專利名稱：：一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥制劑及其制備方法，特別是涉及一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
：心絞痛(anginapectoris)是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。其特點為陣發性的前胸壓榨性疼痛感覺，可伴有其他癥狀，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前區與左上肢，常發生于勞動或情緒激動時，持續數分鐘，休息或用硝酸酯制劑后消失。本病多見于男性，多數病人在40歲以上，勞累、情緒激動、飽食、受寒、陰雨天氣、急性循環衰竭等為常見的誘因。病因對心臟予以機械性刺激并不引起疼痛，但心肌缺血與缺氧則引起疼痛。當冠狀動脈的供血與心肌的需血之間發生矛盾，冠狀動脈血流量不能滿足心肌的代謝的需要，引起心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧時，即產生心絞痛。市場上治療心絞痛的藥物也比較多，但同時也會產生一些不良作用。如常用的硝酸酯類制劑、嗎多明等在治療心絞痛的同時會出現頭痛、面紅、胃腸道不適等癥狀。e阻滯劑具有阻斷擬交感胺類對心率和心收縮力受體的刺激作用，減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和氧耗量，從而緩解心絞痛的發作，不良作用有心室噴血時間延長和心臟容積增加，這可能使心肌缺血加重或引起心力衰竭。鈣通道阻滯劑能抑制鈣離子進入細胞內、抑制心肌細胞興奮-收縮耦聯中鈣離子的作用，不良作用有頭暈、惡心、嘔吐、乏力、血壓下降等。申請號為200410155572.3的中國專利申請公開了一種心胃止痛滴心丸制劑及其制備方法，該滴心丸制劑是用大果木姜子和冰片制備而成，具有顯著的鎮痛效果，本發明在該配方的基礎上進行了研究，以期獲得更好的治療效果。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種能更好治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法，該中藥制劑無毒副作用，能有效快速地緩解冠心病所引起的疼痛，同時達到治療的目的本發明中藥制劑各原料藥的用量是發明人經過大量摸索總結得出的，各組分用量在下述范圍內都具有較好的療效大果木姜子40005000g、冰片80100g和三七33003900g。優選為大果木姜子4500g、冰片90g和三七3600g。前述治療冠心病心絞痛的中藥制劑的制備方法為取大果木姜子粉碎，提取大果木姜子精油，取三七粉碎為粗粉，用26倍量70%乙醇回流提取13次，每次12小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.121.16的醇浸膏，加入輔料、大果木姜子精油和冰片，混勻，制成藥劑學意義上的各種制劑。本發明藥物的滴丸劑是這樣制備的取大果木姜子粉碎，力n23倍量水浸泡23小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取1418小時得大果木姜子精油備用，取三七粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.14的醇浸膏，在三七醇浸膏中加入280g聚乙二醇一4000和420g聚乙二醇一6000的混合熔融液，混勻，加入大果木姜子精油和冰片，混勻，移至滴丸機貯液器中，7(TC保溫，滴制成滴丸劑。本發明藥物的片劑或膠囊劑是這樣制備的取大果木姜子粉碎，力n3倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油備用，取三七粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.15的醇浸膏，在三七醇浸膏種加入適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥；用適量無水乙醇將冰片溶解，與大果木姜子精油混勻后一起噴入顆粒，混勻，密封30分鐘后壓片或裝入膠囊，制得片劑或膠囊劑1000g。