專利名稱：一種含氨芐青霉素的緩釋劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含青霉素類抗生素的緩釋劑及其應用，屬于藥物技術領域。具體而言， 本發明提供一種含青霉素類抗生素的緩釋注射劑和緩釋植入劑。該緩釋劑局部應用為主，可 于細菌感染局部獲得并維持有效藥物濃度。
(二)
背景技術：
隨著青霉素的問世，細菌感染成了一種可治療的疾病。然而由于治療不規范，治療時間 較長，不少病人可能就忘了及時定量用藥，因而常造成耐藥性的產生。不少本該治愈的細菌 感染反復發作成為慢性病灶。而耐藥性病人或反復發作的慢性病灶的治療一方面將使治療時 間的拖長，另一方面就是導致多種強效青霉素類抗生素和其它抗生素的開發應用或聯合應用 ，其結果是費用昂貴、新的耐藥菌株不斷被培植、有效劑量不斷提高，從而形成惡性循環。 因此，研究開發新的有效的治療耐藥菌株和慢性頑固性感染的制劑或方法已經成為急切解決 的世界性課題。
目前，有不少新的抗菌藥物已經顯示出較好的療效，然而對很多慢性病灶，特別是局部 病灶而言，常規療法給藥很難獲得有效殺菌濃度。加大劑量或長期服用藥物又會有很多副作 用。
(三)
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種含青霉素類抗生素的緩釋注射劑及其應用，具體 而言，是一種緩釋注射劑和緩釋植入劑。
抗生素，包括青霉素類抗生素主要為口服制劑，不能于病灶部位獲得有效藥物濃度。即 使一般的注射劑也不夠理想。由于藥量不足、單一用藥、不規律服藥等因素，不但不能達到 有效的血液濃度，不足以徹底殺滅細菌，而且誘使耐藥菌存活下來或促使細菌變異。單靠增 加劑量又會受到全身毒性反應的限制。
本發明發現，將青霉素類抗生素藥物制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)局部 放置或注射不僅能夠極大地提高局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的濃度、降低藥物 對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物應用、減少療程、縮短治療時間、減少藥物的并發 癥、降低病人的費用、減少單一藥物用量、增強治療效果、減少藥物耐受。對耐藥細菌特別 是合并細菌感染局部病灶或慢性感染具有顯著獨特的治療效果，有效的克服了全身用藥的局限性。
以慢性膿腫為例，由于其周圍炎性反應的屏障作用，經常規途徑(口服或肌肉注射或點 滴)應用的抗菌藥物很難滲透至病灶內。膿內的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，反 而引起耐藥菌產生。在超聲波和/或CT等影像學技術幫助下經皮膚穿刺放置或注射緩釋藥物 不僅可將藥物較準確地注入病灶內，還可通過緩釋機制將藥物局限于灶內數天到數十天，從 而直接有效殺滅灶內的細菌；此外，由于釋放出的藥物對灶周的侵蝕作用，可促使病灶的壞 死物脫落排出；局部操作時也可借助于穿刺針或相應器具(如但不限于支氣管鏡、膀胱鏡、 腹腔鏡、關節腔鏡等)將局部灶清除。不僅如此，局部反復多次穿刺還可削弱灶壁的屏障作 用。如此不僅有利于血液中的藥物進入病灶，還有利于肉芽組織的增生以及局部灶的凈化。 同樣的病例包括但不限于慢性骨髓炎、深部膿腫、腹腔膿腫、關節炎、胸腔膿腫等。
另外，現有的青霉素類抗生素種類繁多，并非所有的青霉素類抗生素均可制成緩釋制劑 ，不同的青霉素類抗生素在作成緩釋制劑時必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發明基于以 上意外發現，并通過后續大量的研究從數百種抗菌藥物中成功篩選出能夠適用于緩釋的有效 抗菌成分，從數百種緩釋輔料中成功篩選出能夠適用于青霉素類抗生素緩釋的緩釋成分。最 終機體內外釋放測定而篩選出有效的組合。從而構成本發明的主要內容。
本發明藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該緩 釋注射劑由以下成分組成
(a) 緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成 抗菌有效成分 1-70%
緩釋輔料 30-99% 助懸劑 0. 0-30%
以上為重量百分比 禾口
(b) 溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。 其中，
緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0. 1 0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸 /乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚 乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物 (PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH) 、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇 酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白 、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二 醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、 土溫40和土溫80之一或其組合。
本發明可用的青霉素類青霉素類抗生素選自青霉素(Penicillin)、青霉素V、羧噻 吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉烯青霉素類抗生素、青霉烯青霉素類抗生 素、硫霉素、磺芐西林鈉、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、 海他西林鉀、阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯青霉素鈉、 疊氮西林、氟氯西林、氟氯西林鈉、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉(faropenem sodium)、苯唑 西林鈉、1， 3， 4一噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林、氯唑西林鈉、苯唑青霉素、苯唑青 霉素鈉、鄰氯青霉素鈉、氨芐西林、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林鈉、海巴青霉素V、海 他西林、環己西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林鈉、美坦西林、 莫西林(氮脒青霉素，Mecillinam， Amdinocillin， COACTIN)、萘夫西林鈉、青霉素鈉( 鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨 芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹 西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、芐星青霉素、先鋒唑啉、舒巴坦鈉。
本發明可用的抗菌素還選自上述藥物的鹽或酯，如，但不限于，鹽酸、硫酸、醋酸、 乳酸、酒石酸、蘋果酸、琉拍酸、磷酸、氮澳酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝 酸、苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、氮碘酸、鏈烷酸、芴甲酯、新戊酯、酯鹽等。鹽趨向于更易 溶于相應的游離堿形式的含水溶劑或其它質子溶劑中。無毒性藥用堿加成鹽包括諸如鈉、鉀 、鈣、胺等堿的鹽。本領域熟練技術人員都知道許多無毒性的藥學上可接受的加成鹽。
本發明藥物緩釋劑的有效成分為上述任意一種或一種以上的藥物的組合。
上述抗菌藥物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為1%-70%，以2%-50%為佳， 5%-40%為最佳。
抗菌藥物及在緩釋劑中所占的重量百分比優選為
