專利名稱：一種水飛薊賓高效長效制劑及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種高效長效藥物制劑及其制備方法，特別是一種72小時緩釋的水飛 薊賓高效長效緩釋片及其制備方法。
背景技術：
水飛薊賓(Silybin, SLB)是從菊科植物水飛薊(Silybum腿rianus)果實中提取 分離得到的黃酮類化合物，因其具有明顯的保護和穩定肝細胞作用，對各種肝臟疾病都 有不同程度的治療作用，現已成理想的肝損傷修復藥物，臨床上廣泛用于治療急慢性肝 炎、肝纖維化和早期肝硬化等肝病[參見FloraK， HahnM， RahnH， et al. Milkthisle (silybum marianum) for the therapy of live disease. 如/ 6"as加e"tero7, 1998， 93 (13) :139.]。由于SLB難溶于水，普通口服制劑生物利用度較低，近期有關SLB新
劑型與新制劑研究集中于提高其口服制劑的生物利用度，如，制成卵磷脂復合物、固體 分散體、環糊精包合物等[參見GiacomelliS, Gallo D， ApollonioP, et al. Silybin and its bioavailable phospholipid complex(IdB皿6)potentiate in vitro and in vivo the activity of cisplatin. "/e 5c力2002, 70(12): 1447;李鳳前，胡晉紅， 朱全剛.水飛薊賓固體分散體中總黃酮的測定.中草藥，2002, 33(1): 31;李鳳前，胡 晉紅，王慧，等.PEG6000固體分散體系對難溶性藥物水飛薊素的增溶作用與晶格變化 的關系.藥學學報，2002， 37(4) :294; Lirussi F， Beccarello A， Zanette G, et al. Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease. Efficacy study of a new preparation of an anti-oxidant agent, "j'a6e"淑r淑減2003， 15(4) :222.]
固體分散技術由于其制備方法簡單，增溶效果顯著等優點，應用較為廣泛[參見-鄧莉等.水飛薊賓固體分散體的制備及體外溶出研究.第二軍醫大學學報.2000， 21 (10): 961.; Zhen-ping Wei， Shi-rui Mao, Dian-zhou Bi， et al. Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004， 13(4): 254. ; FudeCui, Mingshi Yang, Yanyan Jiang. Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersionstructure by quasi-emulsion solvent diffusion method. /0"/77aJ Co/7^ro7Jec/ yfe/ea e， 2003， 97(3): 375.]。難溶性藥物制備成固體分散體后，可以增加藥物的溶 解度與溶出速率，改善藥物的吸收，提高生物利用度，但仍存在頻繁給藥、峰谷濃度波 動較大等缺點。緩控釋制劑具有減少用藥總劑量和用藥次數、避免血濃峰谷現象、降低 毒副作用、提高病人順應性等優點，在臨床上應用日益廣泛。將難溶性藥物增溶后制備 成緩釋制劑，可以彌補藥物增溶后產生的血藥濃度波動較大、頻繁給藥等缺點。[參見 Kathy W. Y. Lee， Tri-Hung Nguyen, Tracey Hanley, et al. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines J." 「j't_ro sustained release and oral absorption kinetics for hydrophilic model drugs. 7/7tei77at/(m37 /o"i7 a7 of /^araace""", 2009, 365 (1-2): 190. ; Jie-Xin Wang, Zhi-Hui Wang, Jian-Feng Chen, et al. Direct encapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained release applications, 胞terj'a7s V esearc/ 5"J7e"V7， 2008， 43 (12): 3374.]。
近年來，具有特殊結構和特殊形貌的介孔材料研究備受關注。介孔(Mesopore)材 料是孔徑為2-50nm的多孔材料，根據介孔是否有序，可分為無序和有序兩類。有序介 孔材料結構具有以下特點l.長程結構有序；2.孔徑分布窄并可在1.5-10nm之間調節 和控制；3.比表面高達1000m7g; 4.孔隙率高；5.表面富含不飽和基團等。有序介孔材 料作為藥物載體具有以下優點l.本身無毒、無生理活性，生物相容；2.具有均勻可調 的孔道，豐富的硅垸基可作為和有機客體分子反應的新的活性位點，有利于結合在活性 位點上的藥物均勻地分散在孔道內，使有序介孔材料吸附藥物并具有緩釋作用；3.能 夠保持藥物結構的完整性。有序介孔材料作為疏水性藥物的控釋載體，能夠獲得理想的 控釋效果，不同孔道結構的有序介孔材料，控釋效果不同。
本發明基于固體分散體的速釋、親水凝膠骨架材料的普通緩釋、有序介孔材料的長 效緩釋"三重釋藥"機理，制備了一種兼具速釋與雙重緩釋特征、高效與長效雙重優點 的72小時緩釋的水飛薊賓高效長效制劑。
發明內容
將固體分散技術、有序介孔納米粒制備技術、親水凝膠骨架材料制備技術三者相結 合，制備了一種生物利用度高、體內釋藥平穩、72小時緩釋的水飛薊賓高效長效制劑。 本發明的技術方案如下一種水飛薊賓高效長效制劑，它由水飛薊賓的固體分散體、水飛薊賓二氧化硅納米 粒、緩釋骨架材料及促釋放劑組成，它們之間的質量比為水飛薊賓固體分散體載水
飛薊賓二氧化硅納米粒緩釋骨架材料促釋放劑=1: 0.5~1.25 : 0. 1~0. 3 : 0. 1~0. 3， 其中載水飛薊賓二氧化硅納米粒的載藥量為51.29~51.77%，水飛薊賓固體分散體中包 含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號，水飛薊賓與其它輔料的質量比為水飛薊 賓聚維酮K30 :大豆磷脂丙烯酸樹脂iv號4 : 1~3 : 0.3~0.8 : 0.2~0.5。 上述的水飛薊賓高效長效制劑為片劑或膠囊。
