環狀蛋白酪氨酸激酶抑制劑的制作方法

專利名稱：環狀蛋白酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
本申請是國際申請日為2000年4月12日，國際申請號為PCT/US00/09753，發明名稱為“環狀蛋白酪氨酸激酶抑制劑”，國家申請號為00806206.4的進入中國國家階段的國際專利申請的分案申請。
發明領域 本發明涉及環狀化合物及其鹽，使用這類化合物治療與蛋白酪氨酸激酶有關的疾病如免疫失調和腫瘤疾病的方法，以及含有這類化合物的藥物組合物。

背景技術：
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一種酶，它與作為底物的ATP一起，將肽和蛋白質中的酪氨酸殘基磷酸化。這些酶在細胞信號傳導的調控(包括細胞增殖和細胞分化)中是關鍵因素。PTK特別還包括受體酪氨酸激酶(RPTK)，這包括表皮生長因子激酶家族的成員(例如HER1和HER2)，血小板衍生生長因子(PDGF)和在血管形成中起作用的激酶(Tie-2和KDR)；此外，還包括非受體酪氨酸激酶，這包括Syk、JAK和Src家族的成員(例如Src，Fyn，Lyn，Lck和Blk)(參見Bolen，J.B.，Rowley，R.B.，Spana，C.，and Tsygankov，A.V.，“造血信號轉導中的酪氨酸蛋白激酶的src家族”，美國聯邦實驗生物學會聯合會雜志(FASEB J.)，6，3403-3409(1992)；Ullrich，A.和Schlessinger，J.，“具有酪氨酸激酶活性的受體的信號轉導作用”，細胞(Cell)，61，203-212(1990)；和Ihle，J.N.，“造血細胞因子信號傳導中的Janus蛋白酪氨酸激酶”，免疫學研討文輯(Sem.Immunol.)，7，247-254(1995))。
在許多惡性和非惡性增生性疾病中都顯示出PTK的活性增強。此外，PTK在免疫系統的細胞調控中起關鍵作用。因此，PTK抑制劑會影響許多種腫瘤和免疫學疾病。這些病癥可以通過選擇性地抑制某種受體或非受體PTK，例如Lck，或者由于各類PTK之間的同源性，利用抑制劑抑制一種以上的PTK，而得到緩解。
特別重要的一種PTK是在T細胞中發現的Lck，它與T細胞內關鍵蛋白底物的磷酸化有關。它是生產性抗原受體信號傳導和細胞活化所需要的。在沒有Lck活性時，T細胞受體(TCR)zeta鏈不被磷酸化，激酶ZAP-70不被活化，而且對于T細胞活化至關重要的Ca2+活動化也不能發生(參見Weiss，A和Littman，D.R.，“淋巴細胞抗原受體的信號轉導”，細胞(Cell)，76，263-274(1994)；Iwashima，M.，Irving，B.A.，van Oers，N.S.C.，Chan，A.C.，and Weiss，A.，“TCR與兩種不同的胞質酪氨酸激酶的順序相互作用”，科學(Science)，263，1136-1139(1994)；和Chan，A.C.，Dalton，M.，Johnson，R.，Kong，G.，Wang，T.，Thoma，R.，and Kurosaki，T.，“通過酪氨酸493的磷酸化激活ZAP-70激酶活性是淋巴細胞抗原受體功能所需要的”，歐洲分子生物學會會志(EMBO J.)，14，2499-2508(1995))。因此，Lck的抑制劑可用于治療T細胞介導的疾病，例如T細胞起重要作用的慢性病，如類風濕性關節炎、多發性硬化病和狼瘡，以及T細胞已知在其中起主要作用的急性病，例如急性移植物排斥和遲發性超敏(DTH)反應。
發明概要 本發明提供了作為蛋白酪氨酸激酶使用的以下式I的環狀化合物及其鹽
其中 Q是 (1)5-元雜芳基環； (2)6-元雜芳基環；或 (3)芳基環； 可任選地被一個或多個基團R1取代； Z是 (1)一個單鍵； (2)-R15C＝CH-；或 (3)-(CH2)m-，其中m是1至2； X1和X2各為氫，或者一起形成＝O或＝S； R1是 (1)氫或R6，其中R6是烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環烷基，它們均為未被取代的或被Z1、Z2和一或多個(優選一或二個)Z3基團取代； (2)-OH或-OR6； (3)-SH或-SR6； (4)-C(O)2H，-C(O)qR6，或-O-C(O)qR6，其中q是1或2； (5)-SO3H或-S(O)qR6， (6)鹵素； (7)氰基； (8)硝基； (9)-Z4-NR7R8； (10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11； (11)-Z4-N(R12)-Z5-R6； (12)-P(O)(OR6)2； R2和R3彼此獨立地是 (1)氫或R6； (2)-Z4-R6；或 (3)-Z13-NR7R8； R4和R5 (1)彼此獨立地是氫或R6； (2)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11； (3)-N(R9)Z4R6；或 (4)與它們所連接的氮原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和的雜環，該雜環是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代，并可任選地與一個本身是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代的苯環稠合； R7、R8、R9、R10、R11和R12； (1)彼此獨立地是氫或R6； (2)R7和R8可以合起來是亞烷基、亞烯基或雜烷基，與它們所連接的氮原子構成一個3至8元飽和或不飽和環，該環是未被取代的或被Z1、Z2和Z3取代；或 (3)R9、R10和R11中的任何兩個可以合起來是亞烷基或亞烯基，與它們所連接的氮原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環，該環是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代； R13是 (1)氰基； (2)硝基； (3)-NH2； (4)-NHO烷基； (5)-OH； (6)-NHO芳基； (7)-NHCOO烷基； (8)-NHCOO芳基； (9)-NHSO2烷基； (10)-NHSO2芳基； (11)芳基； (12)雜芳基； (13)-O烷基；或 (14)-O芳基； R14是 (1)-NO2； (2)-COO烷基；或 (3)-COO芳基； R15是 (1)氫； (2)烷基； (3)芳基； (4)芳基烷基；或 (5)環烷基； Z1、Z2和Z3彼此獨立地是 (1)氫或Z6，其中Z6是(i)烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環基或雜環烷基；(ii)被一個或多個相同或不同的基團(i)取代的基團(i)；或(iii)基團(i)或(ii)，其本身又被一個或多個以下關于Z1、Z2和Z3的定義的基團(2)至(16)所取代； (2)-OH或-OZ6； (3)-SH或-SZ6； (4)-C(O)qH，-C(O)qZ6或-O-C(O)qZ6； (5)-SO3H，-S(O)qZ6；或-S(O)qN(Z9)Z6； (6)鹵素； (7)氰基； (8)硝基； (9)-Z4-NZ7Z8； (10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8； (11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6； (12)-Z4-N(Z10)-Z5-H； (13)氧代基； (14)-O-C(O)-Z6； (15)Z1、Z2和Z3中的任何兩個可以合起來是亞烷基或亞烯基，與它們所連接的原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環；或 (16)Z1、Z2和Z3中的任何兩個可以合起來是-O-(CH2)r-O-，其中r是1至5，與它們所連接的原子一起構成一個4-8元飽和或不飽和環； Z4和Z5彼此獨立地是 (1)一個單鍵； (2)-Z11-S(O)q-Z12-； (3)-Z11-C(O)-Z12-； (4)-Z11-C(S)-Z12-； (5)-Z11-O-Z12-； (6)-Z11-S-Z12-； (7)-Z11-O-C(O)-Z12-；或 (8)-Z11-C(O)-O-Z12-； Z7、Z8、Z9和Z10 (1)彼此獨立地是氫或Z6； (2)Z7和Z8，或Z6和Z10，可以合起來是亞烷基或亞烯基，與它們所連接的原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環，該環是未被取代的或被Z1、Z2和Z3取代；或 (3)Z7或Z8，與Z9一起，可以是亞烷基或亞烯基，與它們所連接的氮原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環，該環是未被取代的或被Z1、Z2和Z3取代； Z11和Z12彼此獨立地是 (1)一個單鍵； (2)亞烷基； (3)亞烯基；或 (4)亞炔基；和 Z13是 (1)一個單鍵； (2)-Z11-S(O)q-Z12-； (3)-Z11-C(O)-Z12-； (4)-Z11-C(S)-Z12-； (5)-Z11-O-Z12-； (6)-Z11-S-Z12-； (7)-Z11-O-C(O)-Z12-； (8)-Z11-C(O)-O-Z12-； (9)-C(NR13)-； (10)-C(CHR14)-；或 (11)-C(C(R14)2)-。
式I范圍之內的化合物包括以下的式II化合物及其鹽
其中 n是1或2； A選自碳和氮； B選自氮、氧和硫； X3是氧或硫； R1、R2、R3、R4和R5的定義如上。
發明詳述 以下是本說明書中使用的術語的定義。除非另外說明，本文中為基團或術語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或術語，無論是單獨的或是作為另一基團的一部分。
術語“烷”或“烷基”指有1-12個碳原子、優選1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。“低級烷基”指1-4個碳原子的烷基。
術語“鏈烯基”指有至少一個雙鍵的2-10個、優選2-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。在鏈烯基與氮原子鍵合的情形，該基團優選不經過帶雙鍵的碳原子直接鍵合。
術語“炔基”指有至少一個參鍵的2-10個、優選2-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。在炔基與氮原子鍵合的情形，優選該基團不經由帶三鍵的碳原子直接鍵合。
術語“亞烷基”指通過單鍵連接的1-5個碳原子的直鏈橋基(如-(CH2)x-，其中x是1至5)，它可以被1-3個低級烷基取代。
術語“亞烯基”指通過單鍵連接的有一或二個雙鍵的2-5個碳原子的直鏈橋基，它可被1-3個低級烷基取代。亞烯基的實例有-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-。
術語“亞炔基”指通過單鍵連接的、有一個三鍵的2-5個碳原子的直鏈橋基，它可被1至3個低級烷基取代。亞炔基的實例有-CH≡CH-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
術語“芳”或“芳基”指含有6-14個碳原子的芳族環基(例如6元單環、10元雙環或14元三環系)。芳基實例包括苯基、萘基、聯苯基和蒽基。
術語“環烷基”和“環烯基”指3-12個碳原子的環狀烴基。
術語“鹵素”和“鹵”指氟、氯、溴和碘。
術語“不飽和環”包括部分不飽和環和芳香環。
術語“雜環”指完全飽和的或不飽和的、包括芳族(即“雜芳基”)的環基，例如4-7元單環、7-11元二環或10-15元三環體系，在其至少一個含碳原子環上有至少一個雜原子。含雜原子的雜環基各環可以有選自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4個雜原子，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，而且氮雜原子可任選地被季銨化。該雜環基可以連接在環或環系的任何雜原子或碳原子上。
單環雜環基的實例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜

基、氮雜

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜、硫雜嗎啉基砜、1，3-二氧戊環、四氫-1，1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
二環雜環基的實例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃[2，3-b]吡啶基)二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代喹唑啉基)、四氫喹啉基等。
三環雜環基的實例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
術語“雜芳基”指芳族雜環基團。
雜芳基的實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑基、三嗪基等。
在q是1或2的情形，“-C(O)qH”代表-C(O)-H或-C(O)-OH； “-C(O)qR6”或“-C(O)qZ6”分別代表-C(O)-R6或-C(O)-OR6，或者-C(O)-Z6或-C(O)-O-Z6；“-O-C(O)qR6”或“-O-C(O)qZ6”分別代表-O-C(O)-R6或-O-C(O)-OR6，或者-O-C(O)-Z6或-O-C(O)-O-Z6；“-S(O)qR6”或“-S(O)qZ6”分別代表-SO-R6或-SO2-R6或者-SO-Z6或-SO-2Z6。
式I化合物在某些情形可以形成鹽，它們也在本發明的范圍內。除非另外說明，提及的式I化合物應理解為也包括其鹽。這里所用的術語“鹽”代表與無機和/或有機酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽。兩性離子鹽(內鹽)包括在本文所用的術語“鹽”內(可以在例如R取代基含有酸部分如羧基的情形形成)。還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。優選可藥用的鹽(即，無毒性的生理上可接受的鹽)，但其它的鹽也可以用于在制備期間可能采用的分離或純化步驟中。式I化合物的鹽可以通過例如化合物I與一定數量的酸或堿(例如等當量)在鹽于其中沉淀的介質中反應制備，或在水介質中反應后冷凍干燥制得。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽(例如與乙酸或三鹵乙酸如三氟乙酸形成的鹽)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠脂酸、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如與硫酸形成的鹽)、磺酸鹽(例如本文所敘述的那些鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
堿性鹽(例如在R取代基含有酸性部分如羧基的情形所形成的)包括銨鹽，堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)，與有機堿(如有機胺)形成的鹽(例如二芐基乙二胺、二環己胺、哈胺、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺)，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸形成的鹽等。含氮堿性基團可以用例如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)等試劑季銨化。
本發明化合物的前藥和溶劑化物也在考慮之內。這里所用的術語“前藥”代表這樣一種化合物，它在被服用后，通過代謝或化學過程發生化學轉化，形成式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。式I化合物的溶劑化物優選是水化物。
本發明化合物的所有立體異構體，例如由于式I化合物R取代基上的不對稱碳原子而可能存在的異構體，包括對映體和非對映體形式，均被認為屬于本發明的范圍。本發明化合物的各個立體異構體可以基本上不含其它異構體，或者可以作為外消旋物存在，或與其它選定的或所有其它的立體異構體混合存在。本發明化合物的手性中心可以按照IUPAC 1974建議的規定，具有S或R構型。
在整個說明書中，都選擇基團及其取代基以形成穩定的部分和化合物。
優選的化合物 本發明的優選化合物是式I化合物及其鹽，其中Q是噻唑，而且Z、X1、X2、R1、R2、R3、R4和R5中的一個或多個，尤其是全部，是選自以下定義 Z是一個單鍵； R1選自氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、烷氧羰基或芳氧羰基，更優選是氫； X1和X2合起來形成＝O或＝S，更優選形成＝O； R2是氫； R3選自-Z4-R6或-Z3-NR7R8，更優選是-Z4-R6，其中Z4是一個單鍵，R6是芳基或雜芳基，它是未被取代的或被Z1、Z2和一個或多個(優選一或二個)基團Z3取代； R4是氫；和 R5是選自芳基或雜芳基，它們被Z1、Z2和一個或多個(例如一或二個)基團Z3取代。
制備方法 式I化合物可以用例如以下方案A至E和I至XI中示例說明的方法制備。溶劑、溫度、壓力及其它反應條件容易由本領域普通技術人員選定。述及的所有文獻均全文引用作為參考。起始物是市售品或者容易由本領域普通技術人員制備。化合物的成分如同說明書中另處的定義或在方案中專門定義。
本發明所述的方法可以以起始物和/或試劑在溶液中的方式進行，或者在適當時，一種或多種起始物或試劑結合在固體載體上(參見(1)Thompson，L.A.，Ellman，J.A.，Chemical Reviews(化學評論)，96，555-600(1996)；(2)Terrett，N.K.，Gardner，M.，Gordon，D.W.，Kobylecki，R.J.，Steele，J.，Tetrahedron(四面體雜志)，51，8135-8173(1995)；(3)Gallop，M.A.，Barrett，R.W.，Dower，W.J.，Fodor，S.P.A.，Gordon，E.M.，Journal of Medicinal Chemistry(醫藥化學雜志)，37，1233-1251(1994)；(4)Gordon，E.M.，Barrett，R.W.，Dower，W.J.，Fodor，S.P.A.，Gallop，M.A.，Journal of Medicinal Chemistry(醫藥化學雜志)，37，1385-1401(1994)；(5)Balkenhohl，F.，von dem Bussche-Hunnefeld，Lansky，A.，Zechel，C.，Angewandte Chemie International Edition in English(應用化學國際英文版)，35，2288-2337(1996)；(6)Balkenhohl，F.，von demBussche-Hunnefeld，Lansky，A.，Zechel，C.，Angewandte Chemie(應用化學)，108，2436-2487(1996)；和(7)Sofia，M.J.，Drugs Discovery Today(最新藥物發現)，1，27-34(1996))。
方案A
方案A說明了形成化合物Ia的通用方法，該化合物是其中X1和X2合起來形成＝O的式I化合物。如方案A中所示，其中R2和R3是氫的化合物Ia可以通過i(R*是羧基保護基，如烷基或芳烷基)皂化后與胺iii按照本領域已知的方法反應來形成。或者，i可以與其中L是離去基團(例如鹵素)的R2L反應(例如按等摩爾比)，隨后可任選地與R3L反應(例如按等摩爾比)，形成ii。或者，i可以用適當的醛或酮進行還原性胺化，形成ii。然后可以將化合物ii皂化并與胺iii在本領域技術人員已知的條件下反應，形成其中R2和/或R3不是氫的Ia。
形成式I化合物上優選取代基的方法示于下面的方案I至XI中。
方案B
方案B說明了形成化合物Ib的通用方法，該化合物是其中Z是-CH＝CH-、X1和X2合起來形成＝O的式I化合物。如圖B所示，可以按照以下步驟制備2-鹵-化合物vi。將適當取代的2-氨基化合物ia與鹵化銅(ii)和亞硝酸烷基酯(例如亞硝酸叔丁酯)在非質子溶劑(如乙腈)中反應，形成2-鹵-化合物iv(參見雜環化學雜志(J.Het.Chem.)22，1621(1985))。化合物iv可以在乙醇或四氫呋喃水溶液中用還原劑(例如硼氫化鈉)還原，形成醇。該醇可用氧化劑(例如氯鉻酸吡啶鎓或重鉻酸吡啶鎓)氧化，形成醛v。化合物v可以與烷基(三苯磷酰亞基)乙酸酯反應形成羧酸酯vi。化合物vi可以皂化，然后利用本領域技術人員已知的方法與胺iii反應，形成vii。化合物vii可以與胺R2R3NH反應，形成其中Z是-CH＝CH-、X1和X2一起形成＝O的式Ib化合物。或者是，其中R2和R3是H的式Ib化合物可按以下步驟形成。將化合物vii與適當取代的芐基胺(例如4-甲氧基芐胺)反應，形成化合物ix，再經氫解或在苯甲醚存在下用酸(如三氟甲磺酸和三氟乙酸)處理，形成其中R2和R3是氫的Ib化合物。
用來在化合物I上形成優選取代基的方法在以下的方案I和XI中說明。
方案C
方案C說明了形成化合物Ic的通用方法，該化合物是其中Z是-R15C＝CH-，X1和X2合起來形成＝O的式I化合物。如方案C中所示，2-氨基化合物ia可以與氯甲酸酯或二碳酸酯反應形成x，其可以皂化并用有機鋰試劑處理，形成化合物xi。化合物xi可以與烷基(三苯基磷酰亞基)乙酸酯反應，隨后將氨基甲酸酯保護基去保護，形成xii。或者是，其中R2和R3是氫的化合物Ic可以通過xii皂化后與胺R4R5NH按照本領域技術人員已知的方法反應來制備。或者是，化合物xii可以與R2L(其中L是離去基團，例如鹵素)反應(例如按等摩爾比反應)，隨后任選地與R3L(例如以等摩爾比)反應，形成xiii，它可以皂化并按照本領域技術人員已知的方法與胺R4R5NH反應，形成其中R2和/或R3不是氫的Ia化合物。
在以下的方案I至XI中說明了在化合物I上形成優選取代基的方法。
方案D
方案D說明了形成化合物Id的通用方法，該化合物是其中X1和X2一起構成＝S的式I化合物。方案A中得到的式Ia化合物可以用例如Lawesson試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環丁烷-2，4-二硫化物)轉化成相應的硫代酰胺Id(見比利時化學學會通報(Bull.Soc.Chim.Belg.，87，223(1978))。
以下方案I至XI中說明了在化合物I上形成優選取代基的方法。
方案E
方案E說明了形成化合物Ie的通用方法，該化合物是其中X1和X2均為氫的式I化合物。如方案E中所示，在方案D中得到的式Id化合物可以通過與Raney鎳反應被還原，轉化成相應的胺Ie。
以下的方案I至XI中說明了在式I化合物上形成優選的取代基的方法。
方案I
如方案I中所示，羧酸酯i可以與氯甲酸酯或二碳酸酯反應，形成1。化合物1可以用堿(例如氫化鈉、六甲基二硅氮化鈉/鉀或者二異丙基氨基化鋰(LDA))及烷基化試劑R2X(其中X是鹵素，R2優選是烷基、芳烷基或環烷基烷基)處理，然后用堿的水溶液(如氫氧化鉀)皂化，得到2。或者，1可以用合適的醛或酮還原性胺化，并用堿(如氫氧化鉀)水溶液皂化，得到2。化合物1還可以簡單地用堿(如氫氧化鉀)水溶液皂化，得到其中的R2是氫的3。
酸2可以采用本領域熟知的用于肽鍵合成的反應條件(例如參見，Bodanszky和Bodanszky，肽化學實踐(The Practice of Peptide Chemistry)，Springer-Verlag，1984；Bodanszky，肽合成的原理(Principles of PeptideSynthesis)，Springer-Verlag，1984)與胺iii反應，得到式Id化合物，它是其中X1和X2一起形成＝O、R3是COOR6的式I化合物，因為2是起始物，所以R2優選是烷基、芳烷基或環烷基烷基。例如，對于化合物2的羧基與胺iv的反應有活化作用的試劑包括雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP氯)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基鏻)鹽(BOP試劑)、六氟磷酸[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓]鹽(HATU)以及碳化二亞胺類，例如單獨的或與羥基苯并三唑相組合的二環己基碳化二亞胺(DCC)或3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基碳化二亞胺(EDCI)。或者，可以將活化的酯中間體分離，然后用合適的胺iv在合適的非質子溶劑(如四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF))中于堿，例如有機堿(如六甲基二硅氮化鈉/鉀、三乙胺、二異丙基乙胺或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))或無機堿(如鈉、鉀或銫的碳酸鹽或者鈉或鉀的氫化物)存在下處理。或者，可以通過與亞硫酰氯或草酰氯反應，制得2的酰基鹵化物，隨后與胺iii反應，得到化合物If，它是一種式I化合物，其中R3是COOR6，X1和X2合起來形成＝O，且R2為烷基、芳烷基或環烷基烷基。
如同以上對于將2轉化成If所用的類似反應可以用來將3轉化成If，其中R3是COOR6，X1和X2合起來形成＝O，R2是氫。
方案II
如方案II中所示，選擇其中R2和R3不是氫的酸4，使得R2和R3所連接的氮是非堿性的，用本領域熟知的方法(見March，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，Wiley，1985)將4還原成醛5。例如，可以將酸4轉化成其相應的酯，隨后用二異丁基氫化鋁還原。或者是，酸4可以通過用硼烷/THF，LiAlH4處理，或通過混合酸酐還原，還原成相應的伯醇，然后用Cr(VI)(例如氯鉻酸吡啶鎓“PCC”)或在Swern或Moffatt條件(如(COCl)2/二甲基亞砜)下氧化，生成醛5。起始物酸4可以通過ii的皂化得到。
醛5用胺iii在還原劑(如NaBH3CN，NaBH(OAc)3(Ac＝乙酰基)或氫及鈀催化劑)存在下還原性胺化(見Hudlicky，有機化學中的還原反應(Reductions in Organic Chmistry)，Wiley，1984)，得到胺類化合物Ig，它是一種式I化合物，其中X1和X2各為氫，R2和R3均不是氫。
方案III
如方案III中所示，酸4還原成伯醇(例如，用硼烷/四氫呋喃、LiAlH4處理，或經由混合酸酐還原)，隨后用本領域已知的方法(見March，高等有機化學，Wiley，1985)轉化，得到含有離去基團例如鹵基、甲苯磺酸基(OTs)、甲磺酸基(OMs)或三氟甲磺酸基(OTf)的化合物6。選擇基團R2和R3，使得它們所連接的氮是非堿性的。化合物6隨后可通過與胺iii的置換反應轉化成化合物Ih，優選胺iii過量使用，其是一種式I化合物，其中X1和X2各為氫，R2和R3均不是氫。
方案IV
方案IV示例說明了可以用來制備化合物Ij、Ik、Il、Im和In的方法。Ij、Ik、Il、Im和In是式I化合物，其中R2是所定義的任何基團，R3是酰基或硫代酰基，X1和X2不是氫，R1不是伯胺或仲胺。Ij、Ik、Il、Im和In具有在此方案及以下指定的其它特殊的取代基。起始化合物Ii可以通過在方案A和D中所述的適當方法制備。
酰胺Ij可以通過用羧酸7處理胺類化合物Ii來制備，反應在能夠將用于上述反應的羧基活化的試劑存在下進行，例如BOP試劑、HATU和碳化二亞胺，如單獨的或與羥基苯并三唑組合的DCC或EDCI。或者，可以使酰基鹵8與胺類化合物Ii在酸清除劑(如二異丙基乙胺)存在下反應。相應的硫代酰胺Ik可以如上所述地通過用Lawesson試劑處理酰胺Ii(其中X1、X2≠O)來制備。
氨基甲酸酯Il可以用氯甲酸酯9或二碳酸酯10在酸清除劑(如二異丙基乙胺)存在下處理胺化合物Ii來制備。
尿素Im可以通過用以下任一化合物處理胺化合物Ii來制備1)氯甲酸酯9，例如氯甲酸苯酯，隨后與胺11反應；2)氨甲酰氯12在酸清除劑(如二異丙基乙胺)存在下；或3)與異氰酸酯13a反應(在Im中的Rc＝H的情形)。相應的硫脲In可以通過用硫代異氰酸酯13b處理胺化合物Ii來制備。
Ra是選自Rb的定義中包括的那些基團，以便使基團-C(＝A)-Ra為R3定義范圍內的酰基或硫代酰基。Rb和Rc是選自R7和R8的定義中包括的基團，以便使基團-C(＝A)-N(Rb)(Rc)是R3定義范圍內的酰基或硫代酰基。
方案V
方案V說明了可以用來制備Ip的方法，其是一種式I化合物，其中R2是除酰基外所定義的任何基團，且被選擇成與它所連接的氮是堿性的，R3是烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基或飽和的雜環，而且X1和X2不是氫。起始化合物Io和Ig可以通過方案A和D中所述的適當方法制備。
如方案V中所示，胺化合物Io在上述的還原性胺化的條件下與醛或酮14反應，得到胺Ip。化合物Ip也可以通過用亞硝酸叔丁酯或亞硝酸鈉在鹵化銅(II)存在下處理胺化合物Iq(其中R2和R3是氫)，得到鹵代化合物15，隨后用胺16在堿(例如氫化鈉或鉀等)存在下進行置換反應來制備(見Lee等，雜環化學雜志(J.Heterocyclic Chemistry)22，1621(1985))。
Rd和Re各自獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基或環烯基，或者合起來是亞烷基或亞烯基，構成一個3-8元的飽和或不飽和環，使得基團-CH(Rd)(Re)形成R3定義內的一個基團。
方案VI
如方案VI中所示，當R2是所定義的除酰基外的任何基團、并被選擇成與它連接的氮原子是堿性，R3是芳基或雜芳基，且X1和X2不是氫時，則胺化合物Ir可以與鹵苯基或鹵代雜芳基17在鈀(O)催化劑存在下反應(見，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)118，7215(1996))，得到Is，它是具有本方案中所述的特定取代基的式I化合物。起始物Ir可以通過方案A和D中所述的合適方法制備。
方案VII
如方案VII中所示，當R2是所定義的任何基團和R3是雜芳基時，胺化合物It可以在堿存在下(必要時)與2-鹵代雜芳族化合物17反應，其中Q與它所鍵合的原子一起構成一個5或6元單環或10-12元雙環雜芳基(例如形成2-氯吡啶或2-氯嘧啶)，得到胺Iu，該Iu是具有本方案中所述特定取代基的式I化合物。起始物It可以利用方案A和D中所述的合適方法制備。
方案VIII
如方案VIII中所示，硫脲化合物In(其中X1和X2不是氫)可以與適當的胺在雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP氯)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鹽(BOP試劑)、六氟磷酸[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓]鹽(HATU)和碳化二亞胺，如二環己基碳化二亞胺(DCC)或3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基碳化二亞胺(EDCI)或二異丙基碳化二亞胺(DIC)存在下及有機堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶)存在下在溶劑(如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氫呋喃)中反應，形成化合物Iv，它是具有本方案中所述特定取代基的式I化合物。
或者，化合物In可以與合適的胺在汞(II)鹽如氯化汞存在下反應，或者利用文獻中已知的其它方法，形成化合物Iv。
方案IX
如方案IX中所示，胺Ir(其中X1和X2不是氫)可以在堿(如氫化鈉、六甲基二硅氮化鈉或二甲基氨基吡啶)存在或不存在下與氰基亞氨碳酸二苯酯在乙腈、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中于室溫或高溫下反應，形成中間體化合物Iw。化合物Iw可以與胺R7R8NH反應，形成化合物Ir，它是具有本方案中所述特定取代基的式I化合物。
方案X
如方案X中所示，化合物Ir(其中X1和X2不是氫)可以在有或者無堿(如氫化鈉、六甲基二硅氮化鈉或二甲基氨基吡啶)存在下于二甲基甲酰胺或四氫呋喃中和18或19在室溫或更高溫度下反應，分別形成化合物Ix或Iy，它們可以與胺R7R8NH在室溫或高溫下反應，分別形成化合物Iz或Iz*。化合物Iz是具有本方案中所述特定取代基的式I化合物。化合物Iz*是具有本方案中所述特定取代基的式I化合物。
方案XI R2＝芳基，雜芳基，二環雜芳基 R3＝烷基，芳基，雜芳基，二環雜芳基
如方案XI中所示，式I化合物也可以由15在酸催化劑存在下用限定的胺處理來制備(例如參見Gunzenhauser等，瑞士化學學報(Helv.Chem.Acta)71，33(1988))。
用途 本發明化合物抑制蛋白酪氨酸激酶，尤其是Src-家族激酶，例如Lck、Fyn、Lyn、Src、Yes、Hck、Fgr和Blk，因此可用于治療(包括預防和治療)蛋白酪氨酸激酶有關的疾病，例如免疫學和腫瘤學疾病。這些化合物還抑制受體酪氨酸激酶，包括HER1和HER2，因此可用于治療增生性疾病，例如牛皮癬和癌癥。這些化合物抑制HER1和其它受體激酶的能力還使其可以作為抗血管形成劑用于治療諸如癌癥和糖尿病視網膜病等病癥。“蛋白酪氨酸激酶有關的疾病”是由異常的酪氨酸激酶活性引起的，而且/或者由于這些酶的一種或多種受到抑制而減輕。例如，Lck抑制劑可用于治療多種這類病癥(例如治療自身免疫病)，因為Lck的抑制阻斷了T細胞活化。T細胞介導的疾病的治療，包括T細胞活化和增生的抑制，是本發明的一項特別優選的實施方案。優選那些選擇性阻斷T細胞活化和增生的化合物。本發明化合物通過氧化應激阻斷表皮細胞PTK的活化，從而限制了誘發嗜中性結合的粘著分子的表面表達，并抑制嗜中性活化所必需的PTK，它們可用于例如治療局部缺血癥和再灌注損傷。
因此，本發明提供了用于治療蛋白酪氨酸激酶有關的疾病的方法，其步驟包括使需要治療的對象服用有效數量的至少一種式I化合物。其它的治療藥物，例如下面所述的那些，可以與本發明化合物一起用于本發明方法中。在本發明方法中，這些其它的治療藥物可以在施用本發明化合物之前、同時或之后施用。
本發明化合物在治療蛋白酪氨酸激酶有關的疾病方面的應用實例包括，但不限于，治療多種疾病，例如移植物(例如器官移植物、急性移植物或異種移植物或同種移植物(例如在燒傷處理中使用的))排斥；防止缺血性或再灌注損傷，例如在器官移植、心肌梗死、中風期間或其它原因引起的缺血性或再灌注損傷；移植耐受誘導；關節炎(例如類風濕性關節炎，牛皮癬關節炎或骨關節炎)；多發性硬化癥；慢性阻塞性肺病(COPD)，例如肺氣腫；發炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎；狼瘡(全身性紅斑狼瘡)；移植物抗宿主病；T細胞調制的超敏反應病，包括接觸性超敏反應、遲發性超敏反應和谷蛋白敏感性腸病(乳糜瀉病)；牛皮癬；接觸性皮炎(包括毒常春藤引起的皮炎)；橋本甲狀腺腫；肖格侖綜合癥；自身免疫性甲狀腺機能亢進，例如格雷夫斯病；阿狄森病(腎上腺的自身免疫病)；自身免疫多腺體病(也稱作自身免疫多腺體綜合癥)；自身免疫性脫發；惡性貧血；白癜風；自身免疫性垂體機能衰退；格-巴二氏綜合癥；其它的自身免疫病；癌癥；包括Lck或其它Src家族激酶如Src被活化或過度表達的癌癥，例如結腸癌和胸腺瘤，以及Src家族激酶活性促進腫瘤生長或存活的癌癥；血管球性腎炎；血清病；蕁麻疹；過敏性疾病，如呼吸道過敏癥(哮喘、枯草熱、過敏性鼻炎)或皮膚過敏；Scleracierma；蕈樣真菌病；急性炎性響應(例如急性呼吸道窘迫綜合癥和缺血/再灌注損傷)；皮肌炎；斑形脫發；慢性光化皮炎；濕疹；貝切特綜合癥；掌跖膿皰病；壞疽性膿皮病；西澤里綜合癥；特應性皮炎；系統性硬皮癥；以及硬斑病。本發明還提供了一種通過施用能抑制蛋白酪氨酸激酶的任何化合物來治療上述疾病例如特應性皮炎的方法。
非Lck的Src家族激酶，例如Hck和Fgr，在單核細胞和巨噬細胞的Fc-γ受體響應中很重要。本發明的化合物抑制不表達Lck的單核細胞系THP-1中依賴于Fc-γ的TNF-α的產生。這種抑制Fc-γ受體依賴性單核細胞和巨噬細胞響應的能力在本發明化合物對T細胞的作用之外又產生額外的消炎活性。這種活性在例如治療諸如關節炎或腸炎等炎癥中特別有用。特別是，本發明化合物能用于治療自身免疫性血管球性腎炎和由于免疫復合物在腎中沉積而觸發Fc-γ受體響應并導致腎損傷引發的其它情形的血管球性腎炎。
此外，Lck之外的Src家族激酶，例如Lyn和Src，在Fc-ε受體誘發的肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫粒作用中很重要，而這種脫粒作用在哮喘、過敏性鼻炎和其它過敏性疾病中起重要作用。Fc-ε受體受IgE-抗原復合物的激發。本發明化合物抑制Fc-ε誘發的脫粒響應，包括在不表達Lck的嗜堿性粒細胞系RBL中。這種抑制依賴于Fc-ε受體的肥大細胞和嗜堿性粒細胞的響應的能力，使本發明化合物在其對T細胞的作用之外又產生額外的消炎活性。特別是，本發明化合物可用于治療哮喘、過敏性鼻炎和其它的過敏性疾病。
本發明化合物對于單核細胞、巨噬細胞、T細胞等的組合活性對于治療任何上述疾病可能有用。
在一項具體的實施方案中，本發明化合物可用于治療上述的示例疾病，不管其病原如何，例如用于治療移植物排斥作用、類風濕性關節炎、多發性硬化病、慢性阻塞性肺病、腸炎、狼瘡、移植物抗宿主病、T細胞調制的超敏性病、牛皮癬、橋本氏甲狀腺腫、格-巴二氏綜合癥、癌癥、接觸性皮炎、過敏性疾病例如過敏性鼻炎、哮喘、缺血性或再灌注損傷，或者與PTK有或無關的特應性皮炎。
由于抑制HER1和HER2激酶的能力，本發明化合物還可用于治療增生性疾病，包括牛皮癬和癌癥。HER1受體激酶已顯示出在很多實體腫瘤(包括非小細胞肺癌、結腸直腸癌和乳腺癌)中被表達和活化。類似地，HER2受體激酶在乳房、卵巢、肺及胃癌中被過度表達。減量調節HER2受體的豐度或抑制HER1受體的信號傳導的單克隆抗體，已在臨床前研究和臨床研究中顯示出抗腫瘤效力。因此預期HER1和HER2激酶的抑制劑會在依賴于來自兩種受體中任一個的信號傳導的腫瘤的治療中有效。這些化合物預期作為單個藥劑或與其它化學治療劑如紫杉醇、鹽酸阿霉素(阿里亞得霉素)和順鉑組合使用時均有效。參見以下的文獻和其中引用的文獻Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，Fehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，v.，Shak，S.，Lieberman，G.，andSlamon，D.J.，“人源化抗-HER2單克隆抗體對于經過對轉移性疾病化學治療后已獲進展的患有HER2-過度表達的轉移性乳腺癌的婦女的效力和安全性的多國化研究”，臨床腫瘤學雜志(J.of Clin.Oncol.)17(9)，2639-2648(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D′Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L.，Gunnett，K.，Falcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.，and Mendelsohn，J.，“抗表皮生長因子受體嵌合抗體C225本身或與順鉑組合的I期研究”，臨床腫瘤學雜志(J.Clin.Oncol.)18(4)，904-914(2000)。
本發明還提供了藥物組合物，其中含有至少一種有效數量的能治療蛋白酪氨酸激酶有關的疾病的式I化合物和可藥用的載體或稀釋劑。本發明的組合物可以含有下述的其它治療藥物，并可根據藥物制劑領域熟知的技術，使用常規的固體或液體載體或稀釋劑以及適合于預定給藥方式的各類藥物添加劑(如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑等)，進行配制。
式I化合物可以以任何合適的方式施用，例如，口服，如以片劑、膠囊、粒劑或粉劑的形式；舌下；頰服；腸道外給藥，例如皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注法(例如，以消毒的可注射水基或非水基水溶液或懸浮液的形式)；經鼻給藥，例如吸入噴霧；局部給藥，例如以霜劑或膏劑的形式；或直腸給藥，例如以栓劑的形式；制成含有無毒性可藥用載體或稀釋劑的劑量單位制劑。本發明化合物可以以適合立即釋放或延長釋放的形式施用。立即釋放或延長釋放可以通過使用合適的含本發明化合物的藥物組合物來實現，或者，特別是在延長釋放的情形，通過使用例如皮下植入或滲透泵等裝置來實現。本發明化合物還可以以脂質體形式給藥。
示例性的口服組合物包括懸浮液，其中可含有例如用來賦予體積的微晶纖維素，作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉，作為增粘劑的甲基纖維素以及本領域已知的甜味劑或矯味劑；以及立即釋放型片劑，其中可含有微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖，以及/或本領域已知的其它賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。本發明化合物還可以以舌下和/或頰含給藥的方式經由口腔釋放。模制的片劑、壓制的片劑或冷凍干燥的片劑是可以采用的示例形式。組合物的實例包括將本發明化合物與諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環糊精等快速溶解的稀釋劑一起配制的組合物。這類制劑中還可包含高分子量的賦形劑，例如纖維素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。這些制劑還可含有促進粘膜附著的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(如Gantrez)和用于控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸共聚物(如Caropol 934)。還可以加入潤滑劑、滑動劑、矯味劑、著色劑和穩定劑以方便制備和使用。
用于鼻用氣溶膠或吸入給藥的組合物實例包括在鹽水中的溶液，其中可含有例如芐基醇或其它合適的防腐劑，提高生物利用度的吸收促進劑，以及/或本領域已知的其它穩定劑或分散劑。
腸道外給藥的組合物實例包括可注射的溶液或懸浮液，其中可含有，例如，合適的腸道外合用的無毒的稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇，水，Ringer溶液，等滲的氯化鈉溶液，或者其它合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，包括合成的甘油單酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸。
用于直腸給藥的組合物實例包括栓劑，其中可含有例如合適的無刺激性賦形劑，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它們在常溫下是固體，但在直腸腔內是液體和/或溶解，釋放出藥物。
用于局部給藥的組合物實例包括一種局部用的載體，例如Plastibase(用聚乙烯膠凝的礦物油)。
本發明化合物的有效量可以由本領域普通技術人員決定，對于成人的典型劑量為每kg體重每天約0.1-100mg活性化合物，可以以單劑量服用，或者以各個分劑量的形式用藥，例如每天1-4次。應該清楚，對于任何特定的對象，具體的劑量水平和給藥次數可以變化，這取決于多種因素，包括所用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩定性和作用時間長短，用藥對象的物種、年齡、體重、健康概況、性別和飲食習慣，用藥的方式和時間，排泄速度，藥物的組合，以及具體病癥的嚴重程度。優選的治療對象包括患有蛋白酪氨酸激酶有關的病癥的動物，最優選哺乳動物物種，例如人，和家畜，例如狗、貓等。
本發明化合物可以單獨使用，或彼此組合使用，和/或與可用于治療蛋白酪氨酸激酶有關的病癥的其它合適的治療劑，例如本發明之外的PTK抑制劑、消炎劑、抗增生劑、化學治療劑、免疫抑制劑、抗癌藥和細胞毒性劑組合使用。
其它這些治療劑的實例包括環孢菌素(如環孢菌素A)，CTLA4-Ig，抗體如抗ICAM-3，抗-IL-2受體(抗-Tac)，抗-CD45RB，抗-CD2，抗-CD3(OKT-3)，抗-CD4，抗-CD80，抗-CD86，單克隆抗體OKT3；阻斷CD40和gp39之間相互作用的試劑，如對CD40和/或gp39特異的抗體(即，CD154)；由CD40和gp39構成的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)；抑制劑，例如NF-kB功能的核轉位抑制劑，如脫氧斯潑耐林(DSG)；非甾族消炎藥(NSAID)，例如布洛芬；類固醇，如脫氫可的松或地塞米松；金化合物；抗增生劑，如甲氨蝶呤；FK506(藤霉素，Prograf)，霉酚酸莫菲替克；細胞毒素藥物，例如硫唑嘌呤和環磷酰胺；TNF-α抑制劑，例如替尼達普；抗TNF抗體或可溶性TNF受體，例如etanercept(Enbrel)；雷帕霉素(西羅莫司或Rapamune)，Ieflunimide(Arava)，和環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如celecoxib(Celebrex)和rofecoxib(Vioxx)，或它們的衍生物；以及在以下美國專利申請中公開的PTK抑制劑，這些專利申請均在本文全文引用作為參考8/25/97提交的No.60/056,770(代理人備審案號QA 202*)，12/9/97提交的No.60/069,159(QA 202a*)，6/15/98提交的No.09/097,338(QA202b)，8/25/97提交的No.60/056,797(QA 205*)，6/15/98提交的No.09/094,797(QA 205a)，11/10/97提交的No.60/065,042(QA 207*)，10/15/98提交的No.09/173,413(QA 207a)，3/4/98提交的No.60,076,789(QA 208*)和3/4/99提交的No.09,262,525(QA 208a)。參見其中引用的以下文件和參考文獻Hollenbaugh，D.，Douthwright，J.，McDonald，V.，和Aruffo，A.，“可裂解的CD40Ig融合蛋白及與sgp39的結合”，免疫學方法雜志(荷蘭)(J.Immunol.Methods)，188(1)，1-7(1995年12月15日)；Hollenbaugh，D.，Grosmaire，L.S.，Kullas，C.D.，Chalupny，N.J.，Braesch-Andersen，S.，Noelle，R.J.，Stamenkovic，I.，Ledbetter，J.A.，和Aruffo，A.，“TNF基因家族的一個成員-人類T細胞抗原gp39，是CD40受體的配體具有B細胞共同刺激活性的一種可溶形式gp39的表達”，歐洲分子生物學會會志(EMBO J)(英國)，11(12)4313-4321(1992年12月號)；和Moreland，L.W等，“用重組人類腫瘤壞死因子受體(p75)-Fc融合蛋白治療類風濕性關節炎”，新英格蘭醫學雜志(New EnglandJ.of Medicine)337(3)，141-147(1997)。
典型的各類抗癌藥和細胞毒性劑包括但不限于烷基化試劑，例如氮芥、烷基磺酸酯、硝基脲、氮丙啶和三氮烯；抗代謝物，例如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物和嘧啶類似物；抗生素類，例如蒽環素、博來霉素、絲裂霉素、更生霉素和褶皺霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白轉移酶抑制劑；激素藥劑，例如，糖皮質激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮、促黃體素釋放激素拮抗劑、乙酸善得定；微管破壞劑，例如海鞘素或其類似物及衍生物；微管穩定劑，例如紫杉醇(