(1) 2-50%的青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉 烯青霉素類抗生素、青霉烯青霉素類抗生素、硫霉素、磺芐西林、磺芐西林鈉、呋布西林、 替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林、海他西林鉀；
(2) 2-50%的阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯青霉素 鈉、疊氮西林、氟氯西林、氟氯西林鈉、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉、苯唑西林鈉、1， 3， 4一噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林或氯唑西林鈉；
(3) 2-50%的苯唑青霉素、苯唑青霉素鈉、鄰氯青霉素鈉、氨芐西林、阿莫西林、派拉 西林、哌拉西林鈉、海巴青霉素V、環己西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林
、美洛西林鈉、美坦西林或莫西林；或
(4) 2-50%的萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素、氨 芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西 林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、 芐星青霉素、先鋒唑啉或舒巴坦鈉。
上述抗菌藥物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為1%-70%，以2%-50%為佳， 5%-40%為最佳。
本發明抗菌緩釋微球中的有效成分及緩釋輔料的重量百分比優選如下 抗菌有效成分 2-50% 緩釋輔料 50-98% 助懸劑 0. 0-30%
緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、 單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳 酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共 聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組 合。
本發明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下
(1) 55-9C)o/o的PLA;
(2) 50-90。/。的PLGA;
(3) 50-85%的聚苯丙生；
(4) 55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；
(5) 55-9C)o/o的EVAc;
(6) 40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋 膠；或
(7) 40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸 、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
以上緩釋微球與含羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇 、山梨醇、表面活性物質、土溫20、 土溫40或土溫80助懸劑的溶媒一起制成緩釋注射劑。其 中羧甲基纖維素鈉在溶媒中的濃度可為O. 1-5%，但以0.5-3%為優選，以1-2%為最優選。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100， 000，但以20， 000-60， OOO為優選， 以5， 000-30， OOO為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100， 000，但以5， 000-50， OOO為優選，以IO， 000-30， OOO為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時 ，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為， 但不限于，5000-100， 000，但以20， 000-60， OOO為優選，以30， 000-50， OOO為最優選； 當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不 同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為1000到 30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與 分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量 為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合 物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、 PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的 混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例 是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥 基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚
(1， 3-二 (對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p (CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物( PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P (EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P (FA-SA)]等。對羧 苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比 是10-40: 50-90，最好是重量比15-30: 65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128; 4857311; 4888176; 4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天 惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937. 5; 91109723.6; 9710703.3 ;01803562.0)及美國發明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑 、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、 添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為， 但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸， 然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選， 混懸型緩釋注射劑是將含抗菌成分的藥物緩釋系統懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料 為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒 為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的 目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨 醇、表面活性物質、土溫20、 土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O. 1-30%因具體情況而定。優選助懸 劑的組成為
A) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+0. 1-0. 5%土溫80;或
