專利名稱：：一種穩定的普伐他汀藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的普伐他汀藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：普伐他汀，化學名為(+)—(3R,5R)—3，5—二羥基一7—[(lS,2S,6S，8S，8Ar)—6—羥基一2—甲基一8—[(S)—2—甲基丁基氧代]一l,2,6，7,8a—六氫一l一萘基]庚酸，及其藥學上可接受的鹽。具體結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>普伐他汀或普伐他汀鈉是相對極化和親水的。它對熱、光和濕度敏感。它還對低pH值環境敏感，它在pH3或更低的條件下很不穩定，如在胃中(pH1.2，37°C)30分鐘90%以上的藥物發生降解，在此環境中羥基被降解形成內酯或其他的異構體，主要是惰性的3—a—羥基一異普伐他汀。降解形成內酯結構如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>普伐他汀的這種酸不穩定性降低了其生物利用度并導致普伐他汀在口服用藥后的降解。這對于須長期服用藥物以治療或防治血液膽固醇水平增高，降解后的低純度藥物中的雜質會導致各種不良反應的發生。提高藥物微環境的pH是穩定藥物的主要方法之一，并且在此方面，也有較多的研究。CN02809354.2公開了一種普伐他汀的穩定的藥物制劑，它通過添加硬脂酰延胡索酸鈉，由此形成pH值在6.5和8.5之間的水分散系組合物，但其選用的硬脂酰延胡索酸鈉為疏水性物質，很難在較短時間內即使得局部pH達到較高值以抵抗藥物對低pH的敏感性，對活性物質的穩定性和生物利用度會存在一定影響。并且，普伐他汀及其鹽只有在微環境中的pH至少為8以上時才具有高穩定性，該專利所能實現的微環境中pH僅為8左右，甚至更低,故其在儲存過程中仍會生成較多的有關物質。CN02151239.6公開了一種以氨基酸及氨基酸鹽為穩定劑的普伐他汀制劑。其水懸浮液pH值為6.08.9，而普伐他汀及其鹽只有在微環境中的pH至少為8以上時才具有高穩定性，故，當以氨基酸及氨基酸鹽用為穩定劑時，只有呈堿性的氨基酸或氨基酸鹽才可能達到穩定普伐他汀的作用。同時，氨基酸或氨基酸鹽作為穩定劑時，在存貯過程中制劑會發生變色。這不僅對制劑外觀產生影響，也會對制劑質量產生影響。CN99814403.7公開了一種以加入緩沖劑作為普伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑藥物的穩定劑，使藥物在含水介質中的pH達7-ll。但大多數pH緩沖劑在藥學上是有限制使用的，雖在較小用量范圍內是可用的，但在臨床上仍會引起較多的不良反應。這在本專業內是可以顯見的。CN89101911.1公開了一種以普端維替丁(pravastatin,即普伐他汀)作為活性成分的藥物組合物，它通過加堿化劑如堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或氫氧化銨于含普端維替丁中，該藥物組合物的水分散液的pH至少為9。它為保持堿性環境以減輕藥物對低pH的敏感，提高了藥物的穩定性。但是，堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化銨具有較強堿性，即使是少量溶解分散都會在局部釋放出大量的熱量，并使局部呈較強的堿性環境，這對胃粘膜有較大刺激性并會造成損害，對胃粘膜有損傷的患者尤為顯著。而且這些金屬離子對人體機能也會產生一定影響，甚至會影響到活性成分的生物利用度，特別是那些對這些金屬離子存在限制吸收的患者，更是明顯。商品名為普拉固@的市售普伐他汀制劑加入了氧化鎂作穩定劑。氧化鎂在臨床上可作為滲透性輕瀉劑和鎂補充劑，因而過多的應用氧化鎂而導致的不良反應也是顯見的。
發明內容本發明公開了一種具有較好的穩定性和生物利用度的普伐他汀的藥物組合物，可使活性物質普伐他汀長期貯存處于穩定狀態且避免了現有技術中的上述缺陷。本發明通過加入一定量的葡甲胺，其穩定性得到顯著的提高，并且使普伐他汀藥物組合物在水分散的pH至少在8以上。本發明的藥物組合物由普伐他汀、葡甲胺及藥用輔料組成。本發明所述的普伐他汀可以是普伐他汀游離體，也可以是普伐他汀的鈉鹽，還可以是普伐他汀的其它藥用鹽。普伐他汀或是普伐他汀鈉與葡甲胺的重量比優選5:11:1.5。更優選4:11:1。研究發現，采用葡甲胺添加劑后，普伐他汀制劑的穩定性明顯強于其他添加劑制成的制劑，其降解產物明顯降低。下面是一些對比試驗表1對比試驗配方成分對比實例1對比實例2對比實例3對比實例4重量％(W/W)重量％(W/W)重量％(W/W)重量％(W/W)普伐他汀鈉8%8%8%8%精氨酸6%氧化鎂6%磷酸氫二鈉6%葡甲胺6%微晶纖維素26%26%26%26%乳糖53%53%53%53%聚乙烯吡咯烷酮K303%3%3%3%交聯聚乙烯吡咯烷酮3%3%3%3%硬脂酸鎂1%1%1%1%表1選取四個實例，在主藥普伐他汀鈉和藥用輔料如微晶纖維素等的用量相同的情況下，改變添加劑組分，分別用葡甲胺、精氨酸、氧化鎂、磷酸氫二鈉作為添加劑，將上述組分制備成片劑，進行穩定性試驗，結果如下表2未包裝裸片置6(TCRH75n/。高破壞試驗檢測項目對比實例1對比實例2對比實例3對比實例4o天10天o天10天o天10天o天10天降解產物0.21%1.77%0.44%1.83%0.17%1.68%0.0%0.0%外觀顏色無變色變色無變色無變色無變色無變色無變色無變色表3經鋁塑包裝后置4(TCRH75。/。