)、docetaxel(

)和epothilone A-F或其類似物或衍生物；源自植物的產物，例如長春花生物堿、表鬼臼毒素、紫杉烷；拓撲異構酶抑制劑；異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑；雜類試劑，例如，羥基脲、甲基芐肼、氯苯二氯乙烷、六甲基密胺、鉑配位絡合物如順鉑和卡鉑；以及用于抗癌的其它藥劑和細胞毒性劑，例如生物學響應調節劑，生長因子；免疫調節劑和單克隆抗體。本發明化合物還可與輻射療法聯合使用。
這些類別的抗癌藥和細胞毒性劑的實例包括但不限于鹽酸氮芥、環磷酰胺、苯丁酸氮芥、抗瘤氨酸、異環磷酰胺、白消安、卡氮芥、環己亞硝脲、甲環亞硝脲、鏈脲霉素、塞替哌、達卡巴嗪、甲氨蝶呤、硫鳥蝶呤、巰基嘌呤、氟達拉濱、Pentastatin、克拉立平、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、鹽酸阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、硫酸博來霉素、絲裂霉素C、放線霉素D、safracins、saframycins、quinocarcins、discodermolides、長春新堿、長春堿、維諾利賓酒石酸鹽、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、紫杉醇、三苯氧胺、雌氮芥、磷酸雌二醇氮芥鈉鹽、氟利坦、布舍瑞林、利普安、蝶啶、二炔類、左旋咪唑、aflacon、干擾素、白細胞間介素、阿地白介素、菲爾司啶、骨髓生長因子、rituximab、BCG、維生素A酸、伊立替康鹽酸鹽、倍他米松、吉西他濱鹽酸鹽、六甲嘧胺和托泊替堪，以及它們的任何類似物或衍生物。
這些類別中的優選成員包括但不限于紫杉醇、順鉑、卡鉑、阿霉素、去甲柔紅霉素、柔紅霉素、氨基喋呤、甲氨喋呤、甲基喋呤、絲裂霉素C、ecteinascidin 743、波福霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或鬼臼噻吩苷，抗瘤氨酸、長春堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛和環氧長春堿。
抗腫瘤藥和其它細胞毒性劑的實例包括2000年2月17日提交的美國專利申請09/506,481(代理人待審案號LD 186)、德國專利4138042.8、WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253，和WO 00/00485中的epothilone衍生物；WO 99/24416中的依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑；以及如WO 97/30992和WO 98/54966中的異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑。
以上的其它治療劑，當與本發明化合物一起使用時，可以用例如在醫師常備參考書(Physicians′Desk Reference，PDR)中所指出的數量，或者按照本領域普通技術人員所確定的數量使用。
以下試驗可以用來確定化合物(“試驗化合物”)作為PTK抑制劑的活性大小。下列實施例中所述的化合物已用這些試驗方法中的一種或多種進行過試驗并顯示了活性。
使用Lck、Fyn、Lyn、Hck、Fgr、Src、Blk或Yes的酶分析 使用蛋白酪氨酸激酶Lck、Fyn、Lyn、Hck、Fgr、Src、Blk和Yes進行了以下分析。
欲試驗的蛋白酪氨酸激酶在激酶緩沖液(20mM MOPS，pH7，10mMMgCl2)中于試驗化合物存在下培養。加入底物至最終濃度為1μM ATP、3.3μCi/ml[33P]γ-ATP和0.1mg/ml酸變性的烯醇化酶(按照Cooper，J.A.，Esch，F.S.，Taylor，S.S.，和Hunter，T.，“體內和體外試驗中酪氨酸蛋白激酶利用的烯醇化酶和乳酸脫氫酶中的磷酸化位點”，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)259，7835-7841(1984)所述制備)以引發反應。10分鐘后加入10％三氯乙酸、100mM焦磷酸鈉，隨后加2mg/ml牛血清蛋白使反應停止。在4℃沉淀出標記的烯醇化酶蛋白底物，收取在PackardUnifilter板上并于Topcount閃爍計數器上計數，以確定試驗化合物的蛋白酪氨酸激酶抑制活性(活性與得到的標記的烯醇化蛋白質之量成反比)。試劑的準確濃度和標記物的數量可根據需要改變。
此種試驗的優越之處在于使用外源底物(烯醇化酶)實現更準確的酶促反應動力學，并且可以以容易自動化的96孔格式進行。此外，His-標記蛋白酪氨酸激酶(下面說明)與GST-蛋白酪氨酸激酶融合蛋白標記物相比，能提供高得多的產率和純度。
蛋白酪氨酸激酶可以由商品來源或用與此一道敘述的重組方法得到。為制備重組Lck，利用Life Technologies(Gibco)桿狀病毒載體pFast BacHta(市售品)在昆蟲細胞內將人類Lck制備成His-標記的融合蛋白標記物。向該載體內插入用PCR(聚合酶鏈式反應)法分離的cDNA編碼的人類Lck，用制造商所述的方法表達該蛋白。用親合性色譜法將Lck純化。關于用桿狀病毒在昆蟲細胞內制造Lck，參見Spana，C.，O′Rourke，E.C.，Bolen，J.B.，和Fargnoli，J.，“在秋粘蟲顆粒體病毒細胞內作為谷胱甘肽S-轉移酶蛋白表達的酪氨酸激酶p561ck分析”，蛋白質表達和純化(Protein expression and purification)，4，390-397(1993)。類似的方法可用于其它Src-家族激酶的重組生產。
利用HER1或HER2的酶分析 欲試驗的化合物在含20mM Tris.HCl、pH7.5、10mM MnCl2、0.5mM二硫蘇糖醇、0.1mg/ml牛血清蛋白、0.1mg/ml Poly(glu/tyr，4:1)、1μMATP和4μCi/ml[γ-33P]ATP的激酶緩沖液中分析。Poly(glu/tyr，4:1)是作為磷酰基受體使用的合成聚合物，購自Sigma Chemicals。通過加入酶引發激酶反應并將反應混合物在26℃培養1小時。加入EDTA至50mM使反應終止，加入三氯乙酸至5％使蛋白質沉淀。利用在Packard Unifilter板上過濾回收沉淀的蛋白質，在Topcount閃爍計數器內測定結合的放射性數量。
為制備重組HER1，受體的胞質序列在昆蟲細胞內表達成GST融合蛋白標記物，按以上對Lck所述用親合性色譜純化。將HER2的胞質序列亞克隆到桿狀病毒表達載體pBlueBac4(Invitrogen)中，作為未標記的蛋白在昆蟲細胞中表達。重組蛋白用離子交換色譜法部分純化。
細胞試驗 (1)細胞酪氨酸磷酸化 將Jurkat T細胞與試驗化合物一起溫育，然后通過加入對CD3的抗體(單克隆抗體G19-4)進行激發。4分鐘后或在其它預定時間通過加入含NP-40洗滌劑的裂解緩沖液將細胞裂解。蛋白質的磷酸化利用抗磷酸酪氨酸免疫印跡法檢測。所研究的具體蛋白質(例如ZAP-70)的磷酸化通過使用抗-ZAP-70抗體的免疫沉淀法并隨后用抗磷酸酪氨酸免疫印跡法來檢測。這些步驟在Schieven，G.L.，Mittler，R.S.，Nadler，S.G.，Kirihara，J.M.，Bolen，J.B.，Kanner，S.B.，and Ledbetter，J.A.，“ZAP-70酪氨酸激酶、CD45和T細胞受體參與UV及H2O2誘導的T細胞信號轉導”，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)269，20718-20726(1994)及其中引用的文獻中有說明。Lck抑制劑抑制由抗-CD3抗體誘導的細胞蛋白的酪氨酸磷酸化。
關于G19-4的制備，參見Hansen，J.A.，Martin，P.J.，Beatty，P.G.，Clark，E.A.，and Ledbetter，J.A.，“由單克隆抗體限定的人類T淋巴細胞表面分子”，發表于白細胞分型I(Leukocyte Typing I)，A.Bernard，J.Boumsell，J.Dausett，C.Milstein，and S.Schlossman編(Now YorkSpringerVerlag)，p.195-212(1984)；以及Ledbetter，J.A.，June，C.H.，Rabinovitch，P.S.，Grossman，A.，Tsu，T.T.，and Imboden，J.B.，“經由CD4受體的信號轉導激發活性與抑制活性之比受CD3/T細胞受體附近的CD4調制”，歐洲免疫學雜志(Eur.J.Immunol.)，18，525(1988)。
(2)鈣分析 Lck抑制劑阻斷受抗-CD3抗體激發的T細胞內鈣活動化。將細胞承載上鈣指示劑染料indo-1，用抗-CD3抗體例如單克隆抗體G19-4處理，通過記錄藍/紫indo-1之比的變化，使用流動式細胞計量法測定鈣活動化，如Schieren，G.L.，Mittler，R.S.，Nadler，S.G.，Kirihara，J.M.，Bolen，J.B.，Kanner，S.B.，and Ledbetter，J.A.，在“ZAP-70酪氨酸激酶、CD5和T細胞受體參與UV和H2O2誘導的T細胞信號轉導”，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)269，20718-20726(1994)及其中引用的文獻所述。
(3)增生試驗 Lck抑制劑抑制被抗-CD3加抗-CD28抗體激發生長的正常人外周血T細胞的增生。一只96孔板上涂覆對CD3的單克隆抗體(例如G19-4)，令抗體粘合，然后洗板。與板結合的抗體用來激發細胞。向孔中加入正常人外周血T細胞，同時加入試驗化合物和抗-CD28抗體以產生共同激發作用。在預定的時間(例如3天)后，向細胞中加入[3H]胸苷，在進一步培養以便使標記物得以結合到新合成的DNA之后，收取細胞并在閃爍計數器內計數以測定細胞增生。
以下實施例示例說明了本發明的實施方案，而不是想限制本發明的范圍。實施例中采用的縮寫定義如下。實施例中的化合物用它們于其中被制備的實施例和步驟標明(例如，“1A”代表實施例1的步驟A的化合物)，或者用化合物僅在該處作為標題化合物的實施例表示(例如，“2”代替實施例2的標題化合物)。
縮寫符號 aq.＝水基的 conc.＝濃的 DMSO＝二甲基亞砜 EtOAc＝乙酸乙酯 Et2O＝乙醚 h＝小時 HATU＝N-[二甲基氨基-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基-亞甲基-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物 MeOH＝甲醇 MOPS＝4-嗎啉丙磺酸 MS＝質譜法 Ret Time＝保留時間 RT＝室溫 satd.＝飽和的 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氫呋喃 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 實施例1 [5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
A.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 將2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(18.6g，100mmol)、二碳酸二叔丁酯(26.2g，120mmol)和4-二甲基氨基吡啶(800mg，6.55mmol)在無水四氫呋喃(300mL)中的懸浮液于氮氣下攪拌18小時。減壓蒸發溶劑。殘余物懸浮在二氯甲烷(1L)中，經硅藻土墊過濾。濾液用1N鹽酸水溶液(300mL，2x)、水和鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮。殘余物用己烷一起研制。濾出固體，減壓干燥，得到標題化合物(20g，72％)，為棕黃色固體。
B.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸 將2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(10g，34.95mmol)的四氫呋喃/乙醇(250mL，2:3)溶液于攪拌下用6N KOH溶液(250mL)處理。將混合物在55℃加熱過夜。將溶液冷卻至0℃，用濃鹽酸酸化至pH1。減壓蒸發溶劑。殘余物用水、乙醚洗，于五氧化二磷上真空干燥，得到標題酸(6g，89％)，為白色固體。
C.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰氯 在攪拌和0℃下，向2-叔丁基羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸(10g，38.72mmol)在二氯甲烷(150mL)和N，N-二甲基甲酰胺(150μL)中的懸浮液中逐滴加入草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(22.5mL，45mmol)。該懸浮液在加完后逐漸變得均勻。令該溶液溫熱至室溫，在室溫下攪拌1.5小時。減壓蒸發溶劑，殘余物與甲苯(300mL，2x)共蒸發，然后真空干燥，得到標題酰氯(10.7g，99％)，為棕黃色固體。
D.[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯 在0℃和攪拌下，向2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰氯(10.7g，38.66mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中滴加2，4，6-三甲基苯胺(6.3mL，38.66mmol)。20分鐘后，滴加二異丙基乙胺(8.8mL，44.88mmol)。將該溶液溫熱至室溫，再攪拌2小時。減壓蒸發溶劑。殘余物懸浮在乙酸乙酯(700mL)中，用1N鹽酸水溶液(300mL，2x)、水和鹽水洗；干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物用乙醚研制，得到標題化合物(12.5g，86％)，為棕黃色固體。
實施例2 2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺的制備
將[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(10g，26.63mmol)的三氟乙酸(100mL)溶液在室溫下攪拌3小時。將該溶液減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯(700mL)稀釋，用5％ KHCO3水溶液(400mL，2x)、水和鹽水洗；干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物用乙醚(200mL)和乙腈(100mL)洗，得到標題化合物(6.7g，91％)，為白色固體。
實施例3 [5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
A.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯 將2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯(5.05g，21.02mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.82g，22.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(260mg，2.1mmol)在二氯甲烷(209mL)中的懸浮液于氮氣下攪拌1.5小時。減壓蒸發溶劑。殘余物在硅膠柱上色譜分離。依次用5％ EtOA/己烷和15％EtOA/己烷洗脫，得到標題化合物(6.57g，92％)，為白色固體。
B.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸 2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯(6.5g，19.1mmol)的甲醇(100mL)溶液在攪拌下用1N NaOH水溶液(573mL)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜。將該溶液冷卻到0℃，用6M鹽酸水溶液酸化至pH1并用氯仿萃取(150mL，6x)。將氯仿萃取液合并，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓和真空下濃縮，得到標題酸(5.75g，96％)，為白色固體。
C.[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯 向2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸(100mg，0.32mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(45μL，0.32mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鹽(BOP試劑，380mg，0.4mmol)在DMF(2mL)中的混合物里加入4-甲基嗎啉(40μL，0.39mmol)。在室溫下攪拌該溶液72小時，用二氯甲烷稀釋，依次用0.25M KHSO4水溶液和KHCO3飽和水溶液洗。將二氯甲烷萃取液分離，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離，依次用5％ EtOAc/己烷和10％ EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物(90mg，65％)，為白色固體。
實施例4 2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
將5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(120mg，0.28mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液在0℃下攪拌1小時。將溶液減壓濃縮，殘余物與乙醚共蒸發，得到黃色固體，與己烷一起研制后得到標題化合物(96mg，76％)，為淺黃色固體。
實施例5 [5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-苯基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
A.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯 化合物5A按照與制備3A相似的方法制備，只是使用2-氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯以得到標題化合物5A，為白色固體(90.5％)。
B.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸 化合物5B按照與制備3B相似的方法制備，只是使用5A，以得到白色固體的標題化合物5B(99％)。
C.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸酰氯 化合物5C按照與制備1C相似的方法制備，只是使用5B，以得到白色固體的標題化合物5C(90％)。
D.[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-苯基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯 化合物5D按照與制備1D相似的方法制備，只是使用5C，以得到淺黃色固體的標題化合物5D(93％)。
實施例6 2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物6按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用5D，以得到標題化合物6，為白色固體(68％)。
實施例7 [5-[[苯基氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
化合物7按照與制備化合物1D相似的方法制備，只是使用苯胺代替2，4，6-三甲基苯胺，用三乙胺代替二異丙基乙胺，以得到灰白色固體的標題化合物7(76％)。
實施例8 2-氨基-N-(苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物8按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用化合物7，得到白色固體的標題化合物8(68％)。
實施例9 [5-[[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
化合物9按照與制備1D相似的方法制備，只是使用2，4-二氯苯胺以得到白色固體的標題化合物9(28％)。
實施例10 2-氨基-N-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物10按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用9以得到白色固體的標題化合物8(100％)。
實施例11 5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
A.2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸乙酯 化合物11A按照與制備3A相似的方法制備，只是使用2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯以得到白色固體的標題化合物11A(79.5％)。
B.2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸 化合物11B按照與制備3B相似的方法制備，只是使用11A以得到白色固體的標題化合物11B(95.5％)。
C.2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸酰氯 化合物11C按照與制備1C相似的方法制備，只是使用11B以得到標題化合物11C。
D.[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯 化合物11D按照與制備1D相似的方法制備，只是使用11C以得到灰白色固體的標題化合物11D(70％)。
實施例12 2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物12按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用11D以得到淺黃色固體的標題化合物12(88％)。
實施例13至53 通用步驟 化合物13-53按照下述步驟制備。向1C(100mg，0.36mmol)在二氯甲烷(3mL)中的懸浮液里加入合適的胺(0.40mmol)和二異丙基乙胺(70μL，0.40mmol)。將該溶液在密封的管中于室溫下機械攪拌16小時。反應混合物用甲醇(200μL)稀釋，裝在依次用甲醇/二氯甲烷(8mL，1:1)和二氯甲烷(8mL)預處理過的Varian SCX離子交換柱(2g/6cc)上。SCX柱過濾用一臺Gilson機械人裝置進行。依次用二氯甲烷(9mL)、二氯甲烷/甲醇(9mL，4:1)、二氯甲烷/甲醇(9mL，1:1)、甲醇(9mL)、0.01M氫氧化銨/甲醇(9mL)和0.05M氫氧化銨/甲醇(9mL)洗柱。利用機械人分別收集洗脫液，然后用快速真空蒸餾濃縮。將含產物的級分合并。
“HPLC Ret Time”是在以下條件下的HPLC保留時間YMC S5 ODS4.6×50mm Ballastic柱，4分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。








