碎過100目篩。2、微晶纖維素、乳糖過80目篩。3、將主藥和輔料混合均勻，最后加入微粉硅膠混合均勻，裝填膠囊，即得。實施例9酒石酸S-美托洛爾與血管緊張素轉換酶抑制劑聯合用藥對高血壓模型大鼠血壓和心肌肥厚的影響7l.分組IO周齡自發性高血壓大鼠(SHR)共120只，隨機分為模型組、S-美托洛爾組(S組)、貝那普利組(貝組)、福辛普利組(福組)、培哚普利組(培組)、S-美托洛爾氫氯噻嗪組(S+氫組)、S-美托洛爾哌唑嗪組(S+哌組)、消旋體美托洛爾貝那普利組(消+貝組)、消旋體美托洛爾福辛普利組(消+福組)、S-美托洛爾貝那普利組(S+貝組)、S-美托洛爾福辛普利組(S+福組)、S-美托洛爾培哚普利組(S+培組)分別10只，雌雄各半。2給藥方法各組大鼠均灌胃給藥，持續12周，劑量分別如下-模型組同體積0.9%生理鹽水灌胃；S組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾貝組5.8mg/(kg.d)貝那普利福組9.3mg/(kg.d)福辛普利培組4.7mg/(kg.d)培哚普利S+氫組:8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+2.9mg/(kg.d)氫氯噻嗪S+哌組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+0.7mg/(kg.d)鹽酸哌唑嗪消+貝組8.8呢/(kg.d)酒石酸美托洛爾+5.8mg/(kg.d)貝那普利消+福組:8.8mg/(kg.d)酒石酸美托洛爾+9.3mg/(kg.d)福辛普利S+貝組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+5.8mg/(kg.d)貝那普利S+福組:8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+9.3mg/(kg.d)福辛普利S+培組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+4.7m;/(kg.d)培哚普利3檢測指標3.1復方對SHR高血壓大鼠血壓的影響給藥開始第1周末、5周末、8周末、10周末分別進行一次尾動脈收縮壓測定。實驗數據用Excel系統進行統計學分析。結果表明，各給藥組與模型組相比均有顯著性差異，尤其是S+貝組、S+福組、S+培組與模型組相比有極顯著性差異。S+貝組、S+福組、S+培組與其它8個對照組比較有顯著性差異，說明酒石酸S-美托洛爾與貝那普利、福辛普利、培哚普利的復方對于治療高血壓有很好的協同降壓效果(見表l)。表l復方對SHR高血壓大鼠血壓的影響(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>s組10169.1±14.3165.6±16.9#163.6±22.2159.5±21.0#貝組10172.7±13.8168.0±18.1#164.5±18.3#161.5±20.4*福組10170.0±19.0165.9±10.5#166.4±25.(f162.4±24.2#培組10168.9±13.1167.0±18.4**162.7±16.9#160.8±16.2#s+氫組10166.2±12.6162.1±16.6#160.6±11.4#158.2±15.8#s+哌組10171.9±10.8167.0±17.5*160.1±19.1*155.5±13.9#消+貝組10170.0±21.2164.5±13.8*159.8±16.7#158.3±11.6#消+福組10173.8±16.0167.8±11.3#163.6±12.8*161.5±15.4#s+貝組10171.2±15.7136.6±16.8#129.6±14.7,121.2土12.8##*s+福組10164.7±15.5135.2±17.7*131.4±10.5##'120.4±9.7,s+培組10166.6±10.4-138.4±16.133.0土17.8,119.7±12.5,與模型組比較，ftp<0.05，tt#p<0.01與S組、貝組、福組、培組、S+氫組、S+哌組、消+貝組、消+福組比較，*p<0.05我們還將上述貝那普利、福辛普利、培哚普利分別替換為依那普利、卡托普利、賴諾普利，同樣取得了很好的協同作用。3.2復方對SHR高血壓大鼠心肌肥厚的影響心臟重量、左室重量、體重及左室肥厚指數(左室重量/體重)測定給藥結束后，10%氯化鉀(2咖ol/L，lml/只)處死大鼠后，測體重，取出心臟，去除大血管及心臟外結締組織，沖洗干凈，濾紙吸干后稱量心臟重量；再去除心房稱左室重量，計算左室重量與體重比值。