本發明藥物的軟膠囊劑是這樣制備的取大果木姜子粉碎，力n3倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油備用，取三七粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.14的醇浸膏，將三七醇浸膏在8(TC真空干燥，粉碎，過100目篩，得三七醇浸膏干膏粉，將干膏粉、大果木姜子精油和冰片與大豆油混合研磨均勻，壓制成軟膠囊，定型，洗囊，干燥，制成軟膠囊劑1000g。冠心病心絞痛的中醫中藥治療根據祖國醫學辯證論治分為治標和治本兩種方法。治標主要在疼痛期應用，以"通"為主，有活血、化瘀、理氣、通陽、化痰等法；治本一般在緩解期應用，以調整陰陽、臟腑、氣血為主、有補陽、滋陰、補氣血、調理臟腑等法。在本方中，大果木姜子為樟科植物米槁Ci皿amomummigaoH.W丄i的干燥果實，其性溫，味辛，歸胃、肝經，具有溫中散寒，理氣止痛之功效，主治胃痛，腹痛，胸痛，風濕關節痛以及嘔吐，胸悶等癥，它能夠直接通過松弛胃腸道及心臟血管平滑肌產生止痛作用，為君藥。冰片辛苦走竄，通諸竅，散郁火，消腫止痛，它能引導主藥迅速進入胃腸道及心臟血管平滑肌組織中而發揮主藥作用，提高主藥療效，增強大果木姜子溫通止痛之力，為臣藥。三七性溫，味甘、微苦。具有散瘀止血，消腫定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌仆腫痛。三藥合用，能辛溫散寒，理氣止痛。現代醫學研究表明，大果木姜子的有效成分大果木姜子精油(CV-3)對離體腸平滑肌有明顯的松弛作用，并能對抗乙酰膽堿、組胺及BaCl2等腸肌興奮劑的作用，是一個內臟平滑肌松弛劑。對貓急性實驗性心肌缺血和梗塞有良好的保護作用，不僅能減輕心肌缺血程度，而且缺血范圍也有縮小。可改善麻醉貓血流動力學，CV-3在施藥量為0.2ml/kg時有緩慢的降壓作用，在降壓同時，對心臟呈負性變力作用，有助于減少心肌耗氧量，增加心肌供氧。還能增加冠脈流量、抗實驗性心律失常。冰片的藥理研究表明其所含的龍腦、異龍腦均能顯著抑制蛋血清所致的大鼠足趾腫脹，具有抗炎的作用。能使離體豚鼠心臟冠脈流量增加，并減慢心率，降低心機耗養量，具有抗心肌缺血的作用。對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌等有抑制作用，對部分致病性皮膚真菌亦有明顯抑制作用，還有局部鎮痛作用，外用是對感覺神經末梢有輕微刺激作用，同時呈現局部溫和的止痛效果。此外，0.5%冰片可抑菌而具有防腐作用，在臨床應用中主要用于咽喉腫痛、口腔漬瘍；化膿性中耳炎、皮膚病;冠心病、心絞痛等。三七含皂甙，主要為人參皂甙Rbl、Rgl、Rg2和少量人參皂甙Ra、Rb2、Rb和Re，具有止血、抗血栓、促進造血作用，對心血管系統方面具有降低心肌收縮力，減慢心率，擴張外用血管，降低外周阻力的作用。實驗例一、本發明處方的篩選1實驗材料1.1藥物按照如下A、B、C、D、E五種配方制備滴丸劑A:大果木姜子B:大果木姜子C:大果木姜子D:大果木姜子E:大果木姜子冰片冰片冰片冰片冰片制劑均由本單位提供三七=5:0.1:3三七=5:0.1:3.5三七=5:0.1:4三七=5:0.1:4.5三七=5:0.1:5批號200705Q1。1.2動物昆明種小鼠體重20士2g，早悉各半，物研究中心提供合格證書附后。大耳白兔l.5-2kg，2實驗方法與結果2.1對小鼠常壓缺氧耐受作用的比較由中國人民解放軍第三軍醫大學實驗動早悉兼用，市售。以小鼠在常壓缺氧條件下存活時間長短為觀察指標，將健康合格的昆明種小鼠180只，隨機分成6組，即生理鹽水對照組及A、B、C、D、E組灌胃(PO)給藥，劑量均為五種制劑的LD5o值的l/30(LD5o值見2.3部分)。PO給藥一次，每組取出IO只小鼠于藥后O.5小時，將小鼠逐只放入預先盛有5g鈉石灰的250ml廣口瓶內，嚴密蓋封瓶口，觀察各鼠在瓶內存活時間，即耐缺氧時間；另外每組再取出10只小鼠于藥后lh，仿上述方法測定各組各鼠耐缺氧時間;最后將各組10只鼠每天PO給藥一次，共三次，末次藥后lh，同樣仿上述方法測定各組各鼠耐缺氧時間，結果見表l。