實施例54-129 通用步驟 化合物54-129按照下述步驟制備。向胺2(30mg，0.11mmol)、合適的羧酸(0.13mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(19.5mg，0.14mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26.8mg，0.14mmol)在THF(0.4mL)中的混合物加入二異丙基乙胺(60μL，0.34mmol)。將混合物在封管中于氬氣下在45℃加熱24小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋(4mL)，用2N鹽酸(2mL，3x)洗。將該二氯甲烷溶液流過在Gilson機械人上的Varian SCX陽離子交換柱(2g，6cc)。依次用乙腈-甲醇(10mL，4:1)、甲醇:2M的氨/甲醇溶液(3mL，4:1)和2M的氨/甲醇溶液(3mL，4x)洗柱。用Gilson機器人分別收集各級分。將含產物的級分濃縮并真空干燥。“HPLC Ret Time”是在以下條件下的HPLC保護時間對于化合物54-127，YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱，4分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。對于化合物128-129，HPLC條件是Zorbax S8-C184.5mm×7.5cm短柱，8分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速2.5mL/分，λ＝217nM。












實施例130 [4-甲基-5-[[(2-硝基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
將2-硝基苯胺(55mg，0.4mmol)和二異丙基乙胺(70μL，0.4mmol)在攪拌下逐滴加到2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰氯1C(100mg，0.36mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。室溫下16小時后，加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(22mg，0.18mmol)，將混合物再攪拌3.5小時。減壓蒸發溶劑。殘余物在硅膠柱上色譜分離。依次用5％EtOAc/己烷和20％ EtOAc/己烷洗脫，得到黃色固體狀標題化合物(15mg，11％)。
實施例131 [4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，苯基甲基酯的制備
A.2-芐氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 在0-5℃和攪拌下向2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(372mg，2mmol)的THF(20mL)溶液中加入3M的NaHCO3水溶液(10mL，30mmol)。加入氯甲酸芐酯(500μL)。2小時后再加入氯甲酸芐酯(500μL)，將該兩相溶液在0-5℃下再攪拌2小時。混合物用二氯甲烷(50mL)和水(30mL)稀釋。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離。用10％ EtOAc/己烷洗脫，隨后用20％和30％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物(310mg，48％)，為白色固體。
B.2-芐氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸 化合物131B按照與制備3B相似的方法制備，只是使用131A以得到白色粉狀的標題化合物131B(77％)。
C.[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，苯基甲基酯 向131B(100mg，0.34mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(60μL，0.41mmol)和[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓]六氟磷酸鹽(HATU，160mg，0.41mmol)的溶液中加入二異丙基乙胺(70μL，0.41mmol)。室溫下攪拌該混合物24小時，用EtOAc(20mL)稀釋，依次用2N鹽酸(3x)和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物用乙醚(40mL)研制，得到灰白色固體標題化合物(100mg，77％)。
實施例132 甲基[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
化合物132按照與制備化合物1相似的方法制備，只是使用2-叔丁氧羰基氧基氨基甲基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯以得到棕黃色固體狀標題化合物132。
實施例133 4-甲基-2-(甲氨基)-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物133按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用132以得到白色固體的標題化合物133(91％)。
實施例134 [4-甲基-5-[[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
化合物134按照與制備化合物1相似的方法制備，只是使用N-甲基-2，4，6-三甲基苯胺，以得到白色固體的標題化合物(60％)。
實施例135 2-氨基-N，4-二甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物135按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用134，以得到白色固體的標題化合物135(97％)。
實施例136 [4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸甲酯的制備
將化合物2(100mg，0.36mmol)、吡啶(87μL，1.08mmol)、氯甲酸甲酯(111μL，1.44mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物于室溫下攪拌1.5小時。將該溶液用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3水溶液(20mL，2x)和鹽水洗；干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物用乙醚研制，得到白色固體標題化合物(88mg，82％)。
實施例137 [4-乙基-5[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備
化合物137按照與制備化合物1相似的方法制備，只是使用2-氨基-4-乙基噻唑-5-羧酸甲酯以得到白色固體的標題化合物137(70％)。
實施例138 2-氨基-4-乙基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽的制備
化合物138按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用化合物137，以得到白色固體的標題化合物138(89％)。
實施例139 [5-[[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯
在攪拌下向2，6-二氯苯胺(13.4mg，0.08mmol)的THF(1mL)溶液中加入1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉溶液(290μL，0.29mmol)。30分鐘后該混合物冷卻到0℃，一次加入化合物1C(30mg，0.11mmol)。將混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將溶液用二氯甲烷稀釋，用2N鹽酸(2mL，3x)洗，干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離，用30％ EtOAc/己烷洗脫，得到淺黃色固體標題化合物(20mg，45％)。
實施例140 2-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物140按照與制備化合物4相似的方法制備，只是使用53以得到淺棕黃色固體標題化合物140(100％)。
實施例141 2-氨基-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物141按照與制備4相似的方法制備，只是使用化合物13以得到標題化合物141，為灰白色固體(100％)。
實施例142 2-氨基-N-(2-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物142按照與制備4相似的方法制備，只是使用化合物18以得到淺黃色固體標題化合物142(90％)。
實施例143 2-氨基-N-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物143按照與制備4相似的方法制備，只是使用化合物15以得到淺棕黃色固體標題化合物143(70％)。
實施例144 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物144按照與制備4相似的方法制備，只是使用化合物19以得到淺棕黃色固體標題化合物144(81％)。
實施例145 2-氨基-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物145按照與制備4相似的方法制備，只是使用化合物17以得到淺棕黃色固體標題化合物145(68％)。
實施例146 2-氨基-N-(2-甲基-6-異丙基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物146按照與制備4相似的方法制備，但是使用化合物16，以得到棕黃色固體化合物146(100％)。
實施例147 2-(乙酰基氨基)-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
將化合物2(54mg，0.2mmol)、乙酸酐(22μL，0.23mmol)、二甲基氨基吡啶(3mg)在二氯甲烷(4.5mL)中的混合物于室溫下攪拌4.5小時。混合物用二氯甲烷(65mL)稀釋，用1N鹽酸(20mL)和水洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離，用35％EtOH/己烷洗脫，得到白色固體標題化合物(43mg，69％)。
實施例148 2-(苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
將化合物2(100mg，0.36mmol)和苯甲酸酐(226mg，1mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(2mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜。該混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用2N鹽酸(15mL，2x)和10％ NaHCO3水溶液(20mL，2x)洗；用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離，依次用30％ EtOAc/己烷和50％ EtOAc/己烷洗脫，得到沾染苯甲酸的標題化合物。將該固體溶在EtOAc(40mL)中，用KHCO3飽和溶液(15mL，4x)洗，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到白色固體標題化合物(110mg，80％)。
實施例149 4-甲基-2-[(1-氧代丙基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
將化合物2(100mg，0.36mmol)、丙酸酐(332μL，2.58mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(4mL)中的混合物于室溫下攪拌3小時。加入二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol)，再攪拌該混合物1.5小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸(25mL，3x)、NaHCO3水溶液(20mL，2x)、水(20mL)、鹽水洗；干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離，用20％ EtOH/己烷洗脫，得到白色固體標題化合物(81mg，68％)。
實施例150 4-甲基-2-[(1-氧代丁基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物150按照與制備149相似的方法制備，但是使用丁酸酐，得到白色固體的標題化合物150(76％)。
實施例151 4-甲基-2-[(1-氧代戊基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物151按照與制備149相似的方法制備，但是使用戊酸酐，得到白色固體的標題化合物151(77％)。
實施例152 4-甲基-2-[(1-氧代己基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物152按照與制備149相似的方法制備，但是使用己酸酐，得到白色固體的標題化合物152(75％)。
實施例153 4-甲基-2-[(苯基乙酰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
將胺2(50mg，0.18mmol)、二異丙基乙胺(101μL，0.58mmol)、苯乙酸(27.2mg，0.20mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(29.4mg，0.22mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42.2mg，0.22mmol)在二氯甲烷(0.62mL)中的溶液在封閉的小瓶內機械攪動16小時。令反應混合物流過一個Varian SCX離子交換柱(2g/6cc)，依次用乙腈/甲醇(10mL，4:1)和2M的氨/甲醇溶液(9mL)洗。將含產物的級分合并后濃縮。殘余物溶在二氯甲烷中用2N鹽酸洗三次，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到棕黃色固體標題化合物(39mg，55％)。
實施例154 2-[[(乙酰氨基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-6-噻唑甲酰胺的制備
將胺2(50mg，0.18mmol)、二異丙基乙胺(400μL，2.3mmol)、N-乙酰甘氨酸(42mg，0.36mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(49mg，0.36mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(72mg，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液在50℃加熱過夜。將混合物冷卻，用二氯甲烷(60mL)稀釋，用2N鹽酸(20mL)和KHCO3飽和溶液(20mL)洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗制的固體用乙醚(10mL)研制，過濾，用乙醚(5mL，3x)洗，得到標題化合物(40mg，59％)，為灰白色固體。
實施例155 2-氨基-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑硫代甲酰胺的制備
將化合物2(50mg，0.18mmol)和Lawesseon試劑(44mg，0.11mmol)在甲苯(0.23mL)中的懸浮液于100℃加熱4小時。再加Lawesson試劑(44mg，0.11mmol)，將混合物再加熱3.5小時。該粗制混合物在硅膠柱上色譜分離，依次用50％ EtOAc/己烷和70％ EtOAc/己烷洗脫，得到黃色固體，將其與己烷(6mL)一起研制，得到黃色固體標題化合物(11mg，21％)。
實施例156-170 通用步驟 化合物156-170按照下述步驟制備。向胺2(30mg，0.11mmol)、合適的羧酸(0.13mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(19.5mg，0.14mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26.8mg，0.14mmol)在THF(1mL)中的混合物加入二異丙基乙胺(60μL，0.34mmol)。將混合物在封管中于氬氣下在45℃加熱24小時。反應混合物用二氯甲烷(4mL)稀釋，用2N鹽酸(2mL，3x)洗，干燥(Na2SO4)，用快速真空法濃縮。粗產物或是用二氯甲烷/乙醚(5mL，1:1)研制，或是用硅膠色譜分離法純化(洗脫溶劑50％ EtOAc/己烷和EtOAc)。“HPLC Ret Time”是在以下條件下的HPLC保留時間YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱，4分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。