一種制備上述水飛薊賓高效長效片劑的方法，它基本上由下列步驟組成
步驟1.稱取SLB lg, PVP-K30 1-3g，大豆磷脂0. 3-0. 8g，丙烯酸樹脂IV號0. 2-0. 5g， 加入20-40ml無水乙醇溶解(必要時可置于7CTC水浴中加速溶解)后，于60'C水浴， 90卬m旋轉蒸發至近干，于70'C水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置60°C 烘箱12h，粉碎，過80目篩，得固體分散體，備用；
步驟2.取20-80ml環己烷，加入NP-10 4-8ml，混勻；加入l-3ml正己醇，25.6 X氨水l-3mL，室溫攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室溫攪拌24h;加入無水 乙醇40-80ml，超聲lh;在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水 冷凍干燥，得到二氧化硅納米粒粉末8g-32g;
取lg上述的二氧化硅納米粒加入0.6mol/LNa2C03溶液1000ml， 60-70°C， 200W分 別超聲4-5min， 15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干 燥，得到介孔二氧化硅納米粒；
取2g水飛薊賓，溶于10-20ml無水乙醇，加入lg上述的介孔二氧化硅納米粒浸潤 24小時，15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得 載水飛薊賓二氧化硅納米粒2g，載藥量為51. 29~51.77%;
步驟3.取步驟l制得的水飛薊賓固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.2-0.3g、 低取代羥丙基纖維素0. 1-0. 2g，混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得 到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l;
步驟4.取步驟1制得的水飛薊賓固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M0. 1-0.2g、 低取代羥丙基纖維素0.2-0.3g,步驟2制得的載水飛薊賓二氧化硅納米粒1.25-2. 5g 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2;
步驟5.將步驟3制得的緩釋顆粒1和步驟4制得的緩釋顆粒2，按照緩釋顆粒1:
6緩釋顆粒2 = 1: 2.75-1: 4的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，即制得本發明 的水飛薊賓高效長效片劑。
上述的水飛薊賓高效長效制劑的制備方法，它可以將步驟3制得的緩釋顆粒1和步 驟4制得的緩釋顆粒2按照1: 2.75~1: 4的比例混合后灌裝膠囊，制得本發明的水飛 薊賓高效長效膠囊。
本發明的有益效果
1. 本發明基于固體分散體的速釋、親水凝膠骨架材料的普通緩釋、有序介孔材料 的長效緩釋"三重釋藥"機理，以速釋與普通緩釋相結合的"雙釋藥"緩釋制劑制備技 術為基礎，又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔體積，有利于吸附藥物， 能夠長時間緩慢釋放藥物的優點，選擇有序介孔二氧化硅納米粒為載體材料，將固體分 散技術、有序介孔納米粒制備技術、親水凝膠骨架材料制備技術三者相結合，制備先速 釋、后緩釋、再長效緩釋的SLB長效緩釋制劑，使其具有速釋與雙重緩釋特征。所制備 的SLB高效長效制劑及對照制劑經Beagle犬體內藥動學研究，結果表明SLB高效長效 制劑體內半衰期延長14.8倍，MRT延長4.52倍，SLB在Beagle犬體內釋藥曲線顯示其 釋放平穩，實現了 72小時的長效緩釋效果，結果見圖3。
2. 本發明采用固體分散技術與納米技術的結合， 一方面在制備SLB速釋固體分散 體時加入了大豆磷脂，可促進SLB的體內吸收；另一方面，由于納米粒的運用，SLB納 米化后顯著增加了 SLB在機體內吸收的速度和程度，同樣有利于提高SLB高效長效制劑 的生物利用度。因此，本發明制備的SLB高效長效緩釋制劑既是一種長效緩釋制劑，也 是一種高效制劑，是兼具"高效與長效"雙重優點的新型緩釋制劑。所制備的SLB長效 緩釋制劑及對照制劑經Beagle犬體內藥動學研究，結果表明SLB長效緩釋制劑相對生 物利用度為383%。可用于3天給藥1次的現代高效長效緩釋制劑的開發。
3. 二氧化硅生物相容，安全無毒，來源廣泛；用本發明的方法制備二氧化硅納米粒， 具有制備方法簡單、不需要特殊設備、制備過程中影響因素少、重現性好等優點。
圖1為本發明制備的介孔二氧化硅納米粒的透射電鏡圖； 圖2為本發明制備的介孔二氧化硅納米粒的粒徑分布圖； 圖3本發明制備的水飛薊賓高效長效緩釋制劑Beagle犬體內藥時曲線。
具體實施例方式
以下實施例所用材料和儀器
實驗材料聚維酮K30 (上海勝浦新型材料有限公司)；大豆磷脂(上海太偉藥業有 限公司)；IV號丙烯酸樹脂(淮南山河藥用輔料有限公司)；正硅酸四乙酯(國藥集團化 學試劑有限公司)；羥丙甲纖維素K4M (上海卡樂康包衣技術有限公司)；低取代羥丙基 纖維素(上海卡樂康包衣技術有限公司)；NP-10 (上海嘉芳貿易有限公司)。
實驗儀器旋轉蒸發儀(Heidolph公司，德國)；H66025超聲清洗機(無錫超聲電 子設備廠)；ADP單沖壓片機(上海天祥健臺制藥機械有限公司)。
實施例一
稱取SLBlg， PVP-K30 lg，大豆磷脂0.2g，丙烯酸樹脂IV號0. lg，加入20ml無水 乙醇溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋轉蒸發至近 干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一2(TC冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h，粉碎，過 80目篩，得固體分散體，備用。