B) 5-20%甘露醇+0. 1-0. 5%土溫80;或。
C) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土溫80。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融
法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥 法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微
球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um 之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、凝膠緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束 注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外 殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放 或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為 1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚 丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚 物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解 聚合物(如PLA、 PLGA或DL-LA和e-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混 溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經局部注射。 一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體 液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。制成凝膠注射劑的方法是任意的。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大 ，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的 黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優選 lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所制得的 溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優選20cp-650cp (20°C-30°C時)，最優選 60cp-650cp(20。C-30。C時)。
注射劑的制備有多種方法， 一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中 ，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或 普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后 加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒 中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普 通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注 意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限 于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為 50cp-lOOOcp (20。C-30。C時)，優選100cp-lOOOcp (20。C-30。C時)，最優選200cp-650cp (20。C -S(TC時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或 多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、 含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不 限于，PLA、 PLGA、 PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物 。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重 量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和 90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時 的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40: 50-90，最好是重量比 15-30: 65-85。
本發明緩釋劑的又一種形式是緩釋劑為緩釋植入劑。抗菌植入劑的有效成分可均勻地包 裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚 物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型 劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋 劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀 、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。體積大小取決于病灶 的部位、大小等因素。可為O. l-5mm (粗)Xl-10mm (長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而 制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳 細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混 合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合， 然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解 或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及( v)冷凍干燥法等。
本發明緩釋植入劑的有效成分及重量百分比優選如下
抗菌有效成分 2-50%
緩釋輔料 50-98%
助懸劑 0. 0-30%
抗菌有效成在緩釋植入劑中的重量百分比為1-50%，以2-50%為優選，5-40%為最優選。 本發明緩釋植入劑中抗菌有效成分優選為
(1) 2-50%的青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉 烯青霉素類抗生素、青霉烯青霉素類抗生素、硫霉素、磺芐西林、磺芐西林鈉、呋布西林、 替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林或海他西林鉀；
(2) 2-50%的阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯青霉素 鈉、疊氮西林、氟氯西林、氟氯西林鈉、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉、苯唑西林鈉、1， 3， 4 一噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林或氯唑西林鈉；
(3) 2-50%的苯唑青霉素、苯唑青霉素鈉、鄰氯青霉素鈉、氨芐西林、阿莫西林、派拉 西林、哌拉西林鈉、海巴青霉素V、環己西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林