結果表明C種配比對小鼠耐缺氧作用強，存活時間長，并且作用穩定。表l對小鼠耐缺氧作用的影響(X士s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.2不同配:匕制劑對離體兔心冠脈流量及心率影響仿照文獻(孫學蕙，葉家齊，馮興芬，等，大果木姜子油對離體內臟平滑肌的藥理作用。中藥藥理與臨床，1990，6(2):32)的方法，以各種不同配比制劑對離體兔心冠脈流量、心率為觀察指標。將健康合格的昆明種小鼠120只，隨機分成5組，藥物劑量均為O.lg加在10ml營養液內，不斷供給適量氧氣，記錄藥前、藥后冠脈流量及心率，結果(見表2)表明，C種配比制劑更能夠擴張冠脈，增加供氧，減慢心率，減少耗氧，比其他四種配比作用強表2對離體兔心冠脈流量及心率的影響(X士s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注給藥前與給藥后比較，*P〈0.05**P〈0.012.3小鼠急性毒性試驗的比較以不同配比制劑的LD5o值為觀察指標，按照常規方法測定，測得不同配比滴丸LD5o值及95。/。可信限值如下A種配比LD5o=23.Og/kgB種配比LD5o=14.5g/kgC種配比LD5o=16.Og/kgD種配比LD5o=12.Og/kgE種配比LD5o=12.7g/kg21.1--25.2g/kg13.0-18.2g/kg13.30.2g/kg9.87—14.3g/kg12.2--19.lg/kg95%可信限95%可信限95%可信限95%可信限95%可信限以上各種配比LD5o結果均大于5g/kg，表明急性毒性低臨床應用安全。3、結論經過動物試驗研究確定本品制劑C種配比(大果木姜子:冰片三七=5:0.1:4)的療效最好，動物實驗證實(1)本發明制劑對小鼠耐缺氧作用顯著并且不同時間給予作用均穩定；能夠增加兔離心冠脈流量，增加供氧作用；能夠減慢離體心臟心率作用，減少心肌耗氧量，以上結果說明說明該制劑具有抗冠心病、心絞痛、心肌缺血作用；(2)本發明制劑對小鼠急性毒性實驗測得LD5o為14.50g/kg，表明臨床擬定用量安全。實驗例二、與申請號為200410155572.3的中國專利申請相比，本發明的中藥制劑具有更好的療效1、實驗材料1.1藥物藥物A:取大果木姜子4500g粉碎，力Q3倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油，取三七3600g粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.121.16，得三七醇浸膏，將三七醇浸膏加入280g聚乙二醇一4000和420g聚乙二醇一6000的混合熔融液中，混勻，加入大果木姜子精油和冰片90g混勻，移至滴丸機貯液器中，7(TC保溫，滴入冷卻劑液體石蠟中，滴制完成后，取出滴丸，瀝干，吸除表面冷卻劑，即得滴丸劑(批號20070701)。藥物B:按照申請號為200410155572.3的中國專利申請所述的方法制備(批號20070702)。兩種制劑由貴州興誼醫藥科技發展有限公司提供。1.2動物昆明種小鼠體重20士2g，早纟各半，由中國人民解放軍第三軍醫大學實驗動物研究中心提供。大耳白兔1.5-2kg，早悉兼用，市售。2實驗方法與結果2.1對小鼠常壓缺氧耐受作用的比較以小鼠在常壓缺氧條件下存活時間長短為觀察指標，將健康合格的昆明種小鼠90只，隨機分成3組，即生理鹽水對照組及A、B組灌胃(PO)給藥，劑量為兩種制劑的LD5o值的1/30。PO給藥一次，每組取出10只小鼠于藥后0.5小時(h)，將小鼠逐只放入預先盛有5g鈉石灰的250ml廣口瓶內，嚴密蓋封瓶口，觀察各鼠在瓶內存活時間，即耐缺氧時間；另外每組再取出10只小鼠于藥后lh，仿上述方法測定各組各鼠耐缺氧時間；最后將各組10只鼠每天PO給藥一次，共三次，末次藥后lh，同樣仿上述方法測定各組各鼠耐缺氧時間，結果見表3，表明藥物A對小鼠耐缺氧作用更強，存活時間長，并且作用穩定。