取30mL環己烷，加入NP-10 4mL，混勻；加入lml正己醇，25.6X氨水lmL,室溫 攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯3mL，室溫攪拌24h;加入無水乙醇40mL，超聲lh;在 15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧化硅納 米粒粉末。
取2g 二氧化硅納米粒加入0. 6M Na2C03 3000mL， 60°C， 65。C， 70。C， 200W分別超 聲4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入lmL 蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒(見圖1和圖2)。
取3gSLB，溶于20ml無水乙醇，加入l. 5g介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時，15000rpm 離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥二氧化硅納米粒。
取SLB固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.2g、低取代羥丙基纖維素0. 2g，混 勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后取 出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體1.8g,與羥丙甲纖維素K4M 0.36g、低取代羥丙基纖維素0. 4g, 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: 2的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得水飛薊賓高效長效片劑。
實施例二
稱取SLBlg， PVP-K30 3g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸樹脂IV號0. 5g，加入40ml無水 乙醇溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋轉蒸發至近 干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一20。C冰箱中2h后，放置60。C烘箱12h，粉碎，過 80目篩，得固體分散體，備用。
取80mL環己烷，加入NP-10 8mL，混勻；加入3ml正己醇，25.6%氨水3mL，室溫 攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯5mL，室溫攪拌24h;加入無水乙醇80mL，超聲lh;在 15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧化硅納 米粒粉末。
取3g 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 3000mL, 60°C， 65°C， 70°C， 200W分別超 聲4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，離心15min,蒸餾水洗滌三次；加入lmL 蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒。
取3gSLB，溶于20ml無水乙醇，加入1. 5g介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時，15000rpm 離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體1. 8g，與羥丙甲纖維素K4M 0. 4g、低取代羥丙基纖維素0. 4g， 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取取SLB固體分散體1.8g，與羥丙甲纖維素K4M 0. 36g、低取代羥丙基纖維素0. 4g， 載藥二氧化硅納米粒3g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于60。C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后，灌裝膠囊，制得水飛薊賓高效 長效膠囊。
實施例三
稱取SLBlg， PVP-K30 1.2g，大豆磷脂0.4g，丙烯酸樹脂W號0. 3g，加入25ml無 水乙醇溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋轉蒸發至 近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一20"C冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉碎，過80目篩，得固體分散體，備用。
取30ml環己烷，加入NP-IO 5ml，混勻；加入1.2ml正己醇，25. 6%氨水1. 5ml， 室溫攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml，室溫攪拌24h;加入無水乙醇50ml，超聲 lh;在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧 化硅納米粒粉末。
取lg 二氧化硅納米粒加入O. 6M Na2C03 1000ml，60。C，200W分別超聲4min， 15000rpm， 離心15min，蒸餾水洗滌三次加入10ml蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒。