、美洛西林鈉、美坦西林或莫西林；或
(4) 2-50%的萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素、氨 芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、 芐星青霉素、先鋒唑啉或舒巴坦鈉。
本發明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下
(1) 55-9C)o/o的PLA;
(2) 50-90。/。的PLGA;
(3) 50-85%的聚苯丙生；
(4) 55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；
(5) 55-90。/。的EVAc;或
(6) 40-95%的羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、 透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠。
(7) 40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸 、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚 乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
除此之外，所選的輔料還可為上述任意一種以上的組合。
本發明可以用于制備治療人及動物的各種細菌感染的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩 釋植入劑。所制備的藥物制劑雖然可以用于治療葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、卡 他摩拉菌、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬 、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、普通變形桿菌)、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、流感嗜 血桿菌、擬桿菌屬、結核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌引起的感染。敏感菌引起的感染，如， 但不限于，毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管(結)炎、化膿性甲 溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮癥、腹腔內膿腫、胸腔內膿腫、闌尾炎、 乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術創傷等繼發感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支 氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴張(感染時)、慢性呼吸系 統疾病繼發感染、肺炎、肺化膿癥、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、 膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼 膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關節炎、關節膿腫、骨髓炎、結核膿 腫、化膿性腦膜炎。本發明的制劑可用于全身感染的治療，但以治療局部病灶為優選。常見 的局部病灶還包括慢性疾病引起的或合并的慢性病變，如但不限于，慢性骨髓炎、重癥褥 瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺類疾病等。
給藥途徑取決于多種因素。為在病變部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，例如口服的、直腸的、經粘膜的、經皮的、或腸內的給藥；非腸道傳遞包括肌內的、皮下的、髓 內的注射，以及鞘內的、直接心室內的、靜脈內的、腹膜內的、鼻內的、眼內的注射、腔內 (如腹腔、胸腔及椎管內)、病灶周或病灶內注射或放置、淋巴結內及骨髓內。但以病灶局 部注射(緩釋注射劑)或放置(緩釋植入劑)為優選。可于手術時或手術前后注射或放置； 可經纖支鏡等器械介入治療，如治療肺膿腫；也可經皮穿刺病灶內給藥介入治療；還可關節 腔內注射或放置；可與全身化療同時或前后分開應用，但局部應用前后最好有數天的全身抗 菌治療。
藥物劑量因藥物組成不同而異，但一種藥物總量可為常規途徑日給藥量的10%到200%不 等，或1-1000萬單位。青霉素鈉常規途徑日給藥量，肌注成人1日量為80萬 320萬單位；兒 童l日量為3萬 5萬單位/kg，分為2 4次給予。靜滴適用于重病，如感染性心內膜炎、化膿 性腦膜炎患者。成人1日量為240萬 2000萬單位，兒童l日量為20 40萬單位/kg，分4 6次 加至少量輸液中作間歇快速滴注；羧氨芐青霉素常規途徑日給藥量為成人口服l 4g/日， 分為3 4次服。兒童用量l日50 100mg/kg，分3 4次服。若病灶沒有完全清除或改善， 可考慮10到20天后再次放置或注射緩釋劑。為防止病灶內菌播散，每次局部給藥前后應適當 配以全身給藥。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，激素 、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
緩釋微球還可用于制備其它制劑，如，但不限于，片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、 凝膠、糖漿劑、泥漿劑、軟膏劑、懸浮液等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述 試驗l、不同方式應用抗菌藥物(氨芐青霉素)后的局部藥物濃度比較 以大白鼠為試驗對象，將其分組后分別經下列不同方式接受等量氨芐青霉素(50毫克) :組l，腹腔注射普通氨芐青霉素注射劑；組2，季肋部皮下注射普通氨芐青霉素注射劑；組 3，季肋部皮下注射氨芐青霉素緩釋注射劑；組4，季肋部皮下放置氨芐青霉素緩釋植入劑。 一周、兩周、三周后分別測定局部給藥處藥物濃度。結果表明，經不同方式應用后的局部藥 物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高，并有效維持給藥部位的有效藥物濃度。其中以局 部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。然而，局部注射緩釋注射劑操作最方便、 容易。
試驗2、不同方式應用抗菌藥物后的體內抑菌作用比較
以大白鼠為試驗對象，將2X105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內， 一周后按照試驗l的分組(10只/組)給予等量羧芐青霉素治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十 天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結果表明，注射羧芐青霉素緩釋注射劑和放置羧芐青霉素 緩釋植入劑組效果最好，局部紅腫在治療后第一周開始明顯縮小，所有動物無死亡。在腹腔 注射(i.P.)普通羧芐青霉素注射劑組，70%動物20天內死亡；在局部注射普通羧芐青霉素注 射劑組，20%動物20天內死亡，但70%動物30天內死亡。比較抑菌效果表明，經不同方式應用 后的作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持所在部位的有效藥物濃度，其中以局 部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。不過，注射緩釋注射劑操作最方便、容易 。不僅療效好，毒副作用也小。
以上結果表明，抗菌藥物羧芐青霉素經不同途徑給藥的抑菌作用不同，以局部應用的效 果為好(P〈0.01)，其中局部注射羧芐青霉素緩釋注射劑和局部放置羧芐青霉素緩釋植入劑 的效果更好。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關試驗進一步證實了這一點。
試驗3、藥物的體內抗菌作用比較