實施例171至180 通用步驟 化合物171-180按照下述步驟制備。
將化合物2(80mg，0.29mmol)、合適的異氰酸酯(0.87mmol)及吡啶(2mL)在THF(3.5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在一些情形要將反應混合物在60-70℃加熱5小時。這些反應中有一些在催化量的N，N-二甲基氨基吡啶存在下進行過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸(3x)、水、鹽水洗；干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產物或是用乙醚或乙醚/己烷混合物研制純化，或是在硅膠柱(洗脫溶劑20-40％ EtOAc/己烷)上色譜分離后以研制法純化，或是流過Varian陽離子交換SCX柱并依次用甲醇(5mL)、二氯甲烷(5mL)、乙腈/甲醇(10mL，4:1)和甲醇-2M氨/甲醇溶液(10mL，4:1)洗脫純化，以得到標題化合物。“HPLC Ret Time”是在以下條件下的HPLC保留時間對于化合物171-172，175和177，HPLC條件是Zorbax S8-C184.5mm×7.5cm短柱，30分梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速2.5mL/分，λ＝217nM。對于其它化合物，HPLC條件是Zorbax S8-C18 4.5mm×7.5cm短柱，8分梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速2.5mL/分，λ＝217nM。



實施例181 [5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸苯酯的制備
在攪拌下向化合物2(1.02g，3.7mmol)的THF(130mL)溶液中加入10％ KHCO3水溶液(170mL)。逐滴加入氯甲酸苯酯(1.39mL，11.1mmol)。將此兩相混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷(200mL)稀釋，用水(50ml×2x)和鹽水洗。分離出有機萃取液，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物固體(980mg，69％)。
實施例182至236 通用步驟 化合物182-236按照下述步驟制備。
將氯甲酸苯酯181(20mg，0.054mmol)和合適的胺(0.08mmol)在THF/乙腈(3mL，1:1)中的溶液于室溫下攪拌過夜。一些反應需要在60℃加熱4小時至過夜。將混合物用二氯甲烷(4mL)稀釋，用1N鹽酸(1.5mL，2x)、1N NaOH水溶液(1.5mL，2x)洗。分離出二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標題化合物。
“HPLC Ret Time”是在以下條件下的HPLC保護時間對于化合物182-192，HPLC條件是Zorbax SB-C18 4.5mm×7.5cm短柱，8分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)出發，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速2.5mL/分，λ＝217nM。對于化合物193-236，HPLC條件是YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱，4分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。









實施例237至285 通用步驟 化合物237至285按照下述步驟制備。
將氨基甲酸苯酯181(20mg，0.054mmol)和合適的胺(0.08mmol)在THF/乙腈(3mL，1:1)中的溶液于室溫下攪拌過夜。該混合物用二氯甲烷(4mL)稀釋并用1N鹽酸(1.5mL，2x)、1N NaOH水溶液(1.5mL，2x)洗。分離出二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標題產物。
“HPLC Ret Time”是以下條件下的HPLC保留時間對于化合物237-278，HPLC條件是YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱，4min梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。對于化合物279-285，HPLC條件為Zorbax S8-C18 4.5mm×7.5cm短柱，8min梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速2.5mL/分，λ＝217nM。










實施例286-311 通用步驟 除了化合物307以外，化合物286-311按照下述步驟制備。
將2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑羧酸酰氯(30mg，0.11mmol)和合適的胺(0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液用二異丙基乙胺(22.6μL，0.13mmol)處理。該混合物用氬氣吹洗，在小瓶內機械攪動22小時，用二氯甲烷(4mL)稀釋并用2N鹽酸洗三次。分離出有機萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗產物用二氯甲烷/乙醚(1:1)研制純化，或用硅膠色譜法純化(洗脫溶劑80％ EtOAc/己烷，隨后用EtOAc)，或用自動制備HPLC法純化(條件YMC S5 ODS A20×100mm柱，10分鐘梯度，由30％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.1％ TFA)和70％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.1％ TFA)開始，至100％溶劑B，流速20mL/分，λ＝220nM)。
化合物307按照下述步驟制備。將2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑羧酸(100mg，0.36mmol)和HATU(170mg，0.44mmol)在DMF(3mL)中的懸浮液用二異丙基乙胺(62mL，0.44mmol)處理。將混合物在60℃加熱2小時，冷卻，用二氯甲烷(12mL)稀釋，用8M尿素/2N鹽酸水溶液(6mL，3x)和5％ KHCO3水溶液(6mL，3x)洗，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物用EtOAc/乙醚研制，得到白色固體的混合酸酐中間體(102mg，74％)。在攪拌下向2，6-二氯苯胺(19.4mg，0.12mmol)的THF(1mL)溶液中逐滴加入1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的THF(170μL，0.17mmol)溶液。15分鐘后，一次加入上述的混合酸酐中間體(41.3mg，0.11mmol)。加幾滴DMF，將溶液攪拌16小時。再加入1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(110μL)，混合物再攪拌2小時。將混合物用二氯甲烷稀釋(4mL)，用2N鹽酸(2mL，3x)和飽和KHCO3水溶液洗(3x)，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。用己烷(2x)洗固體，殘余物在硅膠柱上色譜分離。依次用80％ EtOAc/己烷和EtOAc洗脫，得到化合物307(12mg，27％)，為淺棕色固體。“HPLC Ret Time”是在以下條件下的HPLC保留時間YMC S5 ODS 4.6×50mm Balastic柱，4分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。




實施例312 4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
A.2-[(甲磺酰基)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(558mg，3mmol)在二氯甲烷(15mL)和吡啶(5mL)中的溶液于室溫下用甲磺酰氯(687mg，6mmol)處理過夜。將該溶液用二氯甲烷(50mL)稀釋，用2N鹽酸(15mL，3x)洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗殘余物用乙醚(25mL)稀釋，濾出固體，用1:1的乙醚/己烷混合物(10mL，3x)洗，真空干燥，得到標題化合物(687mg，87％)，為灰白色固體。
B.2-[(甲磺酰)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸 在攪拌下將2-[(甲磺酰)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(300mg，1.14mmol)的甲醇(9mL)溶液用1N NaOH溶液(28.4mL，28.4mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液冷卻至0℃并用6N鹽酸酸化至pH1。用二氯甲烷/氯仿混合物萃取該溶液。有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到標題酸(148mg，55％)。
C.4-甲基-2-[(甲磺酰)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺 向312B(99mg，0.42mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(68μL，0.5mmol)和[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓]六氟磷酸鹽(HATU，191mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入二異丙基乙胺(87μL，0.5mmol)。混合物在室溫攪拌過夜，用EtOAc稀釋，用0.5N鹽酸(15mL)、10％ LiCl水溶液(25mL，3x)、水(930mL，2x)、鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上色譜分離，依次用50％ EtOAc/己烷、75％ EtOAc/己烷和2％ MeOH/EtOAc洗脫，得到白色固體標題化合物(19mg，13％)。
實施例313 4-甲基-2-[[(苯基氨基)硫羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
將化合物2(45mg，0.16mmol)和異硫氰酸苯酯(43mg，0.32mmol)的吡啶(2mL)溶液在80℃加熱20小時。將混合物冷卻，用二氯甲烷/THF混合物(80mL，3:1)稀釋，用2N鹽酸(15mL，2x)洗。有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物用EtOAc(20mL)稀釋，濾出固體，用乙醚(10mL，3x)洗，真空干燥，得到灰白色固體標題化合物(35mg，52％)。
實施例314 2-[[(乙氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物314按照與制備171-180相似的方法制備，只是使用異氰酸乙酯，以得到白色固體標題化合物314(65％)。
實施例315 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環丙基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
A.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 將2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯(972mg，6mmol，B.Plouvler，C.Bailly，R.Houssin，j-P.Henlchart，雜環(Heterocycles)32(4)，693-701，1991；和H.J.Becker，J.de Jonge，荷蘭化學會志(Rec.Trav.Chim)61，463，1942)、二碳酸二叔丁酯(1.94g，9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(73mg，0.6mmol)在無水四氫呋喃(75mL)中的懸浮液于氮氣下攪拌24小時。將溶劑減壓蒸發。殘余物懸浮在乙醚(50mL)中。用乙醚(10mL，3x)洗該固體，真空干燥，得到標題化合物(1.1g，70％)。
B.2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸 在攪拌下將2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1.1g，4.2mmol)在四氫呋喃/甲醇(80mL，1:1)中的溶液用6N NaOH水溶液(20mL，120mmol)處理。將混合物于室溫下攪拌24小時。減壓蒸餾除去大部分THF和甲醇，用6N鹽酸(22mL)將該水溶液酸化。濾出沉淀的固體，用水和乙醚洗，空氣干燥之后在真空下干燥，得到標題酸(940mg，96％)，為灰白色固體。
C.[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯 在攪拌下向2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸(234mg，1mmol)在THF(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(幾滴)中的溶液里滴加2M的草酰氯/二氯甲烷溶液(1mL，2mmol)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，真空干燥，得到粗制的酰氯。
在0℃和攪拌下，向粗制的2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸酰氯(1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加2-氯-6-甲基苯胺(212mg，1.5mmol)。加入二異丙基乙胺(516mg，4mmol)。將該溶液溫熱至室溫并攪拌24小時，用二氯甲烷(60mL)稀釋，用2N鹽酸(15mL)洗。有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物用EtOAc/乙醚(25mL，1:4)稀釋，濾出固體，用乙醚(5mL，4x)洗，真空干燥，得到標題化合物(175mg，48％)，為棕黃色固體。
D.2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺 化合物315D按照與制備化合物2相似的方法制備，只是使用化合物315C，得到棕黃色的標題化合物315D。
E.2-[(環丙基羰基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺 將315D(50.6mg，0.19mmol)和環丙烷羧酸酐(302mg，1.96mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液在93℃加熱過夜。將該混合物減壓濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和KHCO3水溶液(2x)洗。將該有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物用乙醚研制，得到標題化合物(11mg，17％)，為白色固體。
實施例316 2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基) -5-噻唑甲酰胺的制備
在0℃向315D(48.3mg，0.18mmol)和異氰酸叔丁酯(41μL，0.36mmol)的THF(5mL)溶液中加入氫化鈉(19.2mg，0.8mmol)。1小時后該混合物用EtOAc稀釋，用冷的氯化銨飽和水溶液洗。分離出水層用EtOAc萃取。將EtOAc萃取液合并，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物利用自動制備型HPLC純化(條件YMC S5 ODS A20×100mm柱，10分鐘梯度，由10％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.1％ TFA)和90％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.1％ TFA)開始，至100％溶劑B，流速20mL/分，λ＝220nM)，得到標題化合物(18mg，28％)，為灰白色固體。
實施例317 2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑乙酰胺的制備
化合物317按照與制備化合物1相似的方法制備，但是使用2-氨基-4-甲基噻唑-5-乙酸甲酯，得到標題化合物317，為灰白色固體。
實施例318 2-氨基-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑乙酰胺的制備
化合物318按照與制備化合物2相似的方法制備，但是使用317，得到淺棕色固體標題化合物318。
實施例319 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
A.2-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺 將溴化銅(II)(2.68g，12mmol)的乙腈(50mL)溶液用氮氣吹洗并冷卻到0℃。依次加入亞硝酸叔丁酯(2mL，15mmol)和化合物315D(2.68g，10mmol)的乙腈(50mL)溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜并減壓濃縮。殘余物溶在EtOAc中，用NaHCO3飽和水溶液洗，過濾除去沉淀。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物自EtOAc/乙醚/己烷混合物中結晶，得到標題化合物(1.68g，51％)，為黃色固體。
B.N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺 向319A(25mg，0.075mmol)和4，6-二甲基-2-氨基吡啶(37mg，0.302mmol)在THF(1mL)中的混合物加入95％氫化鈉(15mg)。將該混合物在60℃加熱過夜，冷卻到室溫并用氯化銨飽和水溶液稀釋。將該混合物用EtOAc萃取(2x)。將有機萃取液合并，用水洗，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物用乙醚研制，得到標題化合物(17.5mg，63％)，為棕黃色固體。
實施例320 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物320按照與制備319B相似的方法制備，但是使用4-乙基-2-氨基吡啶以得到標題化合物320。
實施例321 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物321按照與制備319B相似的方法制備，但是使用2，6-二甲基-4-氨基嘧啶以得到標題化合物321。
實施例322 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-噠嗪基氨基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物322按照與制備319B相似的方法制備，但是使用3-氨基噠嗪以得到標題化合物322。
實施例323至335 通用步驟 化合物323-335按照下述步驟制備。向胺144(31mg，0.11mmol)、合適的羧酸(0.13mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(19.5mg，0.14mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26.8mg，0.14mmol)在THF(0.4mL)中的混合物加入二異丙基乙胺(60μL，0.34mmol)。將該混合物在封管中于氬氣下在50℃加熱24小時。反應混合物用二氯甲烷(4mL)稀釋，用1N鹽酸洗。該二氯甲烷溶液流過一只VarianMega Bond Elut SCX陽離子交換柱(預先用甲醇洗過并與乙腈/甲醇(4:1)成平衡)，依次用乙腈/甲醇(4:1)、甲醇-2M氨/甲醇(4:1)洗。合并含產物的級分并減壓濃縮。“HPLC Ret Time”是在以下條件的HPLC保留時間YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱，4分梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。


實施例336至362 通用步驟 化合物336-362按照與制備323-335相似的方法制備，但是使用315D代替144。粗產物用自動制備型HPLC純化(條件YMC S5ODS A20×100mm柱，10分梯度，由10％溶劑B(90％ MeOH、10％ H2O、0.1％ TFA)和90％溶劑A(10％ MeOH、90％ H2O、0.1％ TFA)開始，至100％溶劑B，流速20mL/分，λ＝220nM)，以得到標題化合物336-362。
“HPLC Ret Time”是以下條件下的HPLC保留時間YMC S5 ODS4.6×50mm Ballastic柱，4分梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)出發，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。



實施例363 2-[(環丙基羰基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物363按照與制備315相似的方法制備，但是使用2，6-二甲基苯胺，得到標題化合物363。
實施例364 2-[(環丙基羰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物364按照與制備315相似的方法制備，但是使用2，4，6-三甲基苯胺，得到標題化合物364。
實施例365 N-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-[(環丙基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物365按照與制備315相似的方法制備，但是使用2-氯-4，6-二甲基苯胺以得到標題化合物365。
實施例366 [4-[2-氧代-2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]乙基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制備
化合物366按照與制備化合物1相似的方法制備，但是使用2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-4-乙酸，得到白色固體的標題化合物366。
實施例367 2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-噻唑乙酰胺的制備
化合物367按照與制備化合物4相似的方法制備，但是使用365以得到白色固體的標題化合物367。
實施例368 2-甲基-5-硝基-N-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲酰胺的制備
化合物368按照與制備化合物3相似的方法制備，但是使用2-甲基-5-硝基苯甲酸，得到白色固體的標題化合物368。
實施例369 5-氨基-2-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲酰胺的制備
在攪拌下向化合物368(149mg，0.5mmol)的EtOAc(50mL)溶液中加入10％鈀/碳(30mg)。反應瓶上接上經由三通活塞的充氫氣瓶。將燒瓶內的空氣減壓排空，由氣瓶充入氫氣。4小時后，將催化劑過濾，用EtOAc(5mL，5x)洗。將濾液濃縮，得到標題化合物(133mg，99％)，為白色固體。
實施例370 2-氨基-5-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶甲酰胺的制備
化合物370按照與制備化合物3相似的方法制備，但是使用2-氨基-5-氯嘧啶-4-羧酸以得到白色固體的標題化合物370。
實施例371 [4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噁唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制備
化合物371按照與制備化合物1相似的方法制備，但是使用2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基-5-噁唑羧酸，以得到淺黃色泡沫狀的標題化合物371。
實施例372 2-氨基-4-(甲基)-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噁唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1:1)的制備
化合物372按照與制備化合物4相似的方法制備，但是使用369以得到白色固體的標題化合物372。
實施例373 2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-吡啶甲酰胺的制備
化合物373按照與制備化合物3相似的方法制備，但是使用6-氨基煙酸以得到白色固體的標題化合物373。
實施例374 3-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-吡啶甲酰胺的制備
化合物374按照與制備化合物3相似的方法制備，但是使用3-氨基-4-吡啶羧酸，得到白色固體的標題化合物374。
實施例375 2-氨基-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-嘧啶甲酰胺的制備
化合物375按照與制備化合物3相似的方法制備，但是使用2-氨基-4-甲基-5-嘧啶羧酸，得到白色固體的標題化合物375。
實施例376 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物376按照與制備319B相似的方法制備，但是使用2-氨基-4-甲基吡啶，得到灰白色固體的標題化合物376。
實施例377 2-[(6-氨基-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物377按照與制備319B相似的方法制備，但是使用2，6-二氨基吡啶，得到淺棕色固體標題化合物377。
實施例378 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-丙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物378按照與制備319B相似的方法制備，但是使用2-氨基-6-丙基吡啶，得到灰白色固體標題化合物319B。
實施例379 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-乙基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物379按照與制備319B相似的方法制備，但是使用4-氨基-6-乙基嘧啶，得到白色固體標題化合物。
實施例380至409 通用步驟 化合物380-409按照與制備319B相似的方法制備。對于以下的實施例380-527，“HPCL Ret Time”是在以下條件下的HPLC保留時間YMC S5 ODS 4.6×50mm Ba1lastic柱，4分梯度，由100％溶劑A(10％MeOH，90％ H2O，0.2％ H3PO4)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.2％ H3PO4)，流速4mL/分，λ＝220nM。“HPLC Ret Time‘B’”是在以下條件下的HPLC保留時間YMC S5 ODS 4.6×33mm Turbo柱，2分梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.1％ TFA)至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.1％ TFA)，在100％溶劑B1分鐘，流速4mL/分，λ＝220nM。