取2gSLB，溶于20ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時，15000rpm 離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.2g、低取代羥丙基纖維素0. 2g，混 勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取 出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0. lg、低取代羥丙基纖維素0. 3g，載 藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得水飛薊賓高效長效片劑。
實施例四
稱取SLBlg， PVP-K30 1.5g,大豆磷脂0.5g,丙烯酸樹脂IV號0. 4g，加入30ml無 水乙醇溶解(必要時可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋轉蒸發至 近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置—20。C冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉碎， 過80目篩，得固體分散體，備用。
取50ml環己烷，加入NP-IO 6ml，混勻；加入2.2ml正己醇，25.6%氨水1.8ml， 室溫攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml，室溫攪拌24h;加入無水乙醇60ml，超聲 lh;在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧 化硅納米粒粉末。
取lg二氧化硅納米粒加入O. 6M Na2C03 1000ml，65。C，200W分別超聲5min， 15000rpra, 離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒。 取2gSLB，溶于20ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時，15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.22g、低取代羥丙基纖維素0. 22g，
混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后
取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0. 15g、低取代羥丙基纖維素0. 25g，
載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，
于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制
得水飛薊賓高效長效片劑。
實施例五
稱取SLBlg， PVP-K30 2.5g，大豆磷脂0.7g，丙烯酸樹脂IV號0. 4g，加入40ml無 水乙醇溶解(必要時可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋轉蒸發至 近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一20。C冰箱中2h后，放置60。C烘箱12h，粉碎， 過80目篩，得固體分散體，備用。
取70ml環己烷，加入NP-10 6ml，混勻；加入lml正己醇，25. 6%氨水1. 5ml，室 溫攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯6ml，室溫攪拌24h;加入無水乙醇60ml，超聲lh; 在15000rpm,離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧化硅 納米粒粉末。
取2g 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 2000ml ， 70°C， 200W分別超聲4. 5min， 15000rpm，離心15min,蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧 化硅納米粒。
取2gSLB，溶于15ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時，15000rpm 離心15miri，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體1. 2g，與羥丙甲纖維素K4M 0. 3g、低取代羥丙基纖維素0. 3g， 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體1.8g，與羥丙甲纖維素K4M0.36g、低取代羥丙基纖維素0. 32g， 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: l的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得水飛薊賓高效長效片劑。
實施例六
稱取SLBlg， PVP-K30 2g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸樹脂IV號0. 2g，加入40ml無水 乙醇溶解(必要時可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于60。C水浴，90rpm旋轉蒸發至近 干，于70'C水浴完全揮去溶劑，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉碎，過 80目篩，得固體分散體，備用。
取60mL環己烷，加入NP-10 5mL，混勻；加入lml正己醇，25. 6%氨水1. 5mL，室 溫攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯5. 5mL，室溫攪拌24h;加入無水乙醇70mL，超聲lh; 在15000卬m,離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧化硅 納米粒粉末。
取2g 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 3000mL， 60°C， 65°C， 70°C, 200W分別超 聲4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，離心15min,蒸餾水洗滌三次；加入lmL 蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒。