以大白鼠為試驗對象，將2X105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內， 一周后分 組(10只/組)并給予含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十 天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結果表明，與對照組和全身給藥組相比，含青霉素、青霉 素V、羧噻吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉烯青霉素類抗生素、青霉烯青 霉素類抗生素、硫霉素、磺芐西林、磺芐西林鈉、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧 哌嗪青霉素、美西林、海他西林或海他西林鉀的緩釋植入劑均有較好的治療效果(P〈0.05)
本次實驗中所用的緩釋輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚 物，p-CPP : SA為30: 70)。青霉素在體內釋放為18% (第l天)、30% (第2天)、50% ( 第3天)、75% (第4天)、90% (第5天)、98% (第7天)、100% (第10天)。
試驗4、藥物的體內抗菌作用比較
以大白鼠為試驗對象，將2X105個菌桿菌注射于其股骨骨髓腔內， 一周后分組(IO只 /組)并給予含不同藥物的緩釋注射劑治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死 動物并取局部骨髓檢菌。結果表明，與對照組和全身給藥組相比，含苯唑青霉素、苯唑青霉 素鈉、鄰氯青霉素鈉、氨芐西林、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林鈉、海巴青霉素V、環己 西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林鈉、美坦西林、莫西林的緩釋 注射劑均有較好的治療效果(P〈0.01)。其中，緩釋輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷( p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP: SA為20: 80)。結果說明，聚苯丙生中對羧苯基丙烷和葵二酸的比例明顯影響藥物的釋放。
同樣的結果還見于阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯青 霉素鈉、疊氮西林、氟氯西林、氟氯西林鈉、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉、苯唑西林鈉、1， 3， 4一噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林或氯唑西林鈉。
試驗5、不同分子量聚乳酸制成的替卡西林緩釋植入劑的體內抗菌作用比較 以大白鼠為試驗對象，將2X105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內， 一周后分 組(10只/組)并給予含由不同分子量(麗)的聚乳酸(PLA，分子量峰值為IOOOO)承載的等 量替卡西林緩釋植入劑治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部 骨髓檢菌。結果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為 60% (麗10000)、 74% (麗20000) 、 82% (麗30000)和95% (麗60000) ， P值均小于 0. 05。
同樣的結果還見于萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素 、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替 卡西林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉 素、芐星青霉素、先鋒唑啉或舒巴坦鈉。
試驗6、不同分子量聚乳酸制成的羥氨芐青霉素緩釋植入劑的體內抗菌作用比較 以大白鼠為試驗對象，將2X105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內， 一周后分 組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量羥氨芐青霉素緩釋植 入劑治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結果表明 ，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為66%(麗10000)、 72% (麗20000) 、 80% (麗30000)和92% (麗60000) ， P值均小于0.05。 試驗7、不同分子量聚乳酸制成的羧芐西林鈉緩釋注射劑的體內抗菌作用比較 以大白鼠為試驗對象，將2X105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內， 一周后分 組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量羧芐西林鈉緩釋注射 劑(黏度為600cp(2(TC-3(rC時)治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物 并取局部骨髓檢菌。結果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高 ，依次為60% (麗5000)、 70% (麗15000) 、 82% (麗25000) 、 88% (麗40000)禾口 90% (麗60000) ， P值均小于O.Ol。
同樣的效果還見于萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素 、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉 素、芐星青霉素緩釋注射劑。
特別注意的是，本發明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療 效好，毒副作用小。
進一步的研究發現，最適宜的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物 、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇 /聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二 酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸 )[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共 聚物(PLGA)、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明 質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面 活性物質、土溫20、 土溫40、 土溫80之一或其組合。
總之，局部放置或局部注射單一抗菌藥物緩釋劑對菌生長均有明顯的抑制作用，兩種或 兩種以上藥物的聯合會明顯增效，所表現出的治療作用和增效作用均與其局部獲得的有效藥 物濃度有關。現有的眾多青霉素類抗生素中，并非所有的青霉素類抗生素均可制成緩釋制劑 ，不同的青霉素類抗生素在作成緩釋制劑時必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發明所述的 緩釋劑的有效成分為一種或以上藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球， 進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的(混懸)注射劑 (包括凝膠注射劑)為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實 施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。 具體實施例方式
實施例l.