實施例410 N-(2，6-二甲基苯基)-2-(苯基氨基)-5-噻唑甲酰胺的制備
A.[5-[[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯 化合物410A按照與制備315C相似的方法制備，但是使用2，6-二甲基苯胺。
B.2-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺 化合物410B按照與制備315D相似的方法制備，但是使用化合物410A。
C.標題化合物 標題化合物按照與制備319B相似的方法制備，但是使用化合物410B和苯胺。HPLC保留時間3.69分。
實施例411至427 通用步驟 化合物411-427按照與制備319B相似的方法制備。


實施例428 2-(2-吡啶基氨基)-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
A.[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 化合物428A按照與制備315C相似的方法制備，但是使用2，4，6-三甲基苯胺。
B.2-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺 化合物428B按照與制備315D相似的方法制備，但是使用化合物428A。
C.標題化合物 標題化合物按照與制備319B相似的方法制備，但是使用化合物428B和2-氨基吡啶。HPLC保留時間3.66分。
實施例429至443 通用步驟 化合物429-443按照與制備319B相似的方法制備。


實施例444 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
向NaH(148mg，6.17mmol)在THF(20mL)中的懸浮液加入化合物315D(551mg，2.06mmol)的THF(10ml)溶液并在室溫下攪拌0.5小時。加入4，6-二氯-2-甲基嘧啶(671.6mg，4.12mmol)的THF(10mL)溶液并在室溫下攪拌過夜。加入乙酸使反應停止，減壓除去溶劑。向殘余物中加水和NaHCO3飽和溶液并用CH2Cl2萃取。減壓除去有機層，粗材料用柱色譜法純化，得到444A(494mg)。
B.標題化合物 向化合物444A(30mg)中加入N-(2-氨乙基)嗎啉(300μL)，將混合物在80℃加熱2小時。向反應混合物中加水，過濾收集產物。HPLC保留時間2.357分。
實施例445至461 通用步驟 化合物445至461按照與制備444B相似的方法，通過代之以合適的胺來制備。



實施例462 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物462A按照與制備444A相似的方法制備，但是使用4，6-二氯嘧啶。
B.標題化合物 標題化合物按照與制備444B相似的方法制備，但是用化合物462A代替化合物444A。HPLC保留時間2.553分。
實施例463-472 通用步驟 化合物463-472按照與制備444B相似的方法制備，但是代之以合適的胺。“HPLC Ret Time‘B’”是在以下條件下的HPLC保留時間YMCS5 ODS 4.6×33mm Turbo柱，2分梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.1％ TFA)出發，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.1％ TFA)，在100％溶劑B1分鐘，流速4mL/分，λ＝220nM。


實施例473 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備

向冷卻到0℃的NaH(2.83g，118mmol)在DMF(350mL)中的懸浮液加入化合物319A(31g，93.5mmol)。將該混合物在0℃下攪拌45分，然后依次加入Bu4NI(6.9g，18.7mmol)和4-甲氧基芐基氯(18g，115mmol)。令反應混合物溫熱到室溫。在室溫下攪拌過夜后，用乙酸使反應慢慢停止，然后減壓除去溶劑。向殘余物中加入水，用飽和NaHCO3水溶液中和。該混合物用EtOAc萃取3次，合并的有機層用水洗，然后用飽和NaCl溶液洗。將EtOAc層減壓濃縮，殘余物用柱色譜法純化，得到473A(35g)。

向溶在THF(50mL)中的化合物473A(0.5g，1.1mmol)依次慢慢加入NaH(0.13g，5.5mmol)和2-溴-6-氨基吡啶(0.76g，4.4mmol)。將反應混合物加熱回流2小時，然后冷卻到室溫，用乙酸停止反應。減壓除去溶劑，然后加水和己烷并在室溫下攪拌。過濾收集固體沉淀，用水和乙醚洗，得到473B(0.48g)。

向化合物473B(0.48g)的TFA(5mL)溶液中依次加入苯甲醚(2mL)和三氟甲磺酸(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，然后加到快速攪拌的冰、飽和NaHCO3、Et2O和CH2Cl2的混合物中。將混合物攪拌冷卻1小時，然后過濾收集固體沉淀，依次用水和Et2O/CH2Cl2混合物洗，得到473C(0.344g)。HPLC保留時間3.85分。
D.標題化合物 標題化合物按照與制備444B相似的方法制備，但是使用473C代替444A。HPLC保留時間2.80分。
實施例474至480 通用步驟 化合物474-480按照與制備473D相似的方法制備，只是代之以使用合適的胺。


實施例481 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備

化合物481A按照與制備473B相似的方法制備，只是使用化合物2-氯-6-氨基吡嗪代替化合物2-溴-6-氨基吡啶。
B.(化合物406的另一合成方法)
化合物406按照與制備473C相似的方法制備，只是使用化合物481A代替化合物473B。
C.標題化合物 標題化合物按照與制備444B相似的方法制備，但是用化合物406代替化合物444A。HPLC保留時間2.69分。
實施例482至486 化合物482-486按照與制備481C相似的方法制備，但是代之以使用合適的胺。

實施例487 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(3-羥基-1-吡咯烷基)-3-噠嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備

化合物487A按照與制備473B相似的方法制備，但是用化合物3-氯-5-氨基噠嗪代替化合物2-溴-6-氨基吡啶。

化合物487B按照與制備473C相似的方法制備，但是用化合物487A代替化合物473B。
C.標題化合物 標題化合物按照與制備444B相似的方法制備，但是用化合物487B代替化合物444A，用3-羥基吡咯烷代替N-(2-氨基乙基)嗎啉。HPLC保留時間為2.493分。
實施例488 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(1H-咪唑-1-基)-3-噠嗪]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物488按照與制備487C相似的方法制備，但是用咪唑代替3-羥基吡咯烷。HPLC保留時間2.61分。
實施例489 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(甲基氨基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物489A按照與制備473B相似的方法制備，但是用化合物2-氯-3-氨基吡嗪代替化合物2-溴-6-氨基吡啶。

化合物489B按照與制備473C相似的方法制備，但是用化合物489A代替化合物473B。
C.標題化合物 標題化合物按照與制備444B相似的方法制備，但是用化合物489B代替化合物444A，用甲胺代替N-(2-氨乙基)嗎啉。HPLC保留時間2.81分。
實施例490至494 通用步驟 化合物490-494按照與制備489C相似的方法制備，但是代之以使用合適的胺。

實施例495 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(環己基氨基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物495按照與制備444B相似的方法制備，但是用319A代替化合物444A，并用環己胺代替N-(2-氨乙基)嗎啉。HPLC保留時間3.547分。
實施例496至500 通用步驟 化合物496至500按照與制備495相似的方法制備，但是代之以使用合適的胺。

實施例501 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(甲氧基甲基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備

向4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(14.6g，0.1mmol)和鹽酸甲脒(16.1g，0.2moL)在70mL無水MeOH中的混合物中分批加入25％甲醇鈉(70mL，0.3moL)的甲醇溶液。立即形成了白色沉淀。將該反應混合物在室溫下攪拌1.0小時。加入乙酸(28.6mL，0.5moL)，將反應混合物減壓濃縮。向殘余物中加水，混合物用NaCl過飽和，用乙酸乙酯萃取5次。全并的萃取液用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到8.13g黃色固體化合物501A。

將化合物501A(5.3g，37.8mmol)和POCl3(40mL)的混合物加熱回流2.0小時。減壓濃縮，殘余物倒入冰/CH2Cl2混合物中。用濃氨水將pH調節到6.5至7。混合物用CH2Cl2萃取3次，合并的萃取液用Na2SO4干燥。減壓濃縮后在硅膠上快速色譜分離(CH2Cl2/EtOAc，9:1)得到5.33g化合物B，為淺黃色油狀物。

將化合物501B(3.2g，20mmol)和NH4OH(50mL)的混合物在壓力管中于85℃加熱3.0小時。冷卻至室溫后將反應混合物減壓濃縮，殘余物用乙醚研制，得到2.81g化合物501C，為淺黃色固體。

化合物501D按照與制備化合物473B時使用的相似方法制備。
E.標題化合物 標題化合物由化合物501D按照與制備化合物473C所用的相似方法制備。HPLC保留時間＝3.25分。
實施例502 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(羥甲基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
向冷卻到0℃的化合物501(56mg，0.144mmol)在無水CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中加入純BBr3(0.054mL，0.574mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌1.0小時。在0℃下小心地緩慢加入NaOH，將形成的混合物減壓濃縮。向殘余物中加水，用飽和NaHCO3將pH調節至7。過濾收集白色沉淀物，用水/乙醚沖洗，在高真空下干燥，得到52mg化合物502，為灰白色固體。HPLC保留時間＝2.84分。
實施例503 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-嗎啉基甲基)-4-嘧啶基]-5-噻唑甲酰胺的制備
向化合物502(44.2mg，0.118mmol)在0.5mL無水CH2Cl2中的懸浮液加入亞硫酰氯(0.086mL，1.18mmol)。將反應混合物攪拌5.0小時。減壓濃縮，殘余物與CH2Cl2共沸蒸發，得到56mg化合物503，為黃色固體。
B.標題化合物 將化合物503A(20mg)、嗎啉(0.014mL)和二異丙基乙胺(0.09mL)在0.5mL無水二噁烷中的混合物在85℃加熱4.0小時。減壓濃縮后在硅膠上快速色譜分離(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95:5:0.5)，得到15mg標題化合物，為灰白色固體。HPLC保留時間＝2.52分。
實施例504至513 通用步驟 化合物504-513是由503A按照與制備503相似的方法制備。這些實施例的化合物具有以下結構

實施例514 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-萘基氨基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物514A由473A按照與制備473B相似的方法制備，但是用2-氨基萘代替2-溴-6-氨基吡啶。
B.標題化合物 標題化合物按照與制備473C相似的方法制備，但是用化合物514A代替化合物473B。HPLC保留時間4.11分。
實施例515 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-喹啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物515A由473A按照與制備473B相似的方法制備，但是使用2-氨基喹啉代替2-溴-6-氨基吡啶。
B.標題化合物 標題化合物按照與制備473C相似的方法制備，但是用化合物515A代替化合物473B。HPLC保留時間3.94分。
實施例516 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-異喹啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物516A由473A按照與制備473B相似的方法制備，但是使用3-氨基異喹啉代替2-溴-6-氨基吡啶。
B.標題化合物 標題化合物按照與制備473C相似的方法制備，但是使用化合物516A代替化合物473B。HPLC保留時間3.94分。
實施例517 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-喹喔啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺的制備

化合物517由473A按照與制備473B相似的方法制備，但是用2-氨基喹喔啉代替2-溴-6-氨基吡啶。
B.標題化合物 標題化合物按照與制備473C相似的方法制備，但是用化合物517A代替化合物473B。HPLC保留時間3.927分。
實施例518 N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物518A由144按照與制備319A相似的方法制備。

化合物518B按照與制備473A相似的方法制備，但是用518A代替319A。

化合物518C按照與制備473B相似的方法制備，但是用518B代替473A，并用4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶代替2-氨基-6-溴吡啶。

化合物518D按照與制備473C相似的方法制備，但是用518C代替473B。
E.標題化合物 標題化合物按照與制備444B的方法制備，但是用化合物518D代替化合物444A，用嗎啉代替N-(2-氨乙基)嗎啉。HPLC保留時間3.397分。
實施例519 N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[2-甲基-6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物519按照與制備518E相似的方法制備，但是用N-(2-氨乙基)嗎啉代替嗎啉。HPLC保留時間2.493分。
實施例520 化合物321的另一制備方法
化合物520A由2-氨基噻唑按照英國專利申請GB2323595A中所述步驟制備。

利用注射器向冷卻到-78℃的化合物520A(480mg，4.0mmol)在無水THF(10mL)中的溶液逐滴加入2.5M的正丁基鋰(1.68mL，4.2mmol)/己烷溶液，同時保持溶液內部溫度低于-75℃。加完后得到棕灰色懸浮液。將該反應混合物在-78℃下攪拌15分。加入2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯(0.6mL，4.4mmol)在5mL無水THF中的溶液，將反應混合物在-78℃再攪拌2.0小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(10mL)，將混合物分配在EtOAc和水之中，用EtOAc萃取2次。合并的萃取液用Na2SO4干燥并減壓濃縮，自EtOAc/己烷中重結晶后得到0.99g標題化合物，為淺黃色結晶物質。

化合物520C按照與制備473A相似的方法制備，但是用520B代替319A。

化合物520D由化合物520C按照與制備化合物473B所用的類似方法制備。
E.標題化合物 化合物321按照與制備化合物473C所用的相似方法制備。
實施例521 2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-苯基-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物521A按照與制備520B相似的方法制備，但是用異氰酸苯酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯。

化合物521B按照與制備化合物473A所用的類似方法制備，但是用521A代替319A。

化合物521C由化合物521B按照與制備化合物473B所用的相似方法制備。
D.標題化合物 標題化合物按照與制備473C相似的方法制備。HPLC保留時間1.3分。
實施例522 2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)甲基氨基]-N-(2-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物522A按照與制備化合物520B相似的方法制備，但是用2-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯。

化合物522B按照與制備化合物473A相似的方法制備，但是用522A代替319A。

化合物522C按照與制備化合物473B所用的相似方法，由化合物522B制備。

室溫下向化合物522C(280mg，0.61mmol)在2mLDMF中的溶液里加入氫化鈉(60％油，40mg，1mmol)。攪拌30分鐘后加入碘甲烷(0.2mL，3mmol)，將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物分配到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之中，有機層用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗。用MgSO4干燥并濃縮，得到的油狀物在2.5×15cm的硅膠柱上色譜分離，用50-75％乙酸乙酯/己烷洗脫。將純級分濃縮，殘余物自乙酸乙酯/己烷中結晶，得到100mg 522D，為淺黃色固體。
E.標題化合物 標題化合物按照與制備化合物473C所用的類似方法制備。HPLC保留時間1.21分(方法B)。
實施例523 2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-(2-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物523按照與制備化合物473C相似的方法制備，但是用化合物522C代替473B。HPLC保留時間1.24分(方法B)。
實施例524 N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物524A按照與制備520B相似的方法制備，但是用3，5-二甲氧基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯。

化合物524B按照與制備化合物473A相似的方法，用524A代替319A來制備。

化合物524C按照與制備化合物473B所用的相似方法，由化合物524B制備。
D.標題化合物 標題化合物按照與制備化合物473C所用的相似方法制備，但是用化合物524C代替化合物473B。HPLC保留時間1.28分，方法B。
實施例525 N-[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物525A按照與制備520B相似的方法制備，但是用2，2-二異丙基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯。

化合物525B按照與制備化合物473A所用的類似方法，用525A代替319A制備。

化合物525C按照與制備化合物473B所用的類似方法，由化合物525B制備。
D.標題化合物 標題化合物按照與制備化合物473C相似的方法制備，但是用化合物525C代替化合物473B。HPLC保留時間1.6分，方法B。
實施例526 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)甲基氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
將化合物321(110mg，0.29mmol)、碳酸鉀(138mg，1mmol)和碘甲烷(0.06mL，1mmol)在DMF中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)中，有機層用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗。干燥(MgSO4)和濃縮，得到的油狀物在2.5×15cm硅膠柱上用1-4％的MeOH/CH2Cl2色譜分離，將含化合物526的級分收集，得到20mg產物。HPLC保留時間1.3分，方法B。
實施例527 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物527按照與制備526所用的相似方法制備，但是收集含化合物527的級分，得到60mg產物。HPLC保留時間1.23分，方法B。
實施例528 2-溴-N，N-(2-氯-6-甲基苯基)-(4-甲氧基芐基)-5-噻唑甲酰胺
通過針筒向2-氯-6-甲基苯胺(2.86mL，23.3mmol，1.10當量)的冷卻至0℃的THF溶液中逐滴加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(42.2mL，42.2mmol，2.00當量)溶液。將此均勻的溶液攪拌5分鐘，然后通過導管加入2-溴-5-噻唑羧酸乙酯(5.00g，21.1mmol，1.00當量，按照與制備化合物319A相似的方法制備)的THF溶液。將溶液攪拌15分，直到TLC分析表明無剩余的起始物。向反應混合物中加入4-甲氧基芐基氯(7.15mL，52.7mmol，2.5當量)，隨后加入催化量的碘化四丁銨(1.56g，4.22mmol，0.20當量)。在環境溫度下攪拌該均勻的混合物過夜，然后減壓濃縮。殘余物分配在乙酸乙酯和水中，有機萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥。在過濾和去除溶劑之后，產物用快速色譜分離法(10-20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到棕黃色固體標題化合物(47％)。
實施例529 N，N-(2-氯-6-甲基苯基)-(4-甲氧基芐基)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
化合物529按照與實施例319B相似的方法制備，但是使用528和6-溴-2-氨基吡啶作為反應物。
實施例530 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
將化合物529(0.500g，0.919mmol，1.00當量)溶在5mL三氟乙酸中并在環境溫度下依次加入2mL苯甲醚和1mL三氟甲磺酸。將該深紅色的均勻溶液攪拌過夜，然后小心地將溶液倒入冰/碳酸氫鈉混合物的溶液中使反應停止。濾出白色的固體，依次用水、1:1己烷/乙醚和乙醚洗，得到標題化合物(41％)。
實施例531-538 通用步驟 化合物531-538按照下述一般步驟制備。在1打蘭的小瓶中裝入530和過量的胺并在90℃加熱過夜。然后用逆向HPLC將殘余物純化以得到純化合物。對于以下實施例531-555，“HPLC Ret Time”是在以下條件的HPLC保留時間YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm，2分梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.1％ TFA)至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.1％ TFA)，流速5mL/分，λ＝220nM。