取2gSLB，溶于15ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時，15000rpm 離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體1. 4g，與羥丙甲纖維素K4M 0. 3g、低取代羥丙基纖維素0. 3g， 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取取SLB固體分散體2. lg，與羥丙甲纖維素K4M 0. 42g、低取代羥丙基纖維素0. 48g, 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: l的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得水飛薊賓高效長效片劑。
權利要求
1. 一種水飛薊賓高效長效制劑，其特征是它包含了水飛薊賓的固體分散體、水飛薊賓二氧化硅納米粒、緩釋骨架材料及促釋放劑，它們之間的質量比為水飛薊賓固體分散體載水飛薊賓二氧化硅納米粒緩釋骨架材料促釋放劑＝1∶0.5～1.250.1～0.3∶0.1～0.3，其中載水飛薊賓二氧化硅納米粒的載藥量為51.29～51.77％，水飛薊賓固體分散體中包含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號，水飛薊賓與其它輔料的質量比為水飛薊賓聚維酮K30大豆磷脂丙烯酸樹脂iv號＝1∶1～3∶0.3～0.80.2～0.5。
2. 根據權利要求l所述的水飛薊賓高效長效制劑，其特征是片劑或膠囊。
3. —種制備權利要求1所述水飛薊賓高效長效制劑的方法，其特征是它基本上由下列步驟組成步驟1.稱取SLB lg， PVP-K30 l-3g，大豆磷脂0. 3-0. 8g，丙烯酸樹脂IV號0. 2-0. 5g, 加入20-40ml無水乙醇溶解后，于60'C水浴，90rpm旋轉蒸發至近干，于7(TC水浴完全 揮去溶劑，置一2(TC冰箱中2h后，放置60。C烘箱12h，粉碎，過80目篩，得固體分散 體，備用；步驟2.取20-80ml環己烷，加入NP-IO 4-8ml，混勻；加入1-3ml正己醇，25.6 %氨水l-3mL，室溫攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室溫攪拌24h;加入無水 乙醇40-80ml，超聲lh;在15000卬m，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水 冷凍干燥，得到二氧化硅納米粒粉末8g-32g;取lg上述的二氧化硅納米粒加入0.6mol/L Na2C03 1000ml， 60-70°C， 200W分別超 聲4-5min， 15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干燥， 得到介孔二氧化硅納米粒；取2g水飛薊賓，溶于10-20ml無水乙醇，加入lg上述的介孔二氧化硅納米粒浸潤 24小時，15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得 載水飛薊賓二氧化硅納米粒2g，載藥量為51. 29~51. 77%;步驟3.取步驟1制得的水飛薊賓固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.2-0.3g、 低取代羥丙基纖維素O. 1-0.2g，混勻后，加入70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕 顆粒，于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l;步驟4.取步驟1制得的水飛薊賓固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M0. 1-0. 2g、 低取代羥丙基纖維素0. 2-0. 3g，步驟2制得的載水飛薊賓二氧化硅納米粒1. 25-2. 5g 混勻后，加入70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后取出， 過16目篩整粒，得緩釋顆粒2;步驟5.將步驟3制得的緩釋顆粒1和步驟4制得的緩釋顆粒2，按照1: 2. 75~1: 4 的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，即制得水飛薊賓高效長效片劑。
4.根據權利要求3所述的水飛薊賓高效長效制劑的制備方法，其特征是將步驟3 制得的緩釋顆粒1和步驟4制得的緩釋顆粒2按照1: 2. 75~1: 4的比例混合后灌裝膠 囊，制得水飛薊賓高效長效膠囊。
全文摘要
一種水飛薊賓高效長效制劑，它由水飛薊賓的固體分散體、水飛薊賓二氧化硅納米粒、緩釋骨架材料及促釋放劑組成，它們之間的質量比為水飛薊賓固體分散體∶載水飛薊賓二氧化硅納米粒∶緩釋骨架材料∶促釋放劑＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，其中載水飛薊賓二氧化硅納米粒的載藥量為51.29～51.77％，水飛薊賓固體分散體中包含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號，水飛薊賓與其它輔料的質量比為水飛薊賓∶聚維酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸樹脂iv號＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。本發明的SLB高效長效制劑體內半衰期延長14.8倍，MRT延長4.52倍，SLB在Beagle犬體內釋藥曲線顯示其釋放平穩，實現了72小時的長效緩釋效果。本發明公開了其制法。
文檔編號A61K31/357GK101444503SQ20081024299
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月31日 優先權日2008年12月31日
發明者余江南, 徐希明, 霞 曹, 源 朱 申請人:江蘇大學