將90、 90和80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20: 80)共聚 物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混 勻后，分別加入10mg羧噻吩青霉素、10mg氟氯西林、20mg美洛西林，重新搖勻后用噴霧干燥 法制備含10%羧噻吩青霉素、10%氟氯西林及20%的美洛西林注射用微球。然后將微球懸浮于 含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為 350cp-550cp(2(TC-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為6-12天，在小鼠皮下的釋藥時間為14-22天左右。 實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重 量百分比為
(1) 2-50%的青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉 烯青霉素類抗生素、青霉烯青霉素類抗生素、硫霉素、磺芐西林、磺芐西林鈉、呋布西林、 替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林或海他西林鉀；
(2) 2-50%的阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯青霉素 鈉、疊氮西林、氟氯西林、氟氯西林鈉、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉、苯唑西林鈉、1， 3， 4 一噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林或氯唑西林鈉；
(3) 2-50%的苯唑青霉素、苯唑青霉素鈉、鄰氯青霉素鈉、阿莫西林、派拉西林、哌拉 西林鈉、海巴青霉素V、環己西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林 鈉、美坦西林或莫西林；或
(4) 2-50%的萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素、氨 芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西 林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、 芐星青霉素、先鋒唑啉或舒巴坦鈉。
實施例3.
將70mg分子量峰值為10000的聚乳酸(PLGA， 75: 25)分別放入(甲)、(乙)及(丙 )三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入30mg 氨芐青霉素、30mg羧芐青霉素、30mg美洛西林，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含30。/。氨芐青霉 素、30%羧芐青霉素、30%美洛西林的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5%羧甲基纖 維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為400cp-600cp(2(TC -301:時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為 15-25天左右。
實施例4
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重 量百分比為
(1) 5-40%的青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉 烯青霉素類抗生素、青霉烯青霉素類抗生素、硫霉素、磺芐西林、磺芐西林鈉、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林或海他西林鉀；
(2) 5-40%的阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯青霉素 鈉、疊氮西林、氟氯西林、氟氯西林鈉、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉、苯唑西林鈉、1， 3， 4 一噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林或氯唑西林鈉；
(3) 5-40%的苯唑青霉素、苯唑青霉素鈉、鄰氯青霉素鈉、阿莫西林、派拉西林、哌拉 西林鈉、海巴青霉素V、環己西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林 鈉、美坦西林或莫西林；或
(4) 5-40%的萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素、氨 芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西 林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、 芐星青霉素、先鋒唑啉或舒巴坦鈉。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后 ，加入20毫克磺節西林和10毫克替卡西林，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20%磺節西林和 10%替卡西林的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應的混懸 型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為5-12天，在小鼠皮下的釋藥時 間為14-22天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為 10-30%的青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉烯青霉 素類抗生素、青霉烯青霉素類抗生素、硫霉素、磺芐西林、磺芐西林鈉、呋布西林、替卡西 林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林或海他西林鉀。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為30: 70)共聚物放入容器 中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg匹美西林和10mg氟氯西林，重新搖勻后用噴 霧干燥法制備含20%匹美西林與10%氟氯西林的注射用微球。然后將微球懸浮于含l. 5%羧甲基 纖維素鈉和O. 5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外 生理鹽水中的釋藥時間為5-10天，在小鼠皮下的釋藥時間為10-20天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為5-40%的阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯青霉素鈉、疊氮 西林、氟氯西林、氟氯西林鈉、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉、苯唑西林鈉、1， 3， 4一噻二唑 碳青霉烯化合物、甲氧西林或氯唑西林鈉。 實施例9
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20: 80)共聚物放入容器 中，力ni00毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg派拉西林和15mg美洛西林，重新搖勻后用 噴霧干燥法制備含l 5%派拉西林和15%美洛西林注射用微球。然后將微球懸浮于含l. 5%羧甲基 纖維素鈉和15%山梨醇和0. 2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋 注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例IO
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為 10-30%的苯唑青霉素、苯唑青霉素鈉、鄰氯青霉素鈉、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林鈉、 海巴青霉素V、環己西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林鈉、美坦 西林或莫西林與10-30%的萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉 素、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、 替卡西林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青 霉素、芐星青霉素、先鋒唑啉或舒巴坦鈉的組合。
實施例ll