實施例539 2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑羧酸乙酯的制備
化合物539按照與319B相似的方式制備，但是使用2-溴-5-噻唑羧酸乙酯和6-溴-2-氨基吡啶作為反應物。
實施例540-550 通用步驟 化合物540-550按照下述通用步驟制備。化合物539與合適的苯胺按照實施例528的步驟縮合，形成相應的N-(4-甲氧基芐基)酰胺。中間體溴吡啶隨后與N-(3-氨基丙基)咪唑按照實施例531-538的步驟反應，得到相應的二氨基吡啶。按照實施例530所述的步驟除去4-甲氧基芐基，隨后用逆相制備型HPLC純化，得到化合物540-550。


實施例551 2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-4-甲基-5-噻唑羧酸乙酯的制備
化合物551按照與319B相似的方式制備，但是使用2-溴-4-甲基-5-噻唑羧酸乙酯和6-溴-2-氨基吡啶作為反應物。
實施例552和553 化合物552和553利用與制備化合物540-550所述的相似的步驟制備，但是使用化合物551作為起始物。

實施例554 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
將化合物528(0.127g，0.281mmol，1.00當量)和3-[N，N-(叔丁氧羰基)-(3-氨基丙基)咪唑基]-1，3-苯二胺(0.178g，0.563mmol，2.00當量)在0.200mL DMSO中的溶液于封閉的小瓶內在120℃加熱過夜。用逆相制備型HPLC純化后，按照對于化合物530所述步驟去保護，得到標題化合物。
實施例555 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[5-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-硝基苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的制備
在2，4-二氟硝基苯(0.400mL，3.65mmol，1.00當量)的乙腈溶液中加入K2CO3(0.605g，4.38mmol，1.20當量)，隨后加入固體的2-氨基-5-噻唑羧酸乙酯(0.628g，3.65mmol，1.00當量)。將此多相混合物密封并在120℃加熱過夜。將溶液過濾后減壓濃縮。經快速色譜分離純化，得到2-[(3-氟-6-硝基-1-苯基)氨基]-5-噻唑羧酸乙酯，為黃色固體(9％)。此中間體與2-氯-6-甲基苯胺按照對化合物528所述的步驟偶合，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[3-(氟-6-硝基-1-苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(21％)。標題化合物通過此中間體與過量的N-(3-氨基丙基)咪唑在80℃反應后經逆向制備型HPLC純化合成。
實施例556-566 通用步驟 化合物556-566按照下述的通用步驟制備。將2-溴-N-[2-氯-6-甲基苯基]-5-噻唑甲酰胺319A、一種苯胺(1當量)、1.0N鹽酸(0.5當量)在正丁醇中的混合物于封閉的瓶中在120℃加熱過夜。用甲醇將其稀釋，產物用制備型HPLC分離(YMC S5 ODS 30×100mm柱，用由兩種溶劑混合物構成的梯度洗脫(混合物A10％ MeOH，90％水和0.1％ TFA；混合物B90％ MeOH，10％水和0.1％ TFA))。對于被羧酸基取代的苯胺，反應混合物用1NNaOH水溶液(5當量)處理過夜，然后用HPLC對產物作最終純化。“HPLC Ret Time”是在以下條件下的HPLC保留時間YMC S5 ODS 4.6×30mm(對于556-560)或YMC S7ODS 3×50mm柱(對于561-566)，2分鐘梯度，由100％溶劑A(10％ MeOH，90％ H2O，0.1％ TFA)開始，至100％溶劑B(90％ MeOH，10％ H2O，0.1％ TFA)，流速5mL/分，λ＝220nM。