表3對小鼠耐缺氧作用的影響(X士s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2.2藥物A、B對離體兔心冠脈流量及心率影響仿照文獻(孫學蕙，葉家齊，馮興芬，等，大果木姜子油對離體內臟平滑肌的藥理作用。中藥藥理與臨床，1990，6(2):32)的方法，以兩種配比制劑對離體兔心冠脈流量、心率為觀察指標。將健康合格的昆明種小鼠48只，隨機分成2組，藥物劑量均為O.lg加在10ml營養液內，不斷供給適量氧氣，記錄藥前、藥后冠脈流量及心率，結果(見表4)表明，藥物A更能夠擴張冠脈，增加供氧，減慢心率，減少耗氧，比藥物B的作用更強。表4對離體兔心冠脈流量及心率的影響(X士s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注給藥前與給藥后比較，*P〈0.05**P〈0.013結論動物實驗證實藥物A對小鼠耐缺氧作用顯著并且不同時間給予作用均穩定，藥物B對小鼠耐缺氧作用較藥物A弱；兩者均能夠增加兔離心冠脈流量，增加供氧作用；能夠減慢離體心臟心率作用，減少心肌耗氧量，但藥物A增加兔離心冠脈流量作用明顯。以上結果說明，藥物A和B均具有抗冠心病、心絞痛、心肌缺血作用，相比較，藥物A在對小鼠缺氧作用和增加兔離心冠脈流量作用更明顯，說明藥物A效果優于藥物B。與現有技術相比，本發明的中藥制劑無毒副作用，臨床應用安全，可以有效快速地緩解由冠心病所引起的心絞痛，減輕病人的痛苦，達到標本兼治的目的，其有效率可達75%以上具體實施方式實施例l:取大果木姜子4500g粉碎，力Q3倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油，取三七3600g粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.121.16，得三七醇浸膏，將三七醇浸膏加入280g聚乙二醇一4000和420g聚乙二醇一6000的混合熔融液中，混勻，加入大果木姜子精油和冰片90g混勻，移至滴丸機貯液器中，7(TC保溫，滴入冷卻劑液體石蠟中，滴制完成后，取出滴丸，瀝干，吸除表面冷卻劑，即得滴丸劑。功效辛溫散寒，理氣止痛，主治胸陽不足，陰寒凝滯所致的冠心病心絞痛。規格每丸重25mg。用法用量含服或吞服。一次810丸，一日三次。實施例2:取大果木姜子4000g粉碎，力Q3倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油，取三七3900g粉碎為粗粉，用5倍量70%乙醇回流提取1次，提取2小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.121.16，得三七醇浸膏，加入適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥；用適量無水乙醇將冰片100g溶解后，與大果木姜子精油一起均勻噴入顆粒，混勻，密封30分鐘后壓片，包薄膜衣，制得本發明的片劑1000g。功效辛溫散寒，理氣止痛。主治胸陽不足，陰寒凝滯所致的冠心病心絞痛。規格0.3g/片用法用量口服，一次3片，一日三次。實施例3:取大果木姜子5000g粉碎，力Q2倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油，取三七3800g粉碎為粗粉，用2倍量70%乙醇回流提取3次，每次2小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.121.16，得三七醇浸膏，加入適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥；用適量無水乙醇將冰片85g溶解后，與大果木姜子精油一起均勻噴入顆粒，混勻，密封30分鐘后填充膠囊，制得本發明的膠囊劑1000g。功效辛溫散寒，理氣止痛。主治胸陽不足，陰寒凝滯所致的冠心病心絞痛。規格0.3g/粒用法用量口服，一次3粒，一日三次。