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20: 80)共聚物放入容器 中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg羥氨芐青霉素，重新搖勻后用噴霧干燥法 制備含30%羥氨芐青霉素的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩 釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例12
加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為 10-30%的苯唑青霉素、苯唑青霉素鈉、鄰氯青霉素鈉、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林鈉、 海巴青霉素V、環己西林、磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林鈉、美坦 西林、莫西林、萘夫西林鈉、青霉素鈉(鉀)、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素、氨芐 青霉素三水合物、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林 鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、芐 星青霉素、先鋒唑啉或舒巴坦鈉。實施例13
將85mg分子量峰值為15000的聚乳酸(PLGA， 50: 50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷 ，溶解混勻后，加入15mg芐星青霉素，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含15。/。芐星青霉素的注射 用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋 藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為15-20天左右。
實施例14
加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、 13相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及 重量百分比為
(1) 20%的青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普魯卡因青霉素、節星青霉素、碳青霉烯 青霉素類抗生素、青霉烯青霉素類抗生素、硫霉素、磺芐西林、磺芐西林鈉、呋布西林、替 卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林或海他西林鉀；
(2) 20%的阿帕西林鈉、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林鈉、阿撲西林、氨氯西林、氟 氯西林、青霉烷酸、伐羅青霉素鈉、苯唑西林鈉、甲氧西林或氯唑西林鈉；
(3) 20%的苯唑青霉素、鄰氯青霉素、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林鈉、環己西林、 磺芐西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美坦西林或莫西林；或
(4) 20%的萘夫西林鈉、羧芐青霉素、羧芐西林鈉、氨芐青霉素、氨芐青霉素三水合物 、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林鈉、鹽酸侖氨芐 西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、芐星青霉素、先鋒 唑啉或舒巴坦鈉。
實施例15
加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一 或其組合
a) 分子量峰值為5000-10000、 10000-30000、 30000-60000、 60000-IOOOOO或 100000-150000的聚乳酸(PLA);
b) 分子量峰值為5000-10000、 10000-30000、 30000-60000、 60000-IOOOOO或 100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比 例為50-95: 50-50;
c) 乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);
d) 10:90、 20:80、 30:70、 40:60、 50:50或60:40的對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸( SA)共聚物(聚苯丙生)；e) 雙脂肪酸與癸二酸共聚物；
f) 聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；
g) 聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；
h) 木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋 白膠；
i) 外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚 乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧 基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實施例16
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下 列之一或其組合
a) 0.5-3.0 %羧甲基纖維素(鈉)；
b) 5-15%甘露醇;
c) 5-15%山梨醇；
d) 0. 1-1. 5%表面活性物質;
e) 0. 1-0. 5%吐溫20;
f) (碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；
g) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+0. 1-0. 5%土溫80;
h) 5-20%甘露醇+0. 1-0. 5%土溫80;或
i) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土溫80。 以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。 本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種含青霉素類抗生素的緩釋注射劑及其應用，其特征在于該緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括青霉素類抗生素緩釋輔料和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，所述的緩釋注射劑為下列組合青霉素抗生素為30％氨芐青霉素，緩釋輔料為分子量峰值為10000的聚乳酸，溶媒為含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水；以上均為重量百分比。
2.根據權利要求l所述之緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑中的緩釋微球用于制備緩釋植入劑，用于有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時降低藥物 的全身分布，用于治療敏感細菌引起的人和動物的急慢性感染。
全文摘要
一種含氨芐青霉素的緩釋劑由緩釋微球和溶媒組成，緩釋微球含緩釋輔料和青霉素類抗生素，溶媒為含羧甲基纖維素鈉等助懸劑的特殊溶媒，黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)；緩釋輔料選自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物、蛋白膠、明膠等；緩釋微球也可制成緩釋植入劑。緩釋植入劑和緩釋注射劑在菌灶局部放置或注射能將藥物在局部病灶緩慢釋放5到30天以上，在有效獲得和維持局部灶有效藥物濃度的同時明顯降低其全身毒性。對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、腸桿菌屬、結核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌等引起的感染，特別是局部病灶如慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和各種膿腫等具有顯著獨特的治療效果。
文檔編號A61K47/34GK101301262SQ20081030157
公開日2008年11月12日 申請日期2006年5月24日 優先權日2006年5月24日
發明者孔慶忠, 欒永祖, 賀潤平 申請人:山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