條件下進行加速試驗檢測項目對比實例1對比實例2對比實例3對比實例46個月6個月6個月6個月降解產物2.36%2.32%2.18%0.0%外觀顏色變色無變色無變色無變色5由以上結果可知，本發明采用葡甲胺作為普伐他汀的添加劑后，經高破壞試驗10天和加速實驗6個月后基本上沒有檢測到其降解形成的內酯產物，外觀顏色也無明顯變色現象，說明與現有技術對比，本發明明顯提高了普伐他汀的穩定性。本發明還對葡甲胺適合的量作了進一步的研究，以同樣的輔料組成及重量的條件下，采用不同的普伐他汀和葡甲胺的重量比，未包裝裸片置6(TCRH75y。高破壞試驗10天，結果如表4顯示，當普伐他汀和葡甲胺的重量配比為5:11:1.5時藥物組合物比較穩定，當普伐他汀和葡甲胺重量配比4:11:1時，效果最優。表4不同的普伐他汀和葡甲胺的重量比制劑的穩定性試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>普伐他汀和葡甲胺通過添加藥用輔料可制成適合口服的給藥形式，優選片劑、膠囊劑、顆粒劑等。所述藥用輔料選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、表面活性劑、成膜材料中的一種或幾種稀釋劑如乳糖、微晶纖維素、纖維素、甘露醇、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、淀粉、改性淀粉、碳酸鈣、葡聚糖、蔗糖等。稀釋劑的量可為藥物組合物總量的10%85%，優選20%70%。粘合劑如淀粉，糊精、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素，羥乙基纖維素、羧甲纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、西黃蓍膠等。粘合劑的量可為藥物組合物總量的0.5%10%，優選1%7%。崩解劑如羧甲纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、淀粉等。崩解劑的量可為藥物組合物總量的1%20%，優選1%15%。助流劑或抗粘劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、棕櫚酸、二氧化硅等。助流劑或抗粘劑的量可為藥物組合物總量的0.1%10%，優選0.2%10%。另外，如果需要，該藥物組合物還可包括表面活性劑如聚山梨醇酯、月桂酰硫酸鈉等，調味劑，著色劑及其他藥劑學常用輔料如香味劑，吸附劑等。如果是包薄膜衣片劑形式，此薄膜衣可選自以下至少一種成膜材料如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素；可選自至少一種增塑劑如聚乙醇；及其他薄膜衣常用輔料如二氧化鈦，滑石粉，及其它色素，拋光劑等。本發明的藥物組合物的制備方法可用藥劑學上常規的方法制備。具體實施例方式實施例1成分重量％(w/w)普伐他汀鈉12%微晶纖維素48%交聯羧甲基纖維素鈉33%葡甲胺5%膠態二氧化硅0.5%硬脂酸鎂1.5%制備方法a將普伐他汀鈉，微晶纖維素，2/3的交聯羧甲基纖維素鈉，葡甲胺混合；b將以上混合物于V型混合器中混合均化；C將以上均化混合物于干式造粒機造粒；d將剩余交聯羧甲基纖維素鈉混合，再加入膠態二氧化硅，硬脂酸鎂混合均化；e將以上混合物壓片。本實施例產品經鋁塑包裝后放置于室溫條件下24個月，降解產物僅為0.17%，外觀性狀無變色發生。結果表明，所制得樣品質量穩定，經長期貯存后仍能保證良好的質量。實施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>a將普伐他汀鈉，微晶纖維素，乳糖，葡甲胺混合；b將以上混合物于V型混合器中混合均化；c將聚乙烯吡咯垸酮K30，交聯聚乙烯吡咯烷酮加入以上V型混合器混合，再加入硬脂酸鎂混合均化；d將以上混合物壓片。本實施例產品經鋁塑包裝后放置于室溫條件下24個月，降解產物僅為0.13%，外觀性狀無變色發生。結果表明，所制得樣品質量穩定，經長期貯存后仍能保證良好的質量。實施例3成分重量％(w/w)普伐他汀20%乳糖60.2%葡甲胺20%交聯羧甲基纖維素鈉3%二氧化硅0.8%硬脂酸鎂1%制備方法同實施例1。本實施例產品經鋁塑包裝后放置于室溫條件下24個月，降解產物僅為0.19%，外觀性狀無變色發生。結果表明，所制得樣品質量穩定，經長期貯存后仍能保證良好的質量。權利要求1、一種含普伐他汀的藥物組合物，其特征是由普伐他汀、葡甲胺及藥用輔料組成。2、權利要求l的藥物組合物，其中普伐他汀是普伐他汀的鈉鹽。3、權利要求1或2的藥物組合物，其中普伐他汀與葡甲胺的重量比為5:11:1.5。4、權利要求3的藥物組合物，其中普伐他汀與葡甲胺的重量比為4:11:1。5、權利要求l的藥物組合物，其中藥用輔料選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、表面活性劑、成膜材料中的一種或幾種。全文摘要本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的普伐他汀藥物組合物及其制備方法。其特征是本發明通過加入一定量的葡甲胺，使普伐他汀藥物組合物的穩定性得到顯著的提高，高破壞性試驗及長期貯存顯示，本發明的普伐他汀藥物組合物其內酯降解產物極微。文檔編號A61K31/21GK101461799SQ200810242899公開日2009年6月24日申請日期2008年12月31日優先權日2008年12月31日發明者廖志勇,李遠福,王衣谷申請人:蘇州中化藥品工業有限公司