實施例4:取大果木姜子4200g粉碎，力Q2倍量水浸泡3小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油，取三七3300g粉碎為粗粉，用6倍量70%乙醇回流提取2次，每次l小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.121.16，得三七醇浸膏，8(TC真空干燥，粉碎，過100目篩，得三七醇浸膏干膏粉，將干膏粉、大果木姜子精油和冰片80g與大豆油混合研磨均勻，壓制成軟膠囊，定型，洗囊，干燥，制得本發明的軟膠囊劑1000g。功效辛溫散寒，理氣止痛。主治胸陽不足，陰寒凝滯所致的冠心病心絞痛。規格0.3g/粒用法用量口服，一次4粒，一日三次。權利要求1.一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑，其特征在于它是由下列重量的原料藥制成大果木姜子4000～5000g、冰片80～100g和三七3300～3900g。2.按照權利要求l所述的治療冠心病心絞痛的中藥制劑，其特征在于:它是由下列重量的原料藥制成大果木姜子4500g、冰片90g和三七3600g。3.權利要求1或2所述治療冠心病心絞痛的中藥制劑的制備方法，其特征在于取大果木姜子粉碎，提取大果木姜子精油，取三七粉碎為粗粉，用26倍量70%乙醇回流提取13次，每次12小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.121.16的醇浸膏，加入輔料、大果木姜子精油和冰片，混勻，制成藥劑學意義上的各種制劑。4.按照權利要求3所述的治療冠心病心絞痛的中藥制劑的制備方法，其特征在于取大果木姜子粉碎，力Q23倍量水浸泡23小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取1418小時得大果木姜子精油備用，取三七粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至5560。C相對密度為1.14的醇浸膏，在三七醇浸膏中加入280g聚乙二醇一4000和420g聚乙二醇一6000的混合熔融液，混勻，加入大果木姜子精油和冰片，混勻，移至滴丸機貯液器中，7(TC保溫，滴制成滴丸劑。5.按照權利要求3所述的治療冠心病心絞痛的中藥制劑的制備方法，其特征在于取大果木姜子粉碎，力n3倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油備用，取三七粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至556(TC相對密度為1.15的醇浸膏，在三七醇浸膏種加入適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥；用適量無水乙醇將冰片溶解，與大果木姜子精油混勻后一起噴入顆粒，混勻，密封30分鐘后壓片或裝入膠囊，制得片劑或膠囊劑1000g。6.按照權利要求3所述的治療冠心病心絞痛的中藥制劑的制備方法，其特征在于取大果木姜子粉碎，力n3倍量水浸泡2小時，過濾，濾液用水蒸氣蒸餾提取16小時得大果木姜子精油備用，取三七粉碎為粗粉，用4倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液減壓濃縮至5560。C相對密度為1.14的醇浸膏，將三七醇浸膏在8(TC真空干燥，粉碎，過ioo目篩，得三七醇浸膏干膏粉，將干膏粉、大果木姜子精油和冰片與大豆油混合研磨均勻，壓制成軟膠囊，定型，洗囊，干燥，制成軟膠囊劑1000g。全文摘要本發明提供了一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法，其是由大果木姜子、冰片和三七按照一定的比例制成，本發明藥物具有辛溫散寒，理氣止痛之功效，主治陰寒內結，氣滯所致的冠心病心絞痛。與現有技術相比，本發明的中藥制劑無毒副作用，可以有效快速地緩解由冠心病所引起的心絞痛，減輕病人的痛苦，同時達到治療的目的，其有效率達到75％以上。文檔編號A61K36/185GK101269120SQ20081030163公開日2008年9月24日申請日期2008年5月19日優先權日2008年5月19日發明者邱德文申請人:貴州興誼民族醫藥科技發展有限公司