實施例567 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-4-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
將1-溴-3-氯丙烷(10mL，0.10mmol)、咪唑(6.81g，0.10mmol)在乙醇鈉乙醇溶液(41.3mL，21wt％，1.1mmol)中的混合物加熱回流1小時。冷卻到室溫后，將其過濾，濾餅用乙醇洗。從濾液中除去溶劑，得到油狀的3-氯-1-(咪唑-1-基)丙烷粗品。將一部分氯化物粗品(1.07g，7.40mmol)加到4-硝基苯并咪唑(1.09g，6.66mmol)和NaH(293mg，60％油分散體，8.14mmol)在DMF(15mL)中的混合物中。在60℃加熱過夜后，在75℃加熱3小時，然后除去溶劑。殘余物分配在水和10％MeOH/DCM之中。分離出有機相，干燥(Na2SO4)，除去溶劑。徑向色譜法(4mm硅膠板，用含2、3、4...10％ MeOH的DCM階式梯度洗脫)，得到主產物1-[3-咪唑-1-基丙基]-4-硝基苯并咪唑固體(513mg，28％)。將該物質(250mg)和10％鈀/碳(200mg)在EtOH(10mL)中的混合物在氫氣氛(氣瓶)下激烈攪拌1小時。過濾除去催化劑，減壓去除溶劑，得到4-氨基-1-[3-咪唑-1-基丙基]苯并咪唑粗品固體。將一部分該物質(46mg，0.19mmol)加到319A(63mg，1.0當量)、鹽酸(0.24mL，1.0M，1.25當量)和正丁醇(1mL)的混合物中，在密封瓶中于120℃下加熱44小時。冷卻到室溫后，利用制備型HPLC分離出567(HPLC保留時間(YMC ODS S5 4.6×30mm)1.20分)。
實施例568 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1H-吲唑-6-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
將1-溴-2-氯乙烷(4.6mL，0.055mol)、咪唑(3.40g，0.050mol)在NaOEt乙醇溶液(19mL，21wt％，1當量)中的混合物加熱回流2小時。冷卻到室溫后，將反應混合物過濾，濾餅用乙醇洗。除去濾液中的溶劑，得到粗制的2-氯-1-(咪唑-1-基)乙烷。一部分氯化物粗品(2.24g，17.2mmol)加到6-硝基吲唑(1.63g，10.0mmol)、K2CO3(1.50mg，1.1當量)和KI(1.70g，1.1當量)在DMF(15mL)中的混合物中。在70℃加熱過夜，然后在90℃加熱4小時，除去溶劑。殘余物分配在水和5％ MeOH/DCM混合物中。分離出有機相，干燥(Na2SO4)，除去溶劑。徑向色譜法(4mm硅膠板，用含0、1、2％ MeOH的DCM的階式梯度洗脫)得到659mg 1-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑和450mg異構形式的2-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑。將1-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑(650mg)和10％鈀/碳(600mg)在乙醇(10mL)中的混合物在氫氣氛(氣瓶)下激烈攪拌過夜。過濾除去催化劑，減壓去除溶劑，得到粗制的6-氨基-1-[2-咪唑-1-基乙基]吲唑固體。將該物的一部分(68.1mg，1.5當量)加到556(99.3mg，0.300mmol)、鹽酸(0.45mL，1.0M，1.5當量)和正丁醇(1.5mL)的混合物中。將其在密封瓶中于120℃加熱44小時。冷卻至室溫后，利用制備型HPLC分離出化合物568(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.31分)。
實施例569 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2H-吲唑-6-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
由異構的2-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑開始，按照與568相同的方式，制備出569(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.28分)。
實施例570 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
和 實施例571 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
由5-硝基苯并咪唑和甲基碘出發，按照與化合物557和558相同的方式制備570(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.23分)和571(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.23分)。
實施例572 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
將2-氯-5-硝基苯并咪唑(985mg，5.0mmol)和1-(3-氨基丙基)咪唑(1.8mL，3當量)在甲苯(15mL)中的混合物加熱回流5小時。將反應混合物分配在EtOAc和鹽水中以形成沉淀，過濾收集沉淀。將該物質快速色譜分離(硅膠；用含1、2、3...10％ MeOH的DCM混合物階式梯度洗脫)，得到固體2-[3-[咪唑-1-基]丙氨基]-5-硝基苯并咪唑(550mg)。將此物質與10％ Pd/碳(550mg)混合，懸浮于乙醇中，在氫氣氛(氣瓶)下攪拌過夜。過濾除去催化劑，減壓去除溶劑，得到粗制的5-氨基-2-[3-咪唑-1-基丙氨基]苯并咪唑固體。將一部分該物質(77mg，0.30mmol)加到319A(99mg，1.0當量)、鹽酸(0.60mL，1.0M，2當量)和正丁醇(1.5mL)的混合物中。在密封瓶內于120℃加熱20小時。冷卻至室溫后，利用制備型HPLC分離出572(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.20分)。
實施例573 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-(4-嗎啉基甲基)-1H苯并咪唑-5-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
將3，4-二氨基硝基苯(15.3g，0.10mol)和氯乙酸(14.18g，1.5當量)在5.0N鹽酸(80mL)中的混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，反應混合物經硅藻土過濾，濾液在0℃貯存2天。收集形成的晶體并且自乙醇和水的混合物中重結晶，得到7.2g 2-氯甲基-5-硝基苯并咪唑的鹽酸鹽。將一部分該鹽(528mg，2.13mmol)和嗎啉(1.31mL，7當量)在甲苯(15mL)中加熱回流4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物過濾，濾餅用甲苯洗。除去濾液中的溶劑，得到油狀的2-[N-嗎啉基甲基]-5-硝基苯并咪唑粗品。將一部分該物質(657mg)和10％鈀/碳(650mg)在乙醇(10mL)中于氫氣氛(氣瓶)下攪拌過夜。過濾除掉催化劑，去除溶劑，得到油狀的5-氨基-2-[N-嗎啉基甲基]苯并咪唑粗品。將該物質的一部分按照對化合物570所述與556偶合，得到573(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)0.92分)。
實施例574 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
由咪唑和2-氯甲基-5-硝基苯并咪唑出發，按照與化合物570相同的方式，制備化合物574(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.17分)。
實施例575 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[5-(1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]氨基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
將3-硝基苯胺(2.91g，21.1mmol)和2，5-二溴吡啶(5.0g，1當量)的混合物在185℃加熱1小時。冷卻至室溫后，將固體破碎，用飽和NaHCO3水溶液和10％ MeOH/DCM的混合物處理。過濾收集懸浮的固體，用少量10％ MeOH/DCM洗，然后用水洗，干燥后得到3.72g N-[5-溴吡啶-2-基]-5-硝基苯胺粗品。將一部分該物質(500mg，1.70mmol)與咪唑(116mg，1當量)、CuI(81mg，0.25當量)和K2CO3(235mg，1當量)在DMF(2mL)中混合，于130℃下加熱2天。冷卻至室溫后，除去溶劑，殘余物分配在水和20％ MeOH/DCM混合物中。取出有機相，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到N-[5-咪唑-1-基]吡啶-2-基]-5-硝基苯胺粗品固體。將其用10％鈀/碳(650mg)在EtOH中在氫氣氛下處理1.5小時。除去催化劑和溶劑，得到粗制的N-[5-咪唑-1-基]吡啶-2-基]-5-氨基苯胺。用徑向色譜法純化(4mm硅膠板，用含1、2、3...6％ MeOH的DCM階式梯度洗脫)。該苯胺隨后與319A按對于570所述進行偶合，得到575(HPLC保留時間(YMC ODS S5 4.6×30mm)1.42分)。
實施例576 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
和 實施例577 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
將3-硝基苯酚(837mg，6.02mmol)、1-氯-3-[咪唑-1-基]丙烷(871mg，1當量)、K2CO3(3.3g，4當量)和NaI(1.0g，1.1當量)在DMF中的懸浮液于120℃加熱6小時。冷卻到室溫后，將反應混合物過濾，濾餅用DMF洗。除去濾液中的溶劑，殘余物色譜分離(徑向色譜；4mm硅膠板，用含0、1、2.5、5、7.5％ MeOH的DCM階式梯度洗脫)，得到400mg3-[3-咪唑-1-基丙氧基]硝基苯。將其用10％鈀/碳(400mg)在乙醇中于氫氣氛下處理4小時。除去催化劑和溶劑，得到3-[3-咪唑-1-基丙氧基]苯胺，然后如對570所述地與319A偶合，得到576(HPLC保留時間(YMC ODS S5 4.6×30mm)1.33分)。由4-硝基苯酚和1-氯-3-[咪唑-1-基]丙烷出發，按照與576相似的步驟，得到577(HPLC保留時間(YMC ODS S5 4.6×30mm)1.42分)。
實施例578 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
由2-甲氧基-4-硝基苯酚和1-氯-3-[咪唑-1-基]乙烷出發，按照與576相似的方式，制備化合物578(HPLC保留時間(YMC ODS S54.6×30mm)1.35分)。
實施例579 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]磺酰基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
和 實施例580 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]磺酰基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
室溫下向3-硝基苯磺酰氯(1.5g，6.77mmol)的THF(20mL)溶液中加入3-咪唑-1-基丙胺(2.04mL，2.5當量)。1小時后除去溶劑，殘余物分配在水和10％ MeOH/DCM混合物中。分離出有機相，用水洗，干燥(Na2SO4)。粗制的N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-3-硝基苯磺酰胺在THF(60mL)中用10％鈀/碳(2g)在氫氣氛下處理過夜。依次除去催化劑和溶劑，得到3-氨基-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]苯磺酰胺粗品，將其按照對570所述與319A偶合，得到579(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.22分)。由4-硝基苯磺酰氯和3-(咪唑-1-基)丙胺出發，按照與579相似的方式，得到580(HPLC保留時間(YMC ODS S7 3×50mm)1.21分)。
權利要求
1.一種下式I的化合物或其鹽
其中
Z是一個單鍵；
X1和X2一起形成＝O；
R1是
(1)氫或R6，
其中R6是C1-C12烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基C1-C12烷基、C3-C12環烯基、C3-C12環烯基C1-C12烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C12烷基、4-15元雜環基或4-15元雜環C1-C12烷基，它們均為未被取代的或被Z1、Z2和一或多個Z3基團取代；
(2)-OH或-OR6；
(3)-SH或-SR6；
(4)-C(O)2H，-C(O)qR6，或-O-C(O)qR6，其中q是1或2；
(5)-SO3H或-S(O)qR6，
(6)鹵素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NR7R8；
(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；
(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；
(12)-P(O)(OR6)2；
R2是氫、R6、-Z4-R6或-Z13-NR7R8；
R3是-Z4-R6，其中Z4是一個單鍵而R6是未被取代的或被Z1、Z2和一個或多個Z3基團取代的4-15元雜芳基；
R4和R5
(1)彼此獨立地是氫或R6；
(2)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；
(3)-N(R9)Z4R6；或
(4)與它們所連接的氮原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和的雜環，該雜環是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代，并與一個本身是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代的苯環稠合或未與其稠合；
R7、R8、R9、R10、R11和R12
(1)彼此獨立地是氫或R6；
(2)R7和R8合起來是與它們所連接的氮原子構成一個3至8元飽和或不飽和環的亞烷基、亞烯基或雜烷基，該環是未被取代的或被Z1、Z2和Z3取代；或
(3)R9、R10和R11中的任何兩個合起來是與它們所連接的氮原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環的亞烷基或亞烯基，該環是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代；
Z1、Z2和Z3彼此獨立地是
(1)氫或Z6，其中Z6是(i)C1-C12烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基C1-C12烷基、C3-C12環烯基、C3-C12環烯基C1-C12烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C12烷基、C1-C12烷基C6-C14芳基、C3-C12環烷基C6-C14芳基、4-15元雜環基或4-15元雜環C1-C12烷基；(ii)被一個或多個相同或不同的基團(i)取代的基團(i)；或(iii)基團(i)或(ii)，其本身又被一個或多個以下關于Z1、Z2和Z3的定義的基團(2)至(16)所取代；
(2)-OH或-OZ6a；
(3)-SH或-SZ6a；
(4)-C(O)qH，-C(O)qZ6a或-O-C(O)qZ6a；
(5)-SO3H，-S(O)qZ6a；或-S(O)qN(Z9)Z6a；
(6)鹵素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ7Z8；
(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8；
(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6a；
(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H；
(13)氧代基；
(14)-O-C(O)-Z6a；
(15)Z1、Z2和Z3中的任何兩個合起來是與它們所連接的原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環的亞烷基或亞烯基；或
(16)Z1、Z2和Z3中的任何兩個合起來是-O-(CH2)r-O-，其中r是1至5，與它們所連接的原子一起構成一個4-8元環；
Z4和Z5彼此獨立地是
(1)一個單鍵；
(2)-Z11-S(O)q-Z12-；
(3)-Z11-C(O)-Z12-；
(4)-Z11-C(S)-Z12-；
(5)-Z11-O-Z12-；
(6)-Z11-S-Z12-；
(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；或
(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；
Z6a是(i)C1-C12烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基C1-C12烷基、C3-C12環烯基、C3-C12環烯基C1-C12烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C12烷基、C1-C12烷基C6-C14芳基、C3-C12環烷基C6-C14芳基、4-15元雜環基或4-15元雜環C1-C12烷基；(ii)被一個或多個相同或不同的基團(i)取代的基團(i)；或(iii)基團(i)或(ii)，其本身又被一個或多個以下基團(2)至(14)所取代；
(2)-OH或-OZ6b；
(3)-SH或-SZ6b；
(4)-C(O)qH，-C(O)qZ6b或-O-C(O)qZ6b；
(5)-SO3H，-S(O)qZ6b；或-S(O)qN(Z9b)Z6b；
(6)鹵素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ7bZ8b；
(10)-Z4-N(Z9b)-Z5-NZ7bZ8b；
(11)-Z4-N(Z10b)-Z5-Z6b；
(12)-Z4-N(Z10b)-Z5-H；
(13)氧代基；
(14)-O-C(O)-Z6b；
Z6b、Z7b、Z8b、Z9b和Z10b彼此獨立地是(i)C1-C12烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基C1-C12烷基、C3-C12環烯基、C3-C12環烯基C1-C12烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C12烷基、C1-C12烷基C6-C14芳基、C3-C12環烷基C6-C14芳基、4-15元雜環基或4-15元雜環C1-C12烷基；(ii)被一個或多個相同或不同的基團(i)取代的基團(i)；
Z7、Z8、Z9和Z10
(1)彼此獨立地是氫或Z6a；
(2)Z7和Z8，或Z6和Z10，合起來是與它們所連接的原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環的亞烷基或亞烯基，該環是未被取代的或被Z6a或Z6a的基團(2)-(14)取代；或
(3)Z7或Z8，與Z9一起，是與它們所連接的氮原子一起構成一個3-8元飽和或不飽和環的亞烷基或亞烯基，該環是未被取代的或被Z6a或Z6a的基團(2)-(14)取代；
Z11和Z12彼此獨立地是
(1)一個單鍵；
(2)未被取代或被1-3個C1-C4烷基取代的C1-C5直鏈亞烷基；
(3)未被取代或被1-3個C1-C4烷基取代的C2-C5直鏈亞烯基；或
(4)未被取代或被1-3個C1-C4烷基取代的C2-C5直鏈亞炔基；和
Z13是
(1)一個單鍵；
(2)-Z11-S(O)q-Z12-；
(3)-Z11-C(O)-Z12-；
(4)-Z11-C(S)-Z12-；
(5)-Z11-O-Z12-；
(6)-Z11-S-Z12-；
(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；
(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；
(9)-C(NR13)-；
(10)-C(CHR14)-；或
(11)-C(C(R14)2)-，
R13是
(1)氰基；
(2)硝基；
(3)-NH2；
(4)-NHO-C1-C12烷基；
(5)-OH；
(6)-NHO-C6-C14芳基；
(7)-NHCOO-C1-C12烷基；
(8)-NHCOO-C6-C14芳基；
(9)-NHSO2-C1-C12烷基；
(10)-NHSO2-C6-C14芳基；
(11)C6-C14芳基；
(12)4-15元雜芳基；
(13)-O-C1-C12烷基；或
(14)-O-C6-C14芳基；
R14是
(1)-NO2；
(2)-COO-C1-C12烷基；或
(3)-COO-C6-C14芳基；
條件是，該化合物不是以下的式(vii)化合物
其中
R3e是吡啶基或嘧啶基，它們未被取代的或被鹵素或烷基取代；
R50和R51各自獨立地是氫，鹵素或烷基；
R52和R53各自獨立地是氫，鹵素，烷基或鹵代烷基；
R54和R56各自獨立地是氫，鹵素，烷基，硝基或氨基；
R55是氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基或烷氧羰基；和
n是0或1。
2.權利要求1的化合物，其中R3是-Z4R6其中Z4是一個單鍵而R6是被至少一個Z3基團取代的4-15元雜芳基，該Z3是C1-C12烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R1是氫或C1-C12烷基，R2和R4獨立地是氫或C1-C12烷基，R5是未被取代的或被Z1、Z2和一個或多個Z3基團取代的C6-C14芳基。
4.一種化合物或其鹽，該化合物選自以下的化合物
[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸酯(1∶1)；
[5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-苯基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1∶1)；
[5-[[苯基氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1∶1)；
[5-[[(2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[[3-甲基-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(4-溴-2，6-二甲基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[[2-甲基-6-(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[[2-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基]氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2-呋喃基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(4-環己基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(環己基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2，3-二氫-1H-茚基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[(2，5-二氫-2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑基]羰基]-L-脯氨酰胺；
[5-[(4-甲酰基-1-哌嗪基)羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基)-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[3-[(二乙基氨基)羰基]-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[(八氫-1-喹啉基)羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑羧酸-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]肼；
[5-[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(1，2-二甲基丙基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2，2-二甲基丙基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[(2-丙炔基氨基)羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[(2-丙烯基氨基)羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[(甲基苯基氨基)羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[[(3，4-二氟苯基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
N-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑基]羰基]-L-亮氨酸甲酯；
5-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑基]羰基]氨基]-4-氧代戊酸甲酯；
[5-[[[2-(乙硫基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[二(3-甲基丁基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[乙基(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑羧酸2-[[(3，5-二氯苯基)氨基]硫代甲基]肼；
[5-[[二(2-乙氧基乙基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[3-[(三氟乙酰基)氨基]-1-吡咯烷基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
2-[[(2，2-二氯-1-甲基環丙基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(環己基乙酰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2，5-二氟苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(5-溴-2-氯苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(3-氰基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[4-(乙酰氨基)-苯甲酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[2-(2-苯乙基)苯甲酰]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(3，5-二甲基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(4-乙烯基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(4-丁基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(4-戊基苯甲酰)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(1-氧代-3-苯氧基丙基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(1-氧代-3-苯丙基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[3-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(2-萘基乙酰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(二苯基乙酰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(2-氯-6-氟苯基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(2-甲基苯基)乙酰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(3-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[([1，1′-聯苯]-4-基乙酰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(1-氧代-4-苯丁基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2-羥基-2-苯基-1-氧代丙基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2-羥基-1-氧代己基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[1-氧代-4-(2-噻吩基)丁基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(3-噻吩基羰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-4-吡啶甲酰胺，N-氧化物；
6-氯-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-3-吡啶甲酰胺；
N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-3-吡啶甲酰胺；
N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-3-喹啉甲酰胺；
4-甲基-2-[[(4-硝基苯基)乙酰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(2，4，6-三氯苯甲酰)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酰]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[4-(4-硝基苯基)-1-氧代丁基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[4-(甲基磺酰基)苯甲酰]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(4-庚基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(2，4-二氟苯基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
(S)-2-[[2-(二丙基氨基)-1-氧代丙基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2-亞聯苯基羰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧丙基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-[[(2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(1-氧代-6-庚烯基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[2-(苯基甲氧基)苯基]乙酰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(3-苯氧基苯基)乙酰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(3，5-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[4-[4-[二(2-氯乙基)氨基]苯基]-1-氧代丁基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-[[4-[[[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]羰基]苯基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯；
4-甲基-2-[[(苯基磺酰基)乙酰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[2-(乙酰氨基)-1-氧代己基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(4-環己基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(4-溴-3-甲基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(2，3-二氟苯基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙酰]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[4-(1，1-二甲基乙基)環己基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N，N-二甲基-N′-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]丁二酰胺；
2-[(1，6-二氧代己基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(1-金剛烷基羰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(4-甲基環己基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(1，7-二氧代辛基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[2-(乙酰基氨基)-4-(乙硫基)-1-氧代丁基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
1，5-二甲基-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-[[[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]羰基]苯甲酸；
N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-6-苯并噻唑甲酰胺；
1-乙基-4-甲基-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-甲基-2-[[3-[(3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)甲基]苯甲酰]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2-呋喃基羰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
[4-甲基-5[[(2-硝基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，苯基甲基酯；
甲基[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，甲酯；
[4-乙基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
[5-[[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯；
2-氨基-N-(2-甲基-6-異丙基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1∶1)；
2-(苯甲酰胺基)-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(苯基乙酰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(乙酰氨基)乙酰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-6-噻唑甲酰胺；
2-氨基-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑硫代甲酰胺；
2-[(4-溴苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(4-硝基苯甲酰)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(4-氰基苯甲酰)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(5-硝基-2-呋喃基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-[[[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯；
2-[(5-異噁唑基羰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(3-呋喃基羰基)氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(2，4-二甲基-5-噻唑基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(5-硝基-3-噻吩基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[4-[(4-氯苯基)硫代]-3-噻吩基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(5-氯-4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[2-(4，5-二氫-4，4-二甲基-2-噁唑基)-3-噻吩基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(2-乙酰基-3-噻吩基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(丙氨基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(環己基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(氯苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(3-氟苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸苯酯；
4-甲基-2-[[[(2-苯乙基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(己基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(二乙基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[甲基(苯甲基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(環己基甲基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(1-苯乙基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(環丙基甲基)丙氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(2-甲基環己基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(4-甲基環己基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(環己基甲基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(1-萘甲基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[二(苯甲基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2，6-二甲基-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-4-嗎啉甲酰胺；
2-乙基-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶甲酰胺；
1-[[[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-哌啶羧酸乙酯；
3，3-二甲基-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶甲酰胺；
1-[[[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]羰基]-4-哌啶羧酸乙酯；
4-甲基-2-[[[(3-甲基-2-哌啶基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
八氫-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-1(2H)喹啉甲酰胺；
3，4-二氫-N-[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-2(1H)-異喹啉甲酰胺；
2-[[[(1，5-二甲基己基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(1-甲基庚基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(2-氟苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(2-甲氧苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(2-乙氧基苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(4-氯苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2-氨乙基)苯氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(3-苯丙基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(環己-1-烯-1-基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[4-(1，1-二甲基乙基)環己基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
3-[[[(3-丁氧丙基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(2-甲氧苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(己基甲氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[1-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(3-氯苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[2-(2-吡啶氧基)乙基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
(E)-2-[[[(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-2-基)甲基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-環己基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(5，6，7，8-四氫-1-萘基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(1-蒽基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-氯-1-萘基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(2-萘基氨基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(1H-吲哚-5-基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(2-吡嗪氨基)羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-6-基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[([1，1′-聯苯]-2-基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-[[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(2-羥乙基)苯基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-甲氧基[1，1′-聯苯]-3-基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(3-乙酰苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-氰基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-己氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-[[[[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸乙酯；
2-[[[(4-癸基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(4-丙苯基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[4-[[(5-甲基-3-異噁唑基)氨基]磺酰基]苯基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-[[[[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸丁酯；
2-[[(1-異喹啉基氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[2-[(苯甲基)硫代]苯基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[4-[(5-苯氧基戊基)氧]苯基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[5-(1，1-二甲基丙基)-2-甲氧基苯基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(1，2-二氫-5-苊基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[2-(4-嗎啉基)苯基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[2-(1-哌啶基)苯基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2-溴-5-甲氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[2-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(3-溴-2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(4-甲氧丁基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(3，3-二甲基丁基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(2-甲基丁基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[(3-甲基丁基)氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(2-甲氧乙基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[[[2-(甲硫基)乙基]氨基]羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-2-萘基-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(3-羥基-2-萘基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)--4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(3-溴-2，4，6-三甲基苯基)-2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
3-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-[2，6-二甲基-3-(1-甲基乙基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-溴-4，6-二甲基苯基)-2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
3-[[[2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑基]羰基]氨基]-4-甲基-2-噻吩羧酸甲酯；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2-甲基-6-喹啉基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(4-甲氧基-2-萘基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2-甲基-1-萘基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-[4-(二甲基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(6-甲基-5-喹啉基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-[2-(2-羥乙基)-6-甲基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-溴-3，4，6-三甲基苯基)-2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-乙酰基-6-羥苯基)-2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
[4-[[[2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑基]羰基]氨基]-2，3，5，6-四甲基苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯基)-2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-[5-(乙酰氨基)-2，4-二甲基苯基]-2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(丁氨基)羰基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[(甲磺酰)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
4-甲基-2-[[(苯基氨基)硫羰基]氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(乙氨基)羰基]氨基]-4—甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環丙基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-氨基-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-噠嗪基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環丙基羰基)氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[(2-呋喃基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[(3-噻吩基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[(3-呋喃基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
反-N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[(2-苯基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[(2-甲基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環丁基羰基)氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環戊基羰基)氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-氧丙基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-氧丁基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-乙基-1-氧丁基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(1-苯基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(1-甲基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(2，2-二氯-1-甲基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(2-甲基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(1-羥基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(2，2，3，3-四甲基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(1-氰基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環丁基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環戊基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環己基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(苯基乙酰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(環己基乙酰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-吡啶基乙酰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-吡啶基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3-吡啶基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-吡啶基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3-噻吩基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-呋喃基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3-呋喃基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
反-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(2-苯基環丙基)羰基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-甲基-1-氧代戊基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(環丙基羰基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(環丙基羰基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-[(環丙基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
[4-[2-氧代-2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]乙基]-2-噻唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
2-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-噻唑乙酰胺；
5-氨基-2-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲酰胺；
2-氨基-5-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶甲酰胺；
[4-甲基-5-[[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噁唑基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
2-氨基-4-甲基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噁唑甲酰胺，三氟乙酸鹽(1∶1)；
3-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-吡啶甲酰胺；
3-氨基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-吡啶甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
2-[(6-氨基-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-丙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-乙基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-吡啶基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-氨基-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-乙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-丙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-溴-5-甲基-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(2-氨基-3-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-氨基-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-吡啶基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-吡啶基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-3-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-氯-3-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3，5-二甲基-2-吡嗪基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3-乙基苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3，5-二甲基苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-乙基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-吡嗪基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-氨基苯基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3-羥基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-溴苯基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-(苯基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-(甲基苯基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-吡啶基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-氨基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(6-乙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(6-丙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(2-氨基-3-吡啶基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-氨基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-[[6-(4-嗎啉基)-3-噠嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-氯-3-噠嗪基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-噠嗪基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-氨基苯基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-溴苯基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-(2-吡啶基氨基)-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-乙基-2-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-氯-3-吡啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(4-甲基-2-嘧啶基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-(2-吡嗪基氨基)-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(6-氯-2-吡嗪基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[(3，5-二甲基-2-吡嗪基)氨基]-N-(2，4，6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[甲基][3-(甲基氨基)丙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[[2-(四氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[(2-1H-咪唑-4-基乙基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[(2R)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]氨基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[(2S)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]氨基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[(2S)-2-(氨基羰基)-1-吡咯烷基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(2-羥乙基)氨基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
1-[6-[[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]-2-甲基-4-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[3-(乙酰氨基)-1-吡咯烷基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(四氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(3-1H-咪唑-1-基丙基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(2-羥乙基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(2-1H-咪唑-1-基乙基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-嗎啉基)-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基]-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-嗎啉基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(3-羥基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(1H-咪唑-1-基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(3-羥基-1-吡咯烷基)-3-噠嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(1H-咪唑-1-基)-3-噠嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(甲基氨基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(3-羥基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(環丙基氨基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(4-嗎啉基)-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-2-吡嗪基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[3-[[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-2-吡嗪基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(環己基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(甲氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(環丙基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(苯甲基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(甲氧基甲基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-羥甲基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-嗎啉基甲基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[(2-1H-咪唑-4-基乙基)氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[(3-1H-咪唑-1-基丙基)氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′1-[[6-[[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基]-4-嘧啶基]甲基]-4-哌啶甲酰胺；
′2-[[6-[[[2-(2-乙酰氨基)乙基]氨基]甲基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-萘基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-喹啉氨基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-異喹啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-喹喔啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[2-甲基-6-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-苯基-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)甲基氨基]-N-(2-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-(2-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)甲基氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-5-噻唑甲酰胺；
N，N-(2-氯-6-甲基苯基)-(4-甲氧基芐基)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[4-(1H-咪唑-1-基)丁基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[5-(1H-咪唑-1-基)戊基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[6-(1H-咪唑-1-基)己基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[(3-1H-咪唑-1-基丙基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-(4-苯氧基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(4-氯苯基)-2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-[1-(苯甲基)-1H-咪唑-5-基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-乙基苯基)-2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，4-二甲氧基苯基)-2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-苯基-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-(2-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯苯基)-2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2，6-二乙基苯基)-2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酰胺；
′2-[[6-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-4-甲基-N-[1-(苯甲基)-1H-吲唑-5-基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[5-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-硝基苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-甲氧苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3-甲氧苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-甲氧苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-(4-嗎啉基)苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(羧甲基)苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(3-羧丙基)苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-(羧甲基)苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-4-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1H-吲唑-6-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2H-吲唑-6-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-(4-嗎啉基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[5-(1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]氨基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]磺酰基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；和
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]磺酰基]苯基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
5.下式的化合物及其鹽
6.權利要求5的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。
7.權利要求6的應用，其中所述藥物是用于治療固體腫瘤的藥物。
8.一種用于治療蛋白酪氨酸激酶有關的病癥的藥物組合物，該組合物包含權利要求5的化合物和它的可藥用的賦形劑或載體。
9.權利要求5的化合物在制備用于治療蛋白酪氨酸激酶有關的病癥的藥物中的應用。
10.權利要求9的應用，其中將該化合物與至少一種另外的治療劑一起使用，該治療劑由以下的治療劑中選出
環孢菌素A；CTLA4-Ig；選自以下的抗體抗-ICAM-3、抗-IL-2受體(抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86和單克隆抗體OKT3；阻斷CD40和gp39相互作用的試劑；由CD40和gp39構成的融合蛋白；NF-kB功能的抑制劑；非甾族消炎藥(NSAID)；類固醇；金化合物；抗增生劑；FK506(藤霉素，Prograf)；霉酚酸莫菲替克；細胞毒素藥物；TNF-α抑制劑；抗-TNF抗體或可溶性TNF受體；雷帕霉素；Ieflunimide；環加氧酶-2-抑制劑；紫杉醇，順鉑，卡鉑，阿霉素，洋紅霉素，道諾紅霉素，氨喋呤，氨甲喋呤，甲喋呤，絲裂霉素C，ecteinascidin 743，波福霉素，5-氟尿嘧啶，6-巰基嘌呤，吉西他濱，阿糖胞苷，鬼臼毒素，依托泊苷，磷酸依托泊苷，鬼臼噻吩苷，抗瘤氨酸，長春堿，長春新堿，異長春堿，epothilone，長春地辛，環氧長春堿。
全文摘要
本文公開了新的環形化合物及其鹽，含這類化合物的藥物組合物，及用這些化合物治療蛋白酪氨酸激酶有關的疾病(例如免疫學和腫瘤學病癥)的方法。
文檔編號A61P19/02GK101481359SQ20081018179
公開日2009年7月15日 申請日期2000年4月12日 優先權日1999年4月15日
發明者J·達斯, R·帕德馬納哈, 平 陳, D·J·諾里斯, A·M·P·多維科, J·C·巴里斯, J·維特亞克 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司