實驗數據用Excel系統進行統計學分析。心肌膠原含量的測定剪取左心室100mg,勻漿，干燥后加入3mol/L的HCL，于125'C酸解5小吋，加入氯胺T氧化變色、0.55Pg的羥脯氨酸制作標準曲線，采用分光光度計測羥脯氨酸含量，按照JYC=HCAX8.2，JY=JYCXLVM計算。實驗數據用Excel系統進行統計學分析。左室重量的數據顯示說明，各給藥組與模型組比較均有顯著性差異，尤其是S+貝組、S+福組、S+培組與模型組相比有極顯著性差異。S+貝組、S+福組、S+培組與其它8個對照組比較有顯著性差異。左室重量/體重與羥脯氨酸含量的數據顯示說明，8個對照組對SHR高血壓大鼠的左室肥厚有一定的逆轉，但與模型組相比沒有顯著性差異，而S+貝組、S+福組、S+培組與模型組和各對照組相比，均有顯著性差異。這說明酒石酸S-美托洛爾與貝那普利、福辛普利、培哚普利的復方對于治療左室肥厚的逆轉有很好的協同作用(見表2)。表2復方對SHR高血壓大鼠心肌肥厚的影響(g)組別n體重左室重量左室重量/體重(%。)羥脯氨酸含量(yg/g)模型組9316土311.172±0.1443.71±0.51344.8±56.2s組10316±171.116±0.103#3,53±0.25319.5±30.4貝組10314±151.121±0.127#3.57±0.35320.1±19.3福組10321±261.114±0.103#3.47±0.12318.5±26.4培組10309±161.116±0.088#3.61±0.46316.7±27.5s+氫組10319±381.102±0.105#3.45±0.36312.7±40.3s+哌組9316±171.110±0.098#3.51±0.15322.2±16.8消+貝組10321±251.106±0.079#3.45±0.35310.6±13.3消+福組10315±181.100±0.098#3.49±0.21302.7±35.2s+貝組10312±260.924±0.091##*2.96±0.09"253.2±29.9#*s+福組10319±270.910±0.059##**2.85±0.21"255.6±18.6#*s+培組10322±160.902±0.063,2.80±0.13#*260.5±37.4#*與模型組比較，#p<0.05，IWp<0.01與S組、貝組、福組、培組、S+氫組、S+哌組、消+貝組、消+福組比較，*p<0.05，**p<0.01同樣，我們還將上述貝那普利、福辛普利、培哚普利分別替換為依那普利、卡托普利、賴諾普利，同樣取得了很好的協同作用。權利要求1.一種治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它含有S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉換酶抑制劑，所述的血管緊張素轉換酶抑制劑是依那普利、卡托普利、賴諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利中的一種。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉換酶抑制劑的重量比是l:135:I。3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉換酶抑制劑的重量比是3:125:1。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉換酶抑制劑的重量比是7.5:118:1。5.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽是酒石酸鹽、鹽酸鹽或琥珀酸鹽。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在十它是普通片、分散片、緩釋片或膠囊。全文摘要本發明提供了一種新型的治療高血壓的藥物組合物，具體涉及S-美托洛爾與血管緊張素轉換酶抑制劑的組合物，后者包括依那普利、卡托普利、賴諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利。其中S-美托洛爾和普利類的重量比為1∶1～35∶1，優選為3∶1～25∶1，進一步優選為7.5∶1～18∶1。本發明對于高血壓患者的長期生存率有重要意義。對患者的預后產生積極的影響。文檔編號A61K45/00GK101254181SQ200810086008公開日2008年9月3日申請日期2008年3月10日優先權日2008